Einleitung Die Erfindung befindet sich auf dem Gebiet der Derivate des 4- (Trifluormethyl)-phenols und der Derivate der 4- (Trifluor- methylphenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ether und betrifft neue Derivate sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.

Stand der Technik Die Synthese von 2-Hydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyd ist in WO 98/29411 durch Umsetzung von 4- (Trifluormethyl)-phenol mit Hexamethylentetramin beschrieben. Neben der unbefriedigenden Ausbeute (43 %) ist die lange Reaktionszeit (24 h), der Einsatz der korrosiven und giftigen Trifluoressigsäure sowie die erfor- derliche chromatographische Aufreinigung nachteilig. WO 98/42664 beschreibt die Synthese von 2-Hydroxy-5-trifluormethylbenzaldehyd durch Umsetzung von 4- (Trifluormethyl)-phenol mit Zinntetra- chlorid und Paraformaldehyd bei 110°C und einer Reaktionszeit von 12 Stunden. Neben der geringen Ausbeute (12 %), ist auch hier die erforderliche chromatographische Aufreinigung des Produktes sowie der Einsatz von giftigem Zinnchlorid und mutagenem Paraform- aldehyd nachteilig.

Die Synthese von 2-Methoxy-5-trifluormethylbenzaldehyd durch Umsetzung von p-Trifluormethylanisol mit Butyllithium und N-Formylpiperidin ist von K. K. Laali, G. F. Koser, S. Subramanyam, D. A. Forsyth, J. Org. Chem. 58 (1993) 1385 beschrieben. Die Ausbeute beträgt nur 41 %.

Die Synthese von 2-Hydroxy-5-trifluormethylacetophenon durch Photolyse (Photo-Fries-Umlagerung) von 4- (Trifluormethyl)-phenol in Gegenwart von 3,3-Dimethyl-2-butanon (Pinacolon) oder 1, 1, 1-Trichlorethan ist beschrieben in M. A. Miranda, J. Chem.

Soc., Chem. Commun. (1995) 2009 ; F. Galindo, M. C. Jiménez, M. A. Miranda, R. Tormos, J. Photochem. Photobiol., A 97 (1996) 151 und H. Garcia, Synthesis (1985) 901. Der Umsatz beträgt jedoch nur 25 %, wobei ein Reaktionsprodukt erhalten wird das zu 63 % 2-Hydroxy-5-trifluormethylacetophenon enthält.

DE 2653601 AI beschreibt die Herstellung von 2-Hydroxy-5-tri- fluormethylacetophenon via Friedel-Crafts-Acylierung von 4- (Trifluormethyl)-phenol mit Carbonsäurehalogeniden. Jedoch

erfordert diese Reaktion die Verwendung von wasserfreiem Fluor- wasserstoff, der sehr korrosiv und extrem toxisch ist.

DE 2907379 beschreibt die Synthese von aromatischen Ketonen (R = H, X = CO (Aryl)) in einer Grignard Reaktion aus dem O-methylgeschützten 2-Cyano-4-(trifluormethyl)-phenol. Dieser Syntheseweg hat folgende Nachteile : 2-Cyano-4- (trifluormethyl)- phenol ist nur über viele Reaktionsstufen zugänglich. Die Her- stellung von Grignard-Reagenzien birgt die Gefahr der Edukt- Akkumulation. Die Methylschutzgruppe muss anschließend in einer eigenen Reaktionsstufe mit Bortrichlorid, das sehr teuer ist, wieder abgespalten werden.

FR 2735771 beschreibt die Synthese von 2-Hydroxy-5-trifluor- methylbenzoesäure aus dem Kaliumsalz von 4- (Trifluormethyl)- phenol via Kolbe-Synthese. Die Reaktion erfordert eine Reak- tionstemperatur von 180°C und ein Kohlendioxid-Überdruck von 10 bar. Dies erfordert Spezialapparaturen. Außerdem liegt die Ausbeute nur bei 45 %. Eine alternative Herstellung ist von S. Yamamoto, S. Hashiguchi, S. Miki, Y. Igata, T. Watanabe,.

M. Shiraishi, Chem. Pharm. Bull. 44 (1996) 734 beschrieben, aus- gehend von 5-Iod-2-methoxybenzoesäuremethylester setzt man diesen mit Natriumtrifluoracetat in Gegenwart von Kupferiodid bei 160°C um. Die Abspaltung der Methylgruppen erfolgt mit Bortribromid.

Die Ausbeute über beide Stufen liegt bei 16 %. Eine weiterer Syntheseweg wird von J. Alexander, Org. Prep. Proced. Int. 18 (1986) 213 beschrieben : dort wird 3-Brom-4- (Trifluormethyl)- phenol mit Dimethylsulfat methyliert, mit Butyllithium lithiiert, mit Kohlendioxid umgesetzt und schließlich mit Pyridiniumchlorid demethyliert. Die Syntheseroute über die Bromverbindung und das Schützen der Hydroxygruppe mit einer Methylgruppe,.. die in einer separaten Reaktionsstufelwieder abgespaltell werder mussS istlsnw ständlich. In US 5,712,279 wird schließlich 4- (Trifluormethyl)- phenol mit Diethylcarbamylchlorid umgesetzt, mit s-Butyllithium/ Kohlendioxid bei-73°C carboxyliert und die Schutzgruppe dann mit Zitronensäure abgespalten. Der Umgang mit s-Butyllithium ist im Gegensatz zu n-Butyllithium nicht unproblematisch. Weiterhin ist der Einsatz von Diethylcarbamylchlorid aus toxikologischen Grün- den unerwünscht (Krebs erzeugendvererbbare Schaden verursachen).

EP 206951 AI beschreibt die Synthese von 2-Chlor-4- (trifluor- methyl)-phenol durch Trifluormethylierung von 2-Chlorphenol, J.-C. Blazejewski, R. Dorme, C. Wakselman, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1987) 1861 beschreiben die Synthese von 2-Chlor-4- (tri- fluormethyl)-phenol durch Umsetzung von 4- (Trifluormethyl)-phenol mit Natriumchlorit und Schwefelsäure. In beiden Fällen liegt die Ausbeute unter 10 % und das Produkt ist mit einer Vielzahl

anderer Komponenten verunreinigt. Die direkte Chlorierung von 4- (Trifluormethyl)-phenol ist in EP 0188031 B1, DE 2311638 Cl sowie CH 567359 beschrieben. Auch die nukleophile aromatische Substitution eines Chlors von 1, 2-Dichloro-4- (trifluormethyl)- phenol führt zu dem gewünschten Produkt. Allerdings sind für die Reaktion drastische Bedingungen (Kaliumhydroxid in DMSO) und lange Reaktionszeiten (47 h) erforderlich um auf gute Ausbeuten (90 %) zu kommen (FR 2529197, EP 19388, JP 59139336, US 4548640).

Die Herstellung von 2-Brom-4- (trifluormethyl)-phenol durch direkte Bromierung von 4- (Trifluormethyl)-phenol mit elementarem Brom ist beschrieben (S. Yamamoto, S. Hashiguchi, S. Miki, Y. Igata, T. Watanabe, M. Shiraishi, Chem. Pharm. Bull. 44 (1996) 734 ; WO 9749710, EP 477789, EP 49383). Elementares Brom ist giftig und korrosiv. Der Umgang mit diesem Stoff erfordert erhebliche Sicherheitsmaßnahmen.

JP 57136591 beschreibt die Verwendung von 2-Methylmercapto-4- (trifluormethyl)-phenol (R = H, X = SR1).

4- (Trifluormethyl)-1, 2-benzenediol erhält man durch Diazotierung und Verkochung von 2-Amino-44trifluormethyl)-phenol. Die Ausbeute liegt bei 45 % (J. P. Chupp, C. R. Jones, M. L. Dahl, J. Hetero- cycl. Chem. 30 (1993) 789).

Im Stand der Technik sind eine Vielzahl von Methoden zur Synthese einzelner 2-substituierter Derivates des 4- (Trifluormethyl)- phenols beschrieben. Nachteilig an allen bekannten Verfahren sind die z. T. langen Reaktionszeiten, die geringen Ausbeuten sowie der Einsatz von toxikologisch bedenklichen Chemikalien. In einer Anzahl der bekannten Verfahren ist eine aufwendige chromato- graphische Reinigung zum Erhalt des Reaktionsproduktes erforder- lich.

Die 2, 5-disubstituierten Derivate des 4- (Trifluormethyl)-phenols sowie die 2-substituierten und die 2,5-disubstituierten Derivate des 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ethers sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind im Stand der Technik nicht beschrieben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zu ent- wickeln, daß es ermöglicht eine Vielzahl von 2-und 2,5-substi- tuierten Derivaten des 4- (Trifluormethyl)-phenols sowie 2-und 2,5-substituierten Derivaten des 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ethers mit hoher Ausbeute herzustellen. Dabei waren eine einfache und schnelle Verfahrensdurchführung sowie geringe Anforderungen an die Sicherheitseinrichtungen wünschen-

wert. Insbesondere eine Handhabung von toxikologisch bedenklichen Chemikalien sollte vermieden werden. Weiterhin sollte eine lang- wierige Aufreinigung des Produktes aus dem Reaktionsansatz ver- mieden werden. Idealerweise sollte es möglich sein die Produkte direkt, ohne weitere Aufreinigung, für weitere Reaktionen einzu- setzen. Eine weitere Aufgabe war die Herstellung von neuen, bis- her nicht bekannten 2-und 2,5-disubstituierten Derivaten des 4- (Trifluormethyl)-phenols sowie von 2-und 2,5-disubstituierten Derivaten des 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetrahydropyranyl)- ethers.

Beschreibung Es wurde gefunden, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren diese Verbindungen in einfacher Weise und mit hoher Ausbeute her- gestellt werden können. Der Einsatz toxikologisch bedenklicher Chemikalien wird vermieden und die apparativen Anforderungen sind gering.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wobei R für Wasserstoff, Tetrahydropyran-2-yl X für B (OH) 2, B (OR1) 2, B (OAryl) 2, B (ORl) (OAryl), CHO, COR1, CO (Aryl), COOH, COOR1, SiRl3, Si (Aryl) 3, OH, SR1, S (Aryl), Cl, Br, I, y für H, B (OH) 2, B (OR1) 2, B (OAryl) 2, B (ORl) (OAryl), CHO, COR1, CO (Aryl), COOH, COOR1, SiRl3, Si (Aryl) 3, OH, SR1, S (Aryl), Cl, Br, I, R1 unabhängig voneinander für Cl-Ca-Alkyl Aryl unabhängig voneinander für Phenyl, Naphthyl, Ru-CHO steht, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (2) 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ether

in Gegenwart einer Base mit einem Elektrophil E-X oder einer Kombination von Elektrophilien E-X und E-Y umsetzt, wobei X und Y die oben angegebenen Bedeutung besitzen.

Erfindungswesentlich ist der Einsatz des 4- (Trifluormethyl- phenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ethers, er ermöglicht eine gezielte Derivatisierung in 2 bzw. in 2 und 5 Position.

Mit diesen Verfahren sind sowohl die monosubstituierten (Y = H) Derivate als auch die disubstituierten Derivate (Y H) zugang- lich. In einer bevorzugten Ausführungsform werden monosubsti- tuierte Derivate hergestellt. Bei den disubstiuierten Derivaten (Substitution in 2 und 5 Position) sind sowohl die symmetrischen Derivate (X und Y identisch) als auch die unsymmetrischen Derivate (X verschieden von Y) herstellbar. Besonders bevorzugt ist die Herstellung der symmetrischen Derivate.

Die entsprechenden Derivate des 4- (Trifluormethyl) phenols sind durch Abspaltung der Tetrahydropyranyl-Schutzgruppe nach erfolg- ter Substitution zugänglich.

Die Verbindung der Formel (2) 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ether ist bekannt, sie ist synthetisch zugänglich wie beispielsweise von A. Ouedraogo, J. Lessard, Can. J. Chem 69 (1991) 474 beschrieben.

Je nach zu synthetisierendem Endprodukt werden als Elektrophil E-X und/oder E-Y Verbindungen eingesetzt, bei denen E eine gute Abgangsgruppe darstellt und X und/oder Y die gewünschte Seiten- kette einfügt.

Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = CHO ist, eignet sich als Elektrophil E-X die Verbindung der allgemeinen Formel X-NR12 (3) Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = COR1 bzw. X = CO (Aryl) eignen sich als Elektrophil E-X Verbindungen der allgemeinen Formel X-N (CH3) (OCH3) (4) und (5).

Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = COOR1, eignen sich als Elektrophil E-X Verbindungen der allgemeinen Formel (6) X-OR1.

Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = COOH, eignen sich als Elektrophil Kohlendioxid in gasförmiger oder fester Form.

Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = Cl, Br, I, eignen sich als Elektrophil Chlor, Brom, Iod und/oder entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formeln (7) und/oder (8) und/oder (9) Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = SR1, eignen sich als Elektrophil E-X Verbindungen der allgemeinen Formel (10) : X-SR1 (= RLS-SRI).

Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = S (Aryl), eignen sich als Elektrophil Verbindungen der allgemeinen Formel (11) : X-S (Aryl) (= (Aryl) S-S (Aryl)).

Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = B (OR1) 2, eignen sich als Elektrophil Verbindungen der allgemeinen Formel (12) : X-B (OR1) 2 (= B (OR1) 3) oder ein Gemisch aus BF3 oder BC13 und Verbindungen der allgemeinen Formel (12).

Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = B (OH) 2, eignen sich als Elektrophil Verbindungen der allgemeinen Formel (12) oder ein Gemisch aus BF3 und (12) und anschließender Zugabe von Wasser.

Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = OH, eignen sich als Elektrophil Verbindungen der allgemeinen Formel (12) oder ein Gemisch aus BF3 und Verbindungen der allgemeinen Formel (12) und anschließender Zugabe von Wasserstoffperoxid.

Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = B (OAryl) 2, eignen sich als Elektrophil E-X Verbindungen der allgemeinen Formel (13) : X-B (OAryl) 2 (=B (OAryl) 3) oder ein Gemisch aus BF3 oder BC13 und Verbindungen der allgemeinen Formel (13).

Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = SiRl3 eignen sich als Elektrophil E-X Verbindungen der allgemeinen Formel (14) : X-Cl (= Rl3SiCl).

Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = Si (Aryl) 3, eignen sich als Elektrophil E-X Verbindungen der allgemeinen Formel (15) : X-C1 (= (Aryl) 3SiCl) Zur Herstellung von Derivaten, in denen X = B (ORl) (OAryl), eignen sich als Elektrophil E-X Verbindungen der allgemeinen Formel (16) B {OR1) (OAryl) 2 bzw. der allgemeine Formel (17) B (ORl) 2 (OAryl).

Für die unsymmetrische disubstituierten Verbindungen werden die entsprechenden Mischungen der Elektrophile E-X und E-Y eingesetzt bzw. die Substitution sequenziell durchgeführt.

Als Alkylreste für R1 seien verzweigte oder unverzweigte Cl-Ca- Alkylketten, bevorzugt Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 2-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Di- methylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 2-Hexyl, 1, 1-Dimethyl- propyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 1, 2-Dimethyl- butyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 283-Dimethylbutyl

3,3-Dimethylbutyl, l-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethyl- propyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, l-Ethyl-l-methylpropyl, 1-Ethyl- 2-methylpropyl, n-Heptyl, 2-Ethylhexyl, n-Octyl genannt.

Als Arylreste seinen genannt Phenyl, Naphthyl sowie die substi- tuierten Phenylreste Rl-C6H4 wobei RI die oben angegebenen Bedeutung besitzt. Der Alkylrest R1 kann hierbei in o-, m-und p-Stellung lokalisiert sein.

Lösungsmittel Als Lösungsmittel eignen sich alle unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmitteln. Bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydro- furan (THF), Dioxan und Cl-C6-Ether, einfache oder gemischte Cl-C6-Ether, C4-Cl2-Kohlenwasserstoffe, wie n-Butan, Isobutan (2-Methylpropan), n-Pentan, Isopentan (2-Methylbutan), Neopentan (2,2-Dimethylpropan), Hexan, 2,2-Dimethylbutan, 2-Methylpentan, 3-Methylpentan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n-Undecan, n-Dodecan, sowie Gemische der aufgeführten Lösungsmittel.

Basen Als Basen können Alkaliorganyle eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von Lithiumorganylverbindungen, wie beispielsweise n-But yllithium, sek.-Butyllithium, t-Butyllithium und Methyllithium. Das erfindungsgemäße Verfahren schließt die Erkenntnis mit ein, daß zur Synthese der monosubstituierten Derivate die Base äquimolar bis maximal im 1,8 molaren Überschuß zugegeben wird. Zur Synthese der disubstituierten Derivate ist die Zugabe von 2 bis 4 Äquivalenten Base erforderlich.

Amine In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion in Gegenwart eines Amins, insbesondere eines tertiären Diamins, durchgeführt. Als geeignete Amine seinen genannt Tetramethylethylendiamin, Tetraethylethylendiamin, Tetra- n-propylethylendiamin, Tetramethylpropylendiamin, Tetraethyl- propylendiamin, Tetra-n-propylpropylendiaminbesonders geeignet sind chelatisierende Amine, wie beispielsweise Tetramethyl- ethylendiamin und Tetraethylethylendiamin insbesondere Tetra- methylethylendiamin.

Verfahren Üblicherweise wird die starke Base in einem unter den Reaktions- bedingungen inerten Lösungsmittel vorgelegt. Dazu gibt man das Edukt 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ether, welches gelöst in beispielsweise Tetrahydrofuran vorliegen kann oder direkt als Schmelze eingesetzt werden kann. Danach erfolgt die Zugabe des Elektrophils. Dieses kann in Substanz oder als Lösung vorliegen. Alternativ ist es möglich das Elektrophil vor- zulegen und das Lithiumorganyl zuzugeben. Bei der Synthese der disubstituierten Derivate hat es sich als vorteilhaft erwiesen die Base und den Ether vorzulegen und danach das Elektrophil zuzugeben.

Das molare Verhältnis von Edukt zu Elektrophil richtet sich nach den gewünschten Verbindungen und liegt im Falle der Synthese der monosubstituierten Derivate in der Regel zwischen 1 : 1 und 1 : 1,9 ; im Falle der disubstituierten Derivate in der Regel zwischen 1 : 2 und 1 : 4.

Die Reaktion wird bei-100 bis +100°C durchgeführt, bevorzugt bei Temperaturen zwischen-20°C und +20°C. In der Regel wird die Reaktion in einem Druckbereich von 0,0001 bis 200 bar, insbesondere 0,001 bis 20 bar, bevorzugt von 0,001 bis 6 bar, durchgeführt.

Wird ein Amin eingesetzt, so wird dieses üblicherweise zusammen mit der Base im Lösungsmittel vorgelegt. Das bevorzugte molare Verhältnis des Amins zu dem Lithiumorganyl beträgt 0 : 1 bis 10 : 1, insbesondere 0. 1 bis 5 : 1. Ganz besonders bevorzugt sind 0 : 1, 1 : 1 und 2 1.

Den Verlauf der Reaktion kann man durch Nachweis des Eduktes 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ether im Reaktions- ansatz verfolgen, hierzu eigenen sich chromatographische Methoden, wie die Gaschromatographie, HPLC oder Dünnschichtchromatographie.

Sobald kein Edukt mehr im Reaktionsansatz nachgewiesen werden kann, bricht man die Reaktion in üblicher Weise ab. Falls gewünscht, kann die Aufarbeitung des Reaktionsansatzes nach dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen, wie Destillation, Filtration, Zentrifugation oder Extraktion. Die so erhaltenen Rohprodukte können gegebenenfalls weiter gereinigt werden mittels Kristallisation, Extraktion und/oder chromatographischen Methoden. Ebenso möglich, und im Sinne der vorliegenden Erfindung bevorzugt, ist der direkte Einsatz des Reaktionsgemisches für Folgereaktionen ohne weitere Reinigung.

Die 2 bzw. 2,5-substituierten Derivate des 4- (Trifluormethyl)- phenols erhält man durch Abspaltung der Tetrahydropyranylgruppe der entsprechenden 2 bzw. 2,5-substituierten Derivate der 4- (Tri- fluormethylphenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ether. Diese Abspaltung wird in der Regel säurekatalysiert durchgeführt. Zur säure- katalysierten Abspaltung der Tetrahydropyranylgruppe eignen sich beispielsweise Carbonsäuren und Mineralsäuren. Besonders bevorzugt sind Trifluoressigsäure und Salzsäure.

Zur Reinigung der Boronsäuren kann es von Vorteil sein, ent- sprechend der Lehre von S. Caron, J. M. Hawkins, J. Org. Chem.

(1998) 63 2054 zu verfahren.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl diskontinuierlich (also sog. Batch-Verfahren) als auch kontinuierlich durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung eines Reaktionsrohres oder einer Rührreaktorkaskade.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 2-und 2,5-substituierten Derivate des 4- (Trifluormethyl)-phenols sowie der 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ether können als Ausgangsprodukte für die Synthese von Farbstoffen, Pflanzen- schutzmittel und/oder Arzneimitteln eingesetzt werden.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft 2-substituierte Derivate des 4- (Trifluormethyl)-phenols und/oder 2-substituierte Derivate des 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetra- hydropyranyl) ethers der folgenden Formel wobei R für Wasserstoff oder Tetrahydropyran-2-yl steht und wenn R Wasserstoff ist, X für B (OH) 2, B (OR1) 2, B (OAryl) 2, COR2, COORl, SiR, Si (Aryl) 3, SR2, S (Aryl), I, R1 für Cl-Cg-Alkyl R2 für C2-Cg-Alkyl Aryl für Phenyl, R1-C6H4 steht,

wenn R Tetrahydropyran-2-yl ist X'für B (OH) 2, B (OR1) 2, B (OAryl) 2, CHO, COR1, CO (Aryl), COOH, COOR1, SiR13, Si (Aryl) 3, OH, SR1, S (Aryl), Cl, Br, I, R1 für Cl-C8-Alkyl Aryl für Phenyl, Rl-C6H4 steht.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft 2,5-disubstituierte Derivate des 4- (Trifluormethyl)-phenols und/oder 2, 5-disubstituierte Derivate des 4- (Trifluormethyl- phenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ethers der folgenden Formel wobei R für Wasserstoff, Tetrahydropyran-2-yl X für B (OH) 2, B (OR1) 2, B (OAryl) 2, B (ORl) (OAryl), CHO, CORl, CO (Aryl), COOH, COOR1, SiRl3, Si (Aryl) 3, OH, SR1, S (Aryl), Cl, Br, I, Y unabhängig von X für B (OH) 2, B (OR1) 2, B (OAryl) 2, B (OR3-) (OAryl), CHO, COR1, CO (Aryl), COOH, COOR1, SiR'3, Si (Aryl) 3, OH, SR1, S (Aryl), Cl, Br, I, RI unabhängig voneinander für Cl-C8-Alkyl Aryl unabhängig voneinander für Phenyl, Naphthyl, R1-C6H4 steht, Beispiele Herstellung des Ausgangsmaterials : 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ether 400 g (2.47 mol) 4-Trifluormethylphenol werden in 1 1 Dichlor- methan vorgelegt und 525 g (6.25 mol) Dihydropyran zusammen mit 1 ml 4molarem Chlorwasserstoff in Dioxan bei Raumtemperatur

zugetropft. Die Reaktion ist deutlich exotherm. Nach Rühren über Nacht wird die Reaktionsmischung mit 200 ml Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natrium- sulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (618 g, GC : 90 Fl. %, 2,28 mol, Ausbeute : 92,3 %) wird ohne weitere Reinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt. Er kristallisiert beim Stehen bei Raumtemperatur allmählich durch (Schmelzpunkt = 38 bis 38, 7°C).

Beispiel 1 Herstellung von 1-[2-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-5-(trifluoro- methyl) phenyl]-l-propanon (R= 2-Tetrahydropyranyl, X = C2H5CO, Y = H) 24 g (0,207 mol) Tetramethylethylendiamin werden bei-10°C vorge- legt und in ca. 30 min 130 ml Butyllithium in Hexan (1,63 molar, 0,212 mol) zugetropft. Nach 15 min tropft man die Schmelze von 40 g (GC 90 %, 0,146 mol) 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetrahydro- pyranyl) ether bei-10°C innerhalb von 30 min zu. Hierbei fällt der Lithiumkomplex aus. Nach 1 Stunde werden 24 g (0,205 mol) Propionsäure-N-methoxy-N-methylamid zugegeben. Es entsteht eine trübe Lösung, die man nach 1 Stunde zu 60 ml 32 % ige Salzsäure in 40 ml Wasser zutropft. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Hexan extrahiert und die organische Phasen eingeengt. Der Rück- stand wird aus Hexan bei-50°C umkristallisiert. Es werden 27,3 g (HPLC 96 %, 91 mmol, Ausbeute 62,3 %) 1- [2- (tetrahydro-2H-pyran- 2-yloxy)-5-(trifluoromethyl) phenyl]-1-propanon in Form farbloser Kristalle erhalten (Schmp. : 54 bis 56,5°C).

Beispiel 2 Herstellung von 2-Hydroxy-5- (trifluoromethyl) benzaldehyd (R = H, X = CHO, Y=H) 241 g (2.08 mol) Tetramethylethylendiamin werden bei-10°C vor- gelegt und in ca. 30 min werden 1,3 1 Butyllithium in Hexan (1,63 molar, 2,12 mol) zugetropft. Nach 45 min tropft-man die Schmelze von 400 g (GC 92 %, 1, 5 mol) 4- (Trifluormethylphenyl)- 2- (tetrahydropyranyl) ether bei-10°C innerhalb von 30 min zu.

Hierbei fällt der Lithiumkomplex aus. Nach 2 Stunden werden 152 g (2,08 mol) Dimethylformamid (DMF) zugetropft. Es entsteht eine trübe Lösung, die man nach 15 min zu 750 ml 38 % ige Salzsäure in 500 ml Wasser innerhalb von 30 min bei maximal 45°C zutropft. Es entsteht eine starke Gasentwicklung. Über Nacht wird nachgerührt, die wässrige Phase abgetrennt, die organische Phase mit 70 ml 4 M Dioxan/HCl-Lösung versetzt und erneut über Nacht gerührt. Das Produkt wird durch Abkühlen auf-30°C (2 bis 3 h) auskristalli- siert, abgesaugt, mit 500 ml kaltem Pentan gewaschen und das

Produkt an der Luft getrocknet. Es werden 220 g (GC : 98.3 %, 1,13 mol, Ausbeute 75 %) 2-Hydroxy-5- (trifluoromethyl) benzaldehyd in Form farbloser Kristalle erhalten (Schmp. : 60,1 bis 61,8°C).

Beispiel 3 Herstellung von Trimethyl [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-5- (tri- fluoromethyl) phenyl] silan (R = 2-Tetrahydropyranyl, Y = H ; X = SiMe3) 2,9 g (25 mmol) Tetramethylethylendiamin und 15,9 ml (15 % ig, 26 mmol) Butyllithium in Hexan werden bei-20 °C vorgelegt und 5 g (HPLC : 98 %, 19,9 mmol) 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetrahydro- pyranyl) ether gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran (THF) zugetropft.

Nach 30 Minuten gibt man 2,63 g (24 mmol) Chlortrimethylsilan und nach 2 Stunden 5 ml Wasser zu. Man lässt die Reaktionsmischung auf 20°C erwärmen, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase einmal mit gesättigter Kochsalzlösung und die vereinigten wässri- gen Phasen dreimal mit je 5 ml Methyl-t-butylether. Die organi- schen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromato- graphie (Kieselgel, Petrolether/Methyl-t-butylether = 5 : 1) gereinigt. Es werden 5,8 g (HPLC : 98 % ig, 17,9 mmol, Ausbeute 90 %) Trimethyl [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-5- (trifluoro- methyl) phenyl] silan in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.

(Schmp. : 43 bis 46°C).

Beispiel 4 Herstellung von 2- [2- (phenylsulfanyl)-4- (trifluoromethyl) phen- oxy] tetrahydro-2H-pyran (R = 2-Tetrahydropyranyl, X = S-Phenyl, Y = H) 2,9 g (25 mmol) Tetramethylethylendiamin und 15,9 ml (15 % ig, 26 mmol) Butyllithium in Hexan werden bei-20°C vorgelegt und 5 g (HPLC : 98 %, 19,9 mmol) 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetrahydro- pyranyl) ether gelöst in 10 ml THF zugetropft. Nach 30 Minuten gibt man 4,8 g (22 mmol) Diphenyldisulfid und nach 2 Stunden 5 ml Wasser. Man lässt die Reaktionsmischung auf 20°C erwärmen, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase einmal mit gesättigter Kochsalzlösung und die vereinigten wässrigen Phasen dreimal mit je 5 ml Methyl-t-butylether. Die organischen Phasen werden ver- einigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/Methyl-t-butylether = 24 1) gereinigt. Es werden 6,35 g (HPLC : 92,3 % ig, 16,6 mmol, Ausbeute 82,7 %) 2-[2-(phenyl- sulfanyl)-4-(trifluoromethyl) phenoxy] tetrahydro-2H-pyran in Form eines farblosen Feststoffs erhalten (Schmp. : 72 bis 73°C).

Beispiel 5 Herstellung von 2-Hydroxy-5- (trifluormethyl) benzoesäure (R = H, X = COOH, Y = H) 2,9 g (25 mmol) Tetramethylethylendiamin und 15,9 ml (15 % ig, 26 mmol) Butyllithium in Hexan werden bei-20°C vorgelegt und 5 g (HPLC : 98 %, 19,9 mmol) 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetrahydro- pyranyl) ether gelöst in 10 ml THF zugetropft. Nach 30 Minuten leitet man 30 min über eine Phosphorpentoxid-Kartusche getrock- netes Kohlendioxid ein. Man lässt die Reaktionsmischung über Nacht auf 20°C erwärmen, gibt 5 ml Wasser, 8 ml konz. Salzsäure und 10 ml Methyl-t-butylether zu und saugt einen farblosen Fest- stoff (0, 4 g, 4-Hydroxybenzotrifluorid-3,5-dicarbonsäure) ab, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase einmal mit ge- sättigter Kochsalzlösung und die vereinigten wässrigen Phasen dreimal mit je 5 ml Methyl-t-butylether. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/Methyl-t-butylether = 95 : 5, + 0,1 ml AcOH/100 ml Laufmittel) und Extraktion im Basischen mit Methyl- t-butylether und im Sauren mit Dichlormethan gereinigt. Es werden 2,2 g (HPLC : 97,8 % ig, 14,5 mmol, Ausbeute 52,5 %) 2-Hydroxy-5- (trifluorbmethyl) benzoesäure in Form eines farblosen Feststoffs erhalten. (Schmp. : 149 bis 151°C).

Beispiel 6 Herstellung von 4- (Trifluoromethyl)-1, 2-benzenediol (R = H, X = OH, Y = H) 15,9 ml (15 % ig, 26 mmol) Butyllithium in Hexan werden bei-20°C vorgelegt und 5 g (HPLC : 98 %, 19,9 mmol) 4- (Trifluormethyl- phenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ether gelöst in 40 ml THF zuge- tropft. Nach 30 Minuten gibt man eine Mischung aus 2,7 g (25 mmol) Borsäuretrimethylester und 1, 62 g (50 % ig, 12 mmol) Bortrifluorid in Diethylether bei-70°C und nach 1,5 Stunden 2,3 g (30 % ig, 20 mmol) Wasserstoffperoxid zu. Man lässt die-Reaktions- mischung auf 20°C erwärmen, gibt 10 ml verdünnte Natriumdithionit- Lösung zu, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase einmal mit gesättigter Kochsalzlösung und die vereinigten wässrigen Pha- sen zweimal mit je 5 ml THF. Die organischen Phasen werden ver- einigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether l Methyl-t-butylether = 5. 1) gereinigt. Es werden 2,2 g (HPLC : 86,1 % ig, 10,6 mmol, Ausbeute 53 %) 4- (Trifluoro- methyl)-1, 2-benzenediol in Form eines rotbraunen Öls erhalten.

Beispiel 7 Herstellung von 2- [2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenoxy] tetra- hydro-2H-pyran (R = 2-Tetrahydropyranyl, X = Cl, Y = H) 14, 7 ml (15 % ig, 24 mmol) Butyllithium in Hexan werden bei-70°C vorgelegt und 5 g (HPLC : 98 %, 19,9 mmol) 4- (Trifluormethyl- phenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ether gelöst in 40 ml THF zuge- tropft. Nach 30 Minuten gibt man eine Lösung von 9,5 g Hexachlor- ethan in 20 ml THF bei-70°C zu. Nach 4 Stunden lässt man die Reaktionsmischung auf 20 °C erwärmen und engt die Reaktions- mischung am nächsten Tag ein. Der Rückstand wird in Petrolether aufgenommen, die unlöslichen Salze abgetrennt und die Mutterlauge nach dem Einengen durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrol- ether/Methyl-t-butylether = 9 1) gereinigt. Es werden 5,2 g (HPLC : 95 % ig, 17,6 mmol, 88,7 2- [2-chloro-4- (trifluoro- methyl) phenoxy] tetrahydro-2H-pyran in Form eines farblosen Öls erhalten.

Beispiel 8 Herstellung von (2-Iodo-4- (trifluoromethyl) phenyl)- (tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)-ether (R = 2-Tetrahydropyranyl, X = l, Y = H) 12,2 ml (15 % ig, 20 mmol) Butyllithium in Hexan werden bei -70°C vorgelegt und 5 g (HPLC : 98 %, 19,9 mmol) 4- (Trifluor- methylphenyl)-2- (tetrahydropyranyl) ether gelöst in 40 ml THF zugetropft. Nach 30 Minuten gibt man eine Lösung von 6,3 g (52,5 mmol) Iod, 7,5 ml Butyllithium in Hexan und 19 ml THF bei -70°C zu. Nach 4 Stunden lässt man die Reaktionsmischung auf 20°C erwärmen und engt die Reaktionsmischung ein. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Petrolether/Methyl-t- butylether = 9 : 1) gereinigt. Es werden 5,22 g (HPLC : 94,4 % ig, 13,2 mmol, 66,6 %) (2-Iodo-4- (trifluoromethyl) phenyl)- (tetra- hydro-2H-pyran-2-yl)-ether in Form eines farblosen Öls erhalten.

Beispiel 9 Herstellung von (2- (l, 3, 6, 2-Dioxazaborocan-2-yl)-4- (trifluoro- methyl)phenyl)- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-ether (R = 2-Tetrahydropyranyl, X = B (OR) 2, Y = H) 5 g (HPLC : 98 %, 19,9 mmol) 4- (Trifluormethylphenyl)-2- (tetra- hydropyranyl)-ether werden gelöst in 100 ml THF vorgelegt und 27 ml (15 % ig, 44 mmol) Butyllithium in Hexan werden bei-70°C zugetropft. Nach 45 Minuten tropft man diese Lösung in eine

Mischung aus 15,04 g (80 mmol) Triisopropylborat und 40 ml THF bei-70°C langsam zu. Nach 1, 5 Stunden lässt man die Reaktions- mischung auf 20°C erwärmen und engt am Rotationsverdampfer ein.

Der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufgenommen, die unlöslichen Bestandteile abgetrennt, die Mutterlauge auf 50 ml eingeengt und mit 2,1 g (20 mmol) Diethanolamin versetzt. Nach kurzer Zeit kristallisiert das Produkt aus. Der Kristallbrei wird in 50 ml MTBE aufgenommen, abgesaugt, mit MTBE gewaschen und getrocknet.

Es werden 4,9 g (HPLC : 98,4 %, 13,4 mmol, 67,5%) (2- (1, 3,6,2-Dioxazaborocan-2-yl)-4- (trifluoromethyl) phenyl)- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-ether in Form eines farblosen Fest- stoffs erhalten. (Schmp. : 192 °C).