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Title:
DEVICE FOR THE TREATMENT OF BONES AND/OR SOFT PARTS OF THE HUMAN OR ANIMAL BODY AND/OR FOR THE MODIFICATION OF CELLS AND TISSUES BY MEANS OF EXTRA-CORPORAL SHOCK WAVES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2005/063334
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a device for the treatment of bones and/or soft parts of the human or animal body and/or for the modification of cells and tissues by means of extra-corporal shock waves, wherein the inventive device produces an inverted shock wave which delivers a negative pressure pulse as a peak value.

Inventors:
VOSS AXEL (CH)
Application Number:
PCT/EP2004/014692
Publication Date:
July 14, 2005
Filing Date:
December 23, 2004
Export Citation:
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Assignee:
SWITECH INVEST AG (CH)
VOSS AXEL (CH)
International Classes:
A61B17/22; A61N7/00; B06B3/04; G10K9/13; G10K11/28; G10K15/04; G10K15/06; (IPC1-7): A61N7/00; G10K11/28; B06B3/04; G10K15/04; G10K15/06; G10K9/13
Foreign References:
DE9109025U11991-12-05
US5329926A1994-07-19
US5327890A1994-07-12
Attorney, Agent or Firm:
DÖRRIES, FRANK-MOLNIA & POHLMANN (München, DE)
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Claims:
Ansprüche
1. Vorrichtung zur Behandlung von Knochen und/oder Weichteilen des menschlichen oder tierischen Körpers und/oder zur Modifikation von Zellen und Geweben mittels extrakorporaler Stoßwellen, wobei die Vorrichtung zur Erzeugung einer invertierten Stoßwelle eingerichtet ist, die im Spitzenwert einen negativen Druckpuls liefert.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der negative Druckpuls in einem Bereich des Absolutwerts ldp/dtl der zeitlichen Druckänderung von 10A7 bar/sec < Idp/dtl < 10A12 bar/sec und einer Anstiegszeit Tr der Anstiegsflanke des negativen Druckpulses von 1 ns < Tr < 1000 ns, vorzugsweise im Bereich von 1 ns < Tr < 100 ns, liegt.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei eine elektrohydraulische Stoßwellenquelle vorgesehen ist, die zunächst eine primäre Stoßwelle mit einem positiven DruckpulsSpitzenwert erzeugt.
4. Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei die Stoßwellenquelle zur Erzeugung der primären Stoßwelle eine durch eine Anordnung von Elektroden (5) definierte UnterwasserFunkenstrecke ist, oder elektromagnetisch erzeugt wird.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 3 oder 4, wobei zur Invertierung der primären Stoßwelle ein Reflexionselement (7,7a, 7b) vorgesehen ist.
6. Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei das Reflexionselement als Paraboloid, Ellipsoidulid/oder sphärischer Reflektor ausgebildet ist.
7. Vorrichtung nach Anspruch 5 oder 6, wobei das Reflexionselement zur Bündelung der Stoßwellen in einem Fokus mit einer Fokusgröße im Bereich von 1 mm bis 200 mm ausgebildet ist.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei das Reflexionselement als ein in sich geschlossener Weichreflektor (7,7a, 7b) ausgebildet ist.
9. Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei das Reflexionselement ein solider Reflektor (7b) ist, der aus einem Material mit niedrigem EModul besteht.
10. Vorrichtung nach Anspruch 8 oder 9, wobei das Reflexionselement ein solider Reflektor (7b) ist, der aus einem Material besteht, das im Vergleich zum Medium, in dem die Stoßwelle erzeugt wird, eine niedrige akustische Impedanz Z mit 0,005 Mrayl < Z < 0,5 Mrayl besitzt.
11. Vorrichtung nach Anspruch 9 oder 10, wobei das Reflexionselement aus Gummi, Neopren, Latex oder aus geschlossenporigem Schaumstoff besteht.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 5 bis 7, wobei das Reflexionselement eine Beschichtung (7a) aus einem Material mit niedrigem EModul aufweist.
13. Vorrichtung nach Anspruch 5 bis 8, wobei das Reflexionselement eine Beschichtung (7a) aufweist, die aus einem Material besteht, das im Vergleich zum Medium, in dem die Stoßwelle erzeugt wird, eine niedrige akustische Impedanz Z mit 0,005 Mrayl < Z < 0,5 Mrayl besitzt.
14. Vorrichtung nach Anspruch 12 oder 13, wobei die Beschichtung aus Gummi, Neopren, Latex, oder aus geschlossenporigem Schaumstoff besteht.
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, wobei die Schichtdicke der Beschichtung (7a) so eingestellt ist, dass die dem Spitzenwert der invertierten Stoßwelle nachlaufenden niederfrequenteren Wellenanteile durch Überlagerung mit zunächst transmittierten und am Reflektorgrundmaterial normal reflektierten Wellenanteilen kompensiert werden.
16. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung einen Applikatorkopf (3) mit einer Koppelmembran (4) umfasst, der flexibel und beweglich über eine Leitung (2) mit einer Versorgungsund Steuereinheit (1) verbunden ist.
17. Vorrichtung nach Anspruch 16, wobei diese ein steckbares Auswechselteil enthält, das aus mindestens einer elektrischen Verbindung (Stecker 10, 11, 12) und einem Reflektorteil des Applikatorkopfs (3) besteht.
18. Verwendung einer Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Ausübung von Scherkräften auf Zellen, wobei deren Apoptose eingeleitet wird.
19. Verwendung der Vorrichtung nach Anspruch 18, wobei die Apoptose über eine Initiierung des Todesrezeptorweges eingeleitet wird.
20. Verwendung der Vorrichtung nach Anspruch 18, wobei die Apoptose über eine Initiierung des Cytochrom cWeges eingeleitet wird.
21. Verwendung der Vorrichtung nach Anspruch 18, wobei die Apoptose über eine Initiierung einer CaspasenKaskade eingeleitet wird.
22. Verwendung einer Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung von nekrotisch veränderten Bereichen und Strukturen im Muskelgewebe, insbesondere im Herzmuskelgewebe.
23. Verwendung einer Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Anregung des Knorpelaufbaus bei arthritischen Gelenkserkrankungen.
24. Verwendung einer Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Initiierung der Differenzierung von embryonalen oder adulten Stammzellen in vivo und in vitro entsprechend dem umgebenen Zellverband.
25. Verwendung einer Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung von Gewebeschwäche, insbesondere von Cellulitis.
26. Verwendung einer Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zum Fettzellenabbau.
27. Verwendung einer Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Aktivierung von Wachstumsfaktoren, insbesondere von TGFß.
28. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung entzündlicher und nichtentzündlicher Knochenund Weichteilindikationen mittels zugwelleninduzierter NOFreisetzung.
29. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung von vernarbtem Sehnen und Bändergewebe.
30. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung offener wunden, insbesondere ulcus cruris/hypertonicum, ulcus varicosum oder ulcus terebrans.
31. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Anregung einer vermehrten Ausschüttung von Hsp70, infolgedessen Hsp70 mit der mitochondrialen Ausschüttung von Cytochrom c interagiert und dadurch die NOinduzierte Apoptose unterdrückt wird.
32. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung von Erkrankungen mit erniedrigter Apoptoserate, vorzugsweise bei hepatozellulären Karzinomen, CholangioKarzinomen, Kolonkarzinomen oder PankreasKarzinomen.
33. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung von durch Virusinfektionen verursachte Tumore.
34. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung von Tumoren mit gestörter Expression des Proteins p53, die sich durch Therapieresistenz, Chemound/oder Strahlenresistenz auszeichnen.
35. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Behandlung von Rückenmarksund Nervenverletzungen.
Description:
Vorrichtung zur Behandlung von Knochen und/oder Weichteilen des menschlichen oder tierischen Körpers und/oder zur Modifikation von Zellen und Geweben mittels extrakorporaler Stoßwellen und Verwendung der Vorrichtung.

Beschreibung Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Behandlung von Knochen und/oder Weichteilen des menschlichen oder tierischen Körpers und/oder zur Modifikation von Zellen und Geweben mittels extrakorporaler Stoßwellen.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Vorrichtung zur Behandlung der nachstehend beschriebenen Erkrankungen.

In der Literaturstelle L. Gerdesmeyer et al. :"Physikalisch-technische Grundlagen der extrakorporalen Stoßwellentherapie"in Orthopäde 2002 ; 31 : 610-617 werden verschiedene Verfahren zur Erzeugung von Stoßwellen und deren Anwendung zur Zertrümmerung von Nieren-und Blasensteinen sowie im Bereich der Orthopädie beschrieben. Weitere Indikationen bei der Behandlung von Knochen und Weichteilen des menschlichen oder tierischen Körpers werden von Beat Dubs in Extrakorporale Stoßwellentherapie (ESWT) : eine neue Errungenschaft oder nur ein Plazebo ?" in Schweiz Med Forum, Nr. 9,26. Februar 2002, angegeben.

Der bisherige Stand der Technik wendet dabei übliche Stoßwellen an, die mit einer positiven Druckspitze beginnen, der eine niederfrequentere negative Druckphase (Zugwelle) mit verringerter Amplitude folgt. Diese Stoßwellen haben sich zur Zertrümmerung von Nieren-oder Blasensteinen und dgl.

bewährt, als Behandlungsform für andere Indikationen werden sie derzeit noch kontrovers diskutiert.

Mit der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung angegeben, die eine verbesserte Behandlung entzündlicher und nichtentzündlicher Knochen-und Weichteilindikationen sowie die Modifizierung von Zellen und Geweben ermöglicht.

Die verbesserte Vorrichtung zur extrakorporalen Stoßwellentherapie erzeugt eine invertierte Stoßwelle, die im Spitzenwert einen negativen Druckpuls liefert, d. h. als Zugwelle ansetzt. Solchennaßen eingebrachte akustische Energie erzeugt im biologischen Gewebe hohe Scherkräfte. Der invertierte Druckpuls wirkt dabei als Gewebe-und Genomstressor und ist geeignet, Regenerierungsprozesse anzuregen. Der negative Druckpuls liegt dabei in einem Bereich von 10^7 bar/sec < Idp/dtl < 10A12 bar/sec, wenn Idp/dtl den Absolutwert der zeitlichen Druckänderung bezeichnet, wobei die Anstiegszeit Tr im Bereich von 1 ns < Tr < 1000 ns, vorzugsweise im Bereich von 1 ns < Tr < 100 ns, liegt.

Eine invertierte Stoßwelle läßt sich in besonders vorteilhafter Weise mit einer elektro-hydraulischen Stoßwellenquelle, bspw. mit einer Unterwasser- Funkenstrecke erzeugen, die zunächst eine primäre Stoßwelle liefert, die an einem Reflexionselement invertiert wird, oder elektromagnetisch erzeugt wird.

Vorzugsweise ist das Reflexionselement als Paraboloid-, Ellipsoid-und/oder als sphärischer Reflektor, insbesondere zur Bündelung der Stoßwellen in einem Fokus ausgebildet, wobei die Fokusgröße im Bereich von 1 mm bis 200 mm liegt.

Das erfindungsgemäße Reflexionselement ist ein in sich geschlossener Weichreflektor. Nach einer Ausführungsfonn ist er als solider Reflektor ausgebildet, der aus Vollmaterial mit niedrigem E-Modul besteht, der dadurch

bedingt ist, dass der Reflektor zur Invertierung der Stoßwelle eine im Vergleich zum Medium, in dem die Stoßwelle erzeugt wird, niedrige akustische Impedanz Z besitzen muß, die im Bereich von 0,005 Mrayl < Z < 0,5 Mrayl liegt. Geeignete Materialien hierfür sind Gummi, Neopren, Latex oder geschlossenporige Schaumstoffe."Solider Reflektor"und"Vollmaterial" bedeuten dabei eine Materialstärke, die ausreicht, um den transmittierten Anteil der einfallenden Welle im wesentlichen zu absorbieren, und derart zu dämpfen, dass der Reflektor nur die reine Phasenumkehr des einfallenden Druckpulses bewirkt.

In einer anderen Ausführungsform weist das Reflexionselement eine Beschichtung wiederum aus einem der vorgenannten Materialien mit den angegebenen E-Modul-und Impedanzwerten auf. In diesem Fall kann die Schichtdicke so eingestellt werden, dass die dem Spitzenwert der invertierten Stoßwelle nachlaufenden niederfrequenteren Wellenanteile durch Überlagerung mit zunächst transmittierten und am Reflektorhintergrund normal reflektierten Wellenanteilen kompensiert werden, so dass im wesentlichen nur der negative Druclcpuls zur Wirkung kommt.

Die Vorrichtung nach der Erfindung umfasst einen abgeschlossenen Reflektor- Applikatorkopf mit einer Koppelmembran, der flexibel und beweglich über eine Leitung mit einer Versorgungs-und Steuereinheit verbunden ist.

Besonders vorteilhaft ist es, wenn die Vorrichtung ein steckbares Auswechselteil enthält, das aus mindestens einer elektrischen Verbindung (Stecker) und einem Reflektorteil des Applikatorkopfs besteht.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der vorgenannten Vorrichtung zur Ausübung von mechanischem Stress (Scherkräfte) auf Zellen, wobei deren Apoptose eingeleitet wird. Dies geschieht beispielsweise mittels einer Initiierung des"Todesrezeptorweges"und/oder des Cytochrom c-Weges und/oder einer Caspasen-Kaskade.

Unter Apoptose versteht man die Initiierung eines genetisch gesteuerten Programms, welches zum"Zell-Selbstmord"einzelner Zellen im Gewebeverband führt. Dabei schrumpfen die betroffenen Zellen und ihre Organellen und zerfallen in Bruchstücke, den sogenannten apoptotischen Körperchen. Diese werden anschließend von Makrophagen und/oder Nachbarzellen phagozytiert.

Zu den internen und externen negativen Signalen, die die Apoptose auslösen können, gehören beispielsweise die Besetzung von Rezeptoren mit bestimmten Botenstoffen, Entzug von Wachstumsfaktoren, Zell-Zell-Kontakte, DNA Schädigung, Stoffwechsel-oder Zellzyklusstörungen, zytotoxische T-Zellen sowie erhöhte Spiegel von Oxidantien in der Zelle oder mutagene Agenzien.

Bei den an Rezeptoren der Zelloberfläche bindenden Signalproteinen handelt es sich vor allem um Mitglieder der Familie des Tumor Necrosis Faktors (TNF) und Lymphotoxin, die beide an den TNF-Rezeptor binden, sowie den CD95-Liganden, der homolog zum Tumor Nekrosis Faktor ist und an das Rezeptorprotein CD95 (ältere Bezeichnungen : Fas, APO-1) bindet.

Ein wichtiger in Säugerzellen vorhandener Regulator ist beispielsweise das Protein p53, das u. a. die Intaktheit der DNA überprüft. Bei irreparablen Schäden veranlaßt p53 den Zelltod durch Induktion der Synthese des Apoptose-fördernden Bax-Proteins. Hat ein externes Todessignal eine Zelle getroffen, so wird die Berechtigung dieses Befehls durch die Proteine der bcl- 2-Familie überprüft. Die verschiedenen Mitglieder dieser Familie verbinden sich untereinander zu Dimeren, die fördernd oder hemmend auf die Apoptose einwirken. Einige dieser Proteine sind an Membranen des endoplasmatischen Retikulums, des Kerns und der Mitochondrien gebunden. Sie bilden Poren aus und können auf diese Weise die Ionendurchlässigkeit der Membranen beeinflussen. Als Folge treten mitochondriale Proteine wie Cytochrom c in das Zytoplasma über und fördern die Einleitung der Apoptose.

Weiterhin erfolgt im Verlauf einer Apoptose eine Induktion von zellulären Umbau-und Reparaturmechanismen durch die Ausschüttung von Hitzeschock-Proteinen (Hsp), wie zum Beispiel von Mitgliedern der Hsp70 <BR> <BR> Familie (Hsp70, Hsp72 usw. ), die sich u. a. an der Protein-Faltung und am Protein-Transport sowie an der Wiederherstellung der Faltung von denaturierten Proteinen beteiligen.

Es wurde nun überraschend festgestellt, dass bei Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung verabreichte Stosswellen als mechanischer Stressfaktor derartig mit biologischem Gewebe in Wechselwirkung treten, dass bestimmte Zellreaktionen, wie zum Beispiel Apoptose, ausgelöst werden.

Die Zell-Organellen, zumeist sehr empfindliche Bausteine und Bestandteile der Zelle, werden dabei in ihrem biologischen Gleichgewicht durch die extremen Druckänderungen von mehreren hundert Bar in kürzester Zeit innerhalb der Zelle sehr großen Kräften, nämlich Scherkräften, ausgesetzt.

Während die eine Seite einer Zellorganelle (z. B. Mitochondrium) beispielsweise bereits dem maximalen Druck von ca. 300 Bar ausgesetzt ist, bleibt der gegenüberliegende (contralaterale) Teil davon physikalisch noch unberührt. An diesem Teil der Zellorganelle herrscht Normaldruck. Eine Stosswelle durchwandert nun innerhalb weniger Mikrosekunden eine komplette Zelle und unterwirft sie an jeder Stelle einer maximalen Druckänderung innerhalb weniger Nanosekunden.

Zudem durchläuft jede Stosswelle in ihrem Verlauf sowohl einen positiven Druckanteil als auch einen"negativen"Zuganteil, der ebenfalls bis zu 100 Bar betragen kann und zeitlich versetzt, nur wenige Mikrosekunden (1-4 us) nach dem"positiver"Wellenanteil, erfolgt. In Längendimensionen ausgedruckt bedeutet dies : Der positive Druckwellenanstieg dauert ca. 1-10 ns. Dies entspricht bei einer Schallgeschwindigkeit in Wasser von ca. 1500 m/s einer Weglänge von 1,5 u. m bis 15 jj. m.

Zum Vergleich die Dimensionen einiger Zellinhalte : Mitochondrien : 0.5-2 pm, Zellmembran : 5-10 nm, Zelle : 10-100 um, Zellkern : 5-25 u. m, Kermnembran : 20 nm und Chromosomen : 1-10 um.

Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung durchläuft die Anstiegsflanke der Stosswelle beispielsweise eine Weglänge, die ein Mitochondrium komplett erfüllt. Anders ausgedrückt : Eine Organelle mit der Grösse eines Mitochondriums ist einer immensen Druckveränderung innerhalb seines Volumens ausgesetzt. Dies bedeutet für das Mitochondrium und auch die Zelle einen enormen mechanischen Stress. Die dabei auftretenden Scherkräfte liegen in ihrer Dimension im Bereich von einigen Newton.

Die abfallende Flanke der Stosswelle hat eine Zeitdauer von weniger als einer Mikrosekunde. Die dabei auftretende Druckdifferenz Ap liegt bei bis zu 400 Bar und bedeutet einen erheblicher mechanischen Stress der einzelnen Zellen.

Kräfte von einigen Newton treten dabei auf. Die Zeitdauer dieser Kräfte ist jedoch so kurz und die Trägheit der Masse der Zellen so groß, dass sie die Zelle nicht notwendigerweise zerreißen. Entscheidend für die biologische Effektivität der Stosswelle ist jedoch, dass bestimmte Schwellwerte, z. B. die Druckänderung pro Zeit, der Maximaldruck und die Anzahl der Pulse, erfüllt werden. Beispielsweise spielt dp/dt (die zeitliche Veränderung des Drucks) dabei eine signifikante und determinierende Rolle spielt.

Diese Kräfte führen nicht zwingend zur Zerstörung der Zellen oder Zellbausteine, da die Zeitintervalle, in denen diese Kräfte wirken, zu kurz sind und die mechanische Trägheit der Bestandteile dies nicht zulässt. Eine Stoßwelle der erfindungsgemäßen Vorrichtung, die sozusagen als Zugwelle ansetzt, ist aber aufgrund ihrer hohen Amplitude, sehr kurzen Pulsdauer und sehr kurzen Laufstrecke von ca. 1. 5 jim bis 15 um überraschenderweise geeignet, beispielsweise mit oder innerhalb von Mitochondrien, in Chromosomen oder Membranproteinen in Wechselwirkung zu treten.

Sind nun beispielsweise zu viele Chromosomen des Zellkerns aufgrund der Wechselwirkung mit der erfindungsgemäßen Stoßwelle beschädigt, so werden zahlreiche Proteine aktiviert. Dazu gehören Proteasen (z. B. apoptotische Proteasen wie Caspasen), die Schlüsselproteine der Zelle zerstören, welche für Strukturerhaltung, Replikation und Reparatur der DNA und Neusynthese von Proteinen wichtig sind, sowie Endonukleasen (z. B. CAD oder DNase I), die sich am Abbau des Chromatin beteiligen.

Beim Menschen sind inzwischen vierzehn verschiedene Caspasen bekannt, die in einer Signalkaskade angeordnet sind und in Signal-, Verstärker-und Effektorcaspasen unterteilt werden. Wichtige Caspasen sind, neben der Caspase 9, die Caspase 3 und die Procaspase 8, der sogenannten Inititiator- Caspase, die von einem Liganden mit einem Adaptermolekul (FADD) aktiviert wird und ihrerseits die Caspase 3 aktiviert. Dabei handelt es sich um den so genannten"Todesrezeptorweg"der Apoptose."Todesrezeptoren"sind Membranmoleküle aus der TNF-Rezeptorfamilie, wie u. a. der TNF-a (Tumor Necrosis Factor alpha). Zu den wichtigsten Substraten der Caspase 3 gehört eine Reihe von Proteinen des Zytoskeletts, die wichtig für die Aufrechterhaltung der Form und Motilität von Zellen sind. Der Abbau dieser Proteine führt zu dramatischen Veränderungen der Zellmorphologie während der Apoptose.

Die Wirkung der Caspasen wird durch Endonukleasen ergänzt, die das Chromatin der Zelle in charakteristischer Weise abbauen. Beim apoptotischen Chromatinabbau wird die DNA in den Bereichen abgebaut, die nicht durch die Assoziation mit Histonen geschützt sind, so daß DNA-Bruchstücke von etwa 200 Basenpaaren oder Multiplen gebildet werden.

Aufgrund der Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann jedoch auch durch Beschädigung oder Zerstörung einiger Mitochondrien (0.5 um bis 2 nm) eine Freisetzung von Cytochrom c erfolgen, das an das APAF-1 Protein bindet, welches anschließend ATP-abhängig oligomerisiert und dadurch eine

Initiator-Caspase, in diesem Fall die Caspase 9, aktiviert. Diese Caspase 9 aktiviert nachfolgend, wie auch die Caspase 8, die Effektor-Caspasen, hauptsächlich Caspase 3.

Gemäß der Erfindung wird somit eine Vorrichtung der beschriebenen Art dazu verwendet, Scherkräften auf Zellen auszuüben, so daß deren natürliche Apoptose ohne entzündliche Begleiterscheinungen eingeleitet wird. Dies geschieht in der Weise, dass die Scherkräfte zum Beispiel den Cytochrom c- Weg initiieren und eine Caspasen-Kaskade einleiten. Eine zentrale Komponente für Induktion und Ablauf des Zelltods sind Caspasen, deren Inaktivierung in der Regel die Apoptose blockiert. Stoßwellen nach der Erfindung regen aber nun gerade die Bildung von Caspase-3 an.

Weiterhin kann aber auch aufgrund der Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung eine vermehrte Ausschüttung von Hitzeschock-Proteinen angeregt werden, infolgedessen beispielsweise Hsp70 mit der mitochondrialen Ausschüttung von Cytochrom c interagiert und dadurch eine bestimmte Form der Apoptose, nämlich die NO-induzierte Apoptose, unterdrückt werden kann.

Davon unbeeinflusst bleibt jedoch die über das Protein p53-initiierte Apoptose.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann weiterhin besonders vorteilhaft zur Behandlung von nekrotisch veränderten Bereichen und Strukturen im Muskelgewebe, insbesondere im Herzmuskelgewebe, zur Anregung des Knorpelaufbaus bei arthritischen Gelenkserkrankungen, zur Initiierung der Differenzierung von embryonalen oder adulten Stammzellen in vivo und in vitro entsprechend dem umgebenen Zellverband, zur Behandlung von Gewebeschwäche, insbesondere von Cellulitis und zum Fettzellenabbau, sowie zur Aktivierung von Wachstumsfaktoren, insbesondere von TGF-ß, verwendet werden.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann ebenfalls zur Verhinderung einer Ödembildung und/oder-ausweitung sowie Ödemabbau, zur Behandlung von Ischämie, Rheuma, Gelenkserkrankungen, Kieferknochen (Paradontitis), kardiologische Erkrankungen und Herzinfarkte, Paresen (Lähmungen), Nervenentzündungen, Querschnittslähmungen, Arthrose, Arthritis, zur Prophylaxe von Narbenbildung, zur Behandlung von Narbenbildung bzw.

Nervenvemarbung, zur Behandlung von Achillodynie, Achillobursitis und sonstigen Knochennekrosen sowie zur Behandlung von Tumoren im Schädel- Hirn-Bereich verwendet werden.

Weitere bevorzugte Anwendungsgebiete sind die Behandlungen entzündlicher und nichtentzündlicher Knochen-und Weichteilindikationen, bei denen Stoßwellen erfindungsgemäß als Genomstressor fungieren. Sie beeinflussen den Stoffwechsel der Zelle, setzen zugwelleninduziert NO frei, fördern die Revaskularisierung, induzieren den Wiederaufbau von hyalinen Knorpel (Osteochondrosis dissecans) und induzieren die natürliche Apoptose (nicht- nekrotischer Zelltod ohne Entzündungsreaktion).

Die erfindungsgemäßen Stoßwellen sind deshalb besonders geeignet zur Behandlung von vernarbtem Selmen-und Bändergewebe sowie von schlecht heilenden offenen Wunden, insbesondere ulcus cruris/hypertonicum, ulcus varicosum oder ulcus terebrans aufgrund eines dadurch verursachten verbesserten Heilungprozesses.

Eine weitere Verwendung betrifft die Behandlung von Rückenmarks-und Nervenverletzungen, zum Beispiel Rückenmarksverletzungen mit einhergehender Ödemisierung.

Grundsätzlich ist die Verwendung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung in allen Fällen angesagt in denen es um die Behandlung von Erkrankungen mit erniedrigter Apoptoserate geht, vorzugsweise bei hepatozellulären

Karzinomen, Cholangio-Karzinomen, Kolonkarzinomen oder Pankreas- Karzinomen, insbesondere in Fällen von Chemotherapieresistenz.

Außerdem eignet sich die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Behandlung von Tumoren mit gestörter Expression des Proteins p53. Beispielsweise ist der Verlust der p53-Tumorsuppressor-Gen-Funktion ein häufiges Ereignis bei malignen Tumoren. Das Fehlen der p53-abhängigen Apoptose spielt nicht nur eine wesentliche Rolle in der Karzinogenese, sondern auch bei der Therapieresistenz als auch bei der Chemo-und/oder Strahlenresistenz maligner Tumoren. So weisen zum Beispiel humane Melanome bzw.

Mesotheliome trotz typischerweise nicht mutiertem p53 eine ausgeprägte Resistenz gegen Bestrahlungs-und Chemotherapie auf. Die Therapieresistenz läßt die Inaktivierung bestimmter molekularer Komponenten in p53- assoziierten Apoptose-Kaskaden vermuten. Als mögliche Ursache für die beobachtete Therapie-Resistenz kommt sowohl eine mutationsbedingte Inaktivierung von p53-induzierenden Genen als auch die Inaktivierung von p53-induzierten Effektorgenen in Frage.

Verschiedene krebsauslösende Viren haben Mechanismen entwickelt, um den Tod ihrer Wirtszellen zu verhindern. Humane Papilloma-Viren (HPV) bilden zum Beispiel das Protein E6, welches den Apoptose-Promoter p53 bindet und inaktiviert. Das Epstein-Barr-Virus (EBV), das Mononukleose und das Burkitt-Lymphom verursacht, produziert ein Bcl-2-ähnliches Protein, das die Apoptose verhindert.

Weiterhin wird somit die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Behandlung von durch Virusinfektionen verursachte Tumore verwendet, z. B. zur Behandlung eines Cervixcarcinoms.

Weitere Vorteile, Merkmale und Anwendungsmöglichkeiten ergeben sich aus den nachfolgenden Beschreibung der Erfindung.

Es zeigen : Fig. 1 : eine Übersicht der erfindungsgemäßen Vorrichtung Fig. 2a : eine schematische Darstellung des Druckverlaufs einer normalen Stoßwelle Fig. 2b : eine invertierte Stoßwelle Fig. 3 : eine elektro-hydraulische Stoßwellenquelle mit einem beschichteten Reflektor Fig. 4 : elektro-hydraulische Stoßwellenquelle mit einem soliden Weichreflektor In Figur 1 sind die wesentlichen Elemente der Vorrichtung zur Behandlung von Knochen und/oder Weichteilen des menschlichen oder tierischen Körpers und/oder zur Modifikation von Zellen und Geweben mittels extrakorporaler Stoßwellen schematisch zusammengestellt. Die Vorrichtung umfasst einen Applikatorkopf 3 mit einer Koppelmembran 4, der flexibel und beweglich über eine Leitung 2 mit einer Versorgungs-und Steuereinheit 1 verbunden ist.

Der Applikatorkopf 3 wird auf das zu bearbeitende Objekt oder die zu behandelnde Stelle eines menschlichen oder tierischen Körpers ausgerichtet.

Figur 2a gibt schematisch den zeitlichen Druckverlauf einer normalen Stoßwelle wieder. Stoßwellen sind transiente Druckschwankungen, die sich nach allen Richtungen ausbreiten. Sie beginnen jeweils mit einem raschen Druckanstieg, wobei der Spitzendruck innerhalb von 1 ns bis 1000 ns erreicht wird. an den positiven Druckpuls schließt sich eine länger andauernde,

negative Druckphase mit deutlich geringerer Amplitude an. Dieser sog.

Zugwellenanteil wird üblicherweise als ungünstig angesehen, weil durch die dabei entstehenden Zugkräfte die Kohäsionskräfte des betroffenen Mediums leicht überschritten und Kavitationseffekte verursacht werden können. Der Wellenanstieg wird üblicherweise durch die Anstiegszeit Tr und die zeitliche Druckänderung dp/dt im Bereich zwischen 10% und 90% des Spitzendrucks beschrieben.

Figur 2b zeigt die invertierte Stoßwelle, wie sie gemäß vorliegender Erfindung angewendet wird. Sie liefert im Spitzenwert einen negativen Druckimpuls und somit einen hohen Zugwellenanteil gefolgt von einem positiven, längerwelligen positiven Druckwellenteil.

Wenngleich die biologische Wirkung invertierter Stoßwellen möglicherweise noch nicht in allen Einzelheiten verstanden wird, so kann man doch davon ausgehen, dass die entstehenden hohen Scherkräfte zu Stresserscheinungen bei den betroffenen Zellen im Gewebe führen und möglicherweise zu einer Anregung des Hamsäurezyklus oder zur Freisetzung von NO im biologischen Gewebe führen, wodurch Regenerierungsprozesse verbunden mit einer Gewebeerneuerung in Gang gesetzt werden.

Figur 3 zeigt einen Schnitt durch einen wassergefüllten Applikatorkopf 3 nach dem elektro-hydraulischen Prinzip. Der elliptische Reflektor 7 erzeugt einen Fokus 6, in dem die Stoßwellen zusammenlaufen. Je nach Anwendungsgebiet kann der Reflektor auch als Paraboloid oder Kugelfläche ausgebildet sein, ohne dass er einen definierten Fokus erzeugt.

In der gezeichneten Ausführungsform befinden sich am inneren Brennpunkt des elliptischen Reflektors 7 die Elektroden 5. Der Reflektor besitzt an der Oberfläche eine Beschichtung aus Latex 7a, das eine deutlich geringere akustische Impedanz Z als Wasser aufweist. Z berechnet sich bekanntlich als Produkt der Schallgeschwindigkeit c und der Dichte p, wobei die

Schallgeschwindigkeit wiederum im wesentlichen vom E-Modul bestimmt wird. Weitere geeignete Materialien sind Gummi, Neopren und geschlossenporige Schaumstoffe. Beim Übertritt aus dem Medium Wasser mit vergleichsweise hoher akustischer Impedanz in die Beschichtung erfährt die Stoßwelle eine Phasenumkehr, wobei ein großer Teil der akustischen Energie in Form der invertierten Stoßwelle reflektiert wird. Ein geringerer Teil wird transmittiert und unter gewissen Absorptionsverlusten letztlich wieder reflektiert. Die Dicke der Beschichtung ist dabei hinsichtlich Laufstrecke und Absorption so gewählt, dass der normalreflektierte Anteil den dem invertierten Druckpuls nachlaufenden Teil der Stoßwelle kompensiert. Der Reflektor befindet sich in einem Kunststoffhalter 8 im Handstück 9.

In der Ausführungsform von Figur 4 ist der beschichtete Reflektor von Figur 3 gegen einen soliden Weichreflektor 7b ausgetauscht, der im wesentlichen aus Vollgummi besteht. Er ist so dimensioniert, dass transmittierte Anteile der einfallenden Stoßwelle durch Absorption ausreichend gedämpft werden, so dass der Reflektor eine reine Phasenumkehr der einfallenden Stoßwelle bewirkt. Die Vorrichtung enthält ein steckbares Auswechselteil, das aus mindestens einer elektrischen Verbindung und einem Reflektorteil des Applikatorkopfs 3 besteht. Die elektrische Verbindung umfasst dabei einen Stecker mit Außenleiter 10, Isolator 11 und Innenleiter 12.

Bezugszeichen Fig. 1 : 1 Versorgungs-und Steuereinheit 2 Leitung 3 Applikatorkopf 4 Koppelmembran Fig. 2 : a) Normale Stosswelle (Druck/Zeit Verlauf) b) Invertierte Stosswelle (Druck/Zeit Verlauf) Fig. 3 : 3 Applikatorkopf 4 Koppelmembran 5 Elektroden 6 Fokus (Therapiefokus) 7 Reflektor 7a Oberflächenbeschichtung aus Latex 8 Kunststoffhalter des Reflektors 9 Handstück Fig. 4 : 3 Applikatorkopf 4 Koppelmembran 5 Elektroden 7 Reflektor 7b solider Weichreflektor 10 Aussenleiter 11 Isolator 12 Innenleiter