Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung für die Behandlung maligner Erkrankungen mit Hilfe tumordestruktiver mechanischer Impulse (TMI) und definiert den Betrieb und die Steuerung dieser Vorrichtung. Vorrichtung zur Behandlung von krankhaften Zellen in lebenden Körpern mittels Schall- und/oder Ultraschallwellen sind schon seit mehreren Jahrzehnten bekannt. So wird in der DE 44 14 239 A1 eine Vorrichtung beschrieben, bei der eine Schallquelle zur selektiven Zerstörung von Zellen krankhaften Erscheinungsbild, beispielsweise Tumorzellen, für die Erzeugung von Schall- und/oder Ultraschallwellen mit einem für die jeweilige Zellenart typischen, diese Zellen zerstörenden Resonanzfrequenzspektrum ausgelegt ist.

Aus der WO 2009/156156 A1 ist eine Anordnung zur Zerstörung von Tumorzellen bekannt, bei der ein Ultraschallgenerator zur Erzeugung einer thermisch wirksamen, hochfrequenten Schwingung mehrere Niederfrequenz-Ultraschallgeneratoren umfasst, die jeweils eine unterschiedliche Frequenz erzeugen, und einer Steuerung, die mit einem Hochfrequenz-Ultraschallgenerator verbunden ist, so dass die Tumorzellen mit einer hochfrequenten, auf die Tumorzellen thermisch wirkenden Schwingung und mit einer niederfrequenten Schwingung beaufschlagbar sind, wobei zusätzlich eine Biopsievorrichtung mit mehreren Einzelaufnahmen für Gewebeproben vorgesehen ist.

Aus der WO 2010/020406 A1 ist eine Vorrichtung zur Zerstörung von Tumorzellen oder Erregern im Blutkreislauf bekannt, bei der wenigstens ein Ultraschall- frequenzgenerator und eine Einrichtung zur Bildung eines extrakorporalen Blutkreislaufs vorgesehen sind, wobei die Einrichtung wenigstens einen Wärmetauscher, eine Blutförderpumpe und einen Behandlungsbehälter zur Aufnahme von Blut umfasst, wobei der Behandlungsbehälter dem Wärmetauscher nachgeordnet ist, einen Behandlungsraum bildet und mit wenigstens einem Ultraschallschwingkopf verbunden ist. Der Ultraschallschwingkopf ist mit dem Ultraschallfrequenzgenerator gekoppelt, so dass in dem Behandlungsraum eine niederfre- quente Ultraschallschwingung einleitbar ist.

Aus der WO 2010/049 176 A1 ist eine medizinische Vorrichtung zur Behandlung von Tumorgewebe bekannt, die ein in einen Körper einführbares chirurgisches Instrument mit einem Gehäuse umfasst, in dem ein Schwingungselement angeordnet ist, das zur Erzeugung einer Ultraschallschwingung betätigbar ist. Dem Schwingungselement ist ein Übertragungsbereich zugeordnet, der zumindest teilweise eine Wandung des Gehäuses umfasst, die im Gebrauch dem zu behandelnden Tumorgewebe zugewandt angeordnet ist. Der Übertragungsbereich ist angepasst, im Gebrauch die Ultraschallschwingung in das zu behan- delnde Tumorgewebe zu übertragen. Der Übertragungsbereich wirkt mit wenigstens mit einer Temperiereinrichtung zusammen.

Aus der WO 2001/37735 A1 ist eine Vorrichtung für die schwingungsinduzierte, selektive Behandlung maligner Erkrankungen mit Hilfe mechanischer Schwin- gungen und/oder Schallwellen bekannt, bei der mittels einer gezielten Auswahl diejenigen Zellen getroffen werden können, die mit Hilfe der Vorrichtung behandelt werden sollen. Dazu ist ein mikrochirurgisches Gerät vorgesehen, das einen Schwingungsgenerator aufweist. Es ist Aufgabe der Erfindung, eine TMI Vorrichtung für die Behandlung von malignen Erkrankungen mit Hilfe mechanischer Impulse anzugeben bzw. den Betrieb und die Steuerung der Vorrichtung zu definieren, die gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Vorrichtungen bzw. Verfahren eine weitere Verbesserung-der Behandlung erzielt sowie auf andere Therapieformen aus- weitbar ist. Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1 bzw. 17 gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind jeweils Gegenstand der Unteransprüche. Diese können in technologisch sinnvoller Weise miteinander kombiniert werden. Die Beschreibung charakterisiert und spezifiziert die Erfin- dung zusätzlich.

Eine erfindungsgemäße Vorrichtung (TMI Vorrichtung) für die Behandlung maligner Erkrankungen mit Hilfe tumordestruktiver mechanischer Impulse, verwendet eine zellbiologisch optimierte, optimal destruierende und tumorselektive patientenindividuelle Impulsform und/oder Impulsfolgen, die aus den mechanischen, visko-elastischeren Eigenschaften der Tumorzellen und der intertumora- len bzw. den Tumor umschließende extrazellulären Matrix (ECM) resultiert oder resultieren bzw. daran angepasst ist/sind. Ein erfindungsgemäßes Verfahren zum Betrieb und zur Steuerung der TMI Vorrichtung beinhaltet, dass eine optimale Impulsform und/oder Impulsfolge und/oder weitere Betriebsparameter vor einem Einsatz der Vorrichtung im Zellversuch an einem Patienten entnommenen Zellen oder anhand eines Gewebeversuchs ermittelt wird oder aus einer Datenbank für Zellversuche und Gewe- beversuche entnommen wird, wobei über Messungen, insbesondere AFM (Atomic Force Microscopy) Messungen, physikalische Eigenschaften der entnommen Zellen bestimmt und in FEM (Finite Elemente)-Simulationsmodelle integriert werden. Die Vorrichtung kann zum Applizieren einer zellbiologisch optimierten, optimal destruierenden und tumorselektiven Druckstoß-Impulsfolge ausgebildet sein.

Weiterhin kann zwischen den Impulsen eine zellbiologisch optimierte, optimal destruierende und tumorselektive Verzögerungszeit eingestellt oder einstellbar sein. Es kann vorgesehen sein, dass die Vorrichtung durch Ausweitung eines mit den Impulsen beaufschlagten Zielvolumens in gesundes Gewebe zur Zerstörung tumoraktivierter Fibroblasten ausgebildet ist. Die Vorrichtung kann wenigstens einen Druckschallkopf und wenigstens eine Steuereinheit zum Ansteuern des Druckschallkopfes zum Erzeugen der tumordestruktiven mechanischen Impulse oder Impulsfolgen umfassen.

Sie kann weiterhin wenigstens einen Positioniermechanismus zum Positionie- ren des Druckschallkopfes relativ zu einem mit den Impulsen beaufschlagten Zielvolumen aufweisen, vorzugsweise nach Maßgabe durch die Steuereinheit.

Es kann vorgesehen sein, dass der Druckschallkopf derart positioniert oder positionierbar und hinsichtlich seiner Impulsabgabe derart moduliert oder modu- lierbar ist, dass in dem Zielvolumen tumordestruktive Scherkräfte entstehen.

Es kann auch vorgesehen sein, dass für die Erzeugung der tumorselektiven Impulsformen und Impulsfolgen mindestens zwei Druckschallköpfe oder gegensätzlich polarisierte Piezoelemente in Phased-Array-Technik vorgesehen sind, vorzugsweise mit entsprechenden Positionierungsmechanismen.

Außerdem kann vorgesehen sein, dass insbesondere für die Behandlung des Mamma Karzinoms oder von Hirnmetastasen mindestens drei oder mehr Druckschallköpfe mit entsprechenden Positionierungsmechanismen vorgese- hen sind, wobei vorzugsweise die Druckschallköpfe derart positioniert oder positionierbar und hinsichtlich ihrer Impulsabgabe derart moduliert oder modulierbar sind, dass in einem Tumorareal tumordestruktive Scherkräfte entstehen.

Die Positionierungsmechanismen können so gesteuert oder steuerbar sein, dass ein vorzugsweise punktförmiger Fokusbereich zuerst auf einen Tumorrand gerichtet ist und diesen abscannt, wobei die Impulsflanken wegen der hochfre- quenten tumorprotektiven TAF (tumoraderente Fibroblasten) am Tumorrand vorzugsweise hochfrequente Anteile von etwa 1 MHZ bis 10 MHz enthalten.

Die Positionierungsmechanismen können außerdem derart gesteuert sein, dass ein vorzugsweise punktförmiger Fokusbereich auf das Zielvolumen gerichtet ist und dieses abscannt, wobei Impulsflanken patientenindividuelle niederfrequente Anteile aufweisen, vorzugsweise bei etwa 0,1 MHz - 3 MHz.

Die Vorrichtung kann dazu ausgebildet sein, ein Zielvolumen durch geeignete Impulse oder Impulsfolgen auf etwa 39 °C bis 41 °C, vorzugsweise etwa 40 "Grad, zu erwärmen, um ihre Wirksamkeit weiter zu verbessern.

Die Vorrichtung kann wenigstens einen ballistischen und/oder wenigstens einen elektrohydraulischen bzw. piezoelektrischen Stoßwellengenerator oder entspre- chende Behandlungsapplikatoren umfassen, insbesondere zur Erzeugung positiver Stoßwellenimpulse.

Der wenigstens eine ballistische Stoßwellengenerator kann zur Erzeugung von zweiten Stoßwellenimpulsen mit bestimmten, tumordestruktiven Eigenschaften vorgesehen sein.

Die Vorrichtung kann wenigstens zwei Stoßwellengeneratoren und eine Steuereinheit umfassen, wobei die Stoßwellengeneratoren von der Steuereinheit derart sukzessive angesteuert oder ansteuerbar sind, dass die jeweiligen Druck- maxima der Stoßwellenimpulse in einem zeitlichen Abstand aufeinander folgen, der kleiner ist als die Impulsdauer der Stoßwellenimpulse.

Außerdem kann die Vorrichtung mit wenigstens einer diagnostischen Einheit zur kontinuierlichen Überwachung eines Behandlungserfolgs ausgestattet sein, insbesondere zum Überwachen eines Ultraschall-Echobilds (Frequenzspektrum) eines Tumorareals, einer Anzahl zirkulierender Tumorzellen im Blut und/oder von Immunparametern. Eine Weiterbildung des Verfahrens sieht vor, dass die Betriebsparameter patientenindividuell mit Hilfe von physikalischen Eigenschaften einem Patienten entnommener Zellen und anhand von MRT/CT-Daten des Patienten bestimmt werden.

Eine andere Weiterbildung des Verfahrens sieht vor, dass letale Impulsformen und Impulsfolgen mit Hilfe patientenindividueller numerischer Simulationsmodelle bestimmt und experimentell validiert werden.

Eine wieder andere Weiterbildung des Verfahrens sieht vor, dass der Betrieb der TMl Behandlung über ein zentrales Behandlungszentrum (CTC) und dezentrale Behandlungseinrichtungen (TF) erfolgt. Die TMI Vorrichtung kann auch auf tumorbefallene Lymphknoten ausgerichtet werden, die somit einzeln behandelt werden können und nicht exzipiert werden müssen.

Die TMI Vorrichtung kann gleichzeitig mit dem Einsatz von Immunmodulatoren eingesetzt werden.

Die TMI Vorrichtung umfasst in einer bevorzugten Ausgestaltung Behandlungs- applikatoren oder Druckschallköpfe, welche zur Applikation mechanischer Impulse oder Stoßwellen dienen. Die Behandlungsapplikatoren haben vorzugs- weise außerdem eine ggf. zentral angeordnete diagnostische Einheit. Zwischen den Behandlungspulsen können somit Ultraschallechowellen ausgewertet und kurze Impulse im low intensity Bereich zur Anregung und Auswertung des Pulsechos (Spektralanalyse) gesendet werden. Die TMI Vorrichtung kann weiterhin einen Impulsgenerator oder mehrere Impulsgeneratoren aufweisen. Dabei kommen je nach Einsatzzweck Ultraschallgeneratoren bzw. Stoßwellengeneratoren zur Anwendung, bei denen die me- chanischen Impulse ballistisch, piezoelektrisch, elektromechanisch oder elekt- rohydraulisch erzeugt werden. Im Falle von mehreren Stoßwellen- oder Impulsgeneratoren kann es zweckmäßig sein, wenn unterschiedliche Stoßwellengeneratoren, beispielsweise ein ballistisch und ein elektrohydraulisch arbeitender Stoßwellengenerator, vorhanden sind.

Piezoelektrische Impulsgeneratoren werden entsprechend der Tumorart und der Position des Tumorareals planar oder fokussiert gestaltet. Dabei können tumordestruktive Impulsfelder mit Hilfe einer Folge kapazitiver Entladungen o- der mit Hilfe tumorspezifisch gepulster Sinusschwingungen im high intensity Bereich (60.0 - 200.0 MPa) erfolgen.

Es ist vorteilhaft, wenn die Komponenten der Behandlungsapplikatoren neben fokussierten elektromagnetischen bzw. piezoelektrischen Impulsgeneratoren, niederfrequente (20-30 kHz) ebene Impulsgeneratoren, eine diagnostische Einheit, Positionierungsmechanismen und ein Übertragungsmedium beinhalten.

Die fokussierten Impulsgeneratoren können vorzugsweise kontinuierliche oder gepulste high intensity Sinusschwinungen erzeugen, die im Fokusareal durch die Aufsteilung der Sinuswelle Druckstoßimpulse aufbringen, oder low intensity gepulste Sinusschwingungen, die im Tumorareal Resonanzphänomene induzieren. Dabei ist es vorteilhaft, die Leistung der TMl Impulsgeneratoren zu variieren, um sequenziell aufgestellte Druckstoßimpulse und kontinuierliche Sinusschwingungen aufzubringen.

Zum Einleiten der erzeugten Impulsfelder ist vorzugsweise eine Koppelfläche vorhanden, die beispielsweise an eine zu behandelnde Körperregion eines Patienten angelegt werden kann. Die Koppelfläche kann z.B. ein mit Übertragungsflüssigkeit gefüllter Hohlraum des Behandlungsapplikators sein. Bei ei- nem ballistischen Stoßwellengenerator ist eine vorzugsweise aus Metall bestehende Prallplatte vorhanden, auf die ein Projektil geschossen wird, wobei die der Schussrichtung des Projektils abgewandte Seite der Prallplatte die Koppelfläche bildet (es können jedoch weitere Zwischenelemente vorhanden sein).

Als weiteres Bauteil bzw. als weiteren Bestandteil umfasst die Vorrichtung in einer bevorzugten Ausgestaltung eine Steuereinheit, die mit dem wenigstens einen Impulsgenerator signalmäßig verbunden ist. Wenn hier vereinfachend von einer Steuereinheit gesprochen wird, so ist darunter eine Einheit zu verstehen, die zum Steuern und/oder Regeln geeignet ist. Die Steuereinheit kann dabei so ausgelegt sein, dass die Impulsgeneratoren Impulse mit einer Impulsfre- quenz von 0,5 Hz bis 600 Hz, einem Maximaldruck mit einem Absolutwert von 0.01 MPa bis 300 MPa und einer Anstiegszeit von 2 ns bis 4000 ns erzeugen, ohne dass die Erfindung auf diese Werte beschränkt wäre.

Mit einer derartigen TMI Vorrichtung lassen sich Tumorzellen, insbesondere auch therapieresistente Tumorzellen, etwa solche die gegenüber Vemurafenib, einem Proteinkinasehemmer resistent sind, selektiv, d.h. ohne oder allenfalls mit geringer Schädigung gesunden Gewebes oder gesunder Zellen durch Nekrose und/oder durch Initiierung apoptotischer Prozesse zerstören. Dabei ist es für die tumordestruktive Wirkung besonders entscheidend, dass die Impulsfre- quenz und die Impulsfolge erfindungsgemäß der jeweiligen Tumorart angepasst werden und somit insbesondere bei Tumorgewebe der Effekt erzeugt werden kann, dass eine von der mittels der TMI Vorrichtung erzeugten Stoßwelle gedehnte Zelle oder Zellorganellen von einer nachfolgenden Stoßwelle beaufschlagt wird/werden, bevor die Zelle bzw. die Zellorganellen wieder in ihren Ausgangszustand zurückgekehrt ist/sind. Gesunde Körperzellen sind im Vergleich zu Tumorzellen mechanisch stabiler und werden dabei nur in einer unschädlichen Art und Weise deformiert, während Tumorzellen dauerhaft geschädigt bzw. zerstört werden. Die von der TMI Vorrichtung erzeugten mechanischen Impulse können sowohl positive als auch negative bzw. invertierte Stoß- wellen sein, wobei eine Impulsfolge von Stoßwellen beide Arten von Druckwellen aufweisen kann. Mit mehreren, modulierten Stoßwellen bzw. Druckwellen können besonders hohe und destruktiv wirkende Scherkräfte an Tumorzellen und Tumorzellorganellen erzeugt werden.

Im Rahmen der Erfindung werden selektive, tumordestruierende Impulsformen und Impulsfolgen aus tumorspezifischen visko-elastischeren Eigenschaften maligner Zellen und der intertumoralen bzw. den Tumor umschließenden extrazellulären Matrix (ECM) bestimmt, vorzugsweise außerhalb des Körpers nach entsprechender Probenentnahme. Tumorzellen haben prägnante, tumorspezifische mechanische Eigenschaften. Besonders relevant sind die visko- elastischen Eigenschaften maligner Protein strukturen. Die Steifigkeit von Zellen wird primär von dem Zytoskelett und der Größe und Konsistenz der Zellorganellen bestimmt. Das Zytoskelett besteht aus einer Vielzahl unterschiedlicher Protein strukturen und bestimmt die Gesamtsteifigkeit der Zelle. Besonders Aktin- filamente, Mikrotubuli, Mikrofilamente und Interfilamente prägen die zelluläre Gesamtsteifigkeit und bestimmen die mechanischen Eigenschaften und das dynamische Verhalten zellulärer Strukturen. Eine besondere Rolle kommt den Aktinfilamenten und den Mikrotubuli zu. Aktinfilamente bestimmen das dynamische Deformationsverhalten der Zellen. Sie stützen die Zellmembranen. Bei den meisten malignen Zellen, besonders an der kortikalen Innenseite, sind Ak- tinfilamente fast gar nicht vorhanden, weniger gebündelt und können ihre physiologische, protektive Stützfunktion maligner Zellmembranen nicht erfüllen.

Eigene Berechnungen und validierende Zellversuche, Gewebeversuche und Tierversuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass spezifische, selektiv wir- kende tumordestruierende Impulse die Fähigkeit besitzen, Tumorzellen und

Tumorgewebe selektiv nekrotisch zu zerstören und auch bei therapieresistenten Zellen (zum Beispiel Vermurafenib) eine tumordestruktive Wirkungen haben. Gesunde Zellen überleben die Impulsfolge ohne Schaden. Die physikalischen Eigenschaften (Steifigkeit, Viskosität, Dichte, Größe und kinematische Verfestigung) von Tumorzellen eines Patienten unterscheiden sich von den physikalischen Eigenschaften eines zweiten Patienten. Man spricht in diesem Zusammenhang von patientenindividuellen physikalischen Eigenschaften der Tumorzellen.

Bei der Propagation der mittels der TMI Vorrichtung erzeugten Impulsfelder durch das Tumorareal kommt es zu Deformationen der Zellen und der Zellorganellen. Überschreitet der Wert der Membran-Dehnungen (besonders in tangentialer Richtung) einen letalen Wert, so kommt es zu einem nekrotischen Versagen. Die Zellmembran zerreißt und maligne Proteinstrukturen fließen in die umgebende ECM. Maligne Zellfragmente, maligne Proteinstrukturen und beson- ders mitochondriale Bruchstücke werden ausgeschüttet. Dabei kann es zu einer tumorspezifischen Maturisierung dentritischer Zellen kommen. Diese präsentieren nativen T-Zellen tumortoxische Eigenschaften und können zu einem vorteilhaften tumortoxischen Response des Immunsystems führen. Gesunde Zellen überleben die tumorspezifischen Impulsfelder ohne Schaden, da sie ein intaktes Aktinfilament besitzen. Das steife kortikale Aktinfilament gesunder, nicht entarteter Zellen stützt die Membranen gesunder Zellen und hat für diese eine membranprotektive Wirkung. Die Erfindung beschreibt tumorspezifische Impulse und tumorspezifische Impulsfolgen. Impulsfolgen werden von der Impulsfrequenz und der Zahl der Impulse bestimmt. Erfindungsrelevant ist das visko-elastische Verzögerungsverhalten maligner Zellstrukturen. Nach dem Auftreffen der ersten Impulse oder Impulsfelder kommt es in malignen Zellen zu signifikanten Dehnungen. Diese sind prägnanter als in normalen Zellen. Die zweiten, zeitlich nachfolgenden Impulsfelder amplifizieren die bereits aufgebauten Dehnungsfelder. In der Folge werden die Dehnungen weiter bis zum Erreichen letaler Werte aufgebaut und führen zur letalen Schäden in malignen Zellen und Zellorganellen. Gesunde, nicht entartete Zellen sind - wie bereits ausgeführt wurde - wesentlich steifer als maligne Zellen und benötigen längere Zeitintervalle um letale Dehnungen zu erreichen. Bei kurzen Impulsfolgen bleiben sie unterhalb kritischer, zelldestruierender Werte und überleben die Behandlung ohne Schaden.

Besonders vorteilhaft sind bei entsprechender Weiterbildung der Erfindung au- ßerdem selektiv wirkende, Mitochondrien destruierende Impulsfelder.

Die Mitochondrien maligner Zellen sind im Vergleich zu Mitochondrien gesunder Zellen signifikant drucksensitiver. Sie sind in einem ungebündelten, relativ weichen Aktinfilament eingebettet. Sie werden durch die aufgebrachten Impulse und Impulsfolgen zerrissen und bewirken die Freisetzung von Cytochrom c. Cy- tochrom c bindet an das APAF-1 Protein welches oligomerisiert und die Initiator Caspase 9 und nachfolgend die Effektor Caspase 3 aktiviert. Es sind die so genannten Todesrezeptoren, die zu einem apoptotischen Versagen der Tumorzellen führen.

Bei ultrakurzen Impulsen (Anstiegszeiten <10 ns) im Fokusbereich, die bei entsprechender Ausgestaltung der Erfindung eingesetzt werden können, ist die Massenträgheit der Zellen und Zellorganellen zu groß, um letale Dehnungsfeldern aufzubauen. Die Zellen und Zellorganellen können der Impulsfront nicht folgen und bleiben als Ganzes erhalten. Doch auf mitochondrialer Ebene trifft die Impulsfront zuerst auf mitochondriale Außenembranen. Zum Zeitpunkt des Auftreffens ist bei ultrakurzen Impulsen die entgegengesetzte mitochondriale Membran unbelastet. Damit sind mitochondriale Membranen extremen Druckdifferenzen ausgesetzt. Sie bewirken komplexe mitochondriale Signalkaskaden und die Auslösung freier Radikale (NO und Hydroxyl OH). Diesen wird eine bedeutende Rolle als Signal- und Modulatoren bei der Bildung von Hitzeschockproteinen zugeordnet. In malignen Zellen werden apoptotische Prozesse ausgelöst. Ein weiterer erfindungsrelevanter Aspekt der Vorrichtung ist die konkomitente oder zeitversetzte Behandlung tumoraderenter Fibroblasten (CAF's). CAF's sind lebenswichtige Voraussetzungen für die Mitosen und Metastasierung maligner Zellen. Ihnen wird eine prägnante Rolle bei der Inaktivierung des Immunsystems im Tumorareal zugeordnet. Daher ist es zwingend erforderlich, aktivierten Fibroblasten im Tumorareal vollständig zu zerstören. Zu diesem Zweck werden bei entsprechender Ausgestaltung der Erfindung spezifische Impulsfelder für die selektive Zerstörung tumoraderenter Fibroblasten (CAF's) im Tumorareal konkomitent oder zeitversetzt aufgebracht. CAF spezifische Impulsfelder können in vorgeschalteten FEM Analysen bestimmt werden. Die Selektivität ist durch CAF's spezifische Materialeigenschaften und die Spindelform tumoraderenter Fibroblasten gegeben. Diese Materialeigenschaften von CAF's können mit Hilfe von AFM Messungen bestimmt werden.

Ebenfalls erfindungsrelevant ist die Aktivierung handelsüblicher Photosensitizer. Es wurde überraschender weise festgestellt, dass die bei entsprechender Ausgestaltung der Erfindung verwendeten tumordestruktiven Impulsfelder die Fä- higkeit besitzen, Photosensitizer zu aktivieren. Es entstehen selektiv wirkende, tumortoxische Verbindungen. Diese können in Verbindung mit den applizierten Impulsfeldern heftige tumorspezifische Response Reaktionen des Immunsystems bewirken. Eigene Simulationsanalysen und validierende Versuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass tumorspezifische Impulse auch bei Tumorerkrankungen mit erniedrigter Apoptoserate, wie zum Beispiel dem Colonkarzinom, dem Pankreaskarziom und dem hepatozellulären Karzinom, tumordestruktive Eigenschaften haben. Eigene Untersuchungen weisen darauf hin, dass spezielle Impulse in der Lage sind, Tumorstammzellen, auch chemo- und strahlenresistente Tumorstammzellen, selektiv zu zerstören.

Es wurde überraschend festgestellt, dass TMI (tumordestruktive mechanische Impulse) zu einer Aktivierung des Immunsystems führen. Zahlreiche maligne Zellbruchstücke und ausgeschüttete maligne Proteinstrukturen induzieren über Dentritische Zellen (D. -Zellen) den T-Zellen des Immunsystems tumortoxische Eigenschaften. In dem Blut TMI behandelter tumortragender immunkompeten- ter Tiere konnte eine dramatische Zunahme von CD8 T-Zellen mit tumortoxischen Eigenschaften festgestellt werden.

Da Tumorzellen in der Lage sind, TMI induzierte T-Zellen mit tumortoxischen Eigenschaften erfolgreich abzuwehren, umfasst eine Weiterbildung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise eine Kombination der TMI Behandlung mit PD1 Inhibitoren (z. B. Nivolumab). Dabei werden PD1 Inhibitoren konkomitent oder nach der TMI Behandlung verabreicht. Die Behandlung wird so lange durchgeführt, bis keine zirkulierenden Metastasenzellen (ZM) im Blut des Patienten mehr festgestellt werden können. Dabei kann ein neues akustisches Verfahren eingesetzt werden, bei dem ZM durch kurze extrakorporale Impulse zu tumorspezifischen Schwingungen angeregt und dann akustisch detektiert werden.

Es ist vorteilhaft, die Erfindung in Form einer CTC (Cancer Treatment Center)- Zentrale und einzelnen, weltweit positionierten TF (Treatment Facilities) zu realisieren, worauf weiter unten noch genauer eingegangen wird (vgl. Fig. 3). In diesem Zusammenhang kann die Erfindung bei entsprechender Weiterbildung folgende distinkte Schritte beinhalten:

• In den TF werden einem Patient vor Ort Tumorzellen entnommen und an das CTC geschickt.

• In dem CTC werden AFM Messungen der Patientenzellen durchgeführt und die gemessenen physikalischen Eigenschaften in vordefinierte, stabile FEM Modelle integriert. Es resultieren patientenindividuelle letale Impulsformen und Impulsfolgen.

• In einem zweiten Schritt werden MRT Daten der Tumorareale von den TF an das CTC übertragen und in vordefinierte, stabile FEM Modelle integriert. Es resultieren patientenindividuelle Behandlungsparameter, die an eine CPU (central processing unit) der betreffenden TF übertragen werden. Die Behandlungsparameter beinhalten patientenindividu- eile Steuerimpulse und patientenindividuelle Positionskoordinaten der Behandlungs-Applikatoren. Damit wird sichergestellt, dass im Tumorareal letale Impulsformen und Impulsfolgen aufgebracht werden.

In einem weiteren Schritt werden kontinuierlich therapiebegleitende diagnostische Patientendaten an das CTC übertragen und spektralanaly- risch ausgewertet. Die Behandlungsapplikatoren haben vorzugsweise eine zentral angeordnete diagnostische Einheit. Zwischen den Pulsen werden Ultraschallechowellen ausgewertet und kurze Impulse im low intensity Bereich zur Anregung und Auswertung des Pulsechos (Spektralanalyse) gesendet.

Es wurde überraschend festgestellt, dass TMI (tumordestruktive mechanische Impulse) zu einer Aktivierung des Immunsystems führen. Zahlreiche maligne Zellbruchstücke und ausgeschüttete maligne Proteinstrukturen induzieren über Dentritische Zellen den T-Zellen des Immunsystems tumortoxische Eigenschaften. In dem Blut TMI behandelter tumortragender immunkompetenter Tiere konnte eine dramatische Zunahme von CD8 T-Zellen mit tumortoxischen Eigenschaften festgestellt werden.

Da in befallenen Lymphknoten sowohl Metastasenzellen, dentritische Zellen als auch T-Zellen des Immunsystems vorhanden sind, werden erfindungsgemäß diagnostische Patientendaten tumorbefallener Lymphknoten an das CTC geschickt. Diese werden in vordefinierte stabile FEM Modelle integriert und numerisch gelöst. Es resultieren patientenindividuelle Behandlungsparameter, die an die CPU (Central Processing Unit) der TF übertragen werden. Die Behandlungsparameter beinhalten patientenindividuelle Steuerimpulse der CPU und patientenindividuelle Positionskoordinaten für die Behandlung befallener Lymphknoten.

Da Tumorzellen in der Lage sind, TMI induzierte T-Zellen mit tumortoxischen Eigenschaften erfolgreich abzuwehren, kann im Kontext der vorliegenden Erfindung eine Kombination der TMI Behandlung mit PD1 Inhibitoren (z. B. Nivolumab) erfolgen. Dabei werden PD1 Inhibitoren konkomitent oder nach der TMI Behandlung verabreicht.

• Die Behandlung wird so lange durchgeführt, bis keine zirkulierenden Metastasenzellen (ZM) im Blut des Patienten mehr festgestellt werden können. Dabei kann ein akustisches Verfahren eingesetzt werden, bei dem die ZM durch kurze extrakorporale Impulse zu tumorspezifischen Schwingungen angeregt und akustisch detektiert werden.

• Es ist vorteilhaft, wenn die Komponenten der Behandlungsapplikatoren neben fokussierten elektromagnetischen bzw. piezoelektrischen Im- pulsgeneratoren, niederfrequente (20-30 kHz) ebene Impulsgeneratoren, eine diagnostische Einheit, Positionierungsmechanismen und ein Übertragungsmedium beinhalten (Fig. 2).

• Die fokussierten Impulsgeneratoren können vorzugsweise kontinuierliche oder gepulste high intensity Sinusschwingungen erzeugen, die im Fokusareal durch die Aufsteilung der Sinuswelle Druckstoßimpulse aufbringen oder low intensity gepulste Sinusschwingungen die im Tumorareal Resonanzphänomene induzieren. Dabei ist es vorteilhaft, die Leistung der TMI Impulsgeneratoren zu variieren, um sequenziell aufgestellte Druckstoßimpulse und kontinuierliche Sinusschwingungen aufzubringen (Fig. 16).

Ebenfalls erfindungsrelevant sind spezifische tumordestruktive bzw. behandlungsspezifische Impulsfelder, ihre zeitliche Variation, Modulation, Kombination, diagnostische Begleitung und Steuerung mit Hilfe einer vorzugsweise software- unterstützten Regelungs- und Steuerungseinheit.

Vorgeschaltet bzw. begleitend sind visko-elastische FEM Simulationsmodelle der zu behandelnden zellulärer Strukturen und Gewerbeareale. Die Eingabeparameter der FEM Simulationenanalysen sind physikalische Eigenschaften der zu behandelnden Zellen und Zellstrukturen. Diese resultieren vorzugsweise aus AFM Messungen bzw. elektrischen Messungen lebender Zellen und Zellorganellen oder werden einer eigenen CTC Datenbank entnommen. Eigene Berechnungen und Analysen haben weiterhin zu der Erkenntnis geführt, dass auch Sichelzellen mit der TMl Therapie in apoptotische Prozesse geführt werden können. Bei Sichelzellerkrankungen sind zellerhaltende, apoptotische Prozesse besonders wichtig, da eine nekrotische Destruktion zu möglichen Verklebungen der Zellbruchsstücke führt und die bereits erschwerte Blutzirkulation weiter verschlechtert wird. Darüber hinaus haben ultrakurze Impulsfelder durch die NO Freisetzung vasodilatatorische Fähigkeiten, die bei Sichelzellerkrankungen eine eminent wichtige Rolle spielen.

Zusammenfassend sei festgehalten, dass spezifische patientenindividuelle tumordestruktive mechanische Impulse der TMl Vorrichtung sowie vorzugsweise ihre zeitliche Variation, Modulation, Kombination, diagnostische Begleitung und Steuerung das Wesen der Erfindung definieren. Vorgeschaltet sein können pa- tientenspezifische visko-elastische FEM Simulationsmodelle der zu behandelnden zellulären Strukturen und Gewerbeareale. Die Eingabeparameter der FEM Simulationsanlysen sind physikalische Eigenschaften der zu behandelnden Zellen und Zellstrukturen und werden vorzugsweise über AFM Messungen bestimmt.

Brustkrebs ist weltweit die häufigste invasive Tumorerkrankung bei Frauen. Weltweit gibt es etwa 1 .050.000 neue Erkrankungsfälle pro Jahr. In Deutschland etwa 71 .000 Neuerkrankungen pro Jahr. Die TMI Behandlung des

Mammakarzinoms kann folgende distinkte Schritte beinhalten:

Zunächst erfolgen AFM Messungen der Patientenzellen für die Bestimmung der patientenindividuellen physikalischen Eigenschaften. Diese werden in vordefinierte, stabile FEM Modelle integriert. Es resultieren patientenindividuelle letale Impulsformen und Impulsfolgen. In einem zweiten Schritt werden MRT/CT Da- ten der Tumorareale in vordefinierte, stabile FEM Modelle integriert. Es resultieren patientenindividuelle Behandlungsparameter die an die CPU (central pro- cessing unit) der TMl Vorrichtung übertragen werden. Die Behandlungsparame- ter beinhalten patientenindividuelle Steuerimpulse und patientenindividuelle Positionskoordinaten für die Positioniermechnismen der Behandlungsapplikatoren für das sequenzielle Abscannen des gesamten Tumorareals. Damit wird sichergestellt, dass im Tumorareal letale Impulsformen und Impulsfolgen aufgebracht werden. Da in befallenen Lymphknoten des Mammakarzinoms sowohl Metasta- senzellen des Mammakarzinoms, dentritische Zellen als auch T-Zellen des Immunsystems vorhanden sind, werden erfindungsgemäß diagnostische MRT/CT Patientendaten tumorbefallener Lymphknoten in vordefinierte stabile FEM Modelle integriert und numerisch gelöst. Es resultieren patientenindividuelle Be- handlungsparameter: Diese beinhalten patientenindividuelle Steuerimpulse und patientenindividuelle Positionskoordinaten für die TMI Behandlung der befallener Lymphknoten des Mammakarzinoms.

Eigene Berechnungen und validierende Zellversuche, Gewebeversuche und Tierversuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass Zellen des Mammakarzinoms durch spezifische, selektiv wirkende tumordestruierende mechanische Impulse letal geschädigt werden können. Gesunde Zellen überleben die Behandlung ohne Schaden. Die Zellen von Metastasen des Mammakarzinoms verhalten sich weitgehend wie die Zellen des Primärtumors und haben die glei- chen bzw. sehr ähnliche therapiebestimmende mechanische Eigenschaften.

Eigene FEM Analysen der Druckpropagation durch das Brustgewebe und begleitende Tumorversuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass im befallenen Areal tumordestruierende Druckspitzen aufgebaut werden können. Dazu ist ei- ne patientenindividuelle Positionierung der Behandlungsapplikatoren erforderlich. Aus den Ergebnissen der FEM Simulationsanalysen der Druckpropagation resultieren tumordestruierende Impulsformen und Impulsfolgen.

Das Prostatakarzinom ist mit weitem Abstand der am häufigsten diagnostizierte bösartige Tumor des Mannes. In Deutschland erkranken pro Jahr etwa 26.500 Männer neu an Prostatakrebs. In der Statistik über krebsbedingte, organbezogene Todesursachen bei Männern rangiert das Prostatakarzinom an zweiter Stelle. Die TMI Vorrichtung arbeitet wiederum mittels mechanischer Impulsfelder und umfasst die Impulsgeneratoren, eine Steuervorrichtung sowie Behand- lungsapplikatoren, die jedoch in diesem Anwendungsfall eine andere Form aufweisen können. Die Behandlungsapplikatoren können über den Positionie- rungsmechanismus an einer anatomisch gewölbten Haltevorrichtung angeordnet sein. Impulse der Behandlungsapplikatoren werden an das Tumorareal übertragen. Die in der Haltevorrichtung flexibel integrierten Behandlungsapplikatoren werden auf das Tumorareal ausgerichtet und über die Steuereinheit mit tumordestruktiven Impulsfolgen beaufschlagt. Tumorknoten werden über mehrere, auf den Knoten fokussierte Behandlungsapplikatoren behandelt. Den Tumor umgebendes Gewebe mit durch den Tumor aktivierten, tumorpro- tektiven Fibroblasten (TAFS) wird durch punktförmig aufgebrachte letale Impulsformen abgescannt und konkomitent oder zeitversetzt behandelt. Bei der TMI Vorrichtung für die Behandlung des Prostatakarzinoms und von Knochenmetastasen des Prostatakarzinoms werde explizit auch befallene Lymphknoten behandelt. Es ist ein Wesen der Erfindung, dass auch befallene Lymphknoten des Prostatakarzinoms behandelt werden. Dafür werden hochauflösende MRT/CT Patientendaten in vordefinierte stabile FEM Modelle integriert. Diese werden numerisch gelöst und die Position der Behandlungsapplikatoren so bestimmt, dass die Druckpropagation auf die Lymphkoten ausgerichtet ist und in den Lymphknoten letale Impulsformen und Impulsfolgen aufgebracht werden. Die TMI Vorrichtung kann auch zur Behandlung des Prostatakarzinoms mehrere unterschiedliche Impulsgeneratoren enthalten. Dabei kann es zweckmäßig sein, piezoelektrische, ballistische oder elektromagnetische Impulsgeneratoren oder eine Kombination der genannten Impulsgeneratoren einzusetzen. Aus organspezifischen Gesichtspunkten ist bei der extrakorporalen Behandlung des Prostatakarzinoms das Vorsehen von zwei elektromagnetischen Behandlungsapplikatoren BA bevorzugt. Diese können synchron oder asynchron betrieben werden. Die TMI Vorrichtung für die Behandlung von Knochenmetastasen des Prostatakarzinoms ist vorzugsweise kennzeichnet durch niederfrequente Behand- lungsapplikatoren (30 kHz - 800 kHz), die im high intensity Bereich (20.0 MPA - 200 MPA) arbeiten. Da Tumorareale von Knochenmetastasen hautsächlich an der Innenseite der stark absorbierenden Kompakte positioniert sind, werden Impulsformen mit niederfrequenten Anteilen im Frequenzspektrum und die oben beschriebenen Behandlungsparameter benötigt, um die stark absorbierende Kompakta der befallenen Knochenstrukturen zu überwinden.

Des weiteren haben Gewebeversuche und Tierversuche zu der Erkenntnis geführt, dass auch Knochenmetastasenzellen durch spezifische, selektiv wirkende tumordestruierende mechanische Impulse letal geschädigt werden können. Gesunde Zellen überleben die Behandlung ohne Schaden.

Die Zellen von Knochenmetastasen verhalten sich weitgehend wie die Zellen des Primärtumors und haben die gleichen bzw. sehr ähnliche therapiebestimmende mechanische Eigenschaften. Erfindungsgemäß werden vor der TMI Behandlung von Knochenmetasasen die physikalischen Eigenschaften patientenindividueller Metastasenzellen über AFM (Atomic Force Microscopy) Messungen bestimmt, in FEM Simulationsmodelle der nichtlinearen Druckpropagation durch das Tumorareal integriert und mit Hilfe vergleichender Gegenüberstellungen der Simulationsergebnisse Be- handlungsparameter bestimmt, die zu letalen Schädigungen maligner Zellen im Tumorareal führen.

Es werden patienteneigene Prostatakarzinomzellen aus dem Tumorareal entnommen oder zirkulierende Metastasenzellen aus dem Blut des Patienten se- pariert, und mit Hilfe von AFM Messungen werden therapiebestimmende physikalische Eigenschaften bestimmt. Eigene FEM Analysen der Druckpropagation durch Knochenstrukturen und begleitende Tumorversuche haben zu der Erkenntnis geführt, dass im befallenen Knochenmark tumordestruierende Druckspitzen aufgebaut werden können. Dazu ist eine patientenindividuelle Positionierung der Behandlungsapplikatoren erforderlich. Aus den Ergebnissen der FEM Simulationsanalysen der Druckpropagation durch absorbierende Knochenstrukturen resultieren tumordestruierende Impulsformen und Impulsfolgen. Dabei können tumordestruktive Impulsfelder mit Hilfe einer Folge kapazitiver Entladungen oder mit Hilfe gepulster Sinusschwingungen erzeugt werden.

Außerdem können wiederum sowohl ballistische Behandlungsapplikatoren, piezoelektrische Behandlungsapplikatoren oder auch ein kombinierter Aufbau ausballistischen Behandlungsapplikatoren und piezoelektrischen Behandlungs- applikator verwendet werden.

Die Anmelderin hat erkannt, dass selektive tumorspezifische Impulsformen für unterschiedliche Tumoridentitäten Verwendung finden können. Die Selektivität, tumordestruierender Impulsformen resultieren aus den mechanischen, visko- elastischeren Eigenschaften der Tumorzellen und der intertumoralen bzw. den Tumor umschließende extrazelluläre Matrix (ECM). Bei der Propagation tumorspezifischer Impulsfelder durch die Zellen und Zellorganellen kommt es zu einer Dehnung der Zellmembranen und Zellorganellen. Überschreitet der Wert der Membran-Dehnung (besonders in tangentialer Richtung) einen letalen Wert, so kommt es zu einem nekrotischen Versagen. Die Zell-Membran zerreißt und das Zellplasma mit den darin enthaltenen Zellorganellen fließt in die umgebende ECM. Maligne Zellfragmente, maligne Proteinstrukturen und besonders mitochondriale Bruchstücke werden ausgeschüttet. Dabei kommt es zu einer tumorspezifischen Maturisierung dentritischer Zellen. Diese präsentieren nativen T Zellen tumortoxische Eigenschaften und können zu einem tumortoxischen Response des Immunsystems führen. Gesunde Zellen überleben die tumorspezifische Impulspropagation ohne Schaden. Sie besitzen ein intaktes Aktinfila- ment. Das steife kortikale Aktinfilament gesunder, nicht entarteter Zellen stützt die Membran gesunder und hat eine membranprotektive Wirkung.

Die Erfindung beinhaltet bei entsprechender Ausgestaltung vorzugsweise ne- ben der tumorspezifischen Impulsform eine tumorspezifische Impulsfolge. Die Impulsfolge wird von der Impulsfrequenz und der Zahl der Impulse bestimmt. Bedeutend dabei ist das visko-elastische Verzögerungsverhalten maligner Zellstrukturen. Nach dem Auftreffen des ersten Impulsstoßes kommt es in malignen Zellen zu signifikanten Dehnungsfeldern. Diese sind prägnanter als in normalen Zellen. Der zweite Impulsstoß amplifiziert die bereits aufgebauten Dehnungsfelder. In der Folge werden die Dehnungen weiter bis zum Erreichen letaler Werte aufgebaut und führen zur nekrotischen Zerstörung. Gesunde, nicht entartete Zellen benötigen längere Zeitintervalle, um letale Dehnungen zu erreichen. Bei kurzen Impulsfolgen bleiben sie unterhalb der kritischen, zelldestruierenden Werte und überleben die Impulsfolgen ohne Schaden.

Im Kontext der Erfindung kann vorgesehen sein, dass auf einen positiven Druckstoß ein gleich hoher negativer Druckstoß folgt, oder dass zwei positive Druckstöße abgegeben werden können, zwischen denen eine definierte Verzö- gerungszeit (Zeit zwischen den Druckstößen) eingestellt wird. Durch die Varianz der Verzögerungszeit wird eine optimale Impulsform für die Tumordestruktion gesucht. Gesucht wird die Zeit, bei der sich die Dehnungsfelder im Tumor überlagern und somit addieren, bis sie letal für die Tumorzellen werden. Jede Tumorzelle hat eine individuelle Dehnungscharakteristik, die in der individuellen Verzögerungszeit abgebildet ist. Gesunde Zellen überleben die tumorspezifische Impulspropagation ohne Schaden. Sie besitzen ein intaktes Aktinfilament. Das steife kortikale Aktinfilament gesunder, nicht entarteter Zellen stützt die Membran gesunder und hat eine membranprotektive Wirkung. Die Steifigkeit der Zellen wird primär von dem Zytoskelett bestimmt.

Das Zytoskelett besteht aus eines Vielzahl unterschiedlicher Proteinstrukturen, besonders Aktinfilamenten, Mikrotubuli, Mikrofilamenten und Interfilamenten. Eine besondere Rolle kommt dabei den Aktinfilamenten und den Mikrotubuli zu. Aktinfilamenten sind für die Gesamtsteifigkeit der Zellen bestimmend. Sie stützen die Zellmembranen. Bei den meisten malignen Zellen, besonders an der kortikalen Innenseite der Zellmembranen, sind Aktinfilamenten fast gar nicht vorhanden, weniger gebündelt und können ihre physiologische protektive Stützfunktion der Zellmembran nicht erfüllen. Aufgrund der geringeren Steifigkeit lässt sich die Tumorzelle besser dehnen und zerreißt.

Bei entsprechender Weiterbildung der Erfindung kann vorgesehen sein, dass für die Erzeugung der Impulsfolgen und definierter Verzögerungszeit zwischen den Impulsen mindestens zwei Druckschallköpfe oder gegensätzlich polarisierte Piezoelemente in Phased-Array-Technik eingesetzt werden.

Im Kontext der Erfindung kann weiterhin vorgesehen sein, dass mit der TMl Vorrichtung Metastasen des Skelettes, des Körperstamms, der Leber, des Kopfes, des Halses sowie Tumorrezidive, operierte und bestrahlte (ausbehandelte) Rezidive behandelt werden können.

Zusammenfassend betrifft die Erfindung patientenindividuelle destruierende Impulsformen und Impulsfolgen im Tumorareal. Für die Bestimmung letaler Impulsformen und Impulsfolgen werden dem Patienten vorzugsweise Tumorzellen aus dem Primärtumor oder im Blutkreislauf zirkulierende Metastasenzellen entnommen. In anschließenden AFM Messungen können die physikalischen Eigenschaften der entnommen Zellen bestimmt und in FEM Simulationsmodelle integriert werden. Die Ergebnisse der Simulationsanalysen sind patientenindividuelle Impulsformen und Impulsfolgen, die nach validierenden Experimenten im Tumorareal aufgebracht werden können. Dazu werden vorzugsweise in einem zweiten Schritt patientenindividuelle MRT Daten in ein stabiles, vordefiniertes FEM Modell integriert, und die nichtlineare Druckpropagation im Tumorareal wird bestimmt. Aus den Ergebnissen der FEM Analysen resultieren die erfindungsrelevanten Parameter und Positionen der TMl Behandlungsapplikatoren, die für das sequenzielle Abscannen des gesamten Tumorareals eingesetzt werden können.

Weitere Merkmale und Ausführungsbeispiele ergeben sich aus der nachfolgen- den Erläuterung von Ausführungsbeispielen anhand der Zeichnung.

Figur 1 zeigt schematisch den Aufbau einer TMI Vorrichtung;

Figur 2 zeigt eine schematische Darstellung eines TMI Behandlungsapplikators;

Figur 3 zeigt den Aufbau eines TMI Cancer Treatment Centers (CTC);

Figur 4 zeigt die AFM Bestimmung der patientenindividuellen Zelldaten; Figur 5 zeigt eine validierende Gegenüberstellung TMI behandelter Melanom- zellen;

Figur 6 zeigt eine validierende Gegenüberstellung TMI behandelter Prostatakarzinomzellen, vemurafenibresistenter Melanomzellen und Rhabdomiosar- komzellen;

Figur 7 zeigt eine validierende TMI Behandlung tumortragender, immunkompetenter Tiere (Hasen) und vergleichende Gegenüberstellung der Ergebnisse (unbehandeltes Tier mit vehement wachsendem Tumor);

Figur 8 zeigt eine validierende TMI Behandlung tumortragender, immunkompetenter Tiere (Hasen) und vergleichende Gegenüberstellung der Ergebnisse (Tumorregression nach drei TMI Behandlungen); Figur 9 zeigt eine validierende TMI Behandlung tumortragender, immunkompetenter Tiere (Hasen) und vergleichende Gegenüberstellung der Ergebnisse (Tumorregression nach drei TMI Behandlungen in Kombination mit Nivolumab); Figur 10 zeigt eine validierende TMI Behandlung tumortragender, immunkompetenter Tiere (Hasen) und vergleichende Gegenüberstellung der Ergebnisse (Anstieg der Immunmarker nach drei TMI Behandlungen);

Figur 1 1 zeigt eine validierende TMI Behandlung tumortragender, immunkompetenter Tiere (Mäuse) und vergleichende Gegenüberstellung der Ergebnisse (Tumorprogression bei den unbehandelten Tieren und den TMI behandelten Tieren);

Figur 12 zeigt eine TMI Vorrichtung für die Behandlung von Gehirnmetastasen;

Figur 13 zeigt eine TMI Vorrichtung für die Behandlung von Gehirnmetastasen mit unilateraler Anordnung der Behandlungsapplikatoren;

Figur 14 zeigt eine TMI Vorrichtung für die Behandlung des Mammakarzinoms in einer Gesamtansicht;

Figur 15 zeigt eine TMI Vorrichtung für die Behandlung des Mammakarzinoms in einer Schnittzeichnung;

Figur 16 zeigt bei einer TMI Vorrichtung für die Behandlung des Mammakarzinoms aufgestellte Impulsflanken im Tumorareal und kontinuierliche Sinusschwingungen;

Figur 17 zeigt mit einer TMI Vorrichtung erzeugte letale Impulsflanken im Tumorareal;

Figur 18 zeigt mit einer TMI Vorrichtung erzeugte letale Impulsflanken im Tumo- rareal; Figur 19 zeigt schematisch die Wirkung von TMI Behandlung und Response des Immunsystems; und

Figur 20 zeigt TMI Behandlung befallener Lymphknoten und Response des Immunsystems in Kombination mit PD1 Immunmodulatoren.

In Fig. 1 ist die mögliche Ausgestaltung einer TMI Vorrichtung schematische dargestellt. Die Vorrichtung umfasst eine zentrale Steuereinheit oder Central Processing Unit (CPU) 1 , einen TMI Impulsgenerator 2, Positionierungsmecha- nismen 3, diagnostische Einheiten 4 und Behandlungsapplikatoren 5 mit Übertragungsmedium.

Die Behandlungsapplikatoren 5 sind mit entsprechenden Positionierungsmechanismen 3 und einer diagnostischen Einheit 4 ausgestattet. Die Ausrichtung und Positionierung der Behandlungsapplikatoren 5 erfolgt mit den Positioniermechanismen 3. Die Behandlungsapplikatoren 5 sind über ein Übertragungsmedium (nicht gezeigt) in Form einer Koppelmembran oder Gelschicht mit der Haut eines zu behandelnden Gewebeareals verbunden. Die Steuerung der Impulsgeneratoren 2 ist so ausgelegt, dass tumordestruktive Impulsformen und Impulsfolgen aufgebracht werden. Die regelmäßig in einer Behandlungskalotte bzw. einem Behandlungsring (vgl. Fig. 12) flexible integrierten Behandlungsapplikatoren 5 werden auf das Tumorareal ausgerichtet, und über die Steuereinheit 1 mit tumordestruktiven Impulsfolgen beaufschlagt. Tumorknoten werden über mehrere, auf den Knoten fokussierte Behandlungsapplikatoren 5 behan- delt. Den Tumor umgebendes Gewebe mit durch den Tumor aktivierten, tumor- protektiven Fibroblasten (TAFS) wird durch punktförmig aufgebrachte letale Impulsformen abgescannt und konkomitent oder zeitversetzt behandelt.

Vorteilhaft ist der Einsatz von TMI Behandlungsapplikatoren 5 mit punktförmi- gern Fokus. Dabei werden die Positionierungsmechanismen 3 mit Hilfe der diagnostischen Einheit 4 so gesteuert, dass der punktförmige Fokus der TMI Vorrichtung das gesamte Tumorareal abscannt. Um ein Überhitzung im Fokusbe- reich zu vermeiden, ist eine gepulste Steuerung der TMl Behandlungsapplikato- ren 5 vorteilhaft.

In Fig. 2 ist exemplarisch ein TMI Behandlungsapplikator schematisch darge- stellt. Er umfasst einen Positionierungsmechanismus 1 , einen fokussierter gepulsten Behandlungsapplikator 2, ein Übertragungsmedium 3 und einen niederfrequenten (20 - 30 kHz) Behandlungsapplikator.

In Fig. 5 ist ein Diagramm gezeigt, aus dem durch die TMI Behandlung letal geschädigte Zellen hervorgehen. Gezeigt sind FM-humane Melanozyten, humane Fibroblasten und W3734 vemurafenibresistente Melanomzellen.

In Fig. 6 ist ein Diagramm gezeigt, aus dem durch die TMI Behandlung letal geschädigte Zellen hervorgehen. Gezeigt sind DU145 Prostatakarzinomzellen, Me1617 vemurafenibresistente Melanomzellen und ZF Rabdomyosarkomzel- len.

Gesunde Zellen überleben die TMI Behandlung ohne Schaden, wie aus Fig.5 - Fig. 9 hervorgeht.

Fig. 12 zeigt eine TMI Vorrichtung (oder TMI Behandlungsvorrichtung) BV für die selektive, extrakorporale Behandlung therapieresistenter Zerebralmetastasen und primärere zerebraler Tumorerkrankungen mit Hilfe mechanischer Impulsfelder. Die TMI Vorrichtung BV umfasst einen am Kopf eines Patienten zu befestigenden Behandlungsring BR, an dem eine Anzahl von Behandlungsap- plikatoren BA angeordnet sind. Bezugszeichen PM bezeichnet einen zu jedem Behandlungsapplikator BA gehörigen Positioniermechanismus.

Die TMI Vorrichtung BV umfasst auch wenigstens eine therapiebegleitende di- agnostische Einheit (nicht dargestellt) und einen Positionierungsmechanismus oder mehrere Positionierungsmechanismen. Daran sind verstellbar angeordnet die Behandlungsapplikatoren BA angebracht, die über eine jeweilige Koppel- membran (nicht gezeigt), die typischerweise mit einem Übertragungsgel versehen ist, die mechanischen Impulsfelder an den Schädelknochen übertragen. Die verschiedenen Behandlungsapplikatoren BA sind dabei an einem Behandlungsring BR angebracht und im gezeigten Beispiel auf ein Tumorareal gerich- tet zu werden. Durch die gezielte Steuerung der einzelnen Behandlungsapplikatoren BA können an dem Ort des Tumors gezielte mechanische Impulsfelder erzeugt werden, die für eine Zerstörung des Tumors sorgen.

In Fig. 13 ist eine Variante der TMl Behandlungsvorrichtung aus Fig. 12 gezeigt. Außerdem dargestellt sind der Schädelknochen SK eines Patienten und ein darin befindliches Tumorareal TA. Die Behandlungsvorrichtung BV gemäß Fig. 13 unterscheidet sich von der aus Fig. 12 dadurch, dass der Behandlungsring BR lediglich einen Teil des Schädelknochens SK umgibt. Dieser kann, wie in Fig. 13 gezeigt ist, in Form eines Halbkreises ausgeführt sein, wobei andere Varianten nicht ausgeschlossen sein sollen. In Fig. 13 ist eine unilaterale Anordnung der TMI Behandlungsapplikatoren BA gezeigt. Dabei ist der Behandlungsring BR vollständig umlaufend ausgeführt, wie in Fig. 13 gezeigt ist, wobei jedoch nur eine Seite der Behandlungsvorrichtung BV mit Behandlungsapplikatoren BA bestückt ist.

Wie in den Fig. 12 und 13 gezeigt ist, werden für die extrakorporale, selektive TMI Behandlung von Zerebralmetastasen und von primären zerebralen Tumorerkrankungen mehrere, typischerweise mehr als drei Behandlungsapplikatoren mit Hilfe von Positioniermechanismen extrakorporal angeordnet und über ein Kopplungsgel auf der Schädeldecke positioniert. Der Schädelknochen absorbiert zwischen 50 und 80 % der Energie der Impulsfelder. Die restliche Impulsenergie ist so gering, dass gesunde Gehirnareale nicht beschädigt werden. Für primäre zerebrale Tumorzellen und zerebrale Metastasenzellen sind die überlagerten und modulierten Impulsfelder und Impulsfolgen ausreichend, um letale Schädigungen zu bewirken. Besonders relevant sind hier die fokussierte Behandlung der Tumorareale und die anschließende Behandlung eventueller Mikrometastasen durch die gleichmäßige Verteilung der Impulsfelder in der ge- samten gesunden Gehirnmasse. Die Impulsform, die Impulsfolge und die Modulation der Impulsfelder werden dabei entsprechend ausgewählt.

Nachfolgend wird eine spezielle, erfindungsgemäße TMI Vorrichtung für die extrakorporale, selektive Behandlung des Mammakarzinoms beschrieben. Eine derartige Behandlungsvorrichtung kann schematisch ähnlich wie die in Fig. 14 und Fig. 15 gezeigte aufgebaut sein.

Die TMI Vorrichtung in Fig. 14 beinhaltet wiederum Impulsgeneratoren, eine Steuervorrichtung, mehrere Behandlungsapplikatoren und bildgebende thera- piebeleitende Komponenten.

Die Behandlungsapplikatoren der TMI Vorrichtung für die Behandlung des Mammakarzinoms induzieren im Tumorareal tumordestruktive Impulsformen und Impulsfolgen. Bei fokussierten Applikatoren kommt es im Fokus zu einem heftigen Druckanstieg. Das Gewebe wird komprimiert. Es kommt zu einem nichtlinearen Anstieg der Schallgeschwindigkeit, einer Aufsteilung der Druckflanken und zu einem klassischen Druckstoß mit stark tumordestruktiven Eigenschaften. Druckstöße können über kapazitive Entladungen in Piezoelektrischen oder Elektromagnetischen Applikatoren induziert werden oder über fokussierte, gepulste Sinusschwingungen (p-HIFU) im Tumorareal aufgebracht werden. Eine solche Anordnung ist für die selektive, nichtthermische Behandlung des Mammakarzinoms besonders vorteilhaft da eigene Berechnungen und validierende Tumorversuche zu der Erkenntnis geführt haben, dass tumordestruktive Impulse dann eine maximale tumordestruktive Wirkung haben, wenn das Tumorareal vor der eigentlichen Behandlung auf 39-41 °C erwärmt wird. Vor der eigentlichen Behandlung werden Pulse aufgebracht, die das Tumorareal auf 39- 41 °C, vorzugsweise etwa 40 °C, erwärmen. Die Vorrichtung in Fig. 15 kann mehrere unterschiedliche Impulsgeneratoren enthalten. Dabei kann es zweckmäßig sein piezoelektrische, ballistische oder elektromagnetische Impulsgeneratoren oder eine Kombination der genannten Impulsgeneratoren einzusetzen. Aus organspezifischen Gesichtspunkten werden bei der extrakorporalen Behandlung von Tumorarealen des Mammakarzinoms die Anordnungen von mindestens zwei elektromagnetischen oder piezoelektrischen Behandlungsapplikatoren bevorzugt. Diese können synchron oder asynchron betrieben werden.

Erfindungsrelevant bei der TMl Vorrichtung für die Behandlung des Mammakarzinoms sind die fokussierte Behandlung der Tumorareale und die anschließende Behandlung eventueller Mikrometastasen durch die gleichmäßige Verteilung der Impulsfelder in dem gesamten Areal. Befallene Lymphknoten werden nicht exzisiert, sondern mittels TMI behandelt.

DieTMl Vorrichtung für die Behandlung des Mammakarzinoms gemäß Fig. 14 ist als Unterdruck-Behandlungsglocke ausgeführt und umfasst einen Gewin- destößel 1 , die Glockenwand 2, ein Ultraschall-Unterteil 3, Piezoscheiben 4, ein Übertragungsmedium 5, die Ultraschall-Gewindescheibe 8, eine Membran 9 und Applikatoren mit Positionierungsmechanismen 10. Bezugszeichen 6 bezeichnet das Tumorareal, 7 das Brustgewebe. Der in Fig. 14 und 15 dargestellte Aufbau einer Unterdruck-Behandlungsglocke für die Zerstörung von Mikrometastasen im Brustgewebe 7 (vgl. Fig. 15) umfasst in der Wand 2 integrierte Druckstoßapplikatoren 10. Die Brust wird in die hohlwandig ausgeführte Behandlungsglocke eingesogen. Mit Hilfe einer bildgebenden diagnostischen Einheit (nicht gezeigt) werden die Druckstoßapplikato- ren 10 auf das Tumorareal 6 ausgerichtet. Konkomitent oder zeitversetzt werden Unterdruckschwingungen über den Ultraschallkonverter im gesamten Brustgewebe 7 aufgebracht. Die selektiv wirkenden Schwingungen (vorzugsweise 14 - 40 kHz) sind nicht fokussiert und erfassen das gesamte Brustgewebe 7. Die Frequenz der tumordestruktiven Schwingungen wird in vorgeschalte- ten FEM Analysen ermittelt. Gesunde Zellen des Brustgewebes 7 überleben die Behandlung ohne Schaden. Fig. 16 zeigt mittels einer TMI Vorrichtung für die Behandlung des Mammakarzinoms, insbesondere gemäß Fig. 14 oder 15, erzeugte aufgestellte Impulsflanken im Tumorareal (Kurve bei Bezugszeichen 11 ) und kontinuierliche Sinusschwingungen (Kurve bei Bezugszeichen 12).

In Fig. 17 sind tumordestruktive Impulsformen und Impulsfolgen mit sequenziell aufgebrachten Impulsen im low intensity Bereich (-10 MPA - 60 MPA) und high intensity Bereich (-20 MPA - 120 MPA) exemplarisch dargestellt, wie sie mit einer erfindungsgemäßen Vorrichtung erzeugbar sind bzw. erzeugt werden. Die Steuerung der Vorrichtung ist dabei so ausgelegt, dass vor der eigentlichen Behandlung (tio-tn) eine Folge von niederenergetischen Impulsformen (trt.2) für die Zerstörung zellulärer Bindungsproteine aufgebracht wird. Die Vorbehandlung ist für die nekrotische Zerstörung maligner Tumorzellen, die in der extrazellulären Matrix eingebettet sind, erforderlich.

In Fig. 18 sind kombinierte Impulsfolgen aus Druckstoß-Impulsformen (Vi) und ballistischen Impulsformen (B-i) mit sequenziell aufgebrachten invertierten Impulsen (-0.20 MPA - 10.0 MPA) und ballistischen Impulsen (0.0 MPA - 40.0 MPA) dargestellt. Die dargestellte Impulsfolge ist für die Behandlung the- rapieresistenter Rabdomyosarkomerkrankungen relevant.

Gemäß Fig. 19 entstehen durch die TMI Behandlung maligne Zellbruchstücke, die zu einer Maturisierung Dentritischer Zellen und der Induktion tumortoxischer Eigenschaften in T-Zellen des Immunsystems führen.

Gemäß Fig. 20 befinden sich in befallenen Lymphknoten sowohl Metastasenzellen, Dentritische Zellen als auch T-Zellen des Immunsystems. Die gezielte TMI Behandlung befallener Lymphknoten kann zu einer großen Anzahl tumortoxischen T-Zellen führen. Durch die gleichzeitige oder zeitversetzte Gabe von PD1 Immunmodulatoren werden tumorprotektive Bindungsstellen der zahlreichen, neu entstandenen tumortoxischen T-Zellen blockiert und entfalten eine systemische tumordestruktive Wirkung.