NOUVEAUX DERIVES DIAZENIUMDIOLATES,

LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT

La présente invention concerne de nouveaux dérivés diazéniumdiolates, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Ces composés présentent des structures originales et trouvent leur application dans le domaine de l'hypertension et des maladies cardiovasculaires.

L'hypertension entraîne un risque élevé d'accidents vasculaires, en particulier au niveau cérébral et coronaire. Elle est de plus en plus fréquemment associée à d'autres pathologies comme l'athérosclérose ou des maladies métaboliques telles que l'obésité, le diabète ou l'insuffisance rénale, ce qui augmente considérablement le risque de spasmes et de thromboses.

L'angiotensine II est un médiateur cardiovasculaire dont la surproduction est impliquée dans le développement de l'hypertension. Les effets physiologiques et physiopathologiques de l'angiotensine II tels que rétention sodée, vasoconstriction et effet pro-oxidant sont médiés par l'activation de récepteurs, les récepteurs de l'angiotensine. Plusieurs antagonistes de ces récepteurs sont ainsi efficaces chez l'homme, en diminuant la pression artérielle et le risque d'accidents vasculaires (Goodfriend T.L. et al., 1996, New Eng. J. Med., 334 (25), 1649- 1654 ; Sierra C. et al., 2005, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., M, 435-441). Depuis la découverte en 1980 de son action cardiovasculaire, le monoxyde d'azote (NO) est reconnu comme une molécule vasodilatatrice et vasoprotectrice capable de prévenir les vasospasmes, l'athérosclérose et la thrombose, ce médiateur endogène offrant ainsi une protection contre les maladies cardiovasculaires. Le NO est essentiellement produit par les cellules endothéliales, et dans les pathologies cardiovasculaires, un dysfonctionnement de l'endothélium provoque une déficience en NO endogène.

Des composés nitrovasodilatateurs, tels que la nitroglycérine, sont utilisés depuis longtemps pour soigner l'angine de poitrine et l'insuffisance cardiaque. L'effet bénéfique de ces produits est lié à leur capacité de former (de façon spontanée ou de façon métabolique) du NO. L'utilisation de ces produits a aussi conduit à l'observation que chez le sujet hypertendu, ces donneurs de NO provoquent une baisse prédominante de la pression artérielle systolique. Une pression artérielle systolique non contrôlée est un

facteur de risque important pour les accidents cérébraux et cardiaques et elle est souvent résistante aux traitements des anti-hypertenseurs. En effet, malgré des effets démontrés antihypertenseurs et vasoprotecteurs des produits tels que les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine et d'autres classes de produits anti-hypertenseurs, la pression artérielle, en particulier systolique, reste difficile à contrôler et le taux de morbidité et mortalité reste élevé. Ajouter à des produits antagonistes des récepteurs de l'angiotensine une propriété donneur de NO améliorerait leurs propriétés antihypertensives, cardio- et vasculo-protectrices et ajouterait une action anti-thrombotique directe, le NO ayant un effet anti-agrégant plaquettaire et anti-thrombotique (Walford G. et al., 2003, J. Thromb. Haemost, 1, 2112- 2118).

Les composés de la présente invention, outre leur originalité structurale, présentent cette double activité pharmacologique leur conférant des propriétés tout à fait surprenantes et intéressantes dans le domaine de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires.

Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I)

dans laquelle :

Ri représente un groupement alkanoyle (C]-C ₆ ) linéaire ou ramifié,

R ₂ représente un groupement alkyle (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié substitué par un groupement G,

ou R ₁ et R ₂ forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle ou benzimidazolyle, ces groupements étant substitués par un groupement

G et éventuellement substitués par un ou deux autres groupements supplémentaires choisis parmi alkyle (C ₁ -C ₆ ) linéaire ou ramifié, alkoxy (C ₁ -C ₆ ) linéaire ou ramifié, et atomes d'halogène, et G représente un groupement -(CH ₂ ) _n -A-(CH ₂ ) _m -(CR4R ₅ ) _p -(CH ₂ ) ₀ -R ₃ dans lequel :

- n vaut 0, 1, 2 ou 3,

- m vaut 0, 1 , 2 ou 3

- p vaut 0 ou 1 - o vaut 0, 1 ou 2

- R ₄ et R ₅ , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C ₁ -C ₆ ) linéaire ou ramifié, étant entendu qu'un des groupements -CH ₂ - ou -CR ₄ R ₅ - de la chaîne G peut également être remplacé par un groupement phénylène, -PhC(O)- ou -PhC(O)O- (où Ph signifie phényle),

- A représente un groupement

dans lesquels R ₆ représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié,

- et R ₃ représente un groupement

où R ₇ , R ₈ et R ₉ , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C]-C ₆ ) linéaire ou ramifié, ou R ₇ et R ₈ forment ensemble une chaîne alkylène (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifiée,

leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc...

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer, à titre non limitatif, liiydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...

Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R ₁ et R ₂ forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle et encore plus préférentiellement un groupement 2-butyl-4-chloro-lH-imidazolyle.

Avantageusement, l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R ₁ et R ₂ forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement benzimidazolyle et encore plus préférentiellement un groupement 2-éthoxy-lH-benzimidazolyle.

G représente avantageusement un groupement -(CH ₂ )J ₁ -A-(CH ₂ ) _Jn -(CR ₄ R ₅ ) _P -(CH ₂ )Q-R ₃ dans lequel : - n vaut 0, 1, 2 ou 3,

- m vaut 0, 1 , 2 ou 3

- p vaut 0 ou 1

- o vaut 0, 1 ou 2

- R ₄ et R ₅ , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié,

- A représente un groupement

dans lesquels R« représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-Cs) linéaire ou ramifié,

- et R ₃ représente un groupement

où R ₇ , Rg et R ₉ , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C ₁ -C ₆ ) linéaire ou ramifié, ou R ₇ et R ₈ forment ensemble une chaîne alkylène (C 1-C ₆ ) linéaire ou ramifiée.

Plus préférentiellement, A représente un groupement -C(O)O-.

Le groupement R ₃ préféré selon l'invention est le groupement -0-N=N(O)-NR ₇ R ₈ . La liaison -N=N- du groupement R ₃ est préférentiellement de configuration Z.

Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont :

• le 2-butyl-4-chloro- 1 - {[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - lH-imidazole-5- carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle,

• le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]m� �thyl}-lH-imidazole-5- carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)-2-oxidodiazényl]oxy} méthyle,

• le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]m� �thyl}-lH-imidazole-5- carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)-2-oxidodiazényl]oxy} méthyle,

• le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]m� �thyl}-lH-imidazole-5- carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pipéridin-l-yldiazényl]oxy}méthyle,

• le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]m� �thyl}-lH-imidazole-5- carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-(4-phénylpipérazin-l-yldiazényl]oxy}méth yle,

• le N-pentanoyl-N-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl }-L-valinate de {[(Z)- oxido(pyrrolidin- 1 -yl)diazényl]oxy} méthyle,

• le N-pentanoyl-N-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl }-L-valinate de {[(Z)-(3,5- diméthylpipéridin-l-yl)(oxido)diazényl]oxy}méthyle,

• le 2-éthoxy- 1 - { [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - lH-benzimidazole-7- carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle,

• le 2-éthoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}- lH-benzimidazole-7- carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)-2-oxidodiazényl]oxy} méthyle,

• le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]ni éthyl}-lH-imidazole-5- carboxylate de 2- { [(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin- 1 -yldiazényljoxy} éthyle,

• le {[(Z)-oxido(pytτolidin-l-yl)diazényl]oxy} acétate de (2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H- tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazol-5-yl)mét hyle,

• le l-[(2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-y l]méthyl}-lH-imidazol-5- yl)carbonyl]-4-[(Z)-méthoxy-7VM9-azoxy]pipérazine,

• le N- [( 1 S)- 1 -( {4-[(Z)-méthoxy-λWO-azoxy]pipérazin- 1 -yl} carbonyl)-2-méthylpropyl] -N- {[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}pentanamide,

• le [(2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-lH-imidazol-5-yl) méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)(oxido)diazényl]oxy} méthyle,

• le [(2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-lH-imidazol-5-yl) méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy} méthyle,

• le 4-[(Z)-méthoxy-λWO-azoxy]pipérazine-l-carboxylate de (2-butyl-4-chloro-l-{[2'- (2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazol-5-yl) méthyle,

• le 2-butyl-4-chloro- 1 - {[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - lH-imidazole-5- carboxylate de ({(Z)-2-[(2i?,65)-2,6-diméthylpipéridin-l-yl]-2-oxidodiaz� �nyl}oxy) méthyle,

• le 2-butyl-4-chloro- 1 - { [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} -lH-imidazole-5- carboxylate de ({(Z)-2-[trans-3,5-diméthylpipéridin-l-yl]-2-oxidodiazény l}oxy)méthyle (énantiomère 1),

• le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]m� �thyl}-lH-imidazole-5- carboxylate de {[(Z)-2-(cis-3,5-diméthylpipéridin-l-yl)-2-oxidodiazényl] oxy} méthyle,

• le 2-butyl-4-chloro- 1 - {[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - lH-imidazole-5- carboxylate de ( {(Z)-2-[trans-3,5-diméthylpipéridin- 1 -yl]-2-oxidodiazényl} oxy)méthyle (énantiomère 2),

• le 2-éthoxy- 1 - {[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - lH-benzimidazole-7- carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle,

• le 2-butyl-4-chloro- 1 - {[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - lH-imidazole-5- carboxylate de 2-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl] oxy}méthoxy)carbonyl] phényle,

• le 2-éthoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}- lH-benzimidazole-7- carboxylate de 4-[( {[(Z)-oxido(pyrrolidin- 1 -yl)diazényl]oxy} méthoxy)carbonyl]benzyle,

• le 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]m� �thyl}-lH-imidazole-5- carboxylate de 4-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl] oxy}méthoxy)carbonyl]benzyle,

• le {[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}méthyl isophthalate de (2-butyl-4-chloro-l- {[2'-(2//-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazol -5-yl)méthyle.

L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (II) :

dans laquelle R' _\ représente un groupement alkanoyle (C ₁ -C ₆ ) linéaire ou ramifié, R' ₂ représente un groupement alkyle (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié substitué par un groupement - (CH ₂ ) _n -CHO où n est tel que défini dans la formule (I), ou R'i et R' ₂ forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle ou benzimidazolyle, ces groupements étant substitués par un groupement - (CH ₂ ) _n -CHO tel que défini précédemment, et éventuellement substitués par un ou deux autres groupements supplémentaires choisis parmi alkyle (C ₁ -C ₆ ) linéaire ou ramifié, alkoxy(C _! -C ₆ ) linéaire ou ramifié et atomes d'halogène, et Tr représente un groupement trityle,

que l'on transforme par réaction d'oxydation, de réduction ou d'amination réductrice en composé de formule (III) :

dans laquelle R" _î représente un groupement alkanoyle (C ₁ -C ₆ ) linéaire ou ramifié, R" ₂ représente un groupement alkyle (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié substitué par un groupement - (CH ₂ ) _n -A'-H où n est tel que défini dans la formule (I) et A' représente un groupement - C(O)O-, -O-, ou -NR ₆ - où R ₆ est tel que défini dans la formule (I), ou R"j et R" ₂ forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement imidazolyle ou benzimidazolyle, ces groupements étant substitués par un groupement - (CH ₂ ) _n -A'-H tel que défini précédemment, et éventuellement substitués par un ou deux autres groupements supplémentaires choisis parmi alkyle (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C ₆ ) linéaire ou ramifié et atomes d'halogène, et Tr représente un groupement trityle,

sur lequel on condense un composé de formule (IV) :

A"-(CH ₂ ) _m -(CR ₄ R ₅ ) _p -(CH ₂ ) ₀ -R ₃ (IV) dans laquelle m, p, o, R ₄ , R ₅ et R ₃ sont tels que définis dans la formule (I) et A" représente un atome d'halogène ou un groupement hydroxy, carboxy, pipérazinyle, ClC(O)pipérazinyle ou -NR ₆ C(O)Cl où R ₆ est tel que défini précédemment,

pour conduire au composé de formule (V)

dans laquelle Tr est tel que défini précédemment et R ₁ et R ₂ sont tels que définis dans la formule (I), qui est chauffé au reflux pour conduire au composé de formule (I),

composé de formule (I) que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères, selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, si on le souhaite, en ses sels d'addition, à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de formule (II) tels que définis précédemment, sont commerciaux ou obtenus par des réactions classiques de la chimie organique.

Les composés de la présente invention, de par leurs propriétés pharmacologiques sont utiles dans le traitement de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires et de ses complications telles que la rétinopathie, les accidents cérébraux, la démence, l'hypertrophie ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque, l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et la néphropathie. Les composés selon l'invention sont également utiles dans les pathologies cardiovasculaires associées à l'athérothrombose telles que les accidents cérébraux et coronaires, les artérites et les vasculopathies ainsi que dans les complications vasculaires de nombre de maladies telles que le diabète, l'obésité, le syndrome métabolique, le cancer, la fibrose du foie etc. Les composés sont aussi utiles dans les hypertensions d'origine pulmonaire, oculaire ou portale.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques

renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), un de ses isomères, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire, ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale, rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des solutions ou des dispersions injectables.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols.

Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires, et celles pour l'administration per ou trans-cutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les pommades, les gels et les patchs.

Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.

Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc ..

La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 10 mg à 1 g en une ou plusieurs prises par jour.

Les préparations et exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.

Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.

Les structures des composés, décrits dans les exemple, ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse...).

Préparation 1 : l-[(Z)-(ChIorométhoxy)-N7VO-azoxy]-3,5-diméthylpipéridine

Stade A : 3,5-Diméthyl-l-{(Z)-[(méthylthio)méthoxy]-λWO-azoxy}pip� �ridine

Mettre le sodium 3,5-diméthyl-l-[(Z)-oxido-λWO-azoxy]pipéridine (1.54.10 ^"2 mol) en suspension dans du tétrahydrofurane (30 ml). Placer sous un courant d'azote et refroidir à 0°C. Ajouter en une fois du carbonate de sodium (1,54.10 ² mol) et placer sous agitation vigoureuse. Additionner goutte à goutte du chlorométhyl-méthylsulfide (2.10 ^"2 mol) puis du diméthylformamide (11 ml) en une fois. Laisser sous agitation à 0°C pendant 10 minutes puis revenir à température ambiante. Additionner ensuite de l'iodure de potassium (8,9LlO ^"4 mol). Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante puis dilué avec de l'éther diéthylique (200 ml) et lavé avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthylique puis les phases organiques rassemblées sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu huileux est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 95/5 puis 90/10 pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile jaune.

Stade B : l-[(Z)-(Chlorométhoxy)-λWO-azoxy]-3,5-diméthylpipéridine

Dans un bicol placé sous un courant d'azote, solubiliser le composé obtenu au stade A (3,43.10 ³ mol) dans du dichlorométhane (90 ml). Refroidir la solution à O ⁰ C et placer sous agitation. Additionner goutte à goutte une solution IM de chlorure de sulfuryle dans le dichlorométhane (3,43.10 ³ mol). L'addition terminée, attendre 10 minutes puis revenir à température ambiante. Après 2 heures d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaunâtre.

Préparation 2 : λ'-[(Z)-(Chlorométhoxy)-iV/VO-azoxy]-iV-éthyléthanamine

Stade A : λ^Ethyl-N-{(Z)-[(méthylthio)mémoxy]-NNO-azoxy}éthananiin e

Mode opératoire identique au stade A de la Préparation 1 en remplaçant le sodium 3,5- diméthyl-l-[(Z)-oxido-λW0-azoxy]pipéridine par le sodium l-(Z)-3,3-diéthyltriaz-l-en-l- olate 2-oxide. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée.

Stade B : _J /V-[(Z)-(Chlorométhoxy)-λ/NO-azoxy]-N-éthyléthanamine

Mode opératoire identique au stade B de la Préparation 1 à partir du composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée.

Préparation 3 : l-[(Z)-(Chlorométhoxy)-NM?-azoxy]pipéridine

Stade A : l-{(Z)-[(Méthylthio)méthoxy]-λWO-azoxy}pipéridine

Mode opératoire identique au stade A de la Préparation 1 en remplaçant le sodium 3,5- diméthyl-l-[(Z)-oxido-λWO-azoxy]pipéridine par le sodium l-[(Z)-oxido-NM9-azoxy] pipéridine. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée.

Stade B : l-[(Z)-(Chlorométhoxy)-MVO-azoxy]pipéridine

Mode opératoire identique au stade B de la Préparation 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée.

Préparation 4 : l-[(Z)-(Chlorométhoxy)-iViV0-azoxy]-4-phénylpipérazine

Stade A : 4-Phényl-l-{(Z)-[(méthylthio)méthoxy]-NNO-azoxy}pipérazi ne

Mode opératoire identique au stade A de la Préparation 1 en en remplaçant le sodium 3,5- diméthyl-l-[(Z)-oxido-λ/M9-azoxy]pipéridine par le sodium 4-phényl-l-[(Z)-oxido-./VM9- azoxy]pipérazine. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée.

Stade B : l-[(Z)-(Chlorométhoxy)-λWO-azoxy]-4-phénylpipérazine

Mode opératoire identique au stade B de la Préparation 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile marron.

Préparation 5 : 2-{[(Z)-Oxido(pyrroIidin-l-yl)diazenyl]oxy}éthanol

Mettre le sodium l-[(Z)-oxido-λW0-azoxy]pyπx>lidine (3,26. îO ^"2 mol) en suspension dans du tétrahydrofurane (40 ml). Placer le milieu sous agitation et sous un léger flux d'azote. Additionner du 2-bromo-éthanol (3.18.10 ² mol) et chauffer au reflux. Après 20 heures, évaporer le milieu réactionnel à sec sous pression réduite. Le résidu huileux marron obtenu est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 95/5. Les fractions contenant le produit attendu sont rassemblées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu huileux jaunâtre est alors filtré sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile jaune.

Préparation 6 : Acide {[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy} acétique

Stade A : {[(2)-Oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}acétonitrile

Mettre le sodium l-[(Z)-oxido-MVO-azoxy]pyrrolidine (3,26.10 ^"2 mol) en suspension dans du tétrahydrofurane (40 ml). Placer sous un courant d'azote et refroidir à 0°C. Ajouter en une fois du carbonate de sodium (3,26.10 ^"2 mol) et placer sous agitation vigoureuse. Additionner goutte à goutte du chloroacétonitrile (3,92.10 ^"2 mol) puis du diméthylformamide (14,6 ml) en une fois. Laisser sous agitation à 0°C pendant 10 minutes puis revenir à température ambiante. Additionner ensuite de l'iodure de potassium (l,90.10 ^"3 mol). Laisser une nuit sous agitation à température ambiante puis diluer le milieu réactionnel dans l'eau et extraire à l'acétate d'éthyle. Les différentes phases organiques sont rassemblées, lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 82-83 ⁰ C

Stade B : Acide {[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy} acétique

Solubiliser le {[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}acétonitrile (0,01 mol) dans du dioxane (70 ml). Placer sous agitation et ajouter de l'acide chlorhydrique concentré (8 ml). Chauffer au reflux pendant 2 heures puis diluer le milieu réactionnel avec de l'eau et extraire avec de l'acétate d'éthyle et du dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu huileux orangé est purifié par gel filtration sur Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 70- 71 °C

Préparation 7 : (2R,6S)-l-[(Z)-(Chlorométhoxy)-λW0-azoxy]-2,6-diméthylpip éridine

Stade A : Sodium (2#,6S)-2,6-diméthyl-l-[(Z)-oxido-λW0-azoxy]pipéridine

Dans un autoclave, solubiliser la cis-2,6-diméthylpipéridine (12 ml) dans du méthanol (100 ml) puis ajouter une solution de méthânolate de sodium (solution à 25% dans le méthanol ; 20 ml). Sceller le réacteur, purger 15 minutes à l'azote puis placer le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse et sous 60 psi de NO. Après 72 heures, éliminer l'excès de NO et purger le système à l'azote pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel récupéré est ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'éther diéthylique. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après filtration, rinçage avec de l'éther diéthylique et séchage sous vide.

Stade B : (2tf,6^-2,6-Diméthyl-l-{(Z)-[(méthylthio)méthoxy]-NM9- azoxy}pipéridine

Mettre le composé obtenu au Stade A (1,54.10 ² mol) en suspension dans du tétrahydrofurane (30 ml). Placer sous un courant d'azote et refroidir à 0°C. Ajouter en une fois du carbonate de sodium (1,54.10 ² mol) et placer sous agitation vigoureuse. Additionner goutte à goutte du chlorométhyl-méthylsulfïde (2.10 ² mol) puis du diméthylformamide (11 ml) en une fois. Laisser sous agitation à 0°C pendant 10 minutes puis revenir à température ambiante. Additionner ensuite de l'iodure de potassium (8,9LlO ^"4 mol). Le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante puis dilué avec de l'éther diéthylique (200 ml). Lavage du milieu avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthylique puis les phases organiques rassemblées sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées au rotavapeur. Le résidu huileux est chromatographié sur une colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane / acétate d'éthyle 95/5 puis 90/10 pour conduire au produit du titre sous la forme d'une huile orangée.

Stade C : (2R,6S)- 1 -[(2)-(Chlorométhoxy)-λWO-azoxy]-2,6-diméthylpipéridine

Dans un bicol placé sous un courant d'azote, solubiliser le composé obtenu au Stade B (3,43.10 ^"3 mol) dans du dichlorométhane (90 ml). Refroidir la solution à 0 ⁰ C et placer sous agitation. Additionner goutte à goutte une solution IM de chlorure de sulfuryle dans le dichlorométhane (3,43.10 ^"3 mol). L'addition terminée, attendre 10 minutes puis revenir à température ambiante. Après 2 heures d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé à sec

au rotavapeur. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée utilisée sans purification ultérieure.

Exemple 1 : 2-ButvI-4-chIoro-l-{[2'-(2g-tétrazol-5-vnbiphénvI-4-vllmé thvn-l^r- imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl] oxy}méthyle

Stade A : Acide 2-butyI-4-chIoro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphény l-4- yl]méthyI}-l//-imidazole-5-carboxylique

Solubiliser du 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphény l-4-yl]méthyl}-lH- imidazole-5-carbaldéhyde (7,54.10 ^~3 mol) dans de Facétonitrile (11) et de l'eau (150 ml). Placer sous agitation à température ambiante puis ajouter du 2-méthyl-2 -butène (0,3 mol), du chlorite de sodium (5,95.10 ^"2 mol) et de l'hydrogénophosphate de sodium (4,52.10 ^"2 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 20 heures puis additionner une solution aqueuse saturée de sulfite de sodium (500 ml). Après séparation des deux phases, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau et de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc et utilisé sans purification ultérieure.

Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphény l-4-yl] méthyl}-l//-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin- l-yl-diazényl]oxy}méthyle

Solubiliser de la l-[(Z)-(chlorométhoxy)-λ/M9-azoxy]pyrrolidine (4,64.10 ³ mol) dans du diméthylformamide (90 ml) et placer la solution sous agitation. Additionner en une fois une solution du composé obtenu au stade A (4,42.10 ³ mol) dans du diméthylformamide (60 ml) puis du carbonate de césium (4,42.10 ^"3 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant 4 heures puis diluer avec de l'eau et extraire avec de l'éther diéthylique. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile orangée.

Stade C : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]m� �thyl}-lH- imidazole-5-carboxylate de { [(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l -yldiazényl] oxy}méthyle

Solubiliser le composé obtenu au stade B (4,38.10 ^"3 mol) dans du méthanol (100 ml) et du dichlorométhane (50 ml). Placer sous agitation et chauffer au reflux pendant 2 heures. Evaporer le milieu réactionnel à sec sous pression réduite et chromatographier le résidu huileux obtenu sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01, 97/03 puis 90/10. Le résidu est repris dans un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3 permettant la cristallisation du produit sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 176-177°C

Microanalyse élémentaire : C H N Cl

% théorique : 55,91 5,21 21, 73 6,11

% expérimental : 55, 79 5,22 20,49 6,50

ExejtnβIe 2 : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2λ-tétrazol-5-yl)biphényI-4-yl]m éthyl}-l^- imidazole-5-carboxylate de {|(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-l-y])-2- oxidodiazény I] oxy } méthyle

Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2 ^I -(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yI] méthyl}-l/y-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthyl pipéridin-l-yl)-2-oxidodiazényl]oxy} méthyle

Le produit obtenu au stade A de l'Exemple 1 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 9/1, 8/2 puis 7/3. Point de fusion : 64-65°C

Stade B : 2-ButyI-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]m� �thyl}-l^- imidazole-5-carboxyIate de { [(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)-2- oxidodiazényl] oxy } méthy le

Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade

A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 78-80 ⁰ C

Microanalyse élémentaire : C H N Cl

% théorique : 57,92 5,83 20,26 5, 70

% expérimental : 57,87 5,80 19,46 5, 79

Exemple 3 : 2-Butyl-4-chIoro-l-{[2 ^l -(2λ-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lff- imidazole-5-carboxylate de ({[(lZ)-2,2-diéthyl-l-oxidohydrazono] amino}oxy)méthyle

Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphény l-4- yl]méthyl}-l/y-imidazole-5-carboxylate de ({[(lZ)-2,2-diéthyl-l- oxidohydrazono]amino}oxy)méthyle

Le produit obtenu au stade A de l'Exemple 1 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 2 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 75/25.

Point de fusion : 53-55°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl

% théorique : 67,02 5,62 15,29 4,30

% expérimental : 67,01 5, 75 14,33 4,66

Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]m� �thyl}-lH- imidazole-5-carboxylate de ({[(lZ)-2,2-diéthyl-l-oxidohydrazono] amino}oxy)méthyle

Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade

A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 63-65° C

Microanalyse élémentaire : C H N Cl

% théorique : 55, 72 5,54 21,66 6,09

% expérimental : 55,35 5,53 20,10 6,35

Exemple 4 : 2-ButvI-4-chIoro-l-π2'-α^-tétrazol-5-vnbiphénvI-4-vUmét hvIl-l/f- imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pipéridin-l-yldiazényl] oxy}méthyle

Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphény l-4-yl] méthyl}-l//-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pipéridin-l- yldiazényl j oxy} méthyle

Le produit obtenu au stade A de l'Exemple 1 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 3 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 75/25. Point de fusion : 59-60°C

Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]m� �thyl}-lH- imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pipéridin-l-yldiazényl] oxy} méthyle

Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 81-82°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl

% théorique : 56,61 5,43 21,22 5,97

% expérimental : 56,14 5,43 21,42 6,45

Exemple 5 : 2-Butyl-4-chloro-l-{{2'-(2fl-tétrazol-5-yl)biphényl-4-ylJm éthyl}-l^- imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-(4-phénylpipérazin-l- yldiazény 1] oxy } méthy le

Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{ [2'-(2-trityI-2/- ^r -tétrazol-5-yl)biphényl-4-yI] méthyl}-l//-imidazoIe-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-(4- phény Ipipérazin- 1 -y Idiazény I] oxy} méthyle

Le produit obtenu au stade A de l'Exemple 1 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 4 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1.

Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-lH- imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-(4-phénylpipérazin-l- y Idiazény 1] oxy} méthyle

Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé. Point de fusion : 84-85°C Microanalyse élémentaire : C H N

% théorique : 59,06 5,26 20,87

% expérimental : 56,67 5,00 18,59

Exemple 6 : iV-Pentanovl-iV-{[2 ^t -(2^-tétrazoI-5-vl)biphénvl-4-vllméthvl)-L-valinate de { [(Z)-oxido(pyrroIidin-l -yl)diazényl] oxy} méthyle

Stade A : N-Pentanoyl-iV-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4- yl]méthyl}-

L-valinate de {[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}méthyle

La N-pentanoyl-jV-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4- yl]méthyl}-L-valine est mise en réaction avec la l-[(Z)-(chloromémoxy)-MV0-azoxy]pyrrolidine selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme

d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3. Point de fusion : 58-59°C

Stade B : iV-Pentanoy l-7V-{ [2'-(2i7-tétrazoI-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-L- valinate de {[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}méthyle

Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le produit obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 61-63°C

Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 60,19 6,62 19,36

% expérimental : 60,07 6,61 18,69

Exemple 7 ; iV-Pentanovl-iV-([2'-(21f-tétrazol-5-vnbiphénvI-4-vI1méth vl)-L-valinate de { [(Z)-(3,5-diméthyIpipéridin-l-yl)(oxido)diazényl]oxy} méthyle

Stade A : iV-Pentanoyl-JV-{ [2'-(2-trityI-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}- L-valinate de {[(Z)-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)(oxido) diazényl] oxy} méthyle

La λ/-pentanoyl-N-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4 -yl]méthyl}-L-valine est mise en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 9/1, 8/2 puis 7/3. Point de fusion : 54-55° C

Stade B : 7V-Pentanoyl-iV-{[2'-(2H ^r -tétrazol-5-yl)biphényl-4-yI]méthyl}-L- valinate de {[(Z)-(3,5-diméthylpipéridin-l-yl)(oxido)diazényl] oxy} méthyle

Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 60-64 ⁰ C

Microanalyse élémentaire : C H N

% théorique : 61,92 7,14 18,05

% expérimental : 61,60 7,18 17,31

Exemple 8 : Z-Ethoxy-HP^/J-tétrazol-S-ytybiphényl^yllinéthylî-ltf- benzimidazole-7-carboxylate de { [(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényI] oxyjméthyle

Stade A : Acide 2-éthoxy-l-{[2'-(2-trityI-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-l/7-benzimidazole-7-carboxyIiqiie

Solubiliser l'acide 2-éthoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}- lH- benzimidazole-7-carboxylique (1,36.10 ^"3 mol) dans du tétrahydrofurane (5 ml). Placer sous agitation, additionner de la triéthylamine (2,72.10 ³ mol) et chauffer au reflux. Additionner ensuite une solution de chlorure de trityle (1,36.10 ³ mol) dans le tétrahydrofurane (2 ml). Après 3 heures de chauffage, laisser revenir la température du milieu réactionnel à température ambiante et diluer le milieu avec de l'eau. Extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu solide jaunâtre obtenu est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/n-heptane/éther de pétrole. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé. Point de fusion : 132-133° C

Stade B : 2-Ethoxy-l-{[2'-(2-trityl-2i/-tétrazol-5-yl)biphényI-4-yl] méthyl}-l _J H- benzimidazole-7-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l- yldiazényl] oxyjméthyle

L' acide 2-éthoxy- 1 - { [2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5 -yl)biphényl-4-yl]méthyl } - 1 H-benzimidazole- 7-carboxylique est mis en réaction avec la l-[(Z)-(chlorométhoxy)-NNO-azoxy]pyrrolidine

selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile incolore.

Stade C : 2-Ethoxy-l-{[2'-(2iy-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}- liy- benzimidazole-7-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l- yldiazényl]oxy}méthyle

Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au stade B. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : WO-IOl ⁰ C

Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 59,68 5,01 21,60

% expérimental : 59,62 5,01 20,43

Exemple 9 : 2-Ethoxy-l-{[2'-(2#-tétrazol-5-yI)biphényl-4-yl]méthyl}-l #- benzimidazoIe-7-carboxyIate de { [(Z)-2-(3,5-diméthy lpipéridin-1 -yl)-2- oxidodiazényl] oxy } méthy Ie

Stade A : 2-Ethoxy-l-{[2 ^l -(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-l _J H- benzimidazole-7-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-l- y l)-2-oxidodiazény 1] oxy} méthy le

L'acide 2-éthoxy-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-lH-benzimidazole- 7-carboxylique est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3. Point de fusion : 70-72 ⁰ C

Stade B : 2-Ethoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yI)biphényl-4-yl]méthyI}-l H- benzimidazole-7-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthylpipéridin-l- yl)-2-oxidodiazényl] oxy} méthyle

Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 80-82 ⁰ C

Microanalyse élémentaire : C H N

% théorique : 61,43 5,64 20,15

% expérimental : 61,34 5,65 19,33

Exemple 10 : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2»-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]m éthyl}-lfl- imidazole-5-carboxylate de 2-{[(Z)-2-oxido-2-pyrrolîdin-l-yIdiazényl] oxy}éthyle

Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphény l-4-yl] méthyl}-l//-imidazole-5-carboxylate de 2-{ [(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin -1 -yldiazényl] oxy } éthyle

Solubiliser du l,l'-carbonyldiimidazole (1,10.10 ³ mol) dans du dichlorométhane (4 ml). Placer la solution sous un léger courant d'azote, sous agitation et la refroidir à 0°C. Additionner en une fois de l'acide 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5- yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazole-5-carboxylique (1.10.10 ^"3 mol), laisser revenir la température du milieu réactionnel à température ambiante et maintenir l'agitation pendant 1 heure. Additionner ensuite une solution du composé obtenu dans la Préparation 5 (1,10.10 ³ mol) dans du dichlorométhane (2 ml). Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3. Le produit du titre est récupéré sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 61-62°C

Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]m� �thyl}-lH- imidazoIe-5-carboxylate de 2-{[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l- y Idiazény 1] oxy } éthyle

Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 72-73° C

Microanalyse élémentaire : C H N Cl

% théorique : 56,61 5,43 21,22 5,97

% expérimental : 54,30 5,19 18,92 6,54

Exemple 11 : {[(Z)-Oxido(pyrroIidin-l-yl)diazényl]oxy} acétate de (2-butyl-4-chloro- l-{[2'-(2^-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yIlméthyl}-l^-imidazo l-5-yI) méthyle

Stade A : {[(Z)-Oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}acétate de (2-butyl-4- chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]mé thyl}-lH- imidazol-5-yl)méthyle

Solubiliser du (2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphén yl-4-yl]méthyl}- lH-imidazol-5-yl)méthanol (1,09.10 ^"3 mol) et le composé obtenu dans la Préparation 6 (1,63.10 ³ mol) dans du tétrahydrofurane (11 ml). Placer la solution sous agitation et additionner une quantité catalytique de 4-(diméthylamino)pyridine (0,011 g). Ajouter ensuite une solution de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (1,09.10 ³ mol) dans du tétrahydrofurane (7 ml). Après 20 heures, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu huileux orangé obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3 et 5/5. L'ensemble des fractions contenant le produit attendu est évaporé sous pression réduite puis le résidu obtenu est passé sur gel de Séphadex Lη-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.

Stade B : {[(Z)-Oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}acétate de (2-butyI-4- chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- imidazol- 5-yl)méthyle

Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A précédent. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange

dichlorométhane/méthanol 99/1 puis 96/4 et un passage sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1.

Point de fusion : 75 -76° C

Microanalyse élémentaire : C H N Cl

% théorique : 56,61 5,43 21,22 5,97

% expérimental : 56,45 5,32 20, 74 6,07

Exemple 12 : l-[(2-ButyI-4-chloro-l-{[2'-(2λ ^r -tétrazoI-5-yl)biphényl-4-yllméthyl}-l^- iπûdazoI-5-yl)carbonyl]-4-[(Z)-méthoxy-JViV0-azoxy]pîpé raziiie

Stade A : l-[(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2iy-tétrazol-5-yl)bip hényl-4- yl]méthyl}-ljH-imidazol-5-yl)carbonyl]-4-[(Z)-méthoxy-λWO -azoxy] pipérazine

Le composé obtenu au stade A de l'Exemple 1 (7,36.1(T ⁴ mol) est solubilisé dans du chlorure de thionyle (3 ml). La solution est chauffée à 80°C pendant 1 heure puis l'excès de chlorure de thionyle est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu huileux obtenu séché sous vide. Solubiliser la l-[(Z)-méthoxy-λWO-azoxy]pipérazine (7,87.K) ^"4 mol) dans du dichlorométhane (10 ml) et refroidir la solution obtenue à 0°C. Additionner de la triéthylamine (7,87.1O ^-4 mol) puis le résidu obtenu précédemment en solution dans du dichlorométhane (2 ml). L'addition terminée, laisser revenir la température du milieu à température ambiante et poursuivre l'agitation pendant 3 heures. Hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau et extraire avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 5/5. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide orangé. Point de fusion : 80-81 ⁰ C

Stade B : l-[(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-y l]méthyl}- lH-imidazol-5-yl)carbonyl]-4-[(Z)-méthoxy-λWO-azoxy]pipér azine

Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade

A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/1 puis 98/02.

Point de fusion : 79-81 ⁰ C

Microanalyse élémentaire : C H N Cl

% théorique : 56,00 5,40 24,19 6,12

% expérimental : 56,89 6,14 21,23 5,99

Exemple 13 : iV-[(lS)-l-({4-[(Z)-Méthoxy-iViVO-azoxy]pipéraziii-l-yI}ca rbonyl)-2- méthyIpropyl]-iV-{ [2'-(2λ-tétrazol-5-yl)biphényI-4-yl]méthyl} pentanamide

Stade A : N-[(lS)-l-({4-[(Z)-Méthoxy-iViVO-azoxy]pipérazin-l-yl}carb onyl)-2- méthylpropyl]-7V-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl -4-yl] méthyl}pentanamide

La N-pentanoyl-N-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-y l]méthyl}-L-valine est mise en réaction avec la l-[(Z)-méthoxy-λWO-azoxy]pipérazine selon les conditions opératoires décrites au stade A de l'Exemple 10. Le produit du titre est obtenu après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01 puis passage sur gel de Séphadex Lη-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Point de fusion : 70-71° C

Stade B : iV-[(lS)-l-({4-[(Z)-Méthoxy-iViVO-azoxy]pipérazin-l-yl}car bonyl)-2- méthylpropyl]-N-{[2 ^l -(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4- yl]méthyl} pentanamide

Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01 puis 98/02.

Point de fusion : 85-86°C Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 60,30 6,80 21,82 % expérimental : 60,42 6,81 21,09

Exemple 14 : [(2-Butyl-4-chIoro-l-{[2'-(2ff-tétrazoI-5-yl)biphényl-4-yl ]méthyl}-lfl- imidazol-5-y l)méthy 1] méthy Icarba mate de { [(Z)-(3,5-diméthy Ipipéridin- 1 -yl)(oxido)diazény I] oxy } méthy le

Stade A : [(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphé nyl-4-yl] méthyl}-lH-imidazol-5-yl)méthyl]méthylamine

Le 2-butyl-4-chloro- 1 - { [2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biρhényl-4-yl]méthyl} -lH-imidazole- 5-carbaldéhyde (7,54.10 ³ mol) est mis en solution dans du dichlorométhane (50 ml). Additionner une solution 2 M de méthylamine (11, 31.10 ³ mol) dans le tétrahydrofurane et placer le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante et sous léger courant d'azote. Après 30 minutes, ajouter en une fois, une suspension de triacétoxyborohydrure de sodium (10,55.10 ^"3 mol) dans du dichlorométhane (50 ml).

Après 2 jours, le milieu réactionnel est hydrolyse avec de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/02 puis passé sur gel de Séphadex Lη-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone : 1/1. Le produit du titre est ainsi obtenu sous la forme d'un solide blanc cassé. Point de fusion : 64-65°C

Stade B : [(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphé nyl-4-yl] méthyl}-l^r-imidazol-5-yl)méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-(3,5- diméthylpipéridin-l-yl)(oxido)diazényl]oxy}méthyle

Le produit obtenu au stade A est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'Exemple 1. Le

produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/02 puis 95/05 et passage sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Point de fusion : 65-66°C

Stade C : [(2-ButyI-4- chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}- l//-imidazol-5-yl)méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-(3,5- diméthylpipéridin-l-yl)(oxido)diazényl]oxy}méthyle

Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 à partir du produit obtenu au stade B. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 98/02 puis 95/05 et passage sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Point de fusion : 79-80 ⁰ C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % théorique : 57, 78 6,21 21,06 5,33 % expérimental : 57,22 6,18 20,49 5,97

Exemple 15 : [(2-ButyI-4-chloro-l-{[2'-(2iï-tétrazol-5-yl)biphényl-4-y l]méthyl}-l _J fir- imidazol-5-yl)méthyl] méthylcarbamate de { [(Z)-oxido(pyrrolidin-l -yl) diazényl]oxy}méthyle

Stade A : [(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityI-2i/-tétrazol-5-yl)biph� �nyl-4-yl] méthyI}-l//-imidazol-5-yl)méthyl] méthylcarbamate de {[(Z)-oxido (pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}méthyle

Le produit obtenu au stade A de l'Exemple 14 est mis en réaction avec la 1-[(Z)- (chlorométhoxy)-MVO-azoxy]pyrrolidine selon les conditions opératoires décrites au stade

B de l'Exemple 1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-

heptane/acétate d'éthyle 9/1 et passage sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Point de fusion : 66-67°C

Stade B : [(2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}- lH-imidazol-5-yl)méthyl]méthylcarbamate de {[(Z)-oxido

(pyrrolidin-1 -yl)diazényl] oxy} méthyle

Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01 puis 96/04 et passage sur gel de Séphadex Lη-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane/acétone 1/1. Point de fusion : 80-81 ⁰ C Microanalyse élémentaire : C H N

% théorique : 55,90 5,66 22,48 % expérimental : 56,24 5,96 20, 74

Exemple 16 : 4-[(Z)-Méthoxy-iViVO-azoxy]pipérazine-l-carboxylate de (2-butyl-4- chloro-l-{ï2'-(2 _J ff-tétrazoI-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-l _J H-imidazoI-5-yl) méthyle

Stade A : 4-[(Z)-Méthoxy-λW0-azoxy]pipérazine-l-carboxylate de (2-butyl-4- chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]mé thyl}-lH- imidazol-5-yl)méthyle

Solubiliser du l,r-carbonyldiimidazole (7,52.10 ⁴ mol) dans du dichlorométhane (3 ml). Placer la solution sous un léger courant d'azote, sous agitation et refroidir à 0°C. Additionner ensuite goutte à goutte une solution de (2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H- tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH-imidazol-5-yl)mét hanol (7,52.1O ^-4 mol) dans du dichlorométhane (3 ml). Laisser revenir la température du milieu réactionnel à température ambiante et agiter pendant 1 heure. Additionner ensuite une solution de l-[(Z)-méthoxy- MvO-azoxy]pipérazine (7,52.1Q ^"4 mol) dans du dichlorométhane (3 ml). Après 20 heures,

Ie milieu réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane/acétate d'éthyle 7/3. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 68-69°C

Stade B : 4-[(Z)-Méthoxy-i\WO-azoxy]pipérazine-l-carboxylate de (2-butyl-4- chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- imidazoI- 5-yl)méthyIe

Mode opératoire identique au stade C de l'Exemple 1 en utilisant le composé obtenu au stade A. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01 puis 95/05. Point de fusion : 90-91 ⁰ C

Microanalyse élémentaire : C H N Cl

% théorique : 55,22 5,46 23,00 5,82

% expérimental : 55, 77 5,44 22,67 6,08

Exemple 17 : 2-ButyI-4-chIoro-l-{ [2'-(2tf-tétrazol-5-yl)biphényl-4-ylJniéthyI}-l^- imidazole-5-carboxyIate de ({(Z)-2-[(2R,6S)-2,6-Diinéthylpipéridiii-l-yl]- 2-oxidodiazényI}oxy) méthyle

Stade A : Acide 2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphény l-4- yl] méthyl}-l/- ^r -imidazole-5-carboxylique

Solubiliser du 2-butyl-4-chloro- 1 - { [2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - lH-imidazole-5-carbaldéhyde (7,54.10 ^"3 mol) dans de l'acétonitrile (1 L) et de l'eau (150 ml). Placer sous agitation à température ambiante puis ajouter du 2-méthyl-2-butène ( 0,3 mol), du chlorite de sodium (5,95.10 ^"2 mol) et de l'hydrogénophosphate de sodium (4,52.10 ^"2 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 20 heures puis additionner une solution aqueuse saturée de sulfite de sodium (500 ml). Après séparation des deux phases, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec de l'eau et de la saumure,

séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec au rotavapeur. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc et utilisé sans purification ultérieure.

Stade B : 2-Butyl-4-chIoro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphény l-4- yl]méthyl}-17y-imidazole-5-carboxylate de ({(Z)-2-[(2R,6S)-2,6- diméthylpipéridin-l-yl]-2-oxidodiazényl}oxy)méthyle

Solubiliser de la (2/?,6iS)-l-[(Z)-(chlorométhoxy)-λWO-azoxy]-2,6-diméthylp ipéridine (4,42.10 ³ mol) dans du diméthylformamide (18 ml) et placer la solution sous agitation. Additionner en une fois une solution du composé obtenu au Stade A (4,42.10 ³ mol) dans du diméthylformamide (9 ml) puis du carbonate de césium (4,42.10 ³ mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant une nuit puis diluer avec de l'eau et extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec au rotavapeur. Le résidu huileux orangé obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane / acétate d'éthyle 85/15. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile légèrement jaune.

Stade_ç : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2 ^t -(2H-tétrazoI-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-l^- imidazole-5-carboxylate de ({(Z)-2-[(2R,6S)-2,6-diméthyIpipéridiii-l- yl]-2-oxidodiazényl}oxy)méthyle

Solubiliser le composé obtenu au Stade B (2,24.10 ^"3 mol) dans du méthanol (210 ml) et du dichlorométhane (30 ml). Placer sous agitation et chauffer au reflux pendant une nuit. Evaporer le milieu réactionnel à sec au rotavapeur et chromatographier le résidu huileux obtenu sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/01. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 93-94°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl

% théorique : 57,92 5,83 20,26 5, 70

% expérimental : 57,43 5,94 20,14 5,83

Exemple 18 : l-Butyl-^chloro-l-lIZ'-Cl^-tétrazol-S-yObiphényl-^-ylJmét hylî-lH- iinidazole-5-carboxylate de ({(Z)-2-[trans-3,5-dîinéthylpipéridiii-l-yll-2- oxidodiazényl}oxy)méthyle (énantiomère 1)

Stade A : 2-Butvl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazoI-5-vl)biphénv l-4-vlI méthylî-lH-imidazole-S-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthyl pipéridin-l-yI)-2-oxidodiazényl]oxy}méthyle

Le produit obtenu dans le Stade A de l'exemple 17 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites dans le stade B de l'exemple 17. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n- heptane / acétate d'éthyle 9/1, 8/2 puis 7/3. Point de fusion : 64-65°C

Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]in éthyl}-lH- imidazole-5-carboxylate de ({(Z)-2- [trans-3,5-diméthylpipéridin-l- y 1] -2-oxidodiazényI} oxy) méthy le

Mode opératoire identique au stade C de l'exemple 17 en utilisant le produit obtenu dans le stade A. Le résidu huileux obtenu correspondant à un mélange de trois isomères est chromatographie par passe de 0,5 g sur une colonne chirale de type AD (1 kg) en utilisant comme phase mobile un mélange n-heptane / propanol / acide trifluoroacétique : 800/200/1 et une détection UV à 255nm. Le premier produit élue avec un temps de rétention de 9,45 minutes [conditions analytiques : colonne de type ADH (5 microns - 4,6mm x 250mm) ; phase mobile n-heptane / propanol / acide trifluoroacétique : 65/35/0.1 ; débit de 0,7 ml/min à température ambiante ; échantillon mis en solution dans l'éthanol à la concentration de 2mg/ml ; injection de lμl ; détection UV à 255nm] est lavé avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Le produit du titre est obtenu après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/1 sous la forme d'un solide blanc. Point de fusion : 74-75°C Microanalyse élémentaire : C H N Cl % théorique : 57,92 5,83 20,26 5, 70

% expérimental : 57,68 5,80 20,82 5,94

Exemple 19 : 2-Butyl-4-chloro-l-{ [2'-(2/y-tétrazoI-5-yl)b-phényl-4-yl]méthyl}-l/y- imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-(cis-3,5-diniéthylpipéridiii-l-yI)-2- oxidodiazény 1] oxy } méthy le

Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphény l-4-yl] méthyl}-l//-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthyl pipéridin-l-yl)-2-oxidodiazényl]oxy}méthyle

Le produit obtenu au stade A de l'exemple 17 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'exemple 17. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane / acétate d'éthyle 9/1, 8/2 puis 7/3. Point de fusion : 64-65°C

Stade B : 2-Butyl-4-chloro-l-{ [2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-lH- imidazole-5-carboxylate de{[(Z)-2-(cis-3,5-diméthylpipéridin-l-yl)-2- oxidodiazényl] oxy} méthy le

Mode opératoire identique au stade C de l'exemple 17 en utilisant le produit obtenu au Stade A. Le résidu huileux obtenu correspondant à un mélange de trois isomères est chromatographie par passe de 0,5 g sur une colonne chirale de type AD (1 kg) en utilisant comme phase mobile un mélange n-heptane / propanol / acide trifluoroacétique : 800/200/1 et une détection UV à 255nm. Le deuxième produit élue avec un temps de rétention de 12,13 minutes [conditions analytiques : colonne de type ADH (5 microns - 4,6mm x 250mm) ; phase mobile n-heptane / propanol / acide trifluoroacétique : 65/35/0.1 ; débit de 0,7 ml/min à température ambiante ; échantillon mis en solution dans l'éthanol à la concentration de 2mg/ml ; injection de lμl ; détection UV à 255nm] est lavé avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Le produit du titre est obtenu après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/1 sous la forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 72-73° C

Microanalyse élémentaire : C H N Cl

% théorique : 57,92 5,83 20,26 5, 70

% expérimental : 57,35 5,69 21,15 6,39

Exemple 20 : 2-Butyl-4-chIoro-l-{[2'-(2fl-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]m éthyl}-l/T- imidazole-5-carboxylate de ({(Z)-2-[trans-3,5-diméthylpipéridin-l-yl]-2- oxidodiazényl}oxy)méthyle (énantiomère 2)

Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{ [2'-(2-trityl-2i/-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl] méthyl}-l//-imidazole-5-carboxylate de {[(Z)-2-(3,5-diméthyl pipéridin-1 -yl)-2-oxidodiazényl] oxy} méthyle

Le produit du stade A de l'exemple 17 est mis en réaction avec le composé obtenu dans la Préparation 1 selon les conditions opératoires décrites au stade B de l'exemple 17. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane / acétate d'éthyle 9/1, 8/2 puis 7/3. Point de fusion : 64-65° C

Stade B : 2-ButvI-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-vl)biphénvl-4-vllm� �thyIl-lH- imidazole-5-carboxylate de ({(Z)-2-[trans-3,5-diméthylpipéridin-l- yl]-2-oxidodiazényl}oxy)méthyle

Mode opératoire identique au stade C de l'exemple 17 en utilisant le produit obtenu au Stade A précédent. Le résidu huileux obtenu correspondant à un mélange de trois isomères est chromatographie par passe de 0,5 g sur une colonne chirale de type AD (1 kg) en utilisant comme phase mobile un mélange n-heptane / propanol / acide trifluoroacétique : 800/200/1 et une détection UV à 255nm. Le troisième produit élue avec un temps de rétention de 14,54 minutes [conditions analytiques : colonne de type ADH (5 microns - 4,6mm x 250mm) ; phase mobile n-heptane / propanol / acide trifluoroacétique : 65/35/0.1 ; débit de 0,7 ml/min à température ambiante ; échantillon mis en solution dans l'éthanol à la concentration de 2mg/ml ; injection de lμl ; détection UV à 255nm] est lavé

avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Le produit du titre est obtenu après une chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/1 sous la forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 75-76 ⁰ C

Microanalyse élémentaire : C H N Cl

% théorique : 57,92 5,83 20,26 5, 70

% expérimental : 57,68 5,94 19,70 6,01

Exemple 21 : 2-Ethoxy-l-{[2M2i/-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]inétIiyl}- l/ï- benzimidazoIe-7-carboxylate de {[(Z)-2-oxidσ-2-pyrrolidin-l- yldiazény 1] oxy } méthyle

Stade A : Acide 2-éthoxy-l-{[2'-(2-trityl-2/7-tétrazol-5-yl)biphényI-4- yl]méthyl}-l/- ^r -benzimidazole-7-carboxylique

Solubiliser l'acide 2-éthoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}- lH- benzimidazole-7-carboxylique (l,36.10 ^~3 mol) dans du tétrahydrofurane (5 ml). Placer sous agitation, additionner de la triéthylamine (2,72.10 ^"3 mol) et chauffer au reflux. Additionner ensuite une solution de chlorure de trityle (1,36.10 ³ mol) dans le tétrahydrofurane (2 ml).

Après 3 heures de chauffage, laisser revenir la température du milieu réactionnel à température ambiante et diluer le milieu avec de l'eau. Extraire avec de l'acétate d'éthyle.

La phase organique est ensuite lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec au rotavapeur. Le résidu solide jaunâtre obtenu est repris dans un mélange acétate d'éthyle / n-heptane / éther de pétrole permettant la cristallisation du produit du titre sous la forme d'un solide blanc cassé.

Point de fusion : 132-133°C

Stade B : 2-Ethoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-l H- benzimidazole-7-carboxylate de ({[(lZ)-2,2-diéthyI-l- oxidohydrazono]amino}oxy)méthyle

Le composé obtenu au Stade A est mis en réaction avec la N-[(Z)-(chlorométhoxy)-λWO- azoxy]-./V-éthyléthanamine selon les conditions opératoires décrites au stade B de

l'exemple 17. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après une purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec n-heptane/acétate d'éthyle 7/3 puis 5/5.

Stade C : 2-Ethoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyI}-l H- benzimidazole-7-carboxylate de ({[(lZ)-2,2-diéthyl-l- oxidohydrazono]amino}oxy)méthyle

Mode opératoire identique au stade C de l'exemple 17 en utilisant le produit obtenu au Stade B. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une meringue blanche. Microanalyse élémentaire : C H N % théorique : 59,43 5,34 21,53

% expérimental : 59,03 5,32 20, 78

Exemple 22 : 2-ButvI-4-chIoro-l-([2'-(2g-tétrazol-5-vnbiphénvI-4-vIlmé thvn-lfl ^r - imidazole-5-carboxylate de 2-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényI] oxy}méthoxy)carbonyl]phényle

Stade A : 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphény l-4- yl]méthyl}-lH-imidazoIe-5-carboxylate de 2-[(benzyloxy) carbonyl] phényle

Introduire le composé obtenu au Stade A de l'Exemple 1 (2,94.10 ^"3 mol) et le benzyle salicylate (2,94.10 ³ mol) dans du dichlorométhane (30 ml). Placer sous un courant d'azote et refroidir à 0°C. Additionner goutte à goutte de la triétylamine (6,5.10 ^"3 mol), puis ajouter par portions du chlorure de bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryle (3,24.10 ³ mol). Laisser sous agitation à 0°C pendant 10 minutes puis laisser revenir à température ambiante. Laisser une nuit sous agitation à température ambiante puis hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau et extraire au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite.

Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane / acétate d'éthyle 85 /15.

Stade B : Acide 2-{[(2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)bip hényl-4- yl]méthyl}-lH-imidazol-5-yl)carbonyl]oxy}benzoïque

Solubiliser le composé obtenu au stade A (1,08.10 ³ mol) dans du dichlorométhane (20 ml) et du méthanol (3 ml). Ajouter une quantité catalytique de palladium (10%) sur charbon (0,096 g). Mettre le milieu sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante. Laisser 1 heure 30 sous agitation à température ambiante, puis filtrer le catalyseur. Evaporer le filtrat à sec sous pression réduite.

Le produit titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane, puis avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/1.

Stade_ç_: 2-Butyl-4-chloro-l-{[2'-(2-trityl-2H-tétrazol-5-yl)biphény l-4-yl

] méthyl}-l H-imidazole-5-carboxylate de 2-[({ [(Z)-oxido(pyrrolidin-l - yl)diazényl]oxy}méthoxy)carbonyl]phényle

Solubiliser la l-[(Z)-(chlorométhoxy)-NM9-azoxy]pyrrolidine (1,07.10 ^"3 mol) dans du diméthylformamide (1 ml) et placer la solution sous agitation. Additionner goutte à goutte une solution du composé obtenu au stade B (1,07.10 ³ mol) dans du diméthylformamide

(0,5 ml). Ajouter en une fois du carbonate de césium (1,07.10 ^"3 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant 2 heures puis hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau. Extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite.

Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane / acétate d'éthyle 7 /3.

Stade D : 2-[({[(Z)-oxido(pyrroIidin-l-yl)diazényl]oxy}méthoxy)carbo nyl]phényl

2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yI ]méthyl}-lH- imidazole-5-carboxylate

Solubiliser le composé obtenu au stade C (0,54.10 ³ mol) dans du méthanol (10 ml) et du dichlorométhane (3 ml). Placer sous agitation et chauffer à 40°C pendant 24 heures. Evaporer le milieu réactionnel à sec sous pression réduite.

Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une meringue blanche après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01, puis 95/05. Microanalyse élémentaire : C H N Cl

% théorique : 58,33 4,89 18,01 5,06

% expérimental : 58,23 4,93 17,59 4,96

Exemple 23 : 2-Ethoxy-l-{[2M2/ï-tétrazol-5-yl)biphényM-yI]πiéthyl}-l l*- benzimidazole-7-carboxylate de 4-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-l- yl)diazényl] oxy } méthoxy)carbonyl] benzyle

Stade A : {[(Z)-2-oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényI]oxy}méthyl 4- (hydroxyméthyl)benzoate

Solubiliser la l-[(Z)-(chlorométhoxy)-NNO-azoxy]pyrrolidine (2,73.10 ^"3 mol) dans du diméthylformamide (10 ml) et placer la solution sous agitation. Additionner goutte à goutte une solution d'acide 4-hydroxyméthylbenzoïque (2,73.10 ^"3 mol) dans du diméthylformamide (4,9 ml). Ajouter en une fois du carbonate de césium (2,73.10 ^"3 mol) puis de l'iodure de potassium (8,9.10 ⁵ mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant une nuit puis hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau. Extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange n-heptane / acétate d'éthyle 6 /4.

Stade B : 2-Ethoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}-l H- benzimidazole-7-carboxylate de 4-[({[(Z)-oxido(pyiτolidin-l- yl)diazényl] oxy} méthoxy)carbony 1] benzyle

Solubiliser l'acide 2-éthoxy-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl}- lH- benzimidazole-7-carboxylique (0,43.10 ^"3 mol) et le composé obtenu au stade A (0,29.10 ^"3 mol) dans du tétrahydrofurane (3 ml). Placer la solution sous agitation et additionner une quantité catalytique de 4-(diméthylamino)pyridine (0.003 g). Ajouter ensuite une solution de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0,29.10 ³ mol) dans du tétrahydrofurane (1,8 ml). Après 20 heures, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une meringue blanche après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane, puis avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/01. Microanalyse élémentaire : C H N

% théorique : 61,92 4,91 17,56

% expérimental : 62,19 4,86 17,1

ExemEle 24 : 2-Butyl-4-chIoro-l-{[2'-(lff-tétrazoI-5-yl)biphényl-4-yl]m éthyl}-liï- imidazole-5-carboxyIate de 4-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl] oxy} méthoxy)carbonyl| benzyle

Solubiliser l' acide 2-butyl-4-chloro- 1 - { [2 ' -(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - 1 H- imidazole-5-carboxylique (2,7.10 ^"3 mol) et le 4-(hydroxyméthyl)benzoate de {[(Z)-2- oxido-2-pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle (1,8.10 ^"3 mol) dans du tétrahydrofurane (18 ml). Placer la solution sous agitation et additionner une quantité catalytique de 4- (diméthylamino)pyridine (0,018 g). Ajouter ensuite une solution de 1,3-dicyclohexyl carbodiimide (1,8.10 ^"3 mol) dans du tétrahydrofurane (11 ml). Après 24 heures, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane, puis avec un mélange dichlorométhane/méthanol 99/01. L'ensemble des fractions contenant le produit du titre est évaporé sous pression réduite puis le résidu obtenu est passé sur gel de Séphadex Lη-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane / acétone 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une meringue blanche.

Microanalyse élémentaire : C H N Cl

% théorique : 58,86 5,08 17,65 4,96

% expérimental : 59,05 5,34 15,93 4,97

Exemple 25 : {[(Z)-Oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}méthyI isophthalate de (2- butyl-4-chloro-l-{[2'-(2^-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yI]mét hyl}-lff- imidazol-5-yl)méthyle

Stade A : Acide 3-[({[(Z)-oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}méthoxy) carbonyl]benzoïque

Solubiliser la l-[(Z)-(chlorométhoxy)-iVM9-azoxy]pyrrolidine (5,6.10 ^"3 mol) dans du diméthylformamide (18,5 ml) et placer la solution sous agitation. Additionner goutte à goutte une solution d'acide isophthalique (0.11 mol) dans du diméthylformamide (55,5 ml). Ajouter en une fois du carbonate de césium (5,6.10 ^"3 mol). Laisser le milieu réactionnel sous agitation vigoureuse à température ambiante pendant 3 jours puis hydrolyser le milieu réactionnel avec de l'eau. Extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite.

Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une huile marron après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 98/02.

Stade B : {[(Z)-Oxido(pyrrolidin-l-yl)diazényl]oxy}méthyl isophthalate de (2- butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]mét hyl}-lH- imidazol-5-yl)méthyle

Solubiliser le (2-butyl-4-chloro-l-{[2'-(2H-tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]m éthyl}-lH- imidazol-5-yl)méthanol (0,45.10 ³ mol) et le composé obtenu au stade A (0,68.10 ^"3 mol) dans du tétrahydrofurane (4,6 ml). Placer la solution sous agitation et additionner une quantité catalytique de 4-(diméthylamino)pyridine (0.005 g). Ajouter ensuite une solution de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0,45.10 ³ mol) dans du tétrahydrofurane (2,8 ml). Après 20 heures, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite.

Le résidu huileux obtenu est purifié 2 fois par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol 99/01, 98/02, puis 97/03. L'ensemble des fractions contenant le produit attendu est évaporé sous pression réduite puis le résidu obtenu est passé sur gel de Séphadex LH-20 en éluant avec un mélange dichlorométhane / acétone 1/1. Le produit du titre est obtenu sous la forme d'une meringue blanche. Microanalyse élémentaire : C H N Cl

% théorique : 58,86 5,08 17,65 4,96

% expérimental : 59,09 5,09 16,94 5,05

ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L 'INVENTION

EXEMPLE A : Effet antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II

In vitro

L'artère fémorale et l'aorte sont prélevées sur des lapin Neo-Zelandais anesthésiés, et coupées en anneaux de 2 mm qui sont ensuite suspendus entre 2 crochets dont l'un est un capteur de tension dans des chambres à organes remplies de solution physiologique. Les anneaux d'artère fémorale sont utilisés, en présence d'un inhibiteur de guanylate cyclase, l'0DQ (lH-[l,2,4]oxalodiazolo[4,3-a]quinoxalin-l-one) à 10 μM. Après stabilisation, une première gamme de concentrations croissantes d'angiotensine II est réalisée, suivie après lavage et addition d'une dose du composé à tester d'une deuxième gamme d'angiotensine II. Les résultats sont exprimés en % de l'effet maximal de l'angiotensine II lors de la première gamme. Les courbes des réponses concentration- dépendantes sont analysées pour déterminer les valeurs EC ₅₀ et calculer la valeur de pA ₂ (Arunlakshana et Schild, 1959). Résultats : les composés de l'invention montrent une excellent activité antagoniste de ces récepteurs avec des valeurs de pA ₂ obtenues supérieures à 8,5. A titre d'exemple, les composés des Exemples 1, 5, 8, 9 et 21 ont des pA ₂ de 10,5 ; 9,2 ; 9,4 ; 9,1 et 9,2 respectivement.

In vivo L'effet antagoniste des composés de l'invention est évalué sur des rats spinalisés. L'angiotensine II est injectée deux fois à 0,1 μg/kg Lv. et son effet hypertenseur est mesuré en delta (mmHg). L'angiotensine II est ensuite administrée de manière répétée à la même dose après injection de doses croissantes du composé testé. La courbe de % d'inhibition de l'effet presseur de l'angiotensine II en fonction de la dose est construite et l'effet de la molécule est déterminé par la D ₅₀ (dose inhibant de 50 % l'effet de l'Angiotensine II).

Résultats : les composés de l'invention montrent d'excellents effets antagonistes des récepteurs de l'angiotension II avec des valeurs de Ds ₀ obtenues inférieures ou égales à 0,6 mg/kg.

A titre d'exemple, les composés des Exemples 1, 2, 3, 8, 9, 13, 20 et 21 ont des D ₅₀ de

0,57mg/kg, 0,10mg/kg, 0,21mg/kg, 0,24mg/kg, 0,14mg/kg, 0,54 mg/kg, 0,07mg/kg et 0,20mg/kg respectivement.

: Activité donneur de NO

In vitro Les anneaux d'aorte sans endothélium sont utilisés. Après une première contraction induite par du KCl 60 mM pour caractériser la sensibilité de l'anneau et un lavage, une contraction stable est induite par de la noradrenaline (0,1-0,3 μM) en présence ou non d'ODQ. Une gamme de concentration cumulée est réalisée et l'activité du produit à tester est calculée par une IC ₅₀ (dose inhibant de 50 % l'effet maximal). Résultats : les composés selon l'invention présentent un effet relaxant tout à fait significatif avec des IC ₅₀ inférieures à 1 μM.

A titre d'exemple, les composés des Exemples 1, 2, 19, 20, 23, 24 et 25 ont des IC ₅₀ de 0,66μM, 0,84μM, 0,55μM, 0,21μM, 0,14μM, 0,15μM et 0,13μM respectivement.

In vivo L' effet donneur de NO de la molécule est évalué par la baisse de pression provoquée lorsque les récepteurs de l'angiotensine II sont préalablement bloqués. Sur des rats spontanément hypertendus anesthésiés au pentobarbital, un antagoniste de référence est injecté à forte dose (candesartan 0,1 mg/kg) ; après 40 min la pression artérielle est stable et le produit à tester est administré i.v. en doses croissantes. La dose provoquant 20 ou 50 % d'hypotension est déterminée.

Résultats : une diminution d'au moins 50% de la pression artérielle est observées avec les composés de l'invention pour des doses inférieures ou égales à 0,3 mg/kg. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 1 a une diminution de la pression artérielle de 53% pour une dose de 0,1 mg/kg, et les composés des Exemples 2, 3, 8, 24 et 25 ont des diminutions de la pression artérielle de 53%, 55%, 66%, 60% et 60% respectivement pour une dose de 0,3mg/kg.

Composition pharmaceutique

Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg de 2-éthoxy-l-{[2'-(2H- tétrazol-5-yl)biphényl-4-yl]méthyl} - l//-benzimidazole-7-carboxylate de {[(Z)-2-oxido-2- pyrrolidin-l-yldiazényl]oxy}méthyle (Exemple 8) 100 g

ηydroxypropycellulose 2 g

Amidon de blé 10 g

Lactose 100 g

Stéarate de magnésium 3 g

Talc 3 g