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Title:
ENANTIOMERIC SEPARATION OF 5-HETARYL-1-3,4-THIDIAZONES,
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/1998/038190
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a method for chromatographic enantiomeric separation of 5-Hetaryl-1-3,4-thidiazones of formula (I), wherein R?1� means A, R?2� and R?3� both independently mean H or A, R?4� is H, A or acyl with 1-15 C atoms, A means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl or tertiary butyl, and n is 2 or 3, by means of chromatography on sorbents containing aromatic esters or carbamate substituted polysaccharides, wherein said substituted polysaccharides are selected from the group consisting of amylose-tris-3,5-dimethylphenyl carbamate) and cellulose-tris (p-methylbenzoate) and eluents with a C�1?-C�5? alcohol content are used. C�1?-C�5? alcohols, especially methanol and ethanol or mixtures thereof, are particularly suitable as eluents. Preferred eluents are mixtures of C�1?-C�10? hydrocarbons, especially mixtures of hexane or heptane with 2-propanol.

Inventors:
DEVANT RALF (DE)
JONAS ROCHUS (DE)
SCHULTE MICHAEL (DE)
Application Number:
PCT/EP1998/000780
Publication Date:
September 03, 1998
Filing Date:
February 12, 1998
Export Citation:
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Assignee:
MERCK PATENT GMBH (DE)
DEVANT RALF (DE)
JONAS ROCHUS (DE)
SCHULTE MICHAEL (DE)
International Classes:
C07D417/04; G01N30/06; (IPC1-7): C07D417/04; C07B57/00
Foreign References:
EP0530657A11993-03-10
EP0316270A21989-05-17
EP0147804A21985-07-10
Attorney, Agent or Firm:
MERCK PATENT GMBH (Darmstadt, DE)
MERCK PATENT GMBH (Darmstadt, DE)
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Claims:
Patentansprüche
1. Verfahren zur chromatographischen Trennung von 5Hetaryl 1, 3, 4thiadiazinonen der Formel I, worin Ri A, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H oder A, R4 H, A oder Acyl mit 115 CAtomen, A Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.Butyl oder tert.Butyl und n 2 oder 3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß das Sorbens Cellulosetris (p methylbenzoat) oder Amylosetris (3, 5dimethyphenylcarbamat) enthalt, und daß ein Elutionsmittel mit einem Gehalt an Cibis CsAlkoholen verwendet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Enantiomere getrennt werden, wobei die in Formel 1 genannten Reste die folgende Bedeutungen besitzen : R1 gleich Methyl, R2, R3 und R4 bedeuten H und n gleich 2.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 12, dadurch gekenn zeichnet, daß als Elutionsmittel ein C, bis C5Alkohol oder deren Mischungen verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 12, dadurch gekenn zeichnet, daß als Elutionsmittel eine Mischung enthaltend einen C, bis C5Alkohol und einen C5 bis C, oKohlenwasserstoff verwendet wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 14, dadurch gekenn zeichnet, daß das Verfahren im batchVerfahren ausgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 14, dadurch gekenn zeichnet, daß das Verfahren kontinuierlich nach dem SMB Verfahren ausgeführt wird.
Description:
Enantiomerentrennung von 5-Hetaryl-1, 3, 4-thiadiazinonen Die Erfindung betrifft die chromatographische Enantiomeren- trennung, insbesondere mittels kontinuierlichen Verfahren, von 5- Hetaryl-1, 3, 4-thiadiazinonen der Formel I, worin Ri A, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander H oder A, R4 H, A oder Acyl mit 1-15 C-Atomen, A Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl und n 2 oder 3 bedeuten.

Grundsätztich lassen sich Enantiomere an chiralen Sorbentien tren- nen. Dem Fachmann sind eine große Anzahl chiraler Sorbentien, beispielsweise solche auf der Grundlage von Cellulosederivaten, Cyclodextrinen, oder Poly (meth) acrylamidderivaten mit optisch- aktiver Seitenkette bekannt. Solche chiralen Sorbentien und deren Verwendung sind beispielsweise in EP-A-0 147 804, EP-A-0 155 637, DE 36 19 303, DE 40 05 868 oder DE 40 06 923 offenbart.

Es wurde gefunden, daß die Enantiomerentrennung von 5-Hetaryl- 1, 3, 4-thiadiazinonen an einer Reihe üblicher chialer Sorbentien nicht möglich war.--Cyclodextrinderivate gebunden an Kieselgel (DE 40 06 923 ; ChiraDex ; Fa. Merck, DE), Dinitrobenzoyl-Phenylglycin (Fa. Baker) erwiesen sich als ungeeignet. Auch unter Verwendung dreier Sorbentien auf Cellulosebasis war keine Trennung möglich : Weder auf Cellulosetriacetat (Fa. Merck, DE), noch auf Cellulose- tris- (3, 5-dimethylphenylcarbamat) (adsorbiert auf Kieselgel ; CHIRALCEL# OD ; Fa. Daicel, JP), noch auf Cellulosetribenzoat waren die Enantiomeren zu trennen. Überraschend wurde jedoch gefunden, daß eine Trennung auf einem Sorbens auf Cellulose- basis, das dem CHIRALCEL OD ähnelt, das einen methylsub- stituierten Phenylrest aufweist, der anstelle des methylierten Carba- mates vorliegt, möglich ist : Die Trennung an Cellulose-tris- (p- methylbenzoat) (adsorbiert auf Kieselgel ; CHIRALCEL OJ ; Fa.

Daicel, JP) war mit guten Trennfaktoren mit Alkoholen oder Alkohol- Kohlenwasserstoff-Mischungen als Elutionsmittel sowohl mittels Säulenchromatographie (batch-Verfahren) als auch mittels der kontinuierlichen"simulated moving bed"-Chromatographie (SMB- Chromatographie) möglich. In ähnlicher Weise war auch die Tren- nung an einem Sorbens, bei dem die 3, 5-Dimethylphenylcarbamat- reste an Amylose gebunden sind, möglich (CHIRALPAK# AD ; Fa.

Daicel, JP). Jedoch zeigte sich an einem vergleichbaren Sorbens mit Amylose-tris- (1-methyl-benzylcarbamat) (CHIRALPAK# AS; Fa.

Daicel, JP) keine Trennung. Als erfindungsgemäß geeignete Sorbentien erwiesen sich im übrigen auch nach EP 0 316 270 herge- stellte poröse Celluloseester, z. B. Cellulose-tris- (p-methyl)-benzoat.

Weiterhin erwiesen sich Sorbentien auf der Grundlage von Poly- [N- acryloyl-aminosäureestern], z. B. Poly-[N-acryloyl-L-phenylalanin- ester] als besonders geeignet.

Als besonders geeignete Elutionsmittel erwiesen sich C, bis C5- Alkohole, insbesondere Methanol und Ethanol, oder deren Mischun- gen, sowie Mischungen aus C, bis C5-Alkoholen und C5 bis C, o- Kohlenwasserstoffen, insbesondere Mischungen aus Hexan oder Heptan mit 2-Propanol, wobei optional bis zu 5 Volumen-% Aceto- nitril zugefügt werden können.

In Abbildung 1 ist das Verfahren der Gegenstromchromatographie, das die Grundlage der"simulated moving bed"-Chromatographie (SMB-Chromatographie) darstellt, schematisch dargestellt. Darin bedeutet (1) den Strom des Sorbens. Im SMB-Verfahren wird der physikalisch nur schwer zu realisierende Strom des Sorbens simu- liert durch cyclisches Umschalten von Mehrwegeventilen, welche mehrere zu einem Kreislauf geschaltete Saule verbinden.

Die Abbildungen 2 bis 6 stellen Elutionsdiagramme dar ; die experi- mentellen Einzelheiten finden sich in der Beschreibung der Beispiele 1 bis 3 und 5, sowie des Vergleichsbeispieles A.

Die experimentelle Realisierung der Trennung wurde auf einer SMB- Anlage ausgeführt, die nach dem nachfolgend erläuterten Vier- Zonen-Modell arbeitet. Erfindungsgemäß können auch SMB-Anlagen verwendet werden, die nach anderen Modellen, z. B. dem Drei- Zonen-Modell arbeiten. Geeignete Verfahrensvarianten sind dem Fachmann aus der Literatur bekannt.

Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Enantiomerentren- nung von 5-Hetaryl-1, 3, 4-thiadiazinonen der Formel I mittels Chroma- tographie an Sorbentien, die mit aromatischen Estern oder Carba- maten substituierte Polysaccharide enthalten, wobei die substituier- ten Polysaccharide aus der Gruppe, bestehend aus Amylose-tris- (3, 5-dimethylphenylcarbamat) und Cellulose-tris- (p-methylbenzoat),

ausgewählt sind, und wobei ein Elutionsmittel mit einem Gehalt an C,-bis C5-Alkoholen, insbesondere Methanol und Ethanol, oder deren Mischungen, verwendet wird. Bevorzugte Elutionsmittel sind Mischungen aus C, bis C5-Alkoholen und C5 bis C, o-Kohlenwasser- stoffen.

5-Hetaryl-1, 3, 4-thiadiazinone der Formel I und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in DE 37 19 031, DE 37 44 149 und DE 41 29 062 offenbart. Das erfindungsgemäße Trennverfahren ist besonders für die Trennung racemischer Gemische von 6-Methyl-5- (1, 2, 3, 4-tetra- hydro-quinolin-6-yl)-3,6-dihydro-[1, 3, 4] thiadiazin-2-on geeignet, bei der die in Formel I genannten Reste die folgende Bedeutungen besitzen : Ri gleich Methyl, R2, R3 und R4bedeuten H und n gleich 2.

Die als Elutionsmittel genannten Ci bis C5-Alkohole bedeuten erfin- dungsgemäß Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol ; bevorzugt werden Methanol oder Ethanol. Auch Mischun- gen dieser Alkohole können erfindungsgemäß verwendet werden.

Besonders bevorzugt als Elutionsmittel sind erfindungsgemäß Mischungen aus den bereits genannten C, bis C5-Alkoholen und linearen, verzweigten oder cyclischen C5 bis C10-Kohlenwasser- stoffen, wobei die Mischungen aus mehr als einem der genannten Alkohole und mehr als einem dieser Kohlenwasserstoffe bestehen können. Beispielhaft für die linearen, verzweigten oder cyclischen C5-bis C, o-Kohlenwasserstoffe seien genannt : n-Pentan, Isopentan, n-Hexan, Isohexan, Cyclohexan, n-Heptan, Isoheptan, n-Octan, Iso- octan. In den Mischungen aus Alkohol und Kohlenwasserstoff be- trägt der Anteil an Kohlenwasserstoff bevorzugterweise zwischen 70 und 99 Volumen-%, besonders bevorzugterweise zwischen 85 und 95 Volumen-%.

Den Elutionsmitteln können bis zu 5 Volumen-% Acetonitril zugefügt werden.

Die erfindungsgemäße Trennung kann im konventionellen Batch- Verfahren ausgeführt werden. Bevorzugt ist die Trennung mittels des kontinuierlich arbeitenden SMB-Verfahrens, wie es im folgenden bezugnehmend auf Abbildung 1 näher erläutert wird.

Die Voraussetzung für eine Enantiomerentrennung in präparativem Maßstab ist eine möglichst gute Trennung (Basislinientrennung, hoher Selektivitätsfaktor a). Da zudem bei der üblichen batch- weisen Chromatographie zu einem bestimmten Zeitpunkt der Trennung nur der Bereich der Trennsäule genutzt wird in dem sich das zu trennende Material gerade auf seinem Weg durch die Säule befindet, benötigt man sehr leistungsfähige Trennsäulen (hohe An- zahl theoretischer Böden). Insgesamt ist bei der konventionellen Säulentrennung insbesondere die Zeit-Volumen-Leistung nicht sehr hoch ; entsprechend kostenintensiv sind derartige Verfahren. Beim Einsatz von kontinuierlichen Verfahren, beispielsweise der SMB- Chromatographie wird eine erheblich verbesserte Zeit-Volumen- Leistung erreicht. Bei der SMB-Chromatographie handelt es sich um ein kontinuierliches Gegenstrom-Verfahren, bei dem die mobile und die stationäre Phase in entgegengesetzte Richtungen geführt werden (Chirality 5, 267 ff. (1993)). Dadurch wird, anders als beim batch-weisen Vorgehen, zu jedem Zeitpunkt einer Trennung die gesamte stationäre Phase genutzt, was die Selektivität des Trenn- systems deutlich erhöht. Verglichen mit der Batch-Chromatographie benötigt man also bei der SMB eine erheblich geringere Anzahl theoretischer Böden.

Durch das Gegenstromprinzip ist die SMB für die Auftrennung von Zweistoffgemischen (z. B. die beiden Enantiomere eines Racemates) in idealer Weise geeignet.

Die kontinuierliche Arbeitsweise des SMB Verfahrens, wie es bei- spielhaft in Abbildung 1 schematisch dargestellt ist, erlaubt die Ein- stellung eines zeitlich stationären Zustandes bei dem kontinuierlich Eluent (3), sowie eine Lösung des zu trennenden Zweistoffgemi- sches (Feed ; (4)) dem System zugeführt und ebenso kontinuierlich die beiden getrennten Komponenten (Raffinat (6) und Extrakt (5)) aus dem System herausgeführt werden können. Das Zu-und Herausführen der genannten Stoffströme erfolgt mit Hilfe von 4 Pumpen (nicht dargestellt). Der Hauptstrom des Eluenten (2) wird mit einer weiteren Pumpe im Kreislauf geführt (Recycling-Pumpe ; nicht dargestellt). Da deshalb dem System nur eine geringere Menge an frischem Eluenten zugeführt werden muß (Feed + Eluent (neu) = Raffinat + Extrakt), ist der Lösungsmittelverbrauch pro Produkteinheit bei der SMB deutlich geringer als im Falle der Batch- Chromatographie. Das Säulenbett einer stationären Phase unterteilt sich bei der SMB typischerweise in 4 Zonen (je eine Adsoprtions- und Desorptionszone für die beiden zu trennenden Komponenten), welche relativ zu den Zufuhr-und Ausla#punkten definiert sind : Zone I-zwischen Eluent-und Extrakt-Leitung Zone II-zwischen Extrakt-und Feed-Leitung Zone III-zwischen Feed-und Raffinat-Leitung Zone IV-zwischen Raffinat und Eluent-Leitung Im Falle der Trennung von Zweistoffgemischen lassen sich nun Bedingungen, d. h. Flußraten in den Zonen I-IV, finden, bei denen sich die schwächer retinierte Komponente mit der mobilen Phase und die stärker retinierte Komponente mit der stationären Phase

bewegt. Die getrennten Komponenten können dann in reiner Form mit dem Extrakt-beziehungweise Raffinat-Strom entnommen werden.

Es ist technisch nur sehr schwer möglich, eine tatsächliche Bewe- gung einer stationären Phase (1) zu realisieren. Deshalb wird diese Bewegung der stationären Phase simuliert. Dazu wird das gesamte Säulenbett in zyklisch hintereinandergeschaltete Einzelsaulen unter- teilt. Die Gesamtzahl der Säulen ist typischerweise ein Vielfaches der Zahl 4, da das System, wie oben erwähnt, 4 chromatographische Zonen besitzt. Zwischen den Einzelsäulen befinden sich je 4 Zwei- wegeventile, die eine Verbindung zu den 4 Zufuhr-und Auslaß- leitungen darstellen. Aufgrund dieser Ventile, kann also jeder Punkt zwischen den Saule jede Funktion (Eluent-, Feed-Zufuhr oder Raffinat-bez. Extrakt-Auslaß) einnehmen. Zu einem gegebenen Zeitpunkt definiert die Lage der 4 Zufuhr-und Auslaß-Leitungen die 4 chromatographischen Zonen. Wird nun die Position der 4 Leitun- gen nach einer definierten Zeit um eine Säuleneinheit in Richtung der Fließmittelbewegung weitergeschaltet, so entspricht dies einer Bewegung des Säulenbettes in die entgegengesetzte Richtung.

Durch Weiterschaltung der Speisepunkte in definierten Zeitabstän- den durchläuft damit jede Einzetsäute nacheinander alle 4 Zonen, bis die Zufuhr-und Auslaß-Leitungen wieder ihre ursprüngliche Position einnehmen und somit ein Zyklus abgeschlossen ist.

Nachdem mehrere Zyklen durchlaufen wurden, stellt sich ein statio- närer Zustand ein, der es bei geeigneter Wahl der Fließgeschwin- digkeiten im System und geeigneter Taktzeit für die Ventilschaltun- gen ermöglicht, die getrennten Produkte in reiner Form als Extrakt- und Raffinatströme abzunehmen.

Auch ohne weitere Ausführungen wird davon ausgegangen, daß ein Fachmann die obige Beschreibung in weitesten Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeine Weise limitierende Offenbarung aufzufassen.

Die vollständige Offenbarung aller vor-und nachstehend aufgeführten Anmeldungen, Patente und Veröffentlichungen, sowie der korrespondie- renden Anmeldung P 197 07 641. 6, eingereicht am 26. 02. 1996, sind durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeführt.

Beispiele : Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung verdeutlichen ; sie bedeuten keine Einschränkung des Erfindungsgedankens. Beispiel- haft werden verschiedene Varianten der erfindungsgemäßen Enantiomerentrennung unter Verwendung von 5-Hetaryl-1, 3, 4- thiadiazinon beschrieben.

Soweit als Elutionsmittel Gemische angegeben werden, so erfolgen die Angaben in Volumenverhältnissen (v : v).

Beispiel 1 : Enantiomerentrennung von 6-Methyl-5- (1, 2, 3, 4-tetra- hydro-quinolin-6-yl)-3, 6-dihydro- [1, 3, 4] thiadiazin-2- on an Cellulose-tris- (p-methylbenzoat) (adsorbiert auf Kieselgel) (Methanol als Elutionsmittel) Experimentelle Bedingungen : Saule : Cellulose-tris- (p-methylbenzoat) (adsorbiert auf Kieselgel ; CHIRALCELO OJ ; Fa. Daicel, JP ; Säulendimensionen : 250*4 mm) Elutionsmittel : Ethanol Flußrate : 0, 5 ml/min Detektion : UV bei 254 nm Temperatur : 20°C Ergebnis : Das erste Enantiomer wird nach 8, 15 Minuten, das zweite nach 15, 46 Minuten eluiert (a = 2, 29) ; siehe Abbildung 2.

Beispiel 2 : Enantiomerentrennung von 6-Methyl-5-(1, 2, 3, 4-tetra- hydro-quinolin-6-yi)-3, 6-dihydro- [1, 3, 4] thiadiazin-2- on an Amylose-tris- (3, 5-dimethylphenylcarbamat) (Ethanol als Elutionsmittel) Experimentelle Bedingungen : Saute : Amylose-tris- (3, 5-dimethylphenylcarbamat) (CHIRALPAK AD ; Fa. Daicel, JP ; Säulendimensionen : 250*4 mm) Elutionsmittel : Ethanol

Flu#rate : 0, 5 ml/min Detektion : UV bei 254 nm Temperatur :-23°C Ergebnis : Das erste Enantiomer wird nach 9, 48 Minuten, das zweite nach 29, 24 Minuten eluiert (a = 3, 84) ; siehe Abbildung 3.

Beispiel 3 : Enantiomerentrennung von 6-Methyl-5- (1, 2, 3, 4-tetra- hydro-quinolin-6-yl)-3, 6-dihydro- [1, 3, 4] thiadiazin-2- on an porösem Cellulose-tris- (p-methylbenzoat) Experimentelle Bedingungen : Saute : Poröses beadförmiges Cellulose-tris (p-methylbenzoat) (Säulendimensionen : 125*4 mm) Elutionsmittel : Methanol Flußrate : 0, 8 ml/min Detektion : UV bei 254 nm Ergebnis : Das erste Enantiomer wird nach 14, 98 Minuten, das zweite nach 25, 91 Minuten eluiert (a = 1, 79) ; siehe Abbildung 4.

Beispiel 4 : Enantiomerentrennung von 6-Methyl-5-(1, 2, 3, 4-tetra- hydro-quinolin-6-yl)-3, 6-dihydro- [1, 3, 4] thiadiazin-2-on an Cellulose-tris-(p-methylbenzoat) (präparative Trennung im kontinuierlichen SMB-Verfahren) SMB-System : LICOSEP# 12-26 (Separex), bestückt mit 8 Superformance# Säulen (Merck ; 100 * 26 mm Innendurchmesser) Stationäre Phase : Cellulose-tris- (p-methylbenzoat) (Korngröße : 20-45 pm ; Länge des Säulenbettes : 100 mm) Fließmittel : Methanol Temperatur : 25 °C Feed-Konzentration : 15 g/l Feed Flußrate : 5, 65 ml/min Recycling Flußrate : 46, 50 ml/min Mit diesen Parameter wird ein Durchsatz von 40 g Racemat pro 24 h erreicht. die Reinheiten von Raffinat und Extrakt liegen bei 99 %.

Beispiel 5 : Enantiomerentrennung von 6-Methyl-5- (1, 2, 3, 4-tetra- hydro-quinolin-6-yl)-3, 6-dihydro- [1, 3, 4]thiadiazin-2- on an kieselgelgebundenem Poly-[N-acryloyl-L-phenyl- alaninethylester] Experimentelle Bedingungen : Saule : kieselgelgebundener Poly-[N-acryloyl-L-phenyl- alaninester] (ChiraSphers Partikelgröße 5 pm ; Fa.

MERCK, Darmstadt, Art. Nr. 1. 50 074 ; Saulendimensionen : 250*4 mm) Elutionsmittel : n-Hexan ; i-Propanol ; Acetonitril (90 : 10 : 2 ; v : v : v) Flußrate : 1 ml/min Detektion : UV bei 254 nm Ergebnis : Das erste Enantiomer wird nach 45. 04 Minuten, das zweite nach 47. 92 Minuten eluiert ; siehe Abbildung 5.

Vergleichsbeispiel A : Enantiomerentrennung von 6-Methyl-5- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-quinolin-6-yl)-3, 6- dihydro- [1, 3, 4] thiadiazin-2-on an Cellu- <BR> <BR> <BR> lose-tris- (3, 5-dimethylphenylcarbamat)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (Ethanol als Elutionsmittel) Experimentelle Bedingungen : Saule : Cellulose-tris- (3, 5-dimethylphenylcarbamat), adsorbiert an Kieselgel (CHIRALCEL"OD : Fa.

Daicel, JP) ; Säulendimension : 250*4 mm) Elutionsmittel : Ethanol

Flu#rate : 0, 5 ml/min Detektion : UV bei 254 nm Ergebnis : Beide Enantiomere eluieren ungetrennt nach 7, 09 Minuten (a = 1, 00) ; siehe Abbildung 6.

Verqleichsbeispiel B : Enantiomerentrennung von 6-Methyl-5- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-quinolin-6-yl)-3, 6- dihydro- [1, 3, 4] thiadiazin-2-on an Amylose-tris- (l-methylbenzylcarbamat) (Ethanol als Elutionsmittel) Experimentelle Bedingungen wie Vergleichsbeispiel A, wobei als Sorbens Amylose-tris- (l-methyl-benzylcarbamat) (CHIRALPAKO AS ; Fa. Daicel, JP) verwendet wird.

Ergebnis : Beide Enantiomeren eluieren ungetrennt nach 7, 96 Minuten (a = 1, 00) ; das Elutionsdiagramm ähnelt dem in Abbildung 6 dargestellten.