Login| Sign Up| Help| Contact|

Patent Searching and Data


Title:
FUNCTIONALIZED ARYL AND/OR HETEROARYL UREA COMPOUNDS; A METHOD FOR SYNTHESIZING SAME; A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND USES THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2012/054996
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to functionalized aryl and/or heteroaryl urea compounds of general formula (I) and (II), and also salts and/or solvates and polymorphs thereof which can inhibit protein kinases from the MAPK family and also modulate cytokines such as TNF and IL1β. Furthermore, the present invention relates to a method for synthesizing such compounds, a method for preparing a pharmaceutical composition which will be used in the production of medicines for treating or preventing disorders associated with acute or chronic pain, and also for treating inflammatory diseases, said inflammation being acute or chronic.

Inventors:
MOREIRA LIMA LIDIA (BR)
DE LACERDA BARREIRO ELIEZER JESUS (BR)
FREITAS DE LIMA CLEVERTON KLEITON (BR)
DE OLIVEIRA LOPES RAQUEL (BR)
PALHARES DE MIRANDA ANA LUISA (BR)
SARNO EUZENIR NUNES (BR)
PINHEIRO ROBERTA OLMO (BR)
Application Number:
BR2011/000389
Publication Date:
May 03, 2012
Filing Date:
October 25, 2011
Export Citation:
Click for automatic bibliography generation   Help
Assignee:
UNIV RIO DE JANEIRO (BR)
MOREIRA LIMA LIDIA (BR)
DE LACERDA BARREIRO ELIEZER JESUS (BR)
FREITAS DE LIMA CLEVERTON KLEITON (BR)
DE OLIVEIRA LOPES RAQUEL (BR)
PALHARES DE MIRANDA ANA LUISA (BR)
SARNO EUZENIR NUNES (BR)
PINHEIRO ROBERTA OLMO (BR)
FUNDACAO OSWALDO CRUZ (BR)
International Classes:
C07D317/68; A61K31/17; A61K31/357; A61K31/44; A61P11/06; A61P17/06; A61P19/02; A61P29/00; C07C275/26; C07D213/80; C07D233/64
Domestic Patent References:
WO1999000357A11999-01-07
WO1997049400A11997-12-31
WO2006018662A22006-02-23
WO2007064872A22007-06-07
WO2009109035A12009-09-11
WO1997029743A11997-08-21
WO2006128268A12006-12-07
WO2000041698A12000-07-20
Foreign References:
US7348354B22008-03-25
US6583282B12003-06-24
US5030738A1991-07-09
US7053070B22006-05-30
Other References:
CIRILLO, P. F. ET AL.: "The non-diaryl heterocycle classes of p38 MAP Kinase inhibitors.", CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 2, 2002, pages 1021 - 1035
REGAN ET AL.: "Pirazole ureas-based inhibitors of p38 MAP Kinase: From lead compound to clonical candidate.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 45, 2002, pages 2994 - 3008
SMITH ET AL.: "Discovery of heterocyclic ureas as a new class of Raf Kinase inhibitors: identification of a second generation lead by a' combinatorial chemistry approach.", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 11, 2001, pages 2775 - 2778
VALGEIRSSON J. ET AL.: "2-Arylureidobenzoic Acids: Selective Noncompetitive antagonists for the homomeric kainate receptor subtype GluR5.", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 46, 2003, pages 5834 - 5843
HUTCHINGS, S., M. ET AL.: "A General Method for the Solid Phase Synthesis of Ureas.", TETRAHEDRON LETTERS, 1994, pages 4055 - 4058
Download PDF:
Claims:
Reivindicações:

Compostos aril e/ou hetero aril uréia caracterizados por apresentarem fórmula geral (I) e (II)

sendo R qualquer grupo dentre cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados, sendo preferencialmente OH, OCH3, OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3, NHC2H5, NHCH(CH3), NC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH3)2, NHNH2;

X sendo H, O, OH, OCH3, N, NH, NH2;

XI sendo H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2; n podendo ser 0, CH2, CH, C2H4;

Y ser CH, N, NH; Y1 ser CH, N, NH;

R1 ser qualquer grupo de cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados, sendo preferencialmente um grupo cicloeptila, cicloexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila. Alquil linear, alquil ramificado, aril e heteroaril; seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos e/ou polimorfos.

2. Compostos de fórmula geral (I) e (II) de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por inibirem, assim como seus sais e/ou solvatos e/ou polimorfos, as proteínas quinases pertecentes à família das MAPK, sendo preferencialmente ERKs, JNKs, ERK5, sendo mais preferencialmente ainda MAPK p38 e suas isoformas, em animais mamíferos humanos e não humanos.

3. Compostos de fórmula geral (I) e (II) de acordo com as reivindicação 1 caracterizados por modularem e/ou inibirem, assim como seus sais e/ou solvatos e/ou polimorfos, a expressão de interleucinas tais como TNF e ILi p em animais mamíferos humanos e não humanos.

4. Processo de síntese dos compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II),

(D caracterizado por apresentarem as seguintes etapas:

A) Condensação da amina

B) Adição nucleofílica

5. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela etapa (A) ocorrer a condensação da amina de fórmula molecular (III) ou (IV) p-nitrofenil-cloroformato.

Formula Geral (III) Formula Geral (IV)

6. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelas aminas de fórmula geral (III) e (IV) apresentarem os radical R como OH, OCH3 OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3, NHC2H5, NHCH(CH3)2, NHC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH3)2; Y como C, 0; Y1 podendo ser N, CH, NH; X como H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2; e X1 podendo ser H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2

7. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela etapa (A) iniciar com uma concentração variando de 0,2 a 2 mmol da amina precursora, sendo preferencialmente 0,5 a 1 ,0 mmol, em um balão contendo o clorofórmio e o p-nitrofenil-cloroformato.

8. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela reação ser mantida por até 24 horas em temperatura ambiente para a formação de um carbamato de fórmula geral (V) ou (VI)

Formula Geral (VI)

Formula Geral (V)

9. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelos radicais dos carbamatos de fórmula geral (V) e (IV) serem para R OH, OCH3 OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3, NHC2H5, NHCH(CH3)2l NHC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH3)2 , para Y C, 0; para Y1 pode ser N, CH, NH; para W pode ser N, CH, NH; para X pode ser H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2; para X1 pode ser H, O, OH, OCH3, CH2, N, NH, NH2

10. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pela etapa (B) ser baseada no tratamento do carbamato com uma amína funcionalizada de fórmula geral (NH2-R1), onde R1 pode ser qualquer grupo cicloalcano de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, grupo arila e heteroarila, podendo ser substituído, insaturados e/ou ramificados.

1 1 . Processo de síntese de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo tratamento do carbamato com a amina funcionalizada formar os compostos aril e hetero aril de fórmula geral (I) e(ll), quais são purificados por recristalização.

12. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 1 1 , caracterizado pelo processo de cristalização utilizar um solvente orgânico ou uma mistura de solvente orgânico com água na proporção de 1 :1

13. Processo de síntese de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo solvente orgânico empregado pertencer ao grupo consistido de etanol, propanol, isopropanol, isobutanol, acetona, acetato,

diclorometano, sendo preferencialmente o etanol, sendo mais preferencialmente ainda a mistura etanol/água na proporção de 1 : 1

14. Composição farmacêutica caracterizada por conter os compostos aril e/ou hetero aril funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), seus sais e/ou seus solvatos e/ou polimorfos, isoladamente ou em associação.

(Π) e um veículo farmaceuticamente aceitável

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14,

caracterizada por inibirem as proteínas da família MAPK, sendo preferencialmente a MAPK p-38.

16. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por serem usadas para a produção de um medicamento utilizado no tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados à dor aguda e/ou crónica e/ou neuropática em animais mamíferos humanos e não humanos.

17. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo medicamento ser encontrado em diversas formas farmacêuticas descrita no estado da arte, sendo preferencialmente, por via oral, mais preferencialmente ainda, os comprimidos, pastilhas, cápsulas, drágeas, pílulas, xaropes, suspensões, emulsões, incluindo as formas farmacêuticas orais de liberação prolongada, lenta ou sustentada.

Description:
Relatório Descritivo

COMPOSTOS ARIL E/OU HETERO ARIL URÉIAS FUNCIONALIZADOS;

PROCESSO DE SÍNTESE DESSES COMPOSTOS; COMPOSIÇÃO

FARMACÊUTICA CONTENDO TAIS COMPOSTOS E USOS

Campo da Invenção

t

A presente invenção está relacionada a derivados aril e/ou heteroaril uréias funcionalizadas e congéneres de fórmula geral (I) e (II), mais particularmente, relaciona-se a derivados 2-(3-cicloexilureido)-4,5-dimetoxibenzoato de etila (LASSBio-

1494) , 6-(3-cicloexilureido)-l ,3-benzodioxola-5-carboxilato de metila (LASSBio-

1495) , 2-(3-cicloexilureido)-benzoato de etila (LASSBio-1496), 2-(3-cicloexilureido)- piridina-3-carboxilato de metila (LASSBio-1497) e seus solvatos e polimorfos, bem como a um processo para sua preparação, composições farmacêuticas contendo os mesmos, e a seu emprego como agente terapêutico para o tratamento de doenças de origem inflamatória e da dor aguda e/ou crónica e/ou neuropática.

Antecedentes da Invenção

A proteína quinase ativada por mitógeno p38 (MAP p38) é uma serina- treonina quinase ativada por fatores de estresse e estímulos inflamatórios [Zhang, J.; Shen, B.; Lin, A. TRENDS in Pharmacological Sciences, 2006, 28, 286]; está envolvida na biossíntese de citocinas proinflamatórias, como TNF-α e IL- Ι β em níveis de transdução e tradução. Diversos membros da família das proteínas quinases já foram identificados até o momento. Estas enzimas catalisam a reação de fosforilação de diferentes substratos, desempenhando funções primordiais em praticamente todas as etapas da vida celular. Atualmente são conhecidos quatro membros da família das MAP -p38 designados pelas letras α, β, γ e δ. Essas isoformas diferem quanto à distribuição tecidual, ativação de outras quinases e fosforilação de substratos [Lee, J. C. et ah, Λ 'ature, 1994, 372, 739].

O grau de homologia da p38a em relação a ρ38β, ρ38γ e ρ38δ é de 75, 62, e 64%, respectivamente. Embora a expressão da p38a e das cinases relacionadas possa variar, essa enzima é predominantemente expressa em células envolvidas com a resposta inflamatória e imunomoduladora do organismo [Lee, J. C. et ai, Nature, 1994, 372, 739], justificando seu papel central no desenvolvimento de patologias de origem inflamatória.

A maioria dos compostos descritos como capazes de inibir a MAPK p38 exercem seu mecanismo de ação através da inibição competitiva com o ATP. entretanto, embora menos numerosos, inibidores alostéricos da MAPK p38 são conhecidos e alguns exemplos são ilustrados às fls 3/13 a seguir. [Montalban, A. G. et ai, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letlers, 2008, 18, 1772].

A constatação de que a MAPK p38 desempenhava papel chave nos processos inflamatórios, associada à demonstração dos efeitos benéficos dos inibidores de p-38 em modelos animais de inflamação e dor, tornam a MAPK p38 um atraente alvo para a intervenção terapêutica visando o tratamento de diferentes doenças de origem inflamatória aguda e/ou crónica e para o controle da dor inflamatória e neuropática [Coulthard, L. R. et ai, Trends in Molecular Medicine, 2009, 75, 369].

Sumário da Invenção

E objeto da presente invenção os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), assim como seus sais e/ou solvatos e/ou polimorfos, capazes de inibirem em animais mamíferos humanos e não humanos as proteínas quinases pertencentes a família das MAPK.

(D < n >

Ainda é objeto da presente invenção os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizadas de fórmula geral (I) e (II). assim como seus sais e/ou solvatos e/ou polimorfos capazes de modular a expressão e/ou inibição de citocinas, particularmente, TNF e IL 1 β em animais mamíferos humanos e não humanos.

O terceiro objeto da presente invenção refere-se ao processo de síntese dos compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados fórmula geral (I) e (II), assim como seus derivados, seus possíveis sais e/ou solvatos e/ou polimorfos capazes de inibirem a proteínas quinases da família da MAP .

(X) W

O quarto objeto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que contém os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados de fórmula geral

(I) e (II), e/ou seus sais e solvatos e/ou polimorfos, capazes de inibirem as proteínas quinases da família MAPK.

O quinto objeto da presente invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica, contendo os compostos aril e/ou hetero aril ureias e/ou seus sais, solvatos e/ou polimorfos capazes de inibir as proteínas quinases da família MAPK, no tratamento de processos ou doenças relacionadas com a regulação das proteínas quinases da família MAPK em animais mamíferos humanos e não humanos. O sexto objeto da presente invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica para a produção de um medicamento contendo os compostos aril e/ou hetero aril ureias e/ou seus sais, solvatos e/ou polimorfos, capazes de modular a expressão e/ou produção de TNF e IL1 β e/ou inibir as proteínas quinases da família

> MAPK, no tratamento de doenças inflamatórias aguda e/ou crónica em animais mamíferos humanos e não humanos.

O sétimo objeto da presente invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica para a produção de um medicamento contendo os compostos aril e/ou hetero aril ureias e/ou seus sais, solvatos e/ou polimorfos, capazes de modular a

) expressão e/ou produção de TNF e IL1 β e/ou inibir as proteínas quinases da família MAPK, no tratamento de distúrbios relacionados à dor aguda e/ou crónica e/ou neuropática em animais mamíferos humanos e não humanos.

Descrição das Figuras

Figura 1- A figura 1 mostra o efeito de LASSBio- 1494, LASSBio- 1495, LASSB io- 1496 e LASSBio- 1497, comparado ao efeito dos padrões LASSBio-998 e SB203580, sobre a expressão gênica de TNF (A) e na secreção de TNF (B) por células THP- 1 estimuladas com LPS. P < 0.05 em relação ao veículo.

Figura 2- A figura 5 mostra o efeito de LASSB io- 1494, LASSBio- 1495, LASSBio- 1496 e LASSBio- 1497, comparado ao efeito dos padrões LASSBio-998 e SB203580, no modelo de viabi l idade celular em macrófagos humanos, util izando o teste do MTT.

Figura 3- A figura 3 mostra o efeito de LASSBio- 1 94, LASSBio- 1495, LASSBio- 1496 e LASSBio- 1497, comparado ao efeito dos padrões LASSBio-998 e SB203580, sobre a expressão gênica de IL- Ι β (A) e na secreção de IL- Ι β em célu las THP- 1 estimuladas com LPS. P < 0.05 em relação ao veículo. Figura 4- A figura 4 mostra o efeito de LASSBio- 1494, LASSBio- 1495, LASSBio- 1496 e LASSBio- 1497, comparado ao efeito dos padrões LASSBio-998 e SB203580, sobre a inibição da fosforilação da MAPK p38 através de ensaio de Western Blotting.

Figura 5- A figura 5 mostra o efeito anti-hipernociceptivo temporal de LASSBio- 1494, LASSBio- 1495, LASSBio- 1496 e LASSBio- 1497, comparado ao efeito dos padrões LASSBio- 998 e SB203580, no modelo de hipernocicepção térmica induzida por capsaicina (A) e (B). N de 8- 10 animais, dose = 100 imol/Kg, via oral, *P <0,05 comparados ao veículo.

Descrição detalhada

A produção e secreção de mediadores liberados nos processos e doenças inflamatórias são dependentes da cascata de sinalização intracelular regulada pelas proteínas quinases e fosfatases. As quinases são responsáveis pela fosforilação de proteínas nas células, tendo o ATP como substrato, enquanto as fosfatases regulam esta fosforilação. Nos últimos anos as quinases tornaram-se o alvo farmacológico mais estudado pelas indústrias farmacêuticas na busca por inibidores destas proteínas para o tratamento de doenças inflamatórias crónicas.

Os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), assim como seus sais e solvatos e/ou polimorfos que são objeto desta invenção, são capazes de inibir as proteínas quinases, sendo mais preciso as da família MAPK tais como as proteínas quinases reguladas extracelularmente (ERKs), proteínas quinases da junção-C N-terminal (JNKs) proteínas quinases ativadas por estresse (MAPK p38) e a ERK5 (também conhecida como BMK 1 ), sendo mais preferencialmente, ainda, para a presente invenção, a inibição da proteína quinase MAPKp-38 e suas isoformas. A inibição das MAPK p-38 pelos compostos se prevalece pelo fato dos mesmos ligarem-se a um sítio diferente do ATP, conhecido como sítio alostérico. Após essa ligação as MAPK p- 38 diminuem sua afinidade pelo seu substrato natural, o ATP, assim interrompendo a cascata de ativação e transcrição de citocinas proinflamatórias envolvidas em processos e doenças inflamatórias,

(D (Π) onde. tanto para o composto de fórmula geral (I) e (II) R pode ser qualquer grupo cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados. Sendo preferencialmente para R um grupo OH, OCH3, OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3, NHC2H5, NHCH(CH3), NC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH3)2, NH H2; onde Y pode ser C, CH, N, NH; onde Y l pode ser C, i CH, N, NH; onde RI qualquer grupo cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados. Sendo preferencialmente para este radical R I um grupo cicloeptila, cicloexila, ciclopentila. ciclobutila, ciclopropila. Alquil linear, alquil ramificado, aril e heteroaril.

i Somente para o composto de fórmula geral (I), onde X pode ser H, O, OH,

OCH3, N, NH, NH2; onde X I pode ser H, O, OH, OCH 3 , CH 2 , N, NH, NH 2 ; onde n pode ser 0, CH 2 , CH, C 2 H 4 .

Os compostos de fórmula geral (I) e (II), assim como seis sais e/ou solvatos e/ou polimorfos, além de atuarem na inibição das proteínas quinases da famlia MAPK, são

) capazes de modular a expressão das citocinas proinflamatórias TNF e IL i .Essa modulação é estabelecida devido a esses compostos competirem pelo sítio de ligação das citocinas. Quando os compostos (I) e (II) ligam-se ao sitio desencadeiam uma resposta antagonista às das citocinas proinflamatorias citadas anteriormente. Dessa forma, esses compostos ao ligarem-se a este sitio promovem a paralização da cascata de ativação que seria gerada pelas citocinas proinflamatórias.

Os compostos de formula geral (I) e (II)

onde, tanto para o composto de fórmula geral (I) e (II) R pode ser pode ser qualquer grupo cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados. Sendo preferencialmente para R um grupo OH, OCH3, OC2H5, OCH(CH3)2, OC(CH3)3, NH2, NHCH3, NHC2H5, NHCH(CH3), NC(CH3)3, N(C2H5)2, N(CH3)2, NHNH2; onde Y pode ser C, CH, N, NH; onde Y l pode ser C, CH, N, NH; onde Rl qualquer grupo cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados. Sendo preferencialmente para este radical R l um grupo cicloeptila, cicloexila, ciclopentila, ciclobutila, ciclopropila. Alquil linear, alquil ramificado, aril e heteroaril. Somente para o composto de fórmula geral (I), onde X pode ser H, O, OH, OCH3, N, NH, NH2; onde X I pode ser H, O, OH, OCH 3 , CH 2 , N, NH, NH 2 ; onde n pode ser 0, C¾, CH, C2H4. 1 000389

9

Alguns radicais propostos nesta invenção, somente serão possíveis serem inseridos, caso os compostos de fórmula geral (I) e (II) estiverem na forma de sal. Caso contrário, esses radicais não terão as suas valências completadas.

O processo de síntese dos compostos de fórmula geral (I) e (II) compreende a formação de um intermediário carbamato funcionalizado, obtido pela reação entre uma amina funcionalizada e p-nitrofenil-cloroformato.

(Π)

O processo de síntese do composto de fórmula geral (I) e (II) são divididos nas seguintes etapas:

Etapa (a)- Condensação da amina de fórmula molecular (III) e/ou fórmula molecular (IV) ao -nitrofenil-cloroformato, para obtenção do carbamato de fórmula geral (V) e/ou fórmula geral (VI)

Etapa (b) - Adição nucleofílica, seguida de eliminação, de aminas funcionalizadas ( H 2 R 1 ) ao intermediário carbamato de fórmula geral V e/ou VI.

O que difere no processo de síntese do composto fórmula geral (I) para composto de fórmula geral (II) está relacionado com a amina precursora. No caso da síntese do composto fórmula geral (I), a amina precursora é a de fórmula geral (III), no caso do composto de fórmula geral (II) a amina precursora é a de fórmula geral (IV). As demais etapas do processo são idênticas para os 2 compostos, sendo respeitado o número de etapas , todas as concentrações, todos os solventes envolvidos, todos os método de separação e purificação, assim como as temperaturas e pressões. A etapa (a) ocorre pela adição nucleofílica da amina de fórmula geral (III), para síntese do composto de fórmula geral (I), ou a amina de fórmula geral (IV) para a formação do composto de fórmula geral (II).

Formula Geral (III) Formula Geral (IV)

onde os radical R pode ser OH, OCH 3, OC 2 H 5) OCH(CH 3 ) 2 . OC(CH 3 ) 3) NH 2 , NHCH 3 , NHC 2 H 5 , NHCH(CH 3 ) 2 , NHC(CH 3 ) 3 , N(C 2 H 5 ) 2 , N(CH 3 ) 2 ; onde Y pode ser C, 0; onde Y l pode ser N, CH, NH; onde X pode ser H, O, OH, OCH 3 ; CH 2 , N, NH, NH 2 ; e onde X I pode ser O, OH, OCH 3 . CH 2 , N, NH, NH 2 , com o -nitrofenil-cloroformato, em meio de clorofórmio.

A reação inicia com a adição de 0,2 a 2 mmol da amina escolhida, sendo preferencialmente de 0,5 a 1 ,0 mmol da amina precursora em um balão contendo clorofórmio e /?-nitrofeni]-cloroformato. A mistura é mantida a temperatura ambiente sob processo de agitação magnética por até 24 horas. A etapa é finalizada com a formação de um composto, o carbamato de fórmula geral V e/ou VI. A purificação do carbamato intermediário é realizada pela recristalização em solvente orgânico como etanol, propanol, hexano, propanona, sendo preferencialmente o hexano, sendo mais preferencialmente ainda o n-hexano.

A etapa (b) baseia-se no tratamento do intermediário carbonato funcionalizado de fórmula geral (V) e/ou fórmula geral (VI) com uma amina funcionalizada (NH 2 R| ), para obtenção da aril e/ou hetero aril ureias funcionalizadas de fórmula geral (I) e (II), os quais são purificados por recristalização utilizando um solvente orgânico ou em mistura de solvente orgânico-água, este solvente orgânico pode ser etanol, propanol, isopropanol, isobutanol, acetona, acetato, diclorometano, sendo preferencialmente o etanol, sendo mais preferencialmente ainda a mistura etanol/água na proporção de 1 : 1. Sendo este intermediário carbonato funcionalizado, preparado na etapa anterior (a), apresenta fórmula geral V e/ou VI

Formula Geral (VI)

Formula Geral (V) onde os radical R pode ser OH, OCH 3 , OC 2 H 5 , OCH(CH 3 ) 2 . OC(CH 3 ) 3 , NH 2 . NHCH 3 , NHC : H 5 , NHCH(CH 3 ) 2 , NHC(CH 3 ) 3 , N(C 2 H 5 ) 2 , N(CH ) 2 ; onde Y pode ser C, 0; onde Yl pode ser N, CH, NH; onde W pode ser N, CH, NH; onde X pode ser H, O, OH, OCH 3 , CH 2 , N, NH, NH 2 ; e onde XI pode ser H, O, OH, OCH 3 , CH 2 , N, NH, NH 2 A amina funcionalizada possui fórmula geral (NH2-R 1 ), onde o radical R| pode ser qualquer grupo cicloalcanos de 3 a 7 átomos de carbono, grupo alquila de 1 a 7 átomos de carbono, arila e heteroarila; sendo que tais radicais podem ainda ser opcionalmente substituídos, insaturados e/ou ramificados.

O quarto objeto da invenção consiste numa composição farmacêutica contendo isoladamente ou em associações os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados de fórmula geral (I) e/ou (II), e/ou seus sais e solvatos e/ou polimorfos, na inibição das proteínas quinases da família MAP , preferencialmente a MAP p38 e suas isoformas ρ38α, ρ38β, ρ38γ e ρ38δ, em mamíferos humanos e não humanos. Para tal formulação aceitamos, além dos compostos ditos acima, outras substâncias farmaceuticamente não ativas como adjuvantes, excipientes, dispersantes, antioxidantes, emolientes, edulcorantes, flavorizantes, conservantes, além de outras substâncias farmaceuticamente não ativas já conhecidas por um técnico na arte.

O nosso quinto objeto é uma composição farmacêutica contendo isoladamente ou em associações os compostos aril e/ou hetero aril ureias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), e/ou seus sais e solvatos e/ou porlimorfos, para a modulação da expressão das leucinas proinflamatórias TNF e IL 1 β em animais mamíferos humanos e não humanos. Outras substâncias farmaceuticamente não ativas já conhecidas no estado da arte estão incluídas nesta composição, sendo preferencialmente adjuvantes, excipientes, dispersantes, antioxidantes, emolientes, edulcorantes, flavorizantes, conservantes.

A concentração dos compostos encontrada nestas composições são todas aquelas farmaceuticamente aceitáveis para os mesmo, podendo variar de 0,026 mmol a 2,6 mmol, sendo preferencialmente, 0,078 mmol a 0,78 mmol.

O nosso sexto objeto descreve o uso da composição farmacêutica contendo isoladamente ou em associações os compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados de formula geral (I) e (II), e/ou seus sais e solvados e/ou polimorfos, para produção de um medicamento utilizado no tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias agudas e/ou crónica associados com a inibição das proteínas quinases da família MAPK e na modulação da expressão das leucinas proinflamatórias TNF e IL 1 β, em animais mamíferos humanos e não humanos.

O último objeto desta invenção está relacionado com o uso de uma composição farmacêutica contendo isoladamente ou em associações os compostos aril e/ou hetero aril uréias funcionalizados de fórmula geral (I) e (II), e /ou seus sais e solvatos e/ou polimorfos, para a produção de um medicamento utilizado no tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados à dor aguda e/ou crónica e/ou neurópática em animais mamíferos humanos e não humanos. Esses compostos são capazes de modular a expressão e/ou produção de TNF e IL 1 β e/ou inibir as proteínas quinases da família MAPK. Experimentos foram feitos com células THP- 1 estimuladas com LPS. P < 0.05 em relação ao veículo, onde foi comprovado que os compostos da presente invenção são capazes de modular a expressão e/ou produção de TNF, conforme pode ser comprovado na Figura 1 .

Tais distúrbios e doenças ditas anteriormente incluem as diferentes formas de artrite, preferencialmente a artrite reumatóide, osteoartrite, Lúpus, psoríase, doença de Crohn, asma. COPD, melanoma, doença de Alzheimer, mal de Parkinson. Além da dor aguda e/ou crónica, incluindo a dor neuropática, associada aos distúrbios citados e/ou a qualquer manifestação álgica (i.e. dolorosa) dependente da participação das MAPKs. preferencialmente a MAPK p38, e/ou de citocinas proinflamatórias, particularmente IL 1 p e TNFa.

Os medicamentos ditos anteriormente podem ser encontrados em diversas formas farmacêuticas descritas no estado da arte, entretanto, sendo preferencialmente as formas farmacêuticas de uso através da via oral. Mais preferencialmente, ainda, para esta invenção, as formas farmacêuticas de uso por via oral são comprimidos, pastilhas, cápsulas, drágeas, pílulas, xaropes, suspensão, emulsão e soluções, incluindo-se as formas farmacêuticas orais de liberação prolongada, lenta ou sustentada.