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Patent Searching and Data


Title:
GADOLINIUM COMPOUND AND CONTRAST AGENT FOR MRI
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2008/108163
Kind Code:
A1
Abstract:
Disclosed is a novel gadolinium compound having the following characteristic properties (1) to (4): (1) the compound has a high T1-relaxing capability and enables the imaging even when used in a small quantity; (2) the compound is superior in the ability of imaging the systemic vasculature and the liver; (3) the compound is also superior in the ability of imaging the pancreas; and (4) the compound is safe to such an extent that most of the compound can be excreted from the body within 24 hours. Also disclosed is a contrast agent comprising the compound. The gadolinium compound is represented by the general formula (1). [General formula (1)] wherein G represents a univalent residue formed by the ester bonding between a hydroxyl group and a sugar at the anomeric position of the sugar; the wavy line means that the conformation at the anomeric position of the sugar takes an α- and/or β-form; J represents a bivalent alkylene group; and n represents a number of 1 or 2.

Inventors:
MIURA NORIO (JP)
NINOMIYA HIDETAKA (JP)
Application Number:
PCT/JP2008/052727
Publication Date:
September 12, 2008
Filing Date:
February 19, 2008
Export Citation:
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Assignee:
KONICA MINOLTA HOLDINGS INC (JP)
MIURA NORIO (JP)
NINOMIYA HIDETAKA (JP)
International Classes:
C07H15/04; A61B5/055; A61K49/00
Domestic Patent References:
WO2005062828A22005-07-14
Foreign References:
JP2004307356A2004-11-04
JP2002187948A2002-07-05
JPH10513445A1998-12-22
Other References:
TANAKA H. ET AL.: "Synthesis of DTPA-conjugated (1,4)-linked 2-aminoglycosides varying in the anomeric configuration and their MR1 contrast effect", ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, vol. 3, no. 18, 2005, pages 3311 - 3328
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Claims:
下記一般式(1)で表されることを特徴とするガドリニウム化合物。
(式中、Gはヒドロキシル基と糖が、糖のアノマー位でエーテル結合を形成した一価の残基を表し、~線は糖のアノマー位の立体配位が、α体及び/またはβ体であることを表し、Jは二価のアルキレン基を表す。nは1または2を表す。)
前記糖がアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ギュロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、エリトロース、トレオース、セロビオース、フコース、マルトース、イソマルトース、ラクトースまたはマルトリオロースであることを特徴とする請求の範囲第1項に記載のガドリニウム化合物。
請求の範囲第1項または第2項に記載のガドリニウム化合物の少なくとも1種を含有することを特徴とするMRI用造影剤。
Description:
ガドリニウム化合物及びMRI用造 剤

 本発明は、新規なガドリニウム化合物及 それを含有するMRI用造影剤に関するもので る。

 Gd(III)-DTPA(ジエチレントリアミンペンタ酢 酸のガドリニウム(III)錯体、以下マグネビス と呼称する。)は、ガドリニウム化合物とし て始めてMRI(核磁気共鳴撮像)用造影剤として1 988年に実用化されたものであり、全世界で450 0万以上の症例に使用されてきた(例えば、非 許文献1参照)。マグネビストは水溶性で分 量が小さいため、血管から臓器や組織への 行が早く、血管、特に静脈を明確に造影す ことが困難であった。そこで、マグネビス に血漿中のアルブミンと結合する置換基を 入したものが開発された(例えば、非特許文 1及び特許文献1参照)。その代表例がMS-325と ばれる化合物である。

 MS-325は血中滞留性がマグネビストに対し 改善され、全身血管の造影効果が大幅に改 された。しかしながら、毒性があり十分な を投与することができず、特に虚血性疾患( 心筋梗塞や肝硬変等)部位の造影には問題が った。一方、近年、特定の臓器の微小な疾 (例えば肝臓、膵臓、肺等の転移性癌)の造影 が強く求められている。しかしながら上記の マグネビスト及びMS-325には臓器特異性がない ため、要望を満たすことが困難である。

 一方、グルコースラクトンやガラクトー ラクトンで末端を修飾したガドリニウム錯 (例えば、非特許文献2、特許文献2参照)や、 ガラクトースアミン及びラクトースアミンで 末端を修飾したガドリニウム錯体(例えば、 特許文献3参照)が提案されている。これらは 、マグネビストやMS-325と比較して、T1緩和能 高く、少量の投与量で十分な造影効果を得 ことができるため、血流の少ない末梢血管 造影が十分に可能である。また、肝臓への 積効果が高いため肝臓の病変を高感度、高 像度で造影することが可能であり、肝臓の 細な転移性癌の早期発見に多いに貢献する とが期待される。しかしながら、膵臓への 積性は低く、その病変を特異的に造影する 力が低いという問題を抱えていた。また造 後も24時間以上に渡り体内に留まるため毒 の懸念があった。

 現在、膵臓疾患、特に膵臓の転移性癌は早 発見が難しく、死亡率の高い疾患として知 れており早期発見に繋がる新規な造影剤の 発が切望されている。

特表平10-5135445号公報

特開2004-307356号公報 Chem.Rev.,1999,Vol.99,2293-2352 Tetrahedron Lett.,41(2000)8485-8488 Gaodeng Xuexiao Huaxue Xuebao,(1997),18(7),1072-107 9

 本発明の目的は、(1)T1緩和能が高く、少 い投与量でも高感度に造影可能であり、(2) 身血管及び肝臓の造影に優れ、かつ、(3)膵 の造影にも優れ、(4)さらに24時間以内に体外 に大部分が排泄される安全性を有する新規な ガドリニウム化合物、及びそれを含むMRI用造 影剤を提供することである。

 本発明の上記課題は、以下の構成により 成される。

 1.下記一般式(1)で表されることを特徴と るガドリニウム化合物。

〔式中、Gはヒドロキシル基と糖が、糖のア マー位でエーテル結合を形成した一価の残 を表し、~線は糖のアノマー位の立体配位が α体及び/またはβ体であることを表し、Jは 価のアルキレン基を表す。nは1または2を表 。〕
 2.前記糖がアロース、アルトロース、グル ース、マンノース、ギュロース、イドース ガラクトース、タロース、リボース、アラ ノース、キシロース、リキソース、エリト ース、トレオース、セロビオース、フコー 、マルトース、イソマルトース、ラクトー またはマルトリオロースであることを特徴 する前記1に記載のガドリニウム化合物。

 3.前記1または2に記載のガドリニウム化合 物の少なくとも1種を含有することを特徴と るMRI用造影剤。

 本発明によれば、(1)T1緩和能が高く、少 い投与量でも高感度に造影可能であり、(2) 身血管及び肝臓の造影に優れ、かつ、(3)膵 の造影にも優れ、(4)さらに24時間以内に体外 に大部分が排泄される安全性を有する新規な ガドリニウム化合物、及びそれを含むMRI用造 影剤を提供することができる。

 本発明者は鋭意検討の結果、前記一般式( 1)で表される特定構造のガドリニウム化合物 、(1)T1緩和能が高く、少ない投与量でも高 度に造影可能であり、(2)全身血管及び肝臓 造影に優れ、かつ、(3)膵臓の造影にも優れ (4)さらに24時間以内に体外に大部分が排泄さ れる安全性を有する新規なガドリニウム化合 物であり、これを含む造影剤は優れたMRI用造 影剤であることを見出した。

 以下、本発明を詳細に説明する。

 《一般式(1)で表されるガドリニウム化合物
 まず、本発明の一般式(1)で表されるガドリ ウム化合物について詳述する。

 一般式(1)において、Gはヒドロキシル基と 糖が、糖のアノマー位でエーテル結合を形成 した一価の残基を表し、該糖は単糖、二糖、 三糖、多糖の全てのアルドペントース、アル ドヘキソースを表すが、好ましくはアロース 、アルトロース、グルコース、マンノース、 ギュロース、イドース、ガラクトース、タロ ース、リボース、アラビノース、キシロース 、リキソース、エリトロース、トレオース、 セロビオース、フコース、マルトース、イソ マルトース、ラクトースまたはマルトリオロ ースを表す。~線は糖のアノマー位の立体配 が、α体及び/またはβ体であることを表すが 、α体、β体それぞれの単独であってもよい 、α体、β体の任意の比率での混合物であっ もよい。

 Jは二価のアルキレン基を表すが、直鎖で も分岐していてもよく、好ましくは直鎖のア ルキレン基である。炭素数の合計は2~12であ ことが好ましいが、特に好ましくは2~6であ 。該アルキレン基は置換基を有していても いが、好ましくは無置換である。置換基と て具体的には、アルコキシ基、カルバモイ 基、アシルアミノ基、スルファモイル基、 ルホンアミド基、エステル基等が挙げられ 。nは1または2を表すが、好ましくは2である

 次に、本発明の一般式(1)で表される化合 の具体例を示す。しかし、本発明はこれら 限定されない。

 これらの例示化合物の合成方法は実施例 示す。

  《MRI用造影剤》
 次に、本発明のガドリニウム化合物を含有 るMRI用造影剤(以下、単に造影剤ともいう) ついて詳述する。

 本発明の造影剤は、一般式(1)で表される ドリニウム化合物の少なくとも1種を含有す る。ガドリニウム化合物は2種以上を併用し もよいが、好ましくは1種のみの化合物を含 することである。

 本発明のガドリニウム化合物は良好な水 性を有する。好ましくは、室温において少 くとも1.0mM、好ましくは10mM、そしてより好 しくは100mMの濃度まで水に溶解する。

 注射のために製剤化された本発明の造影剤 、迅速で簡便な注射を可能にするよう適度 粘度のみを有するべきである。粘度は、10.2 0×10 -4 kgf・s/m 2 (10mPa・s、10cP)未満、または好ましくは5.10×10 -4 kgf・s/m 2 (5mPa・s、5cP)未満、またはより好ましくは2.04 10 -4 kgf・s/m 2 (2mPa・s、2cP)未満である。

 また、注射のために製剤化された本発明 造影剤は、過度の浸透圧を有するべきでは い。なぜなら、これは毒性を増加させ得る らである。浸透圧は、3000ミリオスモル/kg未 満、または好ましくは2500ミリオスモル/kg未 、または最も好ましくは900ミリオスモル/kg 満である。

 本発明の造影剤は、無機または有機の酸 び塩基から誘導される塩を含有することが きる。塩の具体例としては、酢酸塩、アジ ン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩 安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫 塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩 ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタン ロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル 酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、 ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘ 硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩 塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒ ロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレ ン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレン スルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、 パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フ ニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバ 酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石 塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデ ン酸塩、アンモニウム塩、アルカリ金属塩( 例えば、ナトリウム及びカリウム塩)、アル リ土類金属塩(例えば、カルシウム、マグネ ウム及び亜鉛塩)、有機塩基を有する塩(例 ば、ジシクロヘキシルアミン塩、N-メチル-D- グルカミン)、及びアミノ酸(例えば、アルギ ン、リジン)を有する塩等を包含する。また 、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライ ド(例えば、メチル、エチル、プロピル及び チルクロライド、ブロマイド及びヨージド); ジアルキル硫酸(例えば、ジメチル、ジエチ 、ジブチル及びジアミル硫酸)、長鎖ハライ (例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及 びステアリルクロライド、ブロマイド及びヨ ージド)、アラルキルハライド(例えば、ベン ル及びフェネチルブロマイド)、ならびにそ の他のような薬剤で4級化され得る。それに って、水溶性または油溶性あるいは水分散 または油分散性の生成物が得られる。本発 の好ましい塩は、N-メチル-D-グルカミン、カ ルシウム及びナトリウム塩である。

 本発明の造影剤は、任意のキャリア、ア ュバントもしくはビヒクルを含有すること できる。本発明の造影剤に使用され得るキ リア、アジュバント及びビヒクルは、イオ 交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミ ウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、 ヒト血清アルブミン)、緩衝性物質(例えば、 スフェート)、グリシン、ソルビン酸、ソル ビン酸カリウム、TRIS(トリス(ヒドロキシメチ ル)アミノメタン)、植物性飽和脂肪酸の部分 リセリド混合物、水、塩または電解質(例え ば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウ ム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、 亜鉛塩)、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグ シウム、ポリビニルピロリドン、セルロー ベースの物質、ポリエチレングリコール、 ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポ アクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポ オキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリ エチレングリコール及びラノリンを包含する が、これらに限定されない。

 本発明の造影剤は、注射可能な無菌の調 薬の形態(例えば、注射可能な無菌の水性ま たは油性の懸濁液)であり得る。この懸濁液 、当該分野で公知の技術に従い、適切な分 剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤さ 得る。注射可能な無菌の調合薬はまた、無 性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒 における、無菌の注射可能な溶液または懸 液(例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液とし て)であってもよい。用いられ得る受容可能 ビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及 等張食塩水である。さらに、無菌の不揮発 が溶媒または懸濁媒体として使用される。 の目的のために、合成のモノ-またはジ-グリ セリドを含む任意の刺激のない不揮発油が使 用され得る。脂肪酸(例えば、オレイン酸及 そのグリセリド誘導体)は、天然の薬学的に 容可能なオイル(例えば、オリーブオイルま たはヒマシ油)と同様に、注射可能物の調製 特にこれらのポリオキシエチル化した変形 において有用である。これらのオイル溶液 たは懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈 または分散剤(例えば、Ph.Helvまたは類似のア ルコール)を含み得る。

 本発明の造影剤は、経口投与、非経口投 、吸入スプレーによる投与、局所投与、直 投与、鼻腔投与、頬投与、膣投与または従 の無毒性の薬学的に受容可能なキャリア、 ジュバント及びビヒクルを含有する投薬製 中に埋め込まれたリザーバを介して投与さ 得る。本明細書に使用される用語「非経口 は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液 内、胸骨内、くも膜下、肝臓内、病変内及 頭蓋内注射または点滴技術を含む。

 経口投与される場合、本発明の薬学的組 物は任意の経口的に受容可能な投薬形態(カ プセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液が挙 げられるがこれらに限定されない)で投与さ 得る。錠剤を経口使用する場合、一般的に 用されるキャリアには、ラクトース及びコ ンスターチが挙げられる。代表的には、ス アリン酸マグネシウムのような潤滑剤もま 添加される。カプセル形態の経口投与に対 て、有用な希釈剤としては、ラクトース及 乾燥コーンスターチが挙げられる。経口使 に水性懸濁液を必要とする場合、活性成分 乳化剤及び懸濁剤と配合される。所望の場 、特定の甘味料、香味料または着色料もま 添加してもよい。あるいは、直腸投与のた に座薬形態で投与される場合には、本発明 造影剤は、室温で固体であるが直腸温で液 である適切な非刺激性の賦形剤とを混合し 調製され得、その結果直腸内で溶け薬剤を 出する。このような物質として、ココアバ ー、ビーズワックス及びポリエチレングリ ールが挙げられる。

 また、前述のように、特に、処置標的が 所施用によって容易に接近可能な領域また 器官(目、皮膚または下部腸道(lower intestinal  tract)を含む)を含む場合に、本発明の造影剤 は局所投与され得る。適切な局所製剤は、こ れらの各領域または器官用に容易に調製され る。

 下部腸道に対する局所施用は、直腸用座 製剤または適切な浣腸製剤でなされ得る。 所-経皮性パッチもまた使用してよい。局所 施用に対して、本発明の造影剤は、1つ以上 キャリア中に懸濁または溶解される活性成 を含有する、適切な軟膏に製剤され得る。 発明の造影剤の局所投与のためのキャリア 、鉱油、液体ペトロラタム、白色ペトロラ ム、プロピレングリコール、ポリオキシエ レン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化 ックス及び水を包含するが、それらに限定 れない。あるいは、本発明の造影剤は、1つ 上のキャリア中に懸濁または溶解された活 成分を含有する、適切なローションまたは リームに製剤されてもよい。適切なキャリ は、鉱油、ソルビタンモノステアレート、 リソルベート60、セチルエステルワックス セテアリールアルコール、2-オクチルドデカ ノール、ベンジルアルコール及び水を包含す るが、それらに限定されない。

 眼使用に対して、本発明の造影剤は防腐 (例えば、ベンジルアルコニウムクロライド )を含有しても、しなくてもどちらでもよい pH調節された等張の無菌生理食塩水中に微小 化された懸濁液として、または好ましくはpH 節された等張の無菌生理食塩水中の溶液と て製剤され得る。あるいは、眼使用に対し 本発明の造影剤は、ペトロラタムのような 膏に製剤され得る。

 鼻腔エーロゾルまたは吸入による投与に して、本発明の造影剤は、製薬的製剤の分 で周知の技術に従って調製され、そしてベ ジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤 生体利用性を増大させる吸収促進剤、フル ロカーボン、及び/または他の従来の可溶化 剤もしくは分散剤を使用し、生理食塩水中の 溶液として調製され得る。

 投薬は、診断用画像化機器の感度、なら に造影剤の組成に依存する。例えば、MRI画 化に対して、本発明のガドリニウム化合物 含有する造影剤は、一般的に、より低い磁 モーメントを有する常磁性物質(例えば、鉄 (III))を含有する造影剤より、より低い投薬を 必要とする。好ましくは、投薬は、1日当た 約0.001~1mmol/kg体重の活性金属-リガンド錯体 範囲である。より好ましくは、投薬は、1日 たり約0.005~0.05mmol/kg体重の範囲である。

 しかし、任意の特定の患者に対する特定 投薬処方もまた、種々の因子(年齢、体重、 健康状態、性別、治療食、投与時間、排泄速 度、薬物の組み合わせ及び処置する内科医の 判断を含む)に依存することが理解されるべ である。

 本発明では造影剤の適切な投薬の投与に いて、MRI画像化が行われる。パルス系列(反 転回復(IR);スピンエコー(SE);エコー断層(EPI); 行時間(TOF);ターボフラッシュ;グラディエン エコー(GE))及び画像化パラメーターの値(エ ー時間(TE);反転時間(TI);繰り返し時間(TR);フ ップ角等)の選択は、要求される診断情報に 支配される。一般的には、T1-加重された画像 を得ることが望まれる場合、TEはT1-加重を最 とするために30ミリ秒未満(または最小値)で あるべきである。逆に、T2の測定が所望され 場合、TEは競合するT1効果を最小にするため に30ミリ秒より大きくあるべきである。TI及 TRは、T1-及びT2-加重された画像の両方に対し て、ほぼ同じに保たれる。一般的に、TI及びT Rは、それぞれ、約5~1000ミリ秒及び2~1000ミリ のオーダーである。

 以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説 するが、本発明はこれらに限定されない。

 実施例1
 本発明のガドリニウム化合物の合成例を示 。合成例1~159に用いる材料及び得られる中 体を以下に示す。

 〔合成例1〕
 下記スキーム(反応式1)により、例示化合物4 Man-2-Gdを合成した。

 マンノースイミデート(1)15.8g(20mmol)とN-Boc エタノールアミン(2)2.1g(10mmol)を乾燥メチレ クロリド150mlに溶解し、内温-10℃~-15℃に冷 した。乾燥メチレンクロリド30mlに溶解した TMSOTf(トリメチルシリルトリフラート)0.3g(1.3mm ol)を内温維持しながらゆっくりと滴下した。 滴下後、冷却を止め、徐々に室温まで戻した 。その後、反応液を1M重曹水、純水で順次洗 し、硫酸ナトリウムで有機層を乾燥した。 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ トグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ノルマ ヘキサン=1/4)にて精製し、中間体(3)を11.6g( 率85%)得た。次に、(3)10.0g(7.3mmol)をメチレン ロリド100mlに溶解し、メチレンクロリド50ml 混和したTFA10.7g(110mmol)を室温下に滴下した。 滴下後、一晩放置し、翌日、減圧下に溶媒を 留去した。残渣にメタノール50mlを加え、陰 オン交換樹脂アンバーライトIRA400(OH)AG(米ロ ムアンドハース社製)15gを加え室温で3時間 拌し、中和を完全に行った。樹脂を濾別し 溶媒を減圧下に濃縮すると中間体(4)が9.1g(収 率99%)得られた。これ以上精製することなく DMF20mlに全量溶解し、Tetrahedron Lett.,41(2000)8486 頁記載のcaDTPA1.3g(3.6mmol)を加え室温で5時間攪 した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を水150m lに溶解し、酸化ガドリニウム2.6g(7.2mmol)を加 、100℃で8時間加熱攪拌した。室温まで冷却 後、1M-NaOH水溶液30mlを加えて40℃、24時間攪拌 した。この溶液を陽イオン交換樹脂(アンバ ライトEG-4-HG:米ロームアンドハース社製)中 通すことにより中和し、溶媒を減圧下に留 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ (Wakogel100C18逆層シリカゲル63~212μm、和光純薬 社製)で精製(溶媒は純水:メタノール=1:1)した 溶媒を減圧で濃縮し、目的物4Man-2-Gdの白色 ラス状固形物を3.8g(収率70%)で得た。(トータ ル収率59%)元素分析により目的物であること 確認した。

 元素分析値
 (計算値%):C、39.79;H、5.81;Gd、11.33;N、5.04
 (実測値%):C、39.83;H、5.71;Gd、11.23;N、5.16
 〔合成例2〕
 合成例1において(1)をアロースイミデートに 変えた以外は合成例1と同様にして、目的物4A llo-2-Gdを得た。(トータル収率54%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.79;H、5.81;Gd、11.33;N、5.04
 (実測値%):C、39.73;H、5.79;Gd、11.43;N、5.06
 〔合成例3〕
 合成例2において(2)を(5)に変えた以外は合成 例2と同様にして、目的物4Allo-3-Gdを得た。(ト ータル収率53%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.57;H、6.14;Gd、10.89;N、4.85
 (実測値%):C、41.53;H、6.21;Gd、10.79;N、4.83
 〔合成例4〕
 合成例2において(2)を(6)に変えた以外は合成 例2と同様にして、目的物4Allo-4-Gdを得た。(ト ータル収率55%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.22;H、6.45;Gd、10.48;N、4.67
 (実測値%):C、43.33;H、6.51;Gd、10.53;N、4.63
 〔合成例5〕
 合成例2において(2)を(8)に変えた以外は合成 例2と同様にして、目的物4Allo-6-Gdを得た。(ト ータル収率49%)
 元素分析値
 (計算値%):C、46.17;H、7.00;Gd、9.75;N、4.34
 (実測値%):C、46.23;H、7.01;Gd、9.77;N、4.42
 〔合成例6〕
 合成例1において(1)をアルトロースイミデー トに変えた以外は合成例1と同様にして、目 物4Altro-2-Gdを得た。(トータル収率54%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.79;H、5.81;Gd、11.33;N、5.04
 (実測値%):C、39.68;H、5.83;Gd、11.37;N、5.06
 〔合成例7〕
 合成例6において(2)を(8)に変えた以外は合成 例6と同様にして、目的物4Altro-6-Gdを得た。( ータル収率56%)
 元素分析値
 (計算値%):C、46.17;H、7.00;Gd、9.75;N、4.34
 (実測値%):C、46.17;H、7.01;Gd、9.79;N、4.39
 〔合成例8〕
 合成例1において(1)をグルコースイミデート 、変えた以外は合成例1と同様にして、目的 4Glu-2-Gdを得た。(トータル収率57%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.79;H、5.81;Gd、11.33;N、5.04
 (実測値%):C、39.73;H、5.71;Gd、11.23;N、5.03
 〔合成例9〕
 合成例8において(2)を(5)に変えた以外は合成 例8と同様にして、目的物4Glu-3-Gdを得た。(ト タル収率53%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.57;H、6.14;Gd、10.89;N、4.85
 (実測値%):C、41.53;H、6.26;Gd、10.83;N、4.73
 〔合成例10〕
 合成例1において(2)を(5)に変えた以外は合成 例1と同様にして、目的物4Man-3-Gdを得た。(ト タル収率58%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.57;H、6.14;Gd、10.89;N、4.85
 (実測値%):C、41.54;H、5.21;Gd、10.83;N、4.93
 〔合成例11〕
 合成例1において(2)を(6)に変えた以外は合成 例1と同様にして、目的物4Man-4-Gdを得た。(ト タル収率55%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.22;H、6.45;Gd、10.48;N、4.67
 (実測値%):C、43.34;H、6.65;Gd、10.53;N、4.63
 〔合成例12〕
 合成例1において(2)を(7)に変えた以外は合成 例1と同様にして、目的物4Man-5-Gdを得た。(ト タル収率60%)
 元素分析値
 (計算値%):C、44.75;H、6.77;Gd、10.10;N、4.50
 (実測値%):C、44.73;H、6.71;Gd、10.23;N、4.53
 〔合成例13〕
 合成例1において(2)を(8)に変えた以外は合成 例1と同様にして、目的物4Man-6-Gdを得た。(ト タル収率53%)
 元素分析値
 (計算値%):C、46.17;H、7.00;Gd、9.75;N、4.34
 (実測値%):C、46.23;H、6.98;Gd、9.63;N、4.47
 〔合成例14〕
 合成例1において(2)を(9)に変えた以外は合成 例1と同様にして、目的物4Man-31-Gdを得た。(ト ータル収率51%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.22;H、6.45;Gd、10.48;N、4.67
 (実測値%):C、43.20;H、6.31;Gd、10.43;N、4.63
 〔合成例15〕
 合成例1において(2)を(10)に変えた以外は合 例1と同様にして、目的物4Man41-Gdを得た。(ト ータル収率55%)
 元素分析値
 (計算値%):C、44.75;H、6.73;Gd、10.10;N、6.75
 (実測値%):C、44.71;H、6.83;Gd、10.13;N、6.63
 〔合成例16〕
 合成例1において(2)を(11)に変えた以外は合 例1と同様にして、目的物4Man62-Gdを得た。(ト ータル収率55%)
 元素分析値
 (計算値%):C、48.74;H、7.48;Gd、9.12;N、4.06
 (実測値%):C、48.73;H、7.41;Gd、9.13;N、4.03
 〔合成例17〕
 合成例1において(1)をフコースイミデートに 変えた以外は合成例1と同様にして、目的物4F uc-2-Gdを得た。(トータル収率51%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.72;H、6.09;Gd、11.87;N、5.29
 (実測値%):C、41.70;H、6.11;Gd、11.63;N、5.33
 〔合成例18〕
 合成例17において(2)を(5)に変えた以外は合 例17と同様にして、目的物4Fuc-3-Gdを得た。( ータル収率52%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.50;H、6.43;Gd、11.39;N、5.07
 (実測値%):C、43.52;H、6.41;Gd、11.33;N、5.03
 〔合成例19〕
 合成例17において(2)を(6)に変えた以外は合 例17と同様にして、目的物4Fuc-4-Gdを得た。( ータル収率58%)
 元素分析値
 (計算値%):C、45.15;H、6.74;Gd、10.95;N、4.87
 (実測値%):C、45.25;H、6.64;Gd、10.93;N、4.85
 〔合成例20〕
 合成例17において(2)を(7)に変えた以外は合 例17と同様にして、目的物4Fuc-5-Gdを得た。( ータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、46.67;H、7.02;Gd、10.53;N、4.69
 (実測値%):C、46.66;H、7.05;Gd、10.43;N、4.68
 〔合成例21〕
 合成例17において(2)を(8)に変えた以外は合 例17と同様にして、目的物4Fuc-6-Gdを得た。( ータル収率51%)
 元素分析値
 (計算値%):C、48.08;H、7.29;Gd、10.15;N、4.52
 (実測値%):C、48.08;H、7.39;Gd、10.12;N、4.58
 〔合成例22〕
 合成例17において(2)を(12)に変えた以外は合 例17と同様にして、目的物4Fuc-52-Gdを得た。( トータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、49.39;H、7.54;Gd、9.80;N、4.36
 (実測値%):C、49.29;H、7.55;Gd、9.82;N、4.35
 〔合成例23〕
 合成例1において(1)をギュロースイミデート に変えた以外は合成例1と同様にして、目的 4Gulo-2-Gdを得た。(トータル収率45%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.79;H、5.81;Gd、11.33;N、5.04
 (実測値%):C、39.78;H、5.84;Gd、11.23;N、5.08
 〔合成例24〕
 合成例23において(2)を(5)に変えた以外は合 例23と同様にして、目的物4Gulo-3-Gdを得た。( ータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.57;H、6.14;Gd、10.89;N、4.85
 (実測値%):C、41.55;H、6.19;Gd、10.83;N、4.89
 〔合成例25〕
 合成例23において(2)を(7)に変えた以外は合 例23と同様にして、目的物4Gulo-5-Gdを得た。( ータル収率49%)
 元素分析値
 (計算値%):C、44.75;H、6.73;Gd、10.10;N、4.50
 (実測値%):C、44.65;H、6.73;Gd、10.13;N、4.55
 〔合成例26〕
 合成例23において(2)を(8)に変えた以外は合 例23と同様にして、目的物4Gulo-6-Gdを得た。( ータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、42.62;H、6.58;Gd、4.50;N、9.22
 (実測値%):C、42.65;H、6.57;Gd、4.50;N、9.33
 〔合成例27〕
 合成例1において(1)をイドースイミデートに 変えた以外は合成例1と同様にして、目的物4I do-2-Gdを得た。(トータル収率49%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.79;H、5.81;Gd、11.33;N、5.04
 (実測値%):C、39.75;H、5.80;Gd、11.21;N、5.05
 〔合成例28〕
 合成例27において(2)を(8)に変えた以外は合 例27と同様にして、目的物4Ido-6-Gdを得た。( ータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、46.17;H、7.00;Gd、9.75;N、4.34
 (実測値%):C、46.12;H、7.02;Gd、9.62;N、4.32
 〔合成例29〕
 合成例23において(2)を(9)に変えた以外は合 例23と同様にして、目的物4Gulo-31-Gdを得た。( トータル収率43%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.22;H、6.45;Gd、10.48;N、4.67
 (実測値%):C、43.25;H、6.43;Gd、10.53;N、4.65
 〔合成例30〕
 合成例23において(2)を(13)に変えた以外は合 例23と同様にして、目的物4Gulo-6OMe-Gdを得た (トータル収率37%)
 元素分析値
 (計算値%):C、45.74;H、6.98;Gd、9.07;N、4.04
 (実測値%):C、45.84;H、6.82;Gd、9.03;N、4.01
 〔合成例31〕
 合成例27において(2)を(14)に変えた以外は合 例27と同様にして、目的物4Ido-6ester-Gdを得た 。(トータル収率43%)
 元素分析値
 (計算値%):C、45.57;H、6.56;Gd、8.52;N、3.80
 (実測値%):C、45.55;H、6.53;Gd、8.63;N、3.45
 〔合成例32〕
 合成例27において(2)を(15)に変えた以外は合 例27と同様にして、目的物4Ido-62-Gdを得た。( トータル収率38%)
 元素分析値
 (計算値%):C、48.74;H、7.48;Gd、9.12;N、4.06
 (実測値%):C、48.66;H、7.46;Gd、9.16;N、4.07
 〔合成例33〕
 合成例1において(1)をガラクトースイミデー ト、(2)を(5)に変えた以外は合成例1と同様に て、目的物4Gala-3-Gdを得た。(トータル収率54% )
 元素分析値
 (計算値%):C、41.57;H、6.14;Gd、10.89;N、4.85
 (実測値%):C、41.42;H、6.12;Gd、10.75;N、4.77
 〔合成例34〕
 合成例33において(5)を(6)に変えた以外は合 例33と同様にして、目的物4Gala-4-Gdを得た。( ータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.22;H、6.45;Gd、10.48;N、4.67
 (実測値%):C、43.25;H、6.43;Gd、10.33;N、4.55
 〔合成例35〕
 合成例33において(5)を(8)に変えた以外は合 例33と同様にして、目的物4Gala-6-Gdを得た。( ータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、46.17;H、7.00;Gd、9.75;N、4.34
 (実測値%):C、46.15;H、7.03;Gd、9.63;N、4.45
 〔合成例36〕
 合成例33において(5)を(9)に変えた以外は合 例33と同様にして、目的物4Gala-31-Gdを得た。( トータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.22;H、6.45;Gd、10.48;N、4.67
 (実測値%):C、43.14;H、6.44;Gd、10.36;N、4.65
 〔合成例37〕
 合成例33において(5)を(15)に変えた以外は合 例33と同様にして、目的物4Gala-62-Gdを得た。 (トータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、37.10;H、5.45;Gd、15.18;N、6.76
 (実測値%):C、37.13;H、5.45;Gd、15.17;N、6.75
 〔合成例38〕
 合成例33において(1)をタロースイミデート 変えた以外は合成例33と同様にして、目的物 4Tal-3-Gdを得た。(トータル収率49%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.57;H、6.14;Gd、10.89;N、4.85
 (実測値%):C、41.53;H、6.15;Gd、10.87;N、4.75
 〔合成例39〕
 合成例38において(5)を(7)に変えた以外は合 例38と同様にして、目的物4Tal-5-Gdを得た。( ータル収率51%)
 元素分析値
 (計算値%):C、44.75;H、6.73;Gd、10.10;N、4.50
 (実測値%):C、44.72;H、6.73;Gd、10.11;N、4.49
 〔合成例40〕
 合成例38において(5)を(8)に変えた以外は合 例38と同様にして、目的物4Tal-6-Gdを得た。( ータル収率52%)
 元素分析値
 (計算値%):C、46.17;H、7.00;Gd、9.75;N、4.34
 (実測値%):C、46.11;H、7.01;Gd、9.71;N、4.38
 〔合成例41〕
 合成例38において(5)を(16)に変えた以外は合 例38と同様にして、目的物4Tal-52-Gdを得た。( トータル収率55%)
 元素分析値
 (計算値%):C、47.50;H、7.25;Gd、9.42;N、4.20
 (実測値%):C、47.41;H、7.25;Gd、9.44;N、4.28
 〔合成例42〕
 合成例1において(1)をリボースイミデート、 (2)を(5)に変えた以外は合成例1と同様にして 目的物4Libo-3-Gdを得た。(トータル収率52%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.72;H、6.09;Gd、11.87;N、5.29
 (実測値%):C、41.73;H、6.07;Gd、11.88;N、5.27
 〔合成例43〕
 合成例42において(5)を(6)に変えた以外は合 例42と同様にして、目的物4Libo-4-Gdを得た。( ータル収率55%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.50;H、6.43;Gd、11.39;N、5.07
 (実測値%):C、43.48;H、6.33;Gd、11.33;N、5.25
 〔合成例44〕
 合成例42において(5)を(8)に変えた以外は合 例42と同様にして、目的物4Libo-6-Gdを得た。( ータル収率50%)
 元素分析値
 (計算値%):C、46.67;H、7.02;Gd、10.53;N、5.07
 (実測値%):C、46.78;H、7.15;Gd、10.52;N、5.13
 〔合成例45〕
 合成例42において(5)を(10)に変えた以外は合 例42と同様にして、目的物4Libo-41-Gdを得た。 (トータル収率49%)
 元素分析値
 (計算値%):C、45.15;H、6.74;Gd、10.95;N、4.87
 (実測値%):C、45.13;H、6.53;Gd、10.93;N、4.71
 〔合成例46〕
 合成例42において(5)を(18)に変えた以外は合 例42と同様にして、目的物4Libo-62ester-Gd(トー タル収率38%)
 元素分析値
 (計算値%):C、45.42;H、6.43;Gd、11.39;N、5.07
 (実測値%):C、45.41;H、6.41;Gd、11.21;N、5.20
 〔合成例47〕
 合成例1において(1)をアラビノースイミデー ト、(2)を(5)に変えた以外は合成例1と同様に て、目的物4Alabi-3-Gdを得た。(トータル収率43 %)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.72;H、6.09;Gd、11.87;N、5.29
 (実測値%):C、41.80;H、5.10;Gd、11.95;N、5.12
 〔合成例48〕
 合成例47において(5)を(6)に変えた以外は合 例47と同様にして、目的物4Alabi-4-Gdを得た。( トータル収率47%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.50;H、6.43;Gd、11.39;N、5.07
 (実測値%):C、43.51;H、6.31;Gd、11.21;N、5.26
 〔合成例49〕
 合成例47において(5)を(8)に変えた以外は合 例47と同様にして、目的物4Alabi-6-Gdを得た。( トータル収率43%)
 元素分析値
 (計算値%):C、46.67;H、7.02;Gd、10.53;N、4.69
 (実測値%):C、46.71;H、7.13;Gd、10.59;N、4.75
 〔合成例50〕
 合成例1において(1)をキシロースイミデート に変えた以外は合成例1と同様にして、目的 4Xyl-2-Gdを得た。(トータル収率53%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.77;H、5.72;Gd、12.40;N、5.52
 (実測値%):C、39.80;H、5.63;Gd、12.53;N、5.48
 〔合成例51〕
 合成例50において(2)を(5)に変えた以外は合 例50と同様にして、目的物4Xyl-3-Gdを得た。( ータル収率44%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.72;H、6.09;Gd、11.87;N、5.29
 (実測値%):C、41.80;H、6.13;Gd、11.75;N、5.16
 〔合成例52〕
 合成例50において(2)を(7)に変えた以外は合 例50と同様にして、目的物4Xyl-5-Gdを得た。( ータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、45.15;H、6.74;Gd、11.39;N、5.07
 (実測値%):C、45.11;H、6.61;Gd、11.37;N、5.17
 〔合成例53〕
 合成例50において(2)を(9)に変えた以外は合 例50と同様にして、目的物4Xyl-31-Gdを得た。( ータル収率44%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.50;H、6.43;Gd、11.39;N、5.07
 (実測値%):C、43.55;H、6.41;Gd、11.23;N、5.15
 〔合成例54〕
 合成例50において(2)を(16)に変えた以外は合 例50と同様にして、目的物4Xyl-52-Gdを得た。( トータル収率46%)
 元素分析値
 (計算値%):C、48.08;H、7.29;Gd、10.15;N、4.52
 (実測値%):C、48.10;H、7.24;Gd、10.16;N、4.65
 〔合成例56〕
 合成例1において(1)をリキソースイミデート 、(2)を(5)に変えた以外は合成例1と同様にし 、目的物4Lix-3-Gdを得た。(トータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.72;H、6.09;Gd、11.87;N、5.29
 (実測値%):C、41.73;H、6.05;Gd、11.77;N、5.25
 〔合成例57〕
 合成例56において(5)を(6)に変えた以外は合 例56と同様にして、目的物4Lix-4-Gdを得た。( ータル収率41%)
 元素分析値
 (計算値%):C、37.10;H、5.45;Gd、15.18;N、6.76
 (実測値%):C、37.11;H、5.65;Gd、15.21;N、6.69
 〔合成例58〕
 合成例56において(5)を(8)に変えた以外は合 例56と同様にして、目的物4Lix-6-Gdを得た。( ータル収率42%)
 元素分析値
 (計算値%):C、46.67;H、7.02;Gd、10.53;N、4.69
 (実測値%):C、46.51;H、7.15;Gd、10.41;N、4.68
 〔合成例59〕
 合成例56において(5)を(10)に変えた以外は合 例56と同様にして、目的物4Lix-41-Gdを得た。( トータル収率45%)
 元素分析値
 (計算値%):C、45.15;H、6.74;Gd、10.15;N、4.52
 (実測値%):C、45.13;H、6.75;Gd、10.14;N、4.58
 〔合成例60〕
 合成例56において(5)を(19)に変えた以外は合 例56と同様にして、目的物4Lix-61-Gdを得た。( トータル収率42%)
 元素分析値
 (計算値%):C、48.08;H、7.29;Gd、10.15;N、4.52
 (実測値%):C、48.03;H、7.27;Gd、10.18;N、4.67
 〔合成例61〕
 合成例1において(1)をエリスロースイミデー ト、(2)を(5)に変えた以外は合成例1と同様に て、目的物4Erithro-3-Gdを得た。(トータル収率 49%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.89;H、6.03;Gd、13.06;N、5.82
 (実測値%):C、41.88;H、6.03;Gd、13.13;N、5.75
 〔合成例62〕
 合成例61において(5)を(6)に変えた以外は合 例61と同様にして、目的物4Erithro-4-Gdを得た (トータル収率50%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.83;H、6.40;Gd、12.48;N、5.56
 (実測値%):C、43.98;H、6.35;Gd、12.42;N、5.53
 〔合成例63〕
 合成例61において(5)を(8)に変えた以外は合 例61と同様にして、目的物4Erithro-6-Gdを得た (トータル収率49%)
 元素分析値
 (計算値%):C、47.25;H、7.05;Gd、11.46;N、5.10
 (実測値%):C、47.23;H、7.03;Gd、11.33;N、5.11
 〔合成例64〕
 合成例1において(1)をトレオースイミデート 、(2)を(5)に変えた以外は合成例1と同様にし 、目的物4Threo-3-Gdを得た。(トータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.89;H、6.03;Gd、13.06;N、5.82
 (実測値%):C、41.91;H、6.11;Gd、13.11;N、5.80
 〔合成例65〕
 合成例64において(5)を(6)に変えた以外は合 例64と同様にして、目的物4Threo-4-Gdを得た。( トータル収率43%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.83;H、6.40;Gd、12.48;N、5.56
 (実測値%):C、43.80;H、6.30;Gd、12.35;N、5.62
 〔合成例66〕
 合成例64において(5)を(8)に変えた以外は合 例64と同様にして、目的物4Threo-6-Gdを得た。( トータル収率47%)
 元素分析値
 (計算値%):C、47.25;H、7.05;Gd、11.46;N、5.10
 (実測値%):C、47.21;H、7.01;Gd、11.41;N、5.16
 〔合成例67〕
 合成例1において(1)をセロビオースイミデー ト、(2)を(5)に変えた以外は合成例1と同様に て、目的物4Cellobi-3-Gdを得た。(トータル収率 43%)
 元素分析値
 (計算値%):C、42.46;H、6.16;Gd、7.51;N、3.35
 (実測値%):C、42.41;H、6.13;Gd、7.53;N、3.25
 〔合成例68〕
 合成例67において(5)を(6)に変えた以外は合 例67と同様にして、目的物4Cellobi-4-Gdを得た (トータル収率43%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.59;H、6.38;Gd、7.32;N、3.26
 (実測値%):C、43.50;H、6.33;Gd、7.33;N、3.18
 〔合成例69〕
 合成例67において(5)を(8)に変えた以外は合 例67と同様にして、目的物4Cellobi-6-Gd得た。( ータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、45.68;H、6.77;Gd、6.95;N、3.10
 (実測値%):C、45.61;H、6.61;Gd、6.87;N、3.17
 〔合成例70〕
 合成例1において(1)をマルトースイミデート 、(2)を(5)に変えた以外は合成例1と同様にし 、目的物4Malto-3-Gdを得た。(トータル収率43%)
  元素分析値
 (計算値%):C、42.46;H、6.16;Gd、7.51;N、3.35
 (実測値%):C、42.48;H、6.11;Gd、7.43;N、3.46
 〔合成例71〕
 合成例70において(5)を(6)に変えた以外は合 例70と同様にして、目的物4Malto-4-Gdを得た。( トータル収率44%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.59;H、6.38;Gd、7.32;N、3.26
 (実測値%):C、43.69;H、6.41;Gd、7.25;N、3.36
 〔合成例72〕
 合成例70において(5)を(8)に変えた以外は合 例70と同様にして、目的物4Malto-6-Gdを得た。( トータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、45.68;H、6.77;Gd、6.95;N、3.10
 (実測値%):C、45.88;H、6.71;Gd、6.75;N、3.28
 〔合成例73〕
 合成例1において(1)をイソマルトースイミデ ート、(2)を(5)に変えた以外は合成例1と同様 して、目的物4Isomalto-3-Gdを得た。(トータル 率55%)
 元素分析値
 (計算値%):C、42.46;H、6.16;Gd、7.51;N、3.35
 (実測値%):C、42.48;H、6.15;Gd、7.43;N、3.46
 〔合成例74〕
 合成例73において(5)を(6)に変えた以外は合 例73と同様にして、目的物4Isomalto-4-Gdを得た (トータル収率55%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.59;H、6.38;Gd、7.32;N、3.26
 (実測値%):C、43.48;H、6.25;Gd、7.33;N、3.29
 〔合成例75〕
 合成例1において(1)ラクトースイミデート、 (2)を(5)に変えた以外は合成例1と同様にして 目的物4Lacto-3-Gdを得た。(トータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、42.46;H、6.16;Gd、7.51;N、3.35
 (実測値%):C、42.49;H、6.13;Gd、7.42;N、3.30
 〔合成例76〕
 合成例75において(5)を(6)に変えた以外は合 例75と同様にして、目的物4Lacto-4-Gdを得た。( トータル収率54%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.59;H、6.38;Gd、7.32;N、3.26
 (実測値%):C、43.52;H、6.43;Gd、7.25;N、3.32
 〔合成例77〕
 合成例75において(5)を(8)に変えた以外は合 例75と同様にして、目的物4Lacto-6-Gdを得た。( トータル収率49%)
 元素分析値
 (計算値%):C、45.68;H、6.77;Gd、6.95;N、3.10
 (実測値%):C、45.66;H、6.73;Gd、6.85;N、3.15
 〔合成例78〕
 合成例1において(1)をマルトリオースイミデ ート、(2)を(5)に変えた以外は合成例1と同様 して、目的物4Maltrio-3-Gdを得た。(トータル収 率50%)
 元素分析値
 (計算値%):C、42.93;H、6.18;Gd、5.74;N、2.55
 (実測値%):C、42.83;H、6.11;Gd、5.73;N、2.43
 〔合成例79〕
 合成例78において(5)を(7)に変えた以外は合 例78と同様にして、目的物4Maltrioー5-Gdを得た 。(トータル収率50%)
 元素分析値
 (計算値%):C、44.61;H、6.50;Gd、5.51;N、2.45
 (実測値%):C、44.53;H、6.51;Gd、5.60;N、2.60
 〔合成例80〕
 下記スキーム(反応式2)により、例示化合物2 Man-2-Gdを合成した。

 マンノースイミデート(1)15.8g(20mmol)とN-Boc タノールアミン(20)3.5g(20mmol)を乾燥メチレン クロリド150mlに溶解し、内温-10℃~-15℃に冷却 した。乾燥メチレンクロリド30mlに溶解したTM SOTf0.3g(1.3mmol)を内温維持しながらゆっくりと 下した。滴下後、冷却を止め、徐々に室温 で戻した。その後、反応液を1M重曹水、純 で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで有機層を 燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル ラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチ ル/ノルマルヘキサン=1/5)にて精製し、中間体 (36)を13.1g(収率87%)得た。次に、(36)10.0g(13.3mmol) をメチレンクロリド100mlに溶解し、メチレン ロリド50mlと混和したTFA20.7g(212mmol)を室温下 滴下した。滴下後、一晩放置し、翌日、減 下に溶媒を留去した。残渣にメタノール70ml を加え、陰イオン交換樹脂アンバーライトIRA 400(OH)AG(米ロームアンドハース社製)20gを加え 温で3時間攪拌し、中和を完全に行った。樹 脂を濾別し、溶媒を減圧下に濃縮すると中間 体(37)が8.5g(収率98%)得られた。これ以上精製 ることなく、DMF30mlに全量溶解し、Tetrahedron  Lett.,41(2000)8486頁記載のcaDTPA2.3g(6.5mmol)を加え 温で5時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し 残渣を水150mlに溶解し、酸化ガドリニウム2. 6g(7.2mmol)を加え、100℃で8時間加熱攪拌した。 室温まで冷却後、1M-NaOH水溶液30mlを加えて40 、24時間攪拌した。この溶液を陽イオン交換 樹脂(アンバーライトEG-4-HG:米ロームアンドハ ース社製)中を通すことにより中和し、溶媒 減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロ トグラフィー(Wakogel100C18逆層シリカゲル63~212 μm、和光純薬社製)で精製(溶媒は純水:メタノ ール=1:2)した。溶媒を減圧で濃縮し、目的物2 Man-2-Gdの白色ガラス状固形物を4.3g(収率66%)で た。(トータル収率56%)元素分析により目的 であることを確認した。

 元素分析値
 (計算値%):C、36.92;H、5.37;Gd、16.11;N、7.18
 (実測値%):C、36.83;H、5.41;Gd、15.23;N、7.06
 〔合成例81〕
 合成例80において(1)をアロースイミデート 変えた以外は合成例80と同様にして、目的物 2Allo-2-Gdを得た。(トータル収率45%)
 元素分析値
 (計算値%):C、36.92;H、5.37;Gd、16.11;N、7.18
 (実測値%):C、36.89;H、5.44;Gd、16.23;N、7.19
 〔合成例82〕
 合成例81において(20)を(21)に変えた以外は合 成例81と同様にして、目的物2Allo-2-Gdを得た。 (トータル収率52%)
 元素分析値
 (計算値%):C、38.28;H、5.62;Gd、15.66;N、6.98
 (実測値%):C、38.33;H、5.61;Gd、15.53;N、7.00
 〔合成例83〕
 合成例81において(20)を(22)に変えた以外は合 成例81と同様にして、目的物2Allo-4-Gdを得た。 (トータル収率43%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.57;H、5.86;Gd、15.24;N、6.79
 (実測値%):C、39.50;H、5.81;Gd、15.33;N、6.73
 〔合成例84〕
 合成例81において(20)を(24)に変えた以外は合 成例81と同様にして、目的物2Allo-6-Gdを得た。 (トータル収率41%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.94;H、6.30;Gd、14.45;N、6.44
 (実測値%):C、41.90;H、6.31;Gd、14.33;N、6.53
 〔合成例85〕
 合成例80において(1)をアルトロースイミデ トに変えた以外は合成例80と同様にして、目 的物2Altro-2-Gdを得た。(トータル収率52%)
 元素分析値
 (計算値%):C、36.92;H、5.37;Gd、16.11;N、7.18
 (実測値%):C、36.90;H、5.32;Gd、16.12;N、7.15
 〔合成例86〕
 合成例85において(20)を(24)に変えた以外は合 成例85と同様にして、目的物2Altro-6-Gdを得た (トータル収率45%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.94;H、6.30;Gd、14.45;N、6.44
 (実測値%):C、41.81;H、6.35;Gd、14.43;N、6.53
 〔合成例87〕
 合成例80において(1)をグルコースイミデー に変えた以外は合成例80と同様にして、目的 物2Glu-2-Gdを得た。(トータル収率41%)
 元素分析値
 (計算値%):C、36.92;H、5.37;Gd、16.11;N、7.18
 (実測値%):C、36.80;H、5.29;Gd、16.13;N、7.23
 〔合成例88〕
 合成例87において(20)を中間体(21)に変えた以 外は合成例87と同様にして、目的物2Glu-3-Gdを た。(トータル収率42%)
 元素分析値
 (計算値%):C、38.28;H、5.62;Gd、15.66;N、6.98
 (実測値%):C、38.20;H、5.59;Gd、15.63;N、6.83
 〔合成例89〕
 合成例80において(20)を(21)に変えた以外は合 成例80と同様にして、目的物2Man-3-Gdを得た。( トータル収率49%)
 元素分析値
 (計算値%):C、38.28;H、5.62;Gd、15.66;N、6.98
 (実測値%):C、38.22;H、5.55;Gd、15.68;N、6.93
 〔合成例90〕
 合成例80において(20)を(22)に変えた以外は合 成例80と同様にして、目的物2Man-4-Gdを得た。( トータル収率41%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.57;H、5.86;Gd、15.24;N、6.61
 (実測値%):C、39.51;H、5.78;Gd、15.33;N、6.54
 〔合成例91〕
 合成例80において(20)を(23)に変えた以外は合 成例80と同様にして、目的物2Man-5-Gdを得た。( トータル収率42%)
 元素分析値
 (計算値%):C、40.78;H、6.08;Gd、14.83;N、6.61
 (実測値%):C、40.73;H、6.04;Gd、14.73;N、6.64
 〔合成例92〕
 合成例80において(20)を(24)に変えた以外は合 成例80と同様にして、目的物2Man-6-Gdを得た。( トータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.94;H、6.30;Gd、14.45;N、6.44
 (実測値%):C、41.93;H、6.24;Gd、14.53;N、6.54
 〔合成例93〕
 合成例80において(20)を(25)に変えた以外は合 成例80と同様にして、目的物2Man-31-Gdを得た。 (トータル収率41%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.57;H、5.86;Gd、15.24;N、6.79
 (実測値%):C、39.60;H、5.85;Gd、15.35;N、6.69
 〔合成例94〕
 合成例80において(20)を(26)に変えた以外は合 成例80と同様にして、目的物2Man-41-Gdを得た。 (トータル収率40%)
 元素分析値
 (計算値%):C、40.78;H、6.08;Gd、14.83;N、6.61
 (実測値%):C、40.71;H、6.01;Gd、14.73;N、6.69
 〔合成例95〕
 合成例80において(20)を(27)に変えた以外は合 成例80と同様にして、目的物2Man-62-Gdを得た。 (トータル収率42%)
 元素分析値
 (計算値%):C、44.08;H、6.69;Gd、13.74;N、6.12
 (実測値%):C、44.08;H、6.53;Gd、13.67;N、6.19
 〔合成例96〕
 合成例80において(1)をフコースイミデート 変えた以外は合成例80と同様にして、目的物 2Fuc-2-Gdを得た。(トータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、38.17;H、5.55;Gd、16.66;N、7.42
 (実測値%):C、38.17;H、5.53;Gd、16.63;N、7.45
 〔合成例97〕
 合成例96において(20)を(21)に変えた以外は合 成例96と同様にして、目的物2Fuc-3-Gdを得た。( トータル収率40%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.54;H、5.81;Gd、16.18;N、7.20
 (実測値%):C、39.54;H、5.83;Gd、16.23;N、7.35
 〔合成例98〕
 合成例96において(20)を(22)に変えた以外は合 成例96と同様にして、目的物2Fuc-4-Gdを得た。( トータル収率47%)
 元素分析値
 (計算値%):C、40.83;H、6.05;Gd、15.72;N、7.00
 (実測値%):C、40.85;H、6.13;Gd、15.63;N、6.99
 〔合成例99〕
 合成例96において(20)を(23)に変えた以外は合 成例96と同様にして、目的物2Fuc-5-Gdを得た。( トータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、42.05;H、6.27;Gd、15.29;N、6.81
 (実測値%):C、42.07;H、6.26;Gd、15.25;N、6.87
 〔合成例100〕
 合成例96において(20)を(24)に変えた以外は合 成例96と同様にして、目的物2Fuc-6-Gdを得た。( トータル収率53%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.21;H、6.49;Gd、14.89;N、6.63
 (実測値%):C、43.25;H、6.43;Gd、14.73;N、6.55
 〔合成例101〕
 合成例96において(20)を(32)に変えた以外は合 成例96と同様にして、目的物2Fuc-52-Gdを得た。 (トータル収率47%)
 元素分析値
 (計算値%):C、44.31;H、6.69;Gd、14.50;N、6.46
 (実測値%):C、44.37;H、6.63;Gd、14.53;N、6.45
 〔合成例102〕
 合成例80において(1)をギュロースイミデー に変えた以外は合成例80と同様にして、目的 物2Gulo-2-Gdを得た。(トータル収率44%)
 元素分析値
 (計算値%):C、36.92;H、5.37;Gd、16.11;N、7.18
 (実測値%):C、36.95;H、5.33;Gd、16.13;N、7.15
 〔合成例103〕
 合成例102において(20)を(21)に変えた以外は 成例102と同様にして、目的物2Gulo-3-Gdを得た (トータル収率47%)
 元素分析値
 (計算値%):C、38.28;H、5.62;Gd、15.66;N、6.98
 (実測値%):C、38.29;H、5.53;Gd、15.73;N、6.75
 〔合成例104〕
 合成例102において(20)を(23)に変えた以外は 成例102と同様にして、目的物2Gulo-5-Gdを得た (トータル収率47%)
 元素分析値
 (計算値%):C、40.78;H、6.08;Gd、14.83;N、6.61
 (実測値%):C、40.65;H、6.03;Gd、14.85;N、6.70
 〔合成例105〕
 合成例102において(20)を(24)に変えた以外は 成例102と同様にして、目的物2Gulo-6-Gdを得た (トータル収率43%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.94;H、6.30;Gd、14.45;N、6.44
 (実測値%):C、41.95;H、6.33;Gd、14.53;N、6.45
 〔合成例106〕
 合成例102において(20)を(25)に変えた以外は 成例102と同様にして、目的物2Gulo-31-Gdを得た 。(トータル収率44%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.57;H、5.86;Gd、15.24;N、6.79
 (実測値%):C、39.55;H、5.73;Gd、15.33;N、6.65
 〔合成例107〕
 合成例102において(20)を(29)に変えた以外は 成例102と同様にして、目的物2Gulo-6OMe-Gdを得 。(トータル収率41%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.84;H、6.32;Gd、13.69;N、6.10
 (実測値%):C、41.95;H、6.33;Gd、13.53;N、6.25
 〔合成例108〕
 合成例80において(1)をイドースイミデート 変えた以外は合成例80と同様にして、目的物 2ldo-2-Gdを得た。(トータル収率47%)
 元素分析値
 (計算値%):C、36.92;H、5.37;Gd、16.11;N、7.18
 (実測値%):C、36.95;H、5.33;Gd、16.13;N、7.15
 〔合成例109〕
 合成例108において(20)を(24)に変えた以外は 成例108と同様にして、目的物2ldo-6-Gdを得た (トータル収率46%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.94;H、6.30;Gd、14.45;N、6.44
 (実測値%):C、41.96;H、6.32;Gd、14.55;N、6.55
 〔合成例110〕
 合成例108において(20)を(30)に変えた以外は 成例108と同様にして、目的物2ldo-6ester-Gdを得 た。(トータル収率49%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.89;H、6.03;Gd、13.06;N、5.82
 (実測値%):C、41.95;H、6.13;Gd、13.13;N、5.85
 〔合成例111〕
 合成例108において(20)を(31)に変えた以外は 成例108と同様にして、目的物2ldo-62-Gdを得た (トータル収率41%)
 元素分析値
 (計算値%):C、44.08;H、6.69;Gd、13.74;N、6.12
 (実測値%):C、44.09;H、6.53;Gd、13.63;N、5.99
 〔合成例112〕
 合成例80において(1)をガラクトースイミデ ト、(20)を(21)に変えた以外は合成例80と同様 して、目的物2Gala-3-Gdを得た。(トータル収 44%)
 元素分析値
 (計算値%):C、38.28;H、5.62;Gd、15.66;N、6.98
 (実測値%):C、38.25;H、5.53;Gd、15.53;N、6.99
 〔合成例113〕
 合成例112において(21)を(22)に変えた以外は 成例112と同様にして、目的物2Gala-4-Gdを得た (トータル収率45%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.57;H、5.86;Gd、15.24;N、6.79
 (実測値%):C、39.55;H、5.83;Gd、15.23;N、6.89
 〔合成例114〕
 合成例112において(21)を(24)に変えた以外は 成例112と同様にして、目的物2Gala-6-Gdを得た (トータル収率48%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.94;H、6.30;Gd、14.45;N、6.44
 (実測値%):C、41.95;H、6.33;Gd、14.53;N、6.59
 〔合成例115〕
 合成例112において(21)を(25)に変えた以外は 成例112と同様にして、目的物2Gala-31-Gdを得た 。(トータル収率58%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.57;H、5.86;Gd、15.24;N、6.79
 (実測値%):C、39.55;H、5.73;Gd、15.33;N、6.69
 〔合成例116〕
 合成例112において(21)を(31)に変えた以外は 成例112と同様にして、目的物2Gala-62-Gdを得た 。(トータル収率38%)
 元素分析値
 (計算値%):C、44.08;H、6.69;Gd、13.74;N、6.12
 (実測値%):C、44.05;H、6.53;Gd、13.53;N、6.29
 〔合成例117〕
 合成例80において(1)をタロースイミデート (20)を(21)に変えた以外は合成例80と同様にし 、目的物2Tal-3-Gdを得た。(トータル収率45%)
 元素分析値
 (計算値%):C、38.28;H、5.62;Gd、15.66;N、6.98
 (実測値%):C、38.25;H、5.53;Gd、15.53;N、6.79
 〔合成例118〕
 合成例117において(21)を(23)に変えた以外は 成例117と同様にして、目的物2Tal-5-Gdを得た (トータル収率52%)
 元素分析値
 (計算値%):C、40.78;H、6.08;Gd、14.83;N、6.61
 (実測値%):C、40.78;H、6.03;Gd、14.73;N、6.79
 〔合成例119〕
 合成例117において(21)を(24)に変えた以外は 成例117と同様にして、目的物2Tal-6-Gdを得た (トータル収率56%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.94;H、6.30;Gd、14.45;N、6.44
 (実測値%):C、41.88;H、6.33;Gd、14.53;N、6.59
 〔合成例120〕
 合成例117において(21)を(32)に変えた以外は 成例117と同様にして、目的物2Tal-52-Gdを得た (トータル収率42%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.04;H、6.50;Gd、14.09;N、6.27
 (実測値%):C、43.08;H、6.53;Gd、14.03;N、6.29
 〔合成例121〕
 合成例80において(1)をリボースイミデート (20)を(21)に変えた以外は合成例80と同様にし 、目的物2Libo-3-Gdを得た。(トータル収率57%)
 元素分析値
 (計算値%):C、38.17;H、5.55;Gd、16.66;N、7.42
 (実測値%):C、38.18;H、5.53;Gd、16.73;N、7.49
 〔合成例122〕
 合成例121において(21)を(22)に変えた以外は 成例121と同様にして、目的物2Libo-4-Gdを得た (トータル収率51%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.54;H、5.81;Gd、16.18;N、7.20
 (実測値%):C、39.58;H、5.83;Gd、16.13;N、7.29
 〔合成例123〕
 合成例121において(21)を(24)に変えた以外は 成例121と同様にして、目的物2Libo-6-Gdを得た (トータル収率55%)
 元素分析値
 (計算値%):C、42.05;H、6.27;Gd、15.29;N、6.81
 (実測値%):C、42.08;H、6.23;Gd、15.23;N、6.89
 〔合成例124〕
 合成例121において(21)を(26)に変えた以外は 成例121と同様にして、目的物2Libo-41-Gdを得た 。(トータル収率55%)
 元素分析値
 (計算値%):C、40.83;H、6.05;Gd、15.72;N、7.00
 (実測値%):C、40.78;H、6.03;Gd、15.83;N、7.01
 〔合成例124〕
 合成例121において(21)を(34)に変えた以外は 成例121と同様にして、目的物2Libo-62ester-Gdを た。(トータル収率53%)
 元素分析値
 (計算値%):C、41.93;H、5.76;Gd、12.48;N、5.56
 (実測値%):C、41.88;H、5.73;Gd、12.43;N、5.61
 〔合成例125〕
 合成例80において(1)をアラビノースイミデ ト、(20)を(21)に変えた以外は合成例80と同様 して、目的物2Alabi-3-Gdを得た。(トータル収 51%)
 元素分析値
 (計算値%):C、38.17;H、5.55;Gd、16.66;N、7.42
 (実測値%):C、38.19;H、5.52;Gd、16.63;N、7.41
 〔合成例126〕
 合成例125において(21)を(22)に変えた以外は 成例125と同様にして、目的物2Alabi-4-Gdを得た 。(トータル収率55%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.54;H、5.81;Gd、16.18;N、7.20
 (実測値%):C、39.66;H、5.72;Gd、16.13;N、7.21
 〔合成例127〕
 合成例125において(21)を(24)に変えた以外は 成例125と同様にして、目的物2Alabi-6-Gdを得た 。(トータル収率53%)
 元素分析値
 (計算値%):C、42.05;H、6.27;Gd、15.29;N、6.81
 (実測値%):C、42.06;H、5.32;Gd、15.23;N、6.71
 〔合成例128〕
 合成例125において(21)を(25)に変えた以外は 成例125と同様にして、目的物2Alabi-31-Gdを得 。(トータル収率55%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.54;H、5.81;Gd、16.18;N、7.20
 (実測値%):C、39.56;H、5.82;Gd、16.23;N、7.31
 〔合成例129〕
 合成例125において(21)を(32)に変えた以外は 成例125と同様にして、目的物2Alabi-62-Gdを得 。(トータル収率58%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.21;H、6.49;Gd、14.89;N、6.63
 (実測値%):C、43.26;H、6.42;Gd、14.83;N、6.41
 〔合成例130〕
 合成例80において(1)をキシロースイミデー に変えた以外は合成例80と同様にして、目的 物2Xyl-2-Gdを得た。(トータル収率51%)
 元素分析値
 (計算値%):C、36.72;H、5.28;Gd、17.17;N、7.65
 (実測値%):C、36.78;H、5.33;Gd、17.23;N、7.59
 〔合成例131〕
 合成例130において(20)を(21)に変えた以外は 成例121と同様にして、目的物2Xyl-3-Gdを得た (トータル収率54%)
 元素分析値
 (計算値%):C、38.17;H、5.55;Gd、16.66;N、7.42
 (実測値%):C、38.18;H、5.43;Gd、16.53;N、7.59
 〔合成例132〕
 合成例130において(20)を(23)に変えた以外は 成例130と同様にして、目的物2Xyl-5-Gdを得た (トータル収率54%)
 元素分析値
 (計算値%):C、40.83;H、6.05;Gd、15.72;N、7.00
 (実測値%):C、40.78;H、6.13;Gd、15.63;N、7.05
 〔合成例133〕
 合成例130において(20)を(25)に変えた以外は 成例130と同様にして、目的物2Xyl-31-Gdを得た (トータル収率55%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.54;H、5.81;Gd、16.18;N、7.20
 (実測値%):C、39.58;H、5.73;Gd、16.13;N、7.15
 〔合成例134〕
 合成例130において(20)を(32)に変えた以外は 成例130と同様にして、目的物2Xyl-52-Gdを得た (トータル収率51%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.21;H、6.49;Gd、14.89;N、6.63
 (実測値%):C、43.28;H、6.33;Gd、14.73;N、6.55
 〔合成例135〕
 合成例80において(1)をリキソースイミデー 、(20)を(21)に変えた以外は合成例80と同様に て、目的物2Lix-3-Gdを得た。(トータル収率55% )
 元素分析値
 (計算値%):C、38.17;H、5.55;Gd、16.66;N、7.42
 (実測値%):C、38.18;H、5.53;Gd、16.63;N、7.35
 〔合成例136〕
 合成例135において(21)を(22)に変えた以外は 成例135と同様にして、目的物2Lix-4-Gdを得た (トータル収率51%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.54;H、5.81;Gd、16.18;N、7.20
 (実測値%):C、39.58;H、5.83;Gd、16.13;N、7.25
 〔合成例137〕
 合成例135において(21)を(24)に変えた以外は 成例135と同様にして、目的物2Lix-6-Gdを得た (トータル収率53%)
 元素分析値
 (計算値%):C、42.05;H、6.27;Gd、15.29;N、6.81
 (実測値%):C、42.08;H、6.33;Gd、15.33;N、6.85
 〔合成例138〕
 合成例135において(21)を(26)に変えた以外は 成例135と同様にして、目的物2Lix-41-Gdを得た (トータル収率45%)
 元素分析値
 (計算値%):C、40.83;H、6.05;Gd、15.72;N、7.00
 (実測値%):C、40.88;H、6.03;Gd、15.63;N、7.05
 〔合成例139〕
 合成例135において(21)を(35)に変えた以外は 成例135と同様にして、目的物2Lix-61-Gdを得た (トータル収率45%)
 元素分析値
 (計算値%):C、43.21;H、6.49;Gd、14.89;N、6.63
 (実測値%):C、43.21;H、6.43;Gd、14.73;N、6.55
 〔合成例140〕
 合成例80において(1)をエリスロールイミデ ト、(20)を(21)に変えた以外は合成例80と同様 して、目的物2Erithro-3-Gdを得た。(トータル 率49%)
 元素分析値
 (計算値%):C、38.04;H、6.25;Gd、16.24;N、7.23
 (実測値%):C、38.14;H、6.23;Gd、16.33;N、7.35
 〔合成例141〕
 合成例140において(21)を(22)に変えた以外は 成例140と同様にして、目的物2Erithro-4-Gdを得 。(トータル収率59%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.51;H、5.75;Gd、17.24;N、7.68
 (実測値%):C、39.44;H、5.63;Gd、17.33;N、7.55
 〔合成例142〕
 合成例140において(21)を(24)に変えた以外は 成例140と同様にして、目的物2Erithro-6-Gdを得 。(トータル収率50%)
 元素分析値
 (計算値%):C、42.18;H、6.25;Gd、16.24;N、7.23
 (実測値%):C、42.14;H、6.33;Gd、16.33;N、7.15
 〔合成例143〕
 合成例80において(1)をスレオースイミデー 、(20)を(21)に変えた以外は合成例80と同様に て、目的物2Threo-3-Gdを得た。(トータル収率5 1%)
 元素分析値
 (計算値%):C、38.04;H、5.47;Gd、17.79;N、7.92
 (実測値%):C、38.14;H、5.33;Gd、17.53;N、7.85
 〔合成例144〕
 合成例143において(21)を(22)に変えた以外は 成例143と同様にして、目的物2Threo-4-Gdを得た 。(トータル収率53%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.51;H、5.75;Gd、17.24;N、7.68
 (実測値%):C、39.54;H、5.73;Gd、17.33;N、7.75
 〔合成例145〕
 合成例143において(21)を(24)に変えた以外は 成例143と同様にして、目的物2Threo-6-Gdを得た 。(トータル収率51%)
 元素分析値
 (計算値%):C、42.18;H、6.25;Gd、16.24;N、7.23
 (実測値%):C、42.14;H、6.33;Gd、16.33;N、7.35
 〔合成例146〕
 合成例80において(1)をセロビオースイミデ ト、(20)を(21)に変えた以外は合成例80と同様 して、目的物2Cellobi-3-Gdを得た。(トータル 率33%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.78;H、5.77;Gd、11.84;N、5.27
 (実測値%):C、39.74;H、5.73;Gd、11.73;N、5.35
 〔合成例147〕
 合成例146において(21)を(22)に変えた以外は 成例146と同様にして、目的物2Cellobi-4-Gdを得 。(トータル収率38%)
 元素分析値
 (計算値%):C、40.73;H、5.94;Gd、11.59;N、5.16
 (実測値%):C、40.74;H、5.83;Gd、11.63;N、5.25
 〔合成例148〕
 合成例146において(21)を(24)に変えた以外は 成例146と同様にして、目的物2Cellobi-6-Gdを得 。(トータル収率37%)
 元素分析値
 (計算値%):C、42.52;H、6.28;Gd、11.13;N、4.96
 (実測値%):C、42.54;H、6.33;Gd、11.23;N、4.75
 〔合成例149〕
 合成例80において(1)をマルトースイミデー 、(20)を(21)に変えた以外は合成例80と同様に て、目的物2Malto-3-Gdを得た。(トータル収率3 9%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.78;H、5.77;Gd、11.84;N、5.27
 (実測値%):C、39.71;H、5.83;Gd、12.03;N、5.25
 〔合成例150〕
 合成例149において(21)を(22)に変えた以外は 成例149と同様にして、目的物2Malto-4-Gdを得た 。(トータル収率35%)
 元素分析値
 (計算値%):C、40.73;H、5.94;Gd、11.59;N、5.16
 (実測値%):C、40.71;H、5.93;Gd、11.43;N、5.25
 〔合成例151〕
 合成例149において(21)を(24)に変えた以外は 成例149と同様にして、目的物2Malto-6-Gdを得た 。(トータル収率33%)
 元素分析値
 (計算値%):C、42.52;H、6.28;Gd、11.13;N、4.96
 (実測値%):C、42.71;H、6.13;Gd、11.33;N、5.00
 〔合成例152〕
 合成例80において(1)をイソマルトースイミ ート、(20)を(21)に変えた以外は合成例80と同 にして、目的物2Isomalto-3-Gdを得た。(トータ 収率31%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.78;H、5.77;Gd、11.84;N、5.27
 (実測値%):C、39.71;H、5.83;Gd、11.53;N、5.25
 〔合成例153〕
 合成例152において(21)を(22)に変えた以外は 成例152と同様にして、目的物2Isomalto-4-Gdを得 た。(トータル収率33%)
 元素分析値
 (計算値%):C、40.73;H、5.94;Gd、12.07;N、5.38
 (実測値%):C、40.71;H、5.83;Gd、12.03;N、5.25
 〔合成例154〕
 合成例80において(1)をラクトースイミデー に変えた以外は合成例80と同様にして、目的 物2Lacto-2-Gdを得た。(トータル収率53%)
 元素分析値
 (計算値%):C、38.74;H、5.73;Gd、12.07;N、5.38
 (実測値%):C、38.71;H、5.83;Gd、12.03;N、5.25
 〔合成例155〕
 合成例154において(20)を(22)に変えた以外は 成例154と同様にして、目的物2Lacto-4-Gdを得た 。(トータル収率51%)
 元素分析値
 (計算値%):C、40.73;H、5.94;Gd、11.59;N、5.16
 (実測値%):C、40.71;H、5.83;Gd、11.53;N、5.25
 〔合成例156〕
 合成例154において(20)を(24)に変えた以外は 成例154と同様にして、目的物2Lacto-6-Gdを得た 。(トータル収率55%)
 元素分析値
 (計算値%):C、42.52;H、6.28;Gd、11.13;N、4.96
 (実測値%):C、42.51;H、6.33;Gd、11.23;N、5.05
 〔合成例157〕
 合成例154において(20)を(21)に変えた以外は 成例154と同様にして、目的物2Lacto-3-Gdを得た 。(トータル収率52%)
 元素分析値
 (計算値%):C、39.78;H、5.77;Gd、11.84;N、5.27
 (実測値%):C、39.55;H、5.63;Gd、12.13;N、5.28
 〔合成例158〕
 合成例80において(1)をマルトリオースイミ ート、(20)を(21)に変えた以外は合成例80と同 にして、目的物2Maltrio-3-Gdを得た。(トータ 収率31%)
 元素分析値
 (計算値%):C、40.70;H、5.86;Gd、9.52;N、4.24
 (実測値%):C、40.71;H、5.83;Gd、9.53;N、4.25
 〔合成例159〕
 合成例158において(21)を(23)に変えた以外は 成例158と同様にして、目的物2Maltrio-5-Gdを得 。(トータル収率32%)
 元素分析値
 (計算値%):C、42.17;H、6.13;Gd、9.20;N、4.10
 (実測値%):C、42.11;H、5.99;Gd、9.33;N、4.15
 実施例2
 本発明及び比較のガドリニウム化合物の0.05 mM生理食塩水溶液を調製し、下記のように緩 時間の測定を行った。

 (緩和時間の測定)
 1.5T超伝導NMR撮影装置(Magnetom SP、Siemens社製) に送受信knee-coilを併用してスピン-格子緩和 間(T1)を測定した。撮像条件は、spin echo系列 TR1(ms)=3000、TR2(ms)=60、TE(ms)=15、matrix=256×192、FO V(cm)=16、NEX=2である。測定結果を表1~5に示す

 表1~5から本発明のガドリニウム化合物は 比較化合物に対してT1値がより高率に短縮 ることが分かった。これは造影剤として信 増強効果が高いことを意味し、少ない投与 でも高感度に造影可能であることを示唆し いる。

 実施例3
 本発明及び比較のガドリニウム化合物を生 食塩水に溶解し、体重30gのマウス一匹当た 0.3mlで0.05mmol/kgの投与量となるMRI用造影剤を 調製した。

 この造影剤をddyマウスの尾静脈より投与 ることにより造影剤の組織内分布を評価し 。投入後、5分、30分、2時間、24時間の肝臓 膵臓及び血液内のガドリニウムの濃度を、 導結合プラズマ発光分析装置(SPS3000、セイ ーインスツルメンツ社製)にて測定した。検 数を20として得られた結果の平均値を表6~13 示す。

 表6~13より、本発明の造影剤は、比較の造 影剤に対して、全身血管及び肝臓の造影に優 れ、かつ膵臓の造影にも優れ、さらに24時間 内に体外に大部分が排泄される安全性を有 ることが分かる。