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Patent Searching and Data


Title:
HETEROARYL-SUBSTITUTED PYRAZOLOPYRIDINES AND USE THEREOF AS SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE STIMULATORS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2013/004785
Kind Code:
A1
Abstract:
The present application relates to new heteroaryl-substituted pyrazolopyridines, to processes for preparing them, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prophylaxis of diseases, and also to their use for the production of medicinal products for the treatment and/or prophylaxis of diseases, more particularly for the treatment and/or prophylaxis of cardiovascular diseases.

Inventors:
FOLLMANN MARKUS (DE)
STASCH JOHANNES-PETER (DE)
REDLICH GORDEN (DE)
GRIEBENOW NILS (DE)
LANG DIETER (DE)
WUNDER FRANK (DE)
Application Number:
PCT/EP2012/063155
Publication Date:
January 10, 2013
Filing Date:
July 05, 2012
Export Citation:
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Assignee:
BAYER IP GMBH (DE)
FOLLMANN MARKUS (DE)
STASCH JOHANNES-PETER (DE)
REDLICH GORDEN (DE)
GRIEBENOW NILS (DE)
LANG DIETER (DE)
WUNDER FRANK (DE)
International Classes:
C07D519/00; A61K31/53
Domestic Patent References:
WO2011149921A12011-12-01
WO2010065275A12010-06-10
WO2003095451A12003-11-20
WO1998016507A21998-04-23
WO1998016223A11998-04-23
WO2000006569A12000-02-10
WO2003095451A12003-11-20
WO2010065275A12010-06-10
WO2011149921A12011-12-01
WO1998016507A21998-04-23
WO2009018415A12009-02-05
WO2010132999A12010-11-25
Foreign References:
EP0634413A11995-01-18
CN1613849A2005-05-11
EP1626045A12006-02-15
Other References:
WU ET AL., BLOOD, vol. 84, 1994, pages 4226
MÜLSCH ET AL., BRIT. J. PHARMACOL, vol. 120, 1997, pages 681
GOLDBERG ET AL., J. BIOL. CHEM., vol. 252, 1977, pages 1279
PETTIBONE ET AL., EUR. J. PHARMACOL, vol. 116, 1985, pages 307
YU ET AL., BRIT. J. PHARMACOL., vol. 114, 1995, pages 1587
STRAUB A. ET AL., BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 11, 2001, pages 781 - 784
WINN M., J. MED. CHEM., vol. 36, 1993, pages 2676 - 7688
J. AM. CHEM. SOC., vol. 124, no. 14, 2002, pages 3680 - 3691
J. ORG. CHEM., vol. 65, 2000, pages 9261
F. WUNDER ET AL., ANAL. BIOCHEM., vol. 339, 2005, pages 104 - 112
KLAUS WITTE; KAI HU; JOHANNA SWIATEK; CLAUDIA MÜSSIG; GEORG ERTL; BJÖRN LEMMER: "Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling", CARDIOVASC RES, vol. 47, no. 2, 2000, pages 203 - 405
KOZO OKAMOTO: "Spontaneous hypertension in rats", INT REV EXP PATHOL, vol. 7, 1969, pages 227 - 270
MAARTEN VAN DEN BUUSE: "Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry", PHYSIOLOGY & BEHAVIOR, vol. 55, no. 4, 1994, pages 783 - 787
Attorney, Agent or Firm:
BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH (DE)
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Claims:
Patentansprüche

1. Verbindung der Formel (I)

für Stickstoff oder CR3 steht, wobei

R3 für Wasserstoff, Deuterium, Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Amino, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Aikenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)- Alkoxy carbonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein kann, für eine Gruppe *-CR4AR4 -(CR5AR5 )p-# steht, wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring bzw Triazinringsteht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, für Wasserstoff, Fluor, (Ci-G -Alkyl, Hydroxy oder Amino steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, I lydroxy- carbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonylamino, Cyano, (C3-C7)-Cycloalkyl, üifluor- methoxy, Trifluormethoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -M-R8 steht, worin (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, und worin

M für eine Bindung oder (Ci -C4)-Alkandiyl steht,

R8 für -(C=0)r-OR9, -(C=O)r- R9R!0, -C(=S)-NR9R!0, -NR9-(C=0)- R12, - R9-(C=O)-NR10R1 !, -NR9-SO2-NR10Rn, - R9-S02-R12, - S(0)s-R12, -S02-NR9R10, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet, s die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

R9, R!0 und Rn unabhängig voneinander jeweils für

Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, oder

R9 und R!0 bilden zusammen mit dem/den Atom/'-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder

R10 und R11 bilden zusammen mit dem/den Atom/'-en, an die 10 sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen

Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, 15 Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, Hydroxy, Oxo,

(Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,

R!2 für (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,

20 oder

R" und R!2 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus 25 seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-Ce)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy- carbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und 30 Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, Hydroxy, Oxo, Thiooxo und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-C8)- Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl-Gruppen, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C?)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, oder

R4A und R "H zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine (C2-C4)-Alkenyl-Gruppe, eine Oxo-Gruppe. einen 3- bis 6- gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein können,

R5A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, (Cj -C4)-Alkoxycarbonyl oder Hydroxy steht,

R5 für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,

R2 für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5- und 6-gliedriges Heieroaryl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,

R" für Wasserstoff, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,

R für Wasserstoff, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl oder

(C3-C7)-Cycloalkyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.

Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher

A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei

R3 für Wasserstoff, Deuterium, Fluor, Iod, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Pyrazolyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Methyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein können,

L für eine Gruppe *-CR4AR4 -(CR5AR5 )P-# steht, wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring bzw Triazinringsteht, p für eine Zahl 0 oder 1 steht,

R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht,

R4B für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Methoxycarbonylamino, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -M-R8 steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, und worin

M für eine Bindung oder Methylen steht,

R8 für -(C=0)r-NR9R10, -C(=S)-NR9R10, Oxadiazolonyl, Oxadiazol- thionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Tnazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R9 und R!0 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff,

Methyl, Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, Tetra- hydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Phenyl, Pyrazolyl oder Pyridyl stehen, worin Methyl, Ethyl und iso-Propyl weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Tritluor- methoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein können, und worin Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl, Cyclobutylmethyl, Hydroxy,

Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, oder

R4A und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,

R5A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,

R5 für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,

R1 für Wasserstoff oder Fluor steht,

R " für Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,

R" für Wasserstoff oder Methyl steht,

R7 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher

A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei

R3 für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, oder Cyclobutyl steht,

L für eine Gruppe *-CR4AR4B-(CR5AR5 )P-# steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring bzw Triazinringsteht, für eine Zahl 0 steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxycarbonylamino, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine

Gruppe der Formel -M-R8 steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Flydroxycarbonyl, M ethoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, und worin

M für eine Bindung steht,

R8 für -(C=O)r-NR9R!0, Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazoiyl, Thiadiazolyl oder Pyrimidinyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,

R9 und R!0 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, oder Cyclopropyl stehen, und worin Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazoiyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 , 1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl,

Cyclopropylmetyl, Cyclobutylmethyl substituiert sein können, oder R und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der

Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,

R! für Wasserstoff oder Fluor steht,

R " für Thienyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, wobei Thienyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,

R" für Wasserstoff oder Methyl steht,

R7 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher

A für Stickstoff oder CR3 steht, wobei

R3 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe *-CR4AR4 -(CR5AR5 )P-# steht, wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring bzw Triazinringsteht, p für eine Zahl 0 steht,

R4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder 1 lydroxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Methyl steht,

R! für Wasserstoff oder Fluor steht,

R2 für Thienyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, wobei Thienyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,

R6 für Wasserstoff steht,

R7 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (II)

in welcher R1, R2, R" und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten Bedeutungen haben,

[A] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)

in welcher L die in den Ansprüchen 1 bis 4 genannte Bedeutung hat und

T für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV)

in welcher L, R1, R\ R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann mit iso-Pentylnitrit und einem Halogen-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (V)

in welcher L, R!, R2, R" und R jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und

X2 für Brom oder Iod steht, überfuhrt, und diese im Anschluss in einen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators zu einer Verbindung der Formel (I- A)

in welcher L, R1, R2, R" und R jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder

[B] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Hydrazinhydrat zu einer Verbindung der Formel (VI)

in welcher R!, R , R" und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 genannten

Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VII)

in welcher I die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat und für (Ci-C- -Alkyl steht, einer Verbindung der Formel (VIII)

in welcher L, R!, R2, R6, R und T4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, reagiert, diese anschliessend mit Phosphorylchlond in eine Verbindung der Formel

(IX)

in welcher L, R!, R , R6, R und T4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese direkt mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel (X)

in welcher L, R1, R2, R". R und T4 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und schliesslich in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel ( I-B )

in welcher L, R!, R2, R" und R jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 4 a ngegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A) und ( I-B ) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und oder Solvate der Salze überführt.

6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.

Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und

Arteriosklerose.

Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.

Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.

Arzneimittel nach Anspruch 9 oder 10 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.

Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 9 bis 1 1 definiert.

Description:
HETEROARYL-SUBSTITUIERTE PYRA OLOPYRIDINE UND IHRE VERWENDUNG ALS STIMULATOREN DER LÖSLICHEN GUANYLATCYCLASE

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be- 5 handlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guano sin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die

10 Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guano sintripho sphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchst-

15 wahrscheinlich ein I l m pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des 1 läms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Häm freie Präparatione lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die

20 durch NO.

Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, lonenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei 25 Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.

30 Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige B ehandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.

Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.

In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)- 1 -benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).

Als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase werden in WO 00/06569 annellierte Pyrazol- Derivate und in WO 03/095451 Carbamat-substitutierte 3 -Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine offenbart. WO 2010/065275 und WO 2011/149921 offenbaren substituierte Pyrrolo- und Dihydro- pyridopyrimidine als sGC Aktivatoren. 3-Furylindazole mit Heteroaryl-Substituenten in 1 -Position als sGC Stimulatoren werden in Straub A. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001), 781-784 und WO 98/16507 beschrieben.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken und ein gleiches oder verbessertes therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem pharmakokinetischem und pharmakodynamischem Verhalten und/oder ihres Metabolismus-Profils und oder ihrer Dosis- Wirkungsbeziehung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

in welcher für Stickstoff oder CR 3 steht, wobei

R 3 für Wasserstoff, Deuterium, Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Amino, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (Ci-C 4 )-Alkyl, (C 2 -C 4 )-Alkenyl, (C 2 -C 4 )-Alkinyl, Phenyl und 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein kann, für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5 ) P -# steht, wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring bzw Triazinring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,

R 4A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy oder Amino steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann,

R 4 für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C 6 )-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonylamino, Cyano, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -M-R 8 steht, worin (Ci-Ce)- Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, und worin

M für eine Bindung oder (Ci -C4)-Alkandiyl steht, für -(C=0) r -OR 9 , -(C=0) r -NR 9 R 10 , -C(=S)-NR 9 R 10 , -NR 9 -(C=0)- R 12 , - R 9 -(C=O)- R 10 R !1 , -NR 9 -SO2-NR 10 R ! 1 , - R 9 -S0 2 -R 12 , -S(0) s - R 12 , -SO 2 - R 9 R i0 , 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet, s die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,

R 9 , R !0 und R n unabhängig voneinander jeweils tür Wasserstoff,

(Ci-C 6 )-Alkyl, (C 3 -C 8 )-Cycloalkyl, 4- bis 7- gliedriges Heterocyclyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl stehen, oder

R 9 und R !0 bilden zusammen mit dem/den Atom/'-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-AIkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-Ce)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, oder

R !0 und R ! ! bilden zusammen mit dem/den Atom/ ' -en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-Ce)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann,

R 12 für (Ci-C 6 )-Alkyl oder (C 3 -C 7 )-Cycloalkyl steht, oder

R 9 und R 12 bilden zusammen mit dem/den Atom/-en, an die sie jeweils gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus, worin der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus seinerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Cyano, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Hydroxy, Oxo, (Ci-Ce)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-Ce)- Alkoxycarbonyl, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino und Di-(Ci-C6)-alkylamino substituiert sein kann, und worin 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C]-C6)-Alkyl, (C3 -C?)-Cy cloalkyl, Hydroxy, Oxo, Thiooxo und (Ci-C 4 )-Alkoxy substituiert sein können, und worin die zuvor genannten (Ci-C4)-Alkyl-, (Ci-C6)-Alkyl-, (C3-C8)- Cycloalkyl- und 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl -Gruppen, sofern nicht anders angegeben, jeweils unabhängig voneinander weiterhin mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C 6 )-Alkyl, (C 3 -C 7 )-Cycloalkyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxy- carbonyl, (Ci -C4)-Alkoxycarbonyl, Amino, Phenyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können,

zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine (C2-C4)-Alkenyl-Gruppe, eine Oxo-Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C 4 )-Alkyl substituiert sein können, R 5A für Wasserstoff, Fluor. (Ci-C 4 )-Alkyl, (Ci -C 4 )-Alkoxycarbonyl oder Hydroxy steht,

R für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C 4 )-Alkyl oder Trifluormethyl steht,

R 1 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl oder (C 3 -C 7 )-Cycloalkyl steht, R für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5- und 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,

R" für Wasserstoff, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C 4 )-Alkyl oder (C 3 -C 7 )-Cyclo- alkyl steht, R für Wasserstoff, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C 4 )-Alkyl oder (C 3 -C7)-Cyclo- alkyl steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der .Y-Oxide und Salze.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren N-Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um TV- Oxide, Salze, Solvate und Solvate der N-Oxide und Salze handelt. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.

Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure - additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebe- nenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie I I (Deuterium), 3 H (Tritium), 13 C, i4 C, !5 N, 17 0, !8 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, !24 I, 129 I und !3 T. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper: aufgrund der ver- gleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3 H- oder !4 C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausfüh- rungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungs- beispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der je- weiligen Reagenzien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.

Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:

Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl. Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1 - Ethylpropyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl.

Cvcloalkyl bzw. Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Alkandiyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten divalenten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, Ethan-1 ,2- diyl, Ethan-l, l-diyl, Propan-l,3-diyl, Propan-l,l -diyl, Propan-l ,2-diyl, Propan-2,2-diyl, Butan- 1 ,4- diyl, Butan- 1 ,2-diyl, Butan- 1,3-diyl und Butan-2,3-diyl.

Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl. Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop- l -in- l -yl. n-Prop-2-in- l -yl. n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l -yl.

Alk o.w steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, 1 - Ethylpropoxy, 1 -Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1 -Methylpropoxy, n- Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy,

Alkoxvcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyi, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Iso- propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Alkoxvcarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonyl- amino, n-Butoxycarbonylamino, iso-Butoxycarbonylamino und tert.-Butoxy carbonylamino. Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert- Butylamino.

Di-alkvlamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, iV-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.- Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.

Heterocvclyl bzw. Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe , O, S, SO und/oder SO 2 enthält. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Pipera/inyl. Tetrahydropyranyl, Mo holinyl, Thiomorphoiinyl und Dioxidothiomorpholinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, T etrahy dro furany 1, Piperidinyl, T etrahy dr opyrany 1 und Morpholinyl. 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind: Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl und Pyrimidinyl.

8- oder 9-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen bicyclischen aromatischen oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 8 oder 9 Ringatomen, der mindestens zwei Stickstoffatome und bis zu zwei weitere, gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält. Beispielhaft seien genannt: Dihydrothienopyrazolyl, Thieno- pyrazolyl, Pyrazolopyrazolyl, Imidazothiazolyl, Tetrahydrocyclopentapyrazolyl, Dihydrocyclo- pentapyrazolyl, Tetrahydroindazolyl, Dihydroindazolyl, Indazolyl, Pyrazolopyridinyl, Tetrahydro- pyrazolopyridinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Imidazopyridinyl und Imidaz opyridaziny 1.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und lod. Bevorzugt sind Brom und lod.

Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Eine Thiooxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Schwefelatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.

In der Formel der Gruppe, für die L stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen * und # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine O L-Gruppe. sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das L gebunden ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindem, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.

Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.

Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. Die Verbindungen der Formel (I-l) bilden eine Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R" und R für Wasserstoff stehen.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für Stickstoff oder CR 3 steht, wobei

R für Wasserstoff, Deuterium, Fluor, Iod, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Pyrazolyl oder Pyridyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe mit Methyl, Cyclopropyl und

Cyclobutyl substituiert sein können,

L für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5B ) P -# steht, wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring bzw Triazinring steht,

P für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, für Wasserstoff, Fluor. Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Methoxy- carbonylamino, Cyano, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -M-R 8 steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, und worin

M für eine Bindung oder Methylen steht,

R 8 für -(C=O) r -NR 9 R !0 , -C(=S)- R 9 R i0 , Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thia- diazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, worin r die Zahl 0 oder 1 bedeutet,

R 9 und R !0 unabhängig voneinander j eweils für Wasserstoff, Methyl,

Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, T etrahy dro furany 1, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Pipera/inyl. Morpho- linyl, Phenyl, Pyrazolyl oder Pyridyl stehen, worin Methyl, Ethyl und iso-Propyl weiterhin mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein können, und worin Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluor- methyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1 ,2,2,2-Penta- fluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl, Cy clobutylmethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, oder

R und R 4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen

Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder

2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,

R 5A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,

R 5B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, R 1 für Wasserstoff oder Fluor steht,

R für Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,

R" für Wasserstoff oder Methyl steht, R 7 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für Stickstoff oder CR 3 steht, wobei für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, oder Cyclobutyl steht, für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5 ) P -# steht, wobei für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring bzw Triazinring steht, für eine Zahl 0 steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, für Wasserstoff, Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy- carbonylamino, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder eine Gruppe der Formel -M-R 8 steht, worin Methyl und Ethyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Cyano, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, und worin für eine Bindung steht, für -(C=O) r -NR 9 R !0 , Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, diazolyl oder Pyrimidinyl steht, worin r die Zahl 1 bedeutet,

R 9 und R 10 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoff, oder

Cyclopropyl stehen, und worin Phenyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl und Pyrimidinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl,

Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 ,1 ,2,2,2-Pentafluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl, Cyclobutylmethyl substituiert sein können, oder

R 4A und R 4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen

Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-,

Tetrahydrofuranyl-, Pyrrolidinyl- und Tetrahydropyranyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,

R 1 für Wasserstoff oder Fluor steht, für Thienyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, wobei Thienyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,

R" für Wasserstoff oder Methyl steht,

R 7 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für Stickstoff oder CR 3 steht, wobei R 3 für Wasserstoff steht,

L für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5B ) P -# steht, wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring bzw Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,

R 4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht, R 4B für Wasserstoff, Fluor, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder Methyl steht,

R 1 für Wasserstoff oder Fluor steht,

R für Thienyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, wobei Thienyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,

R 6 für Wasserstoff steht,

R 7 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I-l), in welcher

in welcher

A für Stickstoff oder C R steht, wobei für Wasserstoff, Deuterium, Halogen, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-

Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Hydroxy oder Amino steht,

L für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5 ) P -# steht, wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, # für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,

R 4A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C 4 )-Alkyl, Hydroxy oder Amino steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann,

R 4 für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C 4 )-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C 4 )-Alkoxycarbonyl- amino oder Phenyl steht, worin (Ci-C4)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl und Amino substituiert sein kann, oder

R 4A und R 4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Oxo- Gruppe, einen 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder einen 4- bis 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der 3- bis 6-gliedrigen Carbocyclus und der 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C 4 )-Alkyl substituiert sein können, oder

R 4A und R 4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine

(C2-C4)-Alkenyl-Gruppe bilden,

R 5A für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C 4 )-Alkyl oder Hydroxy steht,

R 5 für Wasserstoff, Fluor, (Ci-C 4 )-Alkyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff oder Fluor steht, für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei 5- und 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I-l), in welcher

A für Stickstoff oder CR 3 steht, wobei R 3 für Wasserstoff, Deuterium, Fluor, lod, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-

Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Hydroxy steht,

L für eine Gruppe *-CR 4A R 4B -(CR 5A R 5 ) P -# steht, wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, # für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,

R 4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,

R 4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, oder R 4A und R 4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen

Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydrofuranyl-, Piperidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden,

R 5A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,

R 5B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, R 1 für Wasserstoff oder Fluor steht,

R 2 für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I-l), in welcher

A für CR 3 sieht, wobei R 3 für Amino steht,

L für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5B ) P -# steht, wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring bzw Triazinringsteht, p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,

R 4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,

R 4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, oder

R 4A und R '1H zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen

Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetra- hydrofuranyl-, Piperidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden,

R 5A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Hydroxy steht,

R 5B für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,

R ! für Wasserstoff oder Fluor steht, R für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyra/inyl oder Pyridazinyl steht, wobei Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I-l), in welcher A für CR 3 steht, wobei

R 3 für Wasserstoff steht, I, für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5B ) P -# steht, wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, p für eine Zahl 0 oder 1 steht,

R 4A für Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy steht, R 4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder

R 4A und R 4 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen

Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,

R 1 für Wasserstoff oder Fluor steht,

R 2 für 3 -Fluorpyrid-2-yl oder Pyrimidin-2-yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (1-1), in welcher

A für Stickstoff steht,

L für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5B ) P -# steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, # für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht,

P für eine Zahl 0 oder 1 steht,

R- 4A für Wasserstoff, Methyl oder Hydroxy steht,

R- 4B für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, oder

R und R 4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen

Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,

R 1 für Wasserstoff oder Fluor steht,

R 2 für 3 -Fluorpyrid-2-yl oder Pyrimidin-2-yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher R ! für I I steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher R 1 für Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher A für oder CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher A für steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher A für CH steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher

Λ für Stickstoff oder CR 3 steht, wobei R 3 für Wasserstoff, Deuterium, Fluor, lod, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Hydroxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher

A für CR 3 steht, wobei

R 3 für Wasserstoff, Deuterium, Fluor, lod, Difluormethyl, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Hydroxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher

A für CR 3 steht, wobei R 3 für Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher

A für CR 3 steht, wobei

R 3 für Wasserstoff steht,

L für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5B ) P -# steht wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, # für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,

R 4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,

R 4 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher

A für CR 3 steht, wobei

R 3 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe *-CR 4A R 4B -(CR 5A R 5B ) P -# steht, wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht, R 4A für Methyl steht,

R 4B für Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher A für Stickstoff steht,

L für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5 ) P -# steht wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,

R 4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht,

R 4 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher

A für Stickstoff steht,

I. für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5B ) P -# steht, wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,

R 4A für Methyl steht,

R 4 für Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher

L für eine Gruppe *-CR 4A R 4B -(CR 5A R 5 ) P -# steht wobei * für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,

R 4A und R 4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen

Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetra- hydrofuranyl-, Piperidinyl- oder Tetrahydropyranyl-Ring bilden, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher

L für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5 ) P -# steht wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfsteile an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,

R 4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Hydroxy steht, R 4 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (I-f ), in welcher

L für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5B ) P -# steht, wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,

R 4A für Methyl steht, R 4B für Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher

L für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5 ) P -# steht, wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfstelle an den Pyrimidin- bzw. Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht, R 4A und R 4B zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen

Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, worin der Cyclopropyl- und der Cyclobutyl-Ring mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher

R 2 für Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder Triazinyl steht, wobei Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Iso- thiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher

R für Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder Triazinyl steht, wobei Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher R 2 für Pyrid-2-yl, Pyrid-4-yl, Pyrimidin-2-yl, Pyrimidin-5-yl oder Pyrazin-2-yl steht, wobei Pyrid-2-y] und Pyrid-4-yl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher

R für 3 -Fluorpyrid-2-yl oder Pyrimidin-2-yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I) und (1-1), in welcher R 2 für 3-Fluorpyrid-2-yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher

A für CR 3 steht, wobei

R 3 für Wasserstoff steht, L für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5 ) P -# steht, wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht, # für die Anknüpfstelle an den Pyrimidinring steht, p für eine Zahl 0 steht,

R 4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht, R 4 für eine Gruppe der Formel -M-R 8 steht, worin für eine Bindung steht, für -(C=O) r - R 9 R !0 , -C(=S)-NR 9 R 10 , Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, worin r die Zahl 0 bedeutet,

R ' und R !0 unabhängig voneinander j eweils für Wasserstoff, Methyl,

Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, T etrahy dro furany 1, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpho- linyl, Phenyl, Pyrazolyl oder Pyridyl stehen, worin Methyl, Ethyl und iso-Propyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Di iuor- methoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, Hydroxy- carbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein können, und worin Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl,

Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1,2,2,2-Penta- fluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl, Cyclobutylmethyl,

Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher A für N steht, für eine Gruppe *-CR 4A R 4 -(CR 5A R 5 ) P -# steht, wobei

* für die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe steht,

# für die Anknüpfstelle an den Triazinring steht, p für eine Zahl 0 steht,

R 4A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Amino steht,

R 4B für eine Gruppe der Formel -M-R 8 steht, worin für eine Bindung steht, für -(C=O) r - R 9 R !0 , -C(=S)-NR 9 R !0 , Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thia- diazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl steht, worin r die Zahl 0 bedeutet, R" und R i0 unabhängig voneinander j eweils für Wasserstoff, Methyl,

Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Oxetanyl, Azetidinyl, T etrahy dro furany 1, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpho- linyl, Phenyl, Pyrazolyl oder Pyridyl stehen, worin Methyl, Ethyl und iso-Propyl ihrerseits mit 1 oder

2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Difluor- methoxy, Trifluormethoxy, Methoxy, Ethoxy, I lydroxy- carbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Amino substituiert sein können, und worin Oxadiazolonyl, Oxadiazolthionyl, Phenyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl und Pyrazinyl ihrerseits mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Difluormethyl, Trifluor- methyl, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1,1 ,2,2,2-Penta- fluorethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmetyl, Cyclobutylmethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.

Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste -Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.

Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugs - bereiche.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)

in welcher R ! , R 2 , R 6 und R jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,

[A] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)

in welcher L die oben genannte Bedeutung hat und

T für (Ci-C 4 )-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (IV)

in welcher L, R ! , R 2 , R 6 und R 7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann mit iso-Pentylnitrit und einem Halogen-Äquivalent in eine Verbindung der Formel (V)

in welcher L, R ! , R . R" und R 7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und für Brom oder lod steht, überführt, und diese im Anschluss in einen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators zu einer Verbindung der Formel (I-A)

in welcher L. R 1 , R 2 , R" und R 7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,

oder

[ B j in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Hydrazinhydrat zu einer Verbindung der Formel (VI)

in welcher R , R , R und R jeweils die oben genannten Bedeutungen haben,

umsetzt, diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (VII)

in welcher L die oben angegebene Bedeutung hat und

T 4 für (Ci-C 4 )-Alkyl steht,

zu einer Verbindung der Formel (VIII)

in welcher L, R 1 , R 2 , R". R und T 4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagiert, diese anschliessend mit Phosphorylchlorid in eine Verbindung der Formel (IX)

in welcher L, R ! , R 2 , R 6 , R und T 4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überfuhrt, und diese direkt mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel (X)

in welcher L, R 1 , R 2 , R". R und T 4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und schliesslich in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer geeigneten Base zu einer Verbindung der Formel ( I -B )

in welcher L, R ! , R 2 , R" und R 7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A) und ( I-B ) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.

Die Verbindungen der Formeln (I-A) und ( I -B ) bilden zusammen die Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I).

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrens s chritt (II) + (III) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethyl- ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril, Sulfolan oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist tert.-Butanol oder Methanol.

Geeignete Basen für den Verfahrens s chritt (II) + (III) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8- Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Kalium-tert. -butylat oder Natriummethanolat.

Die Reaktion (II) + (III) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +75°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Um- setzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Der Verfahrensschritt (IV) (V) erfolgt mit oder ohne Lösungsmittel. Als Lösungsmittel eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Dimethoxyethan. Die Reaktion (IV) - (V) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis + 100°C, bevorzugt im Bereich von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Halogen-Quelle bei der Umsetzung (IV) > (V) eignen sich beispielsweise Diiodmethan, eine Mischung aus Cäsiumiodid, Iod und Kupfer-(I)-iodid oder Kupfer -(Il)-bromid.

Der Verfahrensschritt (IV)— » (V) erfolgt im Fall von Diiodmethan als Halogenquelle mit einem Molverhältnis von 10 bis 30 Mol Isopentylnitrit und 10 bis 30 ol des Iod-Äquivalents bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Forme! (IV).

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (V) > (I-A) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethy lether oder Diethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), A 7 - Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMF.

Die Reduktion (V) (I-A) erfolgt mit Wasserstoff in Verbindung mit Übergangsmetallkatalysatoren wie beispielsweise Palladium (10% auf Aktivkohle), Ran ey -Nickel oder Pal lad in m- hydroxid.

Die Reaktion (V)— » (I-A) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Umsetzung (VIII) —> (IX) kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Suifolan.

Die Reaktion (VIII)— » (IX) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +70°C bis + 150°C, bevorzugt von +80°C bis +130°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Insbesondere bevorzugt erfolgt die Umsetzung (VIII) — (IX) ohne Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C bei Normaldruck.

Der Verfahrensschritt (IX) (X) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten

Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NiV-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Acetonitril.

Die Reaktion (IX)— » (X) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis + 100°C, bevorzugt von +40°C bis +70°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Cyclisierung (X) — » (I-B) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n- Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, T etrahy dro furan (THF), Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N- M ethvlpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder Sulfolan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Ti ll ' .

Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (X) > (I-B) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise

Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanol at, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1 ,8- Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Kalium-tert. -butylat. Die Reaktion (X) — » ( I-B ) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C, bevorzugt von +10°C bis +30°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bevorzugt erfolgt die Cyclisierung zu (I-B) direkt bei der Umsetzung (IX) -» (X) ohne Zugabe weiterer Reagenzien.

In einer alternativen Durchführung des Verfahrens [B] wird die Umwandlung (VI) + (VII) (VIII) > (IX) (X) -> ( I-B ) ohne Isolierung der Zwischenstufen durchgeführt.

Bevorzugt erfolgen die Umsetzungen (VIII) -» (IX) -> (X) > (I-B) ohne Isolierung der

Zwischenstufen. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrens s chritt (VI) + (VII) > (VIII) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykol- dimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Methanol oder Ethanol.

Die Reaktion (VI) + (VII) (VIII) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von

+50°C bis +120°C, bevorzugt von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) — » (VI) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethyl- ether, Kohlenwas s er sto ffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N- Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Ethanol.

Geeignete Basen für den Verfahrens s chritt (II) - (VI) sind Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanol at, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.-butylat, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt Triethylamin. Die Reaktion (II)— » (VI) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt von +10°C bis +30°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die beschriebenen Herstellverfahren können durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1 und 2) beispielhaft verdeutlicht werden:

[a): Hydrazinhydrat, NEt 3 , EtOH b): EtOH c): 1. POCl 3 ; 2. konz. NH3, Acetonitril].

Schema 2

j a): K()t-Bu. tert.-Butanol; b): Diiodmethan, iso-Pentylnitrit; c): Pd/C, Wasserstoff, ÜMFJ.

Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter L und R 3 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen. In einem alternativen Verfahren kann die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch Umkehrung der Reaktitionsschritte unter Verwendung von Schutzgruppenchemie erfolgen, wie im nachfolgenden Syntheseschema (Schema 6) beispielhaft gezeigt:

Schema 6

[a): 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid, CS2CO3, DMF; b): Ammoniumcer(IV)-nitrat, Acetonitril, Wasser; c): Diisopropylazodicarboxylat, Triphenylphosphin, TU F. Dichlormethan; d): 1) TFA, Dichlormethan, 2) HCl, Ethanol ].

Die Verbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (XI)

in welcher R , R und R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazinhydrat zur Verbindung der Formel (XII)

in welcher R 1 , R" und R die oben angegebene Bedeutung hat, zyklisiert, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure zunächst mit Isopentylnitrit zum entsprechenden Diazoniumsalz umsetzt, und dieses dann direkt mit atriumiodid in die Verbindung der Formel (XIII)

in welcher R ! , R" und R die oben angegebene Bedeutung hat, überführt, diese im Folgenden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit der Verbindung der Formel (XIV)

R z - (XIV), in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat und

X ! für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Halogen, Tosylat oder Mesylat, steht, oder für Hydroxy steht, in eine Verbindung der Formel (XV)

in welcher R 1 , R 2 , R" und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, diese anschließend in einem inerten Lösungsmittel mit Kupfercyanid zu einer Verbindung der Formel (XVI)

in welcher R ! , R , R" und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, reagiert, und diese schließlich unter sauren Bedingungen mit einem Ammoniak-Äquivalent umsetzt.

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrens s chritt (XI)— » (XII) sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol oder 1,2-Ethandiol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethylpropylen- harn stoff (DMPU), N-M ethy lpyrrolidon (NMP), Pyridin. Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist 1 ,2-Ethandiol. Die Reaktion (XI) > (XII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +60°C bis

+200°C, bevorzugt bei +120°C bis +! 80°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für die Umsetzung (XII) > (XIII) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlor- benzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, T etr ahy dr o für an , Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Bevorzugt ist DMF.

Als Lewis-Säuren für den Verfahrens s chritt (XII) > (XIII) eignen sich B ortrifluorid-Diethylether- Komplex, C er (I V) ammoniumn itrat (CAN), Zinn(II)chlorid, Lithiumperchlorat, Zink(II)chlorid, Indium(III)chlorid oder Indium(III)bromid. Bevorzugt ist Bortrifluorid-Diethylether-Komplex.

Die Reaktion (XII) > (XIII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +40°C, bevorzugt bei 0°C bis +20°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Inerte Lösungsmittel für die Umsetzung (XIII) + (XIV) (XV) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Dioxan, T etr ahy dr o für an , Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethyl- sulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril. Bevorzugt ist DMF.

Geeignete Basen für den Verfahrensschritt (XIII) + (XIV) > (XV) sind Alkalihydride wie

Kaliumhydrid oder Natriumhydrid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8- Diazabicyclo [5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Cäsiumcarbonat.

Die Reaktion ( XIII ) + (XIV)—> (XV) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt bei +I0°C bis +25°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Wenn X 2 für Hydroxy steht, erfolgt die Umsetzung (XIII) + (XIV) > (XV) unter Mitsunobu-

Bedingungen. Die Mitsunobu-Reaktion erfolgt unter Verwendung von Triphenylphosphin, oder Tri-n-butylphosphin, 1 ,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (DPPE), Diphenyl(2-pyridyl)phosphin (Ph2P-Py), (p-Dimethylaminophenyl)diphenylphosphin (DAP-DP), tris(4-Dimethylaminophenyl)- phosphin (tris-DAP) und eines geeigneten Dialkylazodicarboxylats, wie beispielsweise Diethylazodicarboxylat (DEAD), Diisopropylazodicarboxylat ( DI AD). Di-tert-butyl- azodicarboxylat, Ν,Ν,Ν'Ν'-Tetramethylazodicarboxamid (TMAD), 1 , 1 ' -(Azodicarbonyl)- dipiperidin (ADDP) oder 4,7-Dimethyl-3,5,7-hexahydro-l,2,4,7-tetrazocin-3,8-dion (DHTD). Bervorzugt werden Triphenylphosphin und Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) verwendet, oder eines geeigneten Azodicarbonamides, wie beispielsweise Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethyldiazen- 1 ,2- dicarboxamid.

Inerte Lösungsmittel für die Mitsunobu-Reaktion ( XIII ) + (XIV) - (XV) sind beispielsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Dichlorethan oder andere Lösungsmittel wie Acetonitril, DMF oder NMP. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird THF verwendet.

Die Mitsunobu-Reaktion (XIII ) + (XIV) > (XV) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +180°C, bevorzugt bei 0°C bis +50°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar).

Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (XV) > (XVI) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwas s er sto ffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), N-M ethy lpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist DMSO.

Die Reaktion (XV) > (XVI) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +180°C, bevorzugt bei +100°C bis +160°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die Umsetzung (XVI)— » (II) erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden in einem zweistufigen Prozess zunächst unter Bildung des Iminoesters mit atriummethanolat in Methanol bei 0°C bis +40°C und anschliessender nucleophiler Addition eines Ammoniak-Äquivalents wie beispielsweise Ammoniak oder Ammoniumchlorid in einer geeigneten Säure unter Bildung des Amidins (III) bei +50 bis +150°C.

Geeignete Säure für die Bildung des Amidins (II) sind anorganische Säuren wie beispielsweise

Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Phosphorsäure oder organische Säuren wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure. Bervorzugt werden Salzsäure oder Essigsäure verwendet. Das beschriebene Herstellverfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 3) beispielhaft verdeutlicht werden:

Schema 3

x H 3 CC0 2 H

[a): Hydrazinhydrat, 1,2-Ethandiol; b): iso-Pentylnitrit, al, THF; b): 2-(Chlormethyl)pyrimidin, Cs 2 C0 3 , DMF; d): CuC , DMSO, e): 1. aOMe, MeOH, 2. NH 4 C1, Esssigsäure]. Alternativ erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) wie im nachfolgenden Syntheseschema (Schema 4) gezeigt:

[a): TFA, Dioxan; b) NH3; c) Trifluoressigsäureanhydrid].

Die Verbindung der Formel (XI) ist literaturbekannt [vgl. z.B. Winn M., J. Med. Chem.. 1993, 36, 2676-7688; EP 634 413-A1; CN 1613849-A; EP 1626045-A1 ; WO 2009/018415], kann in Analogie zu literaturb ekannten Verfahren oder wie im nachstehenden Syntheseschema gezeigt (Schema 5) hergestellt werden: Schema 5

[a): Schwefelsäure; b): Zink, Methanol, Eisessig; c): Trifluoressigsäureanhydrid, Dichlormethan]. Die Verbindungen der Formeln (III) und (VII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase und weisen ein gleiches oder verbessertes therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen auf, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem pharmakokinetischem und pharmakodynamischem Verhalten und/oder ihres Metabolismus-Profils und/oder ihrer Dosis-Wirkungsbeziehung. Sie eignen sich daher zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einen intrazellulären cGMP -Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazin-Derivate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad l-III ( ΛΒ-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorho fflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Throm- bosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makro vaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator- Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz, wie auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene 11 er/ ehl er. Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonal- klappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Llerzinsuffizienz und akute Phasen der Verschlechterung einer bestehenden chronischen Herzinsuffizienz (worsening heart failure). Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipi- dämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata- Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie ( BPH ), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO ). untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital- Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nieren erkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale 1 lypoper- fusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex -induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontras tmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser- Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlen- hydrat-Metabolismus.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 - Antitrypsin- Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF).

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar. die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontal l ppen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.

Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfm- dungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.

Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn 's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augen erkrankungen eingesetzt werden.

Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, inter- stitielle ierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea. Keioide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer

Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden.

Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thrombo- embolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Flerzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkran- kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:

• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprus sid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN- ! , sowie inhalatives NO;

• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/ oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;

• antithr omb oti s ch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombo- zytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;

• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der

Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder · den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU- 1 76b. Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux,

Idraparinux, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MI N- 1 02 1 . I)X 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.

Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nife- dipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazaiol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, üelaprü. Fosinopril, Quinopril. Perindopril oder Trandopril, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise

Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgem äßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren,

SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombinat ion mit einem Min eralocorticoid- Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid. und Indapamid, verabreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP -Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, ΒΛΥ 60-5521 , Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-1), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise

D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise B MS- 1 X8494 oder TAK-475, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Impiitapide, BMS-201038, R- 103757 oder JTT- 1 0. verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501 16 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin- Absoiptionshemm er, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK- 105. BARI- 174 ! . SC ' -435 oder SC-635, verabreicht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.

Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem

Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.

Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder

Lösungen.

Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Κββθφίίοηββοΐιπίίββ geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.

Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Puiver- Inhalatoren, ebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile

Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die

Beispiele beschränkt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.

A. Beispiele Abkürzungen und Akronyme: aq. wässrige Lösung

her. berechnet

br s breites Singulett (bei NMR)

DCI direkte chemische Ionisation (bei MS )

DMF Dimethylformamid

DM SC) Dimethylsulfoxid

d. Th, der Theorie (bei Ausbeute)

eq. Äquivalent(e)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Et Ethyl

gef. gefunden

h Stunde(n)

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie

konz. konzentriert

LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie

Me Methyl

min Minute(n)

MS Massenspektrometrie

NMR Kernresonanzspektrometrie

Ph Phenyl

RT Raumtemperatur

Rt Retentionszeit (bei HPLC)

THF T etrahydro furan

UV Ultravi olett- Sp ektr ometri e

v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) I C/MS- Vielhoden:

Methode 1 :

Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1 100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A > 3.0 min 10% A 4.0 min 10% A > 4.1 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min); Ofen: 55°C; Fluss: 2 ml/min; UV-

Detektion: 210 nm.

Methode 2:

Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 ! Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ► 1 .2 min 5% A - 2.0 min 5% A Ofen: 50

°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.

Methode3:

Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ► 1 .2 min 5% A > 2.0 min 5% A Ofen:

50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.

Methode 4:

Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A ► 0.5 min 97% A 3.2 min 5% A 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.

Methode 5:

Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1 100 Serie; Säule : YMC-Triart C18 3 μ 50 x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 100% A 2.75 min 5% A 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion : 210 nm Aiis»an»sverbindunoen und Intcrmcdiate: Beispiel 1 A

2,6-Dichlor-5-fluornicotinamid

Eine Suspension aus 25 g (130.90 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluor-3-cyanopyridin in konz. Schwefelsäure (125 ml) wurde 1 h bei 60-65°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde der Kolbeninhalt auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester (je 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und anschliessend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Material wurde am Hochvakuum getrocknet.

Ausbeute: 24.5 g (90 % d. Theorie) ΐ-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.95 (br s, I I I ». 8.11 (br s, 1H), 8.24 (d, I I I ). Beispiel 2 A

2-Chlor-5-fluornicotinamid

Zu einer Suspension von 21.9 g (335.35 mmol) Zink in Methanol (207 ml) wurden bei RT 44 g (210.58 mmol) 2,6-Dichlor-5-fluomicotinamid gegeben. Danach wurde mit Essigsäure (18.5 ml) versetzt und unter Rühren für 24 h zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde der Kolbeninhalt vom Zink dekantiert und Essigsäureethylester (414 ml) sowie gesättigte wässrige Natriumhydrogen- carbonat-Lösung (414 ml) zugegeben und intensiv ausgerührt. Anschliessend wurde über Kieselgur abgesaugt und dreimal mit Essigsäureethylester (je 517 ml) nachgewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester (258 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (414 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit Dichlormethan (388 ml) versetzt und 20 min ausgerührt. Es wurde erneut abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen und trockengesaugt. Ausbeute: 20.2 g (53 % d. Theorie)

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.87 (br s, 1H), 7.99 (dd, I I I ). 8.10 (br s, I I I ). 8.52 (d, I I I ). Beispiel 3A

2-Chlor-5-fluornicotinonitril

Eine Suspension von 46.2 g (264.66 mmol) 2-Chlor-5-fluomicotinamid in Dichlormethan (783 ml) wurde mit 81.2 ml (582.25 mmol) Triethylamin versetzt und auf 0°C gekühlt. Unter Rühren wurden dann 4 1 . 1 2 ml (291.13 mmol) Trifluores s igs äureanhy drid langsam zugetropft und 1 .5 h bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde danach zweimal mit gesättigter wässriger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung (je 391 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt.

Ausbeute: 42.1 g (90 % d. Theorie).

; H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.66 (dd, 1H), 8.82 (d, I I I ). Beispiel 4A

5-Fluor- 1 11-pyra/olo[3.4-b Jpyridin-3-amin

Eine Suspension aus 38.5 g (245.93 mmol) 2-Chlor-5-fluornicotinonitril wurde in 1,2-Ethandiol (380 ml) vorgelegt und danach mit Hydrazinhydrat (1 19.6 ml, 2.459 mol) versetzt. Es wurde unter Rühren für 4 h zum Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen fiel das Produkt aus. Die gelben Kristalle wurden mit Wasser (380 ml) versetzt und 10 min. bei RT ausgerührt. Anschliessend wurde die Suspension über eine Fritte abgesaugt, mit Wasser (200 ml) und mit -10°C-kaltem THF (200 ml) nachgewaschen. Der Rückstand wurde im Hochvakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.

Ausbeute: 22.8 g (61 % d. Theorie)

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 5.54 (s, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.38 (m, I I I ). 12.07 (m, I I I ). Beispiel 5A

5-Fluor-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

In THF (329 ml) wurden 10 g (65.75 mmol) 5-Fluor-IH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin vorgelegt und auf 0°C abgekühlt. Anschliessend wurden 16.65 ml (131.46 mmol) B ortrifluorid-Diethylether- Komplex langsam zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde weiter auf -10°C abgekühlt. Danach wurde eine Lösung von 10.01 g (85.45 mmol) Isopentylnitrit in THF (24.39 ml) langsam zugefügt und weitere 30 min nachgerührt. Die Mischung wurde mit kaltem Diethylether (329 ml) verdünnt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Das so hergestellte Diazoniumsalz wurde portionsweise in eine 0°C kalte Lösung von 12.81 g (85.45 mmol) atriumiodid in Aceton (329 ml) gegeben und die Mischung 30 min bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser (1.8 1) gegeben und zweimal mit Essigsäureethylester (je 487 ml) extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (244 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 12.1 g (86%-ige Reinheit, 60 % d. Th.) der gewünschten Verbindung als braunen Feststoff. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.

I -MS (Methode 1): R, = 1.68 min; MS (ESIpos): m/z = 264 (M+H) +

Beispiel 6A

5-Fluor-3-iod-l-(pyrimidin-2-ylmethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridin

In DMF (50 ml) wurden 3.72 g (14.142 mmol) 5-Fluor-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin und 5.069 g (15.557 mmol) Cäsiumcarbonat vorgelegt und anschließend 2.00 g (15.557 mmol) 2- (Chlormethyl)-pyrimidin in DMF (20 ml) gelöst zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde abgekühlt und auf 200 ml Wasser gegossen. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht am Hochvakuum getrocknet wurde. Es wurden 2.26 g der Titelverbindung erhalten. Im Filtrat bildete sich anschliessend ein Niederschlag, der wiederum abfiltriert, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum über Nacht getrocknet wurde. Es wurden weitere 162 mg der Titelverbindung erhalten. Insgesamt erhielt man 2.42 g (48 % d. Th.) der Titelverbindung.

I C -MS (Methode 4): R, = 1.85 min

MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H) +

Ή-NMR (400 MHz, DMSO- l«,): δ = 5.91 (s, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.72 (d, 211 ). Beispiel 7A

5-Fluor-l-(pyrimidin-2-ylmethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridi n-3-carbonitril

2.418 g (6.809 mmol) Beispiel 6A und 0.671 g (7.490 mmol) Kupfer-(I)-cyanid wurden in DM SO (40 ml) vorgelegt und 3 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und konz. Ammoniakwasser (3: 1 v/v) für 30 min verrührt, danach über Celite filtriert, und der Filterkuchen mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, und die organische Phase wurde danach dreimal mit einer Lösung aus gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und konz. Ammoniakwasser (3 : 1 v/v) gewaschen. Nach Extraktion mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.

Ausbeute: 0.89 g (51 % d. Theorie) LC-MS (Methode 4): R, = 0.76 min

MS (ESIpos): m/z = 255 (M+H) +

! H-NMR (400 MHz, DMSO-d»,): δ = 6.08 (s, 2H), 7.45 (t, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.72-8.74 (m, 2H), 8.80 (m, 1H). Beispiel 8A

5-Fluor-l-(pyrimidin-2-ylmethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridi n-3-carboximida

Zu 180 mg (3.343 mmol) Natriummethanolat in Methanol (5 ml) wurden 850 mg (3.343 mmol) Beispiel 7A in Methanol (2 ml) gegeben und 2 h bei RT gerührt. Danach wurden 214 mg (4.012 mmol) Ammoniumchlorid und Essigsäure (0.746 ml) zugegeben und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und mit IN Natronlauge versetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde eingeengt und der Rückstand mit DMF aufgeschlossen. Es wurde filtriert und der Filterkuchen mehrfach mit DMF nachgewaschen. Das Filtrat wurde anschliessend eingeengt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es konnten 514 mg (46 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten werden.

LC-MS (Methode 2): = 0.26 min

MS (ESIpos): m/z = 272 (M+H) + Beispiel 9A

Methyl-3,3-dicyan-2,2-dimethylpropanoat

In THF (91 ml) wurden 1.816 g ( 45.4 ! 1 mmol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) langsam mit 3 g (45.41 ! mmol) Malonsäuredinitril versetzt. Anschliessend wurden 5.876 ml (45.411 mmol) Methyl-2-brom-2-methylpropanoat zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurden nochmals 5.876 ml (45.41 1 mmol) Methyl-2-brom-2-methylpropanoat zugegeben und es wurde über Nacht auf 50°C erhitzt. Dann wurden abermals 1.762 ml (13.623) mmol) Methyl-2-brom-2-methylpropanoat zugegeben und es wurde weitere 4h auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Man erhielt 8.9 g Rohprodukt, welches per Chromatographie an Kieselgel (Cyclohexan-Essigsäureethylester 4: 1) gereinigt wurde. Ausbeute: 6.47 g (85% d. Th.) l-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.40 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 5.27 (s, 1H). Beispiel 10A

5-Fluor-l-(pyrimidin-2-ylmethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridi n-3-carboximidohydrazid

14 mg (1.551 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in 10.0 ml Ethanol gelöst und bei 0°C mit 627 mg (6.206mmol) Triethylamin sowie 97 mg ( 1 .5 1 mmol) Hydrazinhydrat (80%-ige Lösung in Wasser) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester und 10%iger wässriger Natriumchloridlösung extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Man erhielt 234 mg (52 % d. Th.) der Titelverbindung.

LC-MS (Methode 4): R t = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H) + Beispiel I I A

Methyl-2-{3-[5-fluor-l-(pyrimidin-2-ylmethyl)-lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy-l,2,4- triazin-6-yl} -2-methylpropanoat

229 mg (1.221 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat (beschrieben in J. Am. Chem. Soc.

124(14), 3680-3691 ; 2002) wurden in 5 ml Ethanol vorgelegt und zum Rückfluss erhitzt. Danach wurden 233 mg (0.814 mmol) Beispiel 10A, suspendiert in 10 ml Ethanol, zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und von einem Rückstand abfiltriert, welcher mit Ethanol nachgewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und mit Diethylether behandelt. Es bildete sich ein Niederschlag, welcher abgetrennt und mit Diethylether nachgewaschen wurde. Man erhielt 164 mg der Titelverbindung (47 % d. Th.). LC-MS (Methode 2): R, = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 425 (M+Fff

! H-NMR (400 MHz, DMSO-d«,): δ [ppm] = 1.44 (s, 6H), 3.56 (s, 3H), 6.09 (s, 211). 7.45 (t, I I I ). 8.44 (dd, 1H), 8.74-8.77 (m, 3H), 14.60 (s br, 1H).

Beispiel 12 A

5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-3-iod-lH-pyrazoio [3,4-b]pyridin

In DMF (10 ml) wurden 6.291 g (23.921 mmol) 5-Fiuor-3-iod-lH-pyrazoio[3,4-b]pyridin und 8.573 g (26.313 mmol) Cäsiumcarbonat vorgelegt und anschließend 5.00 g (26.313 mmol) 2- (Brommethyl)-3 -fluorpyridin in DMF (20 ml) gelöst zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei KT gerührt. Anschließend wurde abgekühlt und auf 200 ml Wasser gegossen. Es wurde von einem Niederschlag abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 6.28 g (70 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. I -MS (Methode 4): R, = 2.17 min

MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H) +

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d,,): δ = 5.88 (s, 211 ). 7.42-7.46 (m, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.67 (t, I I I ).

Beispiel 13A 5-Fiuor- 1 -[(3 -fluorpyridin-2-yl)methyl] - 1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-carbonitril

6.280 g (16.876 mmol) Beispiel 12A und 1.663 g (18.564 mmol) Kupfer-(I)-cyanid wurden in DMSO (100 ml) vorgelegt und 3 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und es wurde mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wurde viermal mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und konz. Ammoniakwasser (3 : 1 v/v) extrahiert und die organische Phase abgetrennt. Diese wurde danach mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es wurden 3.97 g (86 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R, = 0.92 min MS (ESIpos): m/z = 272 (M+Hf

! H-NMR (400 MHz, DMSO-d,,): δ = 6.04 (s, 211 ). 7.44-7.48 (m, I I I ). 7.61 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.83 (dd, I I I ).

Beispiel 14A

5-Fiuor- 1 - [(3 -fluorpyridin-2-yl)methyl]- 1 H-pyrazoio [3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidamid-Acetat

Zu 777 mg (14.379 mmol) Natriummethanolat in Methanol (20 ml) wurden 3.900 g (14.379 mmol) Beispiel 13A in Methanol (40 ml) gegeben und 2 h bei RT gerührt. Danach wurden 932 mg (17.255 mmol) Ammoniumchlorid und Essigsäure (3.210 ml) zugegeben und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester und mit IN Natronlauge versetzt und für 2h bei RT gerührt. Es wurde dann von einem Feststoff abfiltriert, welcher mit Essigsäureethylester und Wasser nachgewaschen wurde. Der Feststoff wurde über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 0.56 g (11 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Phasen des Filtrats wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden weitere 1.86 g (14 % d. Th., 39%ige Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Die wässrige Phase wurde ebenfalls eingeengt, der Rückstand mit DMF versetzt und 30 min bei RT gerührt. Es wurde von einem Niederschlag abgesaugt, mit DMF nachgewaschen, das Filtrat eingeengt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es wurden weitere 1.77 g (35 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten werden.

LC-MS (Methode 4): R, = 1.25 min

MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H) +

Beispiel 15A

5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2-yl)methyi]-lH-pyrazoio[3,4-b ]pyridin-3-carboximidohydrazid

1.770 g (5.082 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A wurden in 40 ml Ethanol gelöst und bei 0°C mit 2.057 g (20.326 mmol) Triethylamin sowie 317 mg (5.082 mmol) Hydrazinhydrat (80%- ige Lösung in Wasser) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 1.70 g der Titelverbindung als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt wurde.

LC-MS (Methode 4): R, = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 304 (M+H) +

Beispiel 16A

Methyl-2-{3-[5-fluor-l-(pyrimidin-2-ylmethyl)-lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy-l,2,4- triazin-6-yl} -2-methylpropanoat

1.434 g (7.620 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat (beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 124(14), 3680-3691 ; 2002) wurden in 30 ml Ethanol vorgelegt und zum Rückfluss erhitzt. Danach wurden 1.70 g der Rohverbindung aus Beispiel 15A, suspendiert in 30 ml Ethanol, zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und von einem Rückstand abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt und mit Diethylether versetzt. Es bildete sich ein Niederschlag, welcher abgetrennt und mit Diethylether nachgewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Dieser Rückstand wurde dann mit Diethylether versetzt, 10 min im Ultraschallbad behandelt und anschliessend 10 min bei RT verrührt. Es wurde ein Niederschlag abfiltriert, welcher mit wenig Diethylether nachgewaschen wurde und danach in Hochvakuum getrocknet wurde. Man erhielt so 356 mg der Titelverbindung (15 % d. Th.).

LC-MS (Methode 2): = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.43 (s, 6H), 3.55 (s, 3H), 6.06 (s, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 14.54 (br s, I I I ).

Beispiel 17A

(3,5 -Difhiorpyridin-4 -y 1 )methy lmethansulfonat

1.950 g (13.438 mmol) (3,5-Difluorpyridin-4-yl)methanol (beschrieben in WO 2010/132999) wurden in 50 ml Dichlormethan vorgelegt und bei 0°C mit 2.341 ml (13.438 mmol) N-Ethyl-N- isopropylpropan-2-amin versetzt. Anschliessend wurden 1.144 ml (14.782 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und es wurde weitere 15 min bei 0°C gerührt und anschliessend über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wurde der Ansatz eingeengt und zweimal mit Toluol kodestilliert. Nach Trocknung im Hochvakuum erhielt man 5.39 g der Titelverbindung (ca. 15 % d. Th.), die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

LC-MS (Methode 2): = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 224 (M+H) Beispiel 18A

1 -[(3,5 -Difluorpyridin-4-yl)methyl] -5 -fluor-3 -iod- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin

3.214 g (12.218 mmol) 5-Fluor-3 -iod- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 12A mit Beispiel 17Λ umgesetzt. Es wurden 2.80 g (58 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R = 1.06 min

MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H) Beispiel 19A

2.795 g (7.165 mmol) Beispiel 18A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 13A umgesetzt. Es wurden 1.95 g (93 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3): R, = 0.95 min

MS (ESIpos): m/z = 290 (M+H) +

Beispiel 2ÖA

1 -[(3,5 -Difluorpyridin-4-yl)methy 1] -5 -lluor- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidamid- Acetat

1.944 g (6.721 mmol) Beispiel 19A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 14A umgesetzt. Es wurden 1.96 g (79 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3): R, = 0.44 min

MS (ESIpos): m/z = 307 (M+H) " Beispiel 21A l -[(3,5-Difluorpyridin-4-yl)methyl]-5-fluor-lH-pyrazoio[3,4-b ]pyridin-3-carboximidohydrazid

1.360 g (3.713 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 15A umgesetzt. Man erhielt 1.40 g der Titelverbindung als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt wurde. I C -MS (Methode 4): R, = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 322 (M+H) + Beispiel 22 A

Μ6ώγ1-2-(3-{ 1 -[(3,5^ίί1^φγπάίη-4-γ1^6ώγ1]-5-ί1^Γ-1Η-ργΓ3 ζο1ο[3,4^]ργπάίη-3-γ1} -5- hydroxy- 1 ,2,4-triazin-6-yl)-2-methylpropanoat

1.062 g (3.306 mmol) Beispiel 21 A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 16A umgesetzt. Reinigung mittels präparativer HPLC (Acetonitril: Wasser-Gradient). Man erhielt so 240 mg der Titelverbindung (15 % d. Th.).

LC-MS (Methode 4): R, = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)

Beispiel 23A 4-(Chlormethyl)-3 -fluorpyridin-Hydrochlorid

6.710 g (52.785 mmol) (3-Fluorpyridin-4-yl)methanol wurden in 29 ml Acetonitril vorgelegt und auf 50°C erhitzt. Danach wurde eine Lösung von 7.701 ml Thionylchlorid in 14.5 ml Acetonitril zugetropft und das Reaktionsgemisch wurde 4 h bei 50 °C gerührt. Danach wurde der Reaktionsansatz eingeengt und dreimal mit Dichlormethan kodestilliert. Nach Trocknung im Hochvakuum erhielt man 10.27 g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.

Beispiel 24A

5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-4-yl)methyl]-3-iod-lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin

12.225 g (46.482 mmol) 5-Fluor-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 12A mit Beispiel 23A umgesetzt. Es wurden 1 1.34 g (65 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3): R, = 1.01 min MS (ESIpos): m/z = 373 (M+H)

Beispiel 25A

5-Fluor- 1 -[(3 -fluorpyridin-4-yl)methyl] - 1 H-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-carbonitril

1 1.340 g (30.474 mmol) Beispiel 24A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 13A umgesetzt. Es wurden 6.31 g (76 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3): R t = 0.89 min MS (ESIpos): m/z = 272 (M+H) +

Beispiel 26A

5 -Fluor- 1 - [(3 -fluorpyridin-4-yl)methyl]- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidamid-Acetat

6.310 g (23.264 mmol) Beispiel 25A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 14A umgesetzt. Es wurden 6.12 g (75 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 2): R, = 0.45 min

MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H) +

BjjsBjel 27A

5-Fluor-l -[(3-fluoφyridin-4-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-c arboximidohydrazid

2.00 g (5.742 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 15A umgesetzt. Man erhielt 2.07 g der Titelverbindung als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt wurde. LC-MS (Methode 2): R, = 0.37 min; MS (ESIpos): m/z = 304 (M+H) + Beispiel 28A

Methyl-2-(3-{5-fluor-l -[(3-fluoφyridin-4-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-y l} -5-hydroxy- l ,2,4-triazin-6-yl)-2-methylpropanoat

1.741 g (5.742 mmol) Beispiel 27A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 16A umgesetzt. Reinigung mittels präparativer HPLC (Acetonitnl: Wasser-Gradient). Man erhielt so 740 mg der Titelverbindung (29 % d. Th.).

LC-MS (:Methode 2): R t = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H) +

Beispiel 29 A 5-Fluor-3-iod- 1 -(4-methoxybenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin

10.00 g (38.021 mmol) Beispiel 5A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 6A mit 4- Methoxybenzylchlorid umgesetzt. Man erhielt nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Cyclohexan-Essigsäurethylester-Gemisch) 8.94 g (61 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 3): R, = 1.25 min

MS (ESIpos): m/z = 384 (M+H) +

Beispiel 30A

5-Fluor- 1 -(4-methoxybenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carbonitril

8.94 g (23.332 mmol) Beispiel 29A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 7A umgesetzt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.

Ausbeute: 6.52 g (99 % d. Theorie)

LC-MS (Methode 2): R, = 1.11 min

MS (ESIpos): m/z = 283 (M+H) +

Beispiel 31 A

5-Fluor-l-(4-methoxybenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-c arboximidamid-Acetat

6.52 g (23.098 mmol) Beispiel 30A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 8A umgesetzt. Ausbeute: 6.16 g (74 % d. Theorie)

I C -MS (Methode 3): R, = 0.55 min MS (ESIpos): m/z = 300 (M+Hf

Beispiel 32A

5-Fluor- 1 -(4-methoxybenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidohydrazid

6.16 g (17.141 mmol) Beispiel 31 A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 15A umgesetzt. Eine Reinigung an Kieselgel wurde nicht durchgeführt. Es wurden 4.90 g (90 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3): R, = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 315 (M+H) +

Beispiel 33A

Methyl-2-{3-[5-fluor-l -(4-methoxybenzyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy-l, 2,4- triazin-6-yl} -2-methylpropanoat

4.89 g (15.557 mmol) der Rohverbindurig aus Beispiel 32A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 16A mit 4.391 g (23.336 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat

(beschrieben in J. Am. Chem. Soc. 124( 14), 3680-3691 ; 2002) umgesetzt. Nach vollständiger Umsetzung wurde ein Feststoff abfiltriert, welcher mit Ethanol nachgewaschen und anschliessend am Hochvakuum getrocknet wurde. Es wurden 6.04 g (85 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.

I -MS (Methode 3): = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 453 (M+H) + Beispiel 34A

3-[5-Fluor-l -(4-methoxybenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,7-dimet hyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3 -e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on

6.04 g (13.350 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 1 umgesetzt. Man erhielt nach Trocknung am Hochvakuum 1.27 g (22 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 2): R, = 1.02 min; MS (EIpos): m/z = 420 [M+H] + .

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d,,): δ [ppm] = 1.45 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 5.75 (s, 211). 6.88 (d, 211). 7.29 (d, 211 ). 8.53 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 12.18 (s br, I I I).

Beispiel 35A 3 -[5-Fluor- 1 -(4-methoxybenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -7,7-dimethyl-5- { [2- (trimethylsilyl)ethoxy]methyl}-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [l,2,4]triazin-6-on

2.45 g (5.768 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A wurden mit 2.067 g (6.345 mmol)

Cäsiumcarbonat in DMF (30 ml) versetzt. Danach wurden 1.221 ml (6.922 mmol) 2- (Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid zugegeben und es wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde von Feststoffen filtriert, mit DMF nachgewaschen, eingeengt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 4.45 g Rohmaterial erhalten, die ohne weitere

Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurden.

LC-MS (Methode 2): R, = 1.43 min; MS (EIpos): m/z = 550 [M+Hf. Beispiel 36A

3-(5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-7,7-dimethyl-5 -{[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl}- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on

4.148 g (7.546 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A wurden in Acetonitril (1 10 ml) und Wasser ( 55 ml) aufgenommen und mit 12.411 g (22.638 mmol) Ammoniumcer(IV)-nitrat versetzt und für

20 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit viel Wasser versetzt und von einem Niederschlag filtriert. Dieser Feststoff wurde mit Wasser und anschliessend mit wenig Diethylether gewaschen. Es wurden 1.53 g (47 % d. Theorie) der Titelverbindung nach Trocknung am Hochvakuum erhalten.

LC-MS (Methode 2): R, = 1 . 14 min; MS (EIpos): m/z = 430 [M+Flf. Beispiel 37A 3-{ 1 -[(3 ΟίΑ^φνπάίη-2-νί^6ώνί]-5-Α^^

{ [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl} -5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on

137 mg (0.524 mmol) Triphenylphosphin wurde in einem Kolben in 3 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Danach wurden 101 μΐ (0.524 mmol)

Diisopropylazodicarboxylat zugegeben und die Lösung wurde 1 h bei 0°C gerührt (Lösung 1). in einem weiteren Kolben wurden 0.150 g (0.349 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 76 mg (0.542 mmol) (3,5-Difluorpyridin-2-yl)methanol in Tetrahydrofuran (6 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt (Lösung 2). Zu dieser Lösung 2 wurde anschliessend Lösung 1 hinzugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde nochmals Lösung 1 wie oben beschrieben aus 274 mg (1.048 mmol) Triphenylphosphin und 203 μΐ (1.048 mmol) Diisopropylazodicarboxylat hergestellt und zusammen mit 152 mg (1.048 mmol) (3,5- Difluorpyridin-2-yl)methanol bei 0°C zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde mittels präparativer HPLC gereinigt ( Ac etonitril : Wass er (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 64 mg der Titelverbindung als Gemisch von Isomeren (N1/N2- alkyliert, Verhältnis 4.5: 1) erhalten (33% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): = 1.32 min (N2) und 1.36 min (Nl); MS (EIpos): m/z = 557 [M+H]

Beispiel 38A

5-Fluor-3-iod-l -(pyrimidin-5-ylmethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin

In 120 ml einer Mischung aus THF/Dichlormethan (v/v = 1 : 1) wurden 7.479 g (28.516 mmol) Triphenylphosphin gelöst und auf 0°C gekühlt. Zu der Lösung gab man 5.766 g (28.516 mmol) Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) und ließ 1 h bei 0°C rühren. Parallel wurden 5.000 g (19.010 mmol) 5-Fluor-3-iod-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin und 3.140 g (28.516 mmol) Pyrimidin-5- ylmethanol (die Darstellung der Verbindung ist beschrieben in J. Org. Chem. 2000 , 65, 9261) in 150 ml einer Mischung aus THF/Dichlormethan (v/v = 1 : 1) gelöst. Zu dieser Lösung addierte man tropfenweise die Triphenylphosphin/DIAD-Lösung bei 0°C. Man ließ auf RT erwärmen und rührte bei RT für 3 h. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und mittels präparativer HPLC (Eluent: Wasser/Methanol/Wasser mit 1 % TFA, Verhältnis 60:35:5) gereinigt. Es wurden 3.730 g der Zielverbindung erhalten (Reinheit 93%, 51 % d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R t = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H) + Beispiel 39A

5-Fluor-l-(pyrimidin-5-ylmethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridi n-3-carbonitril

Unter Argonatmosphäre wurden 2.000 g (5.632 mmol) l -5-Fluor-3-iod-l -(pyrimidin-5-ylmethyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin und 555 mg (6.195 mmol) Kupfer(I)cyanid in 16 ml absolutem DM SO vorgelegt und 2 h bei 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz über Celite filtriert und mit TT IF sowie Essigsäureethylester nachgewaschen. Die Lösung wurde zweimal mit einer Mischung aus 25%-iger Ammoniak-Lösung und gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung (v/v = 1 :3) gewaschen. Anschließend wurde die organische Phase mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und über Kieselgel gesaugt und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Die organische Phase wurde eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 931 mg (65 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 4): R t = 1.63 min; MS (ESIpos): m/z = 255 (M+H) + Beispiel 40 A -Fluor- 1 -(pyrimidin-5-ylmethyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidamid-Acetat

Unter Argonatmosphäre wurden 206 mg (3.664 mmol) Natriummethylat in 25 ml absolutem Methanol gelöst, mit 931 mg (3.664 mmol) 5-Fluor-l -(pyrimidin-5-ylmethyl)-lH-pyrazolo[3,4- b jpyridin- 3 -c arb onitril versetzt und lh bei RT gerührt. Es wurden 31 mg (0.550 mmol) Natriummethylat zugegeben und 1 5 Min. bei RT gerührt. Anschließend wurden 858 mg (14.288 mmol) Essigsäure sowie 482 mg (14.288 mmol) Ammoniumchlorid addiert und die Suspension für Iii zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand zwischen I Natronlauge und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 902 mg (86% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 5): R = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 272 (M+H) + Beispiel 41 A

5-Fluor-l-(pyrimidin-5-ylmethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridi n-3-carboximidohydrazid

512 mg (1.700 mmol) 5-Fluor-l-(pyrimidin-5-ylmethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3 -carboximid- amid wurden in 15 ml Ethanol vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Es wurden 688 mg (6.800 mmol) Triethylamin sowie 106 mg (1.700 mmol) 80%-iges Hydrazinhydrat zugegeben und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Essigsäureethylester verrührt. Das Filtrat wurde eingeengt, in Dichlormethan aufgenommen und mit 1 N Natronlauge sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 88 mg (Reinheit 92%, 17% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 5): = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H) + Beispiel 42 A

Methyl-2-{3-[5-fluor-l-(pyrimidin-5-ylmethyl)-lH-pyrazolo [3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy-l,2,4- triazin-6-yl} -2-methylpropanoat

Es wurden 455 mg (2.418 mmol) Dimethyl-2,2-dimethyl-3-oxobutandioat in 10 ml Ethanol vorgelegt und zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden 486 mg (1.612 mmol) 5-Fluor-l- (pyrimidin-5-ylmethyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3-carboximidohydrazid suspendiert in 10 ml Ethanol addiert und über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch eingeengt, mit Dichlormethan verrührt und filtriert. Das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC

(Eluent: Ac etonitril/ Was s er, Gradient 30:70 > 95:5) gereinigt. Es wurden 5 1 mg der

Zielverbindung erhalten (7% d. Th.). LC-MS (Methode 5): R, = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 425 (M+H) +

Beispiel 43 A

(3-Fluor-2-thienyl)methanol

483 mg (3.016 mmol) 3-Fluorthiophen-2-carbonsäuremethylester wurden in 10 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und bei 0°C mit 3.016 ml (3.016 mmol) Lithiumaluminiumhydrid (1 M in T etrahy dro furan) versetzt Nach 1 h bei 0°C wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Ansatz langsam mit 1 ml Wasser, 1 ml Natronlauge (15 %ig) und 3 ml Wasser versetzt. Daraufhin wurde von einem Feststoff dekantiert und der Überstand wurde gesammelt. Der Feststoff wurde mit Tetrahydrofuran und Essigsäureethylester kurz im Ultraschallbad behandelt und anschliessend dekantiert. Die vereinigten Überstände wurden mit Wasser versetzt und anschliessend die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde noch einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschliessend mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde im Vakuum eingeengt. Es wurden 4 1 7 mg der Zielverbindung erhalten (100% d. Th.), welche ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt wurden. ! H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 4.54 (dd, 2H), 5.43 (t, 1H), 6.91 (dd, I I I ). 7.44 (dd,

1H).

Beispie! 44 A

3-{5-Fluor-l-[(3-fluor-2-thienyl)methyl]-lH-pyrazoio[3,4- b]pyridin-3-yl}-7,7-dimethyl-5-{[2- (trimethylsilyl)ethoxy]methyi} -5,7-dihydro-6H-pyiTolo[2,3-e][l,2,4]triazin-6-on

200 mg (0.466 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 37A mit 184 mg (1.397 mmol) Beispiel 43A umgesetzt. Nach 2 h bei Raumtemperatur wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril : Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 58 mg der Titelverbindung als Gemisch von Isomeren (Nl/N2-alkyliert, Verhältnis 4: 1) erhalten (23% d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R t = 1.37 min (N2) und 1.42 min (Nl); MS (EIpos): m/z = 544 [M+H] + . Ausfiihrun»sbeispicle Beispiel 1

3-[5-Fluor-l -(pyrimidin-2-ylmethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-7,^

6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on

162 mg (0.382 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1A wurden mit 2.600 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 25 ml Acetonitril gelöst und unter Eiskühlung in 16 ml konzentrierte wässriger Ammoniak-Lösung (33%-ig) eingerührt. Es wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Essigsäureethylester extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril versetzt. Es bildete sich ein Niederschlag, welcher abfütriert, mit Acetonitril gewaschen und anschliessend im Hochvakuum getrocknet wurde. Es wurden 64 mg der Titelverbindung erhalten (43 % d. Th.)

I C -MS (Methode 3): = 0.76 min; MS (EIpos): m/z = 392 [M+H] + .

'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 6.06 (s, 2H), 7.44 (t, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.71 -8.74 (m, 3H), 12.17 (br s, 1H).

Beispiel 2

3-{5-Fluor-l -[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-y l}-7,7-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [1 ,2,4]triazin-6-on

355 mg (0.804 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A wurden mit 5 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 53 ml Acetonitril gelöst und unter Eiskühlung in 34 ml konzentrierte wässriger Ammoniak-Lösung (33%-ig) eingerührt. Es wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Ethanol versetzt und lh bei RT gerührt. Es bildete sich ein Niederschlag, welcher abgesaugt, nacheinander mit Ethanol und Diethylether gewaschen und anschliessend im Hochvakuum getrocknet wurde. Es wurden 225 mg der Titelverbindung erhalten (66 % d. Th.)

LC-MS (Methode 3): R, = 0.89 min; MS (EIpos): m/z = 409 [M+H] + . 1 I I -NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1 .45 (s, 6H), 6.03 (s, 211 ). 7.42-7.47 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.27 (d, I I I ). 8.55 (dd, 1H), 8.75 (dd, IH), 12.19 (br s, I I I ).

Beispiel 3

4-Amino-2-{5-fluor-l -[(3-fluorpyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-y l} -5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on

567 mg (1.628 mmol) Beispiel 14A wurden in tert.-Butanol (10 ml) vorgelegt und mit 274 mg (2.442 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Anschliessend wurden 324 mg (1.953 mmol) Beispiel 9A in tert.-Butanol (5 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethanol versetzt, und für 1 h gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und mit wenig Ethanol nachgewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 568 mg der Titelverbindung erhalten (80 % d. Th.).

LC-MS (Methode 3): R, = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+FTf

5 I I -N R (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.34 (s, 6H), 5.94 (s, 211). 6.87 (br s, 211). 7.42-7.46 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 10.95 (br s, 1H).

Beispiel 4

2-{5-Fluor-l-[(3-fluoφyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3, 4-b]pyridin-3-yl}-4-iod-5,5-dimethyl-

5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

300 mg (0.710 mmol) von Beispiel 3 wurden in iso-Pentylnitrit (2.03 ml) und Diiodmethan (5.391 ml) vorgelegt und für lh auf 85°C erhitzt. Nach Abkühlen wurde ein Feststoff abfiltriert, welcher mit wenig Acetonitnl gewaschen wurde. Anschliessend wurde der Feststoff mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 58 mg der Titelverbindung erhalten (15% d. Th.).

LC-MS (Methode 4): R t = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H) +

! I I -NMR (400 MHz, DMSO-d«, }: δ [ppm] = 1 .42 (s, 6FI), 6.02 (s, 2 I I ). 7.42-7.46 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 1 1.75 (s, I I I ). Neben der Titelverbindung wurden ausserdem 25 mg (8% d.Th.) 2-{5-Fluor-l-[(3-fluorpyridin-2- yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl} -4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-6-on ( Beispiel 5) erhalten.

Beispiel 5

2-{5-Fluor-l -[(3-fluorpyridin-2-yi)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-y l}-4-hydroxy-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

Die Titelverbindung entstand als Nebenkomponente in der Vorschrift unter Beispiel 4. Es wurden 25 mg (8% d.Th.) erhalten.

LC-MS (Methode 2): R, = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 424 (M+H) + Ή-NMR (400 MHz, ÜMSO-d«,): δ [ppm] = 1.32 (s, 6H), 6.00 (s, 211 ). 7.43-7.47 (m, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 8.26 (d, I I I ). 8.57 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 11.09 (br s, 1H), 12.51 (br s, I I I ).

Beispiel 6

2-{5-Fluor-l -[(3-fluoφyridin-2-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-y l}-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-6-on

53 mg (0.099 mmol) von Beispiel 4 wurden in DMF (5 ml) gelöst und zu 23.88 mg Palladium auf

Kohle (10 %) in DMF (lml) gegeben und für 12 h bei Wasserstoff-Normaldruck hydriert. Anschliessend wurde über Celite filtriert, mit DMF nachgewaschen und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril: Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 29 mg der Titelverbindung erhalten (71 % d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R t = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 408 (M+H) + Ί ΐ-N MR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 5.99 (s, 211 ). 7.42-7.47 (m, 1H), 7.76-7.81 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.71 (dd, 1 1 1 ). 1 1.56 (br s, I I I ).

Beispiel 7

4-Amino-2-{ l -[(3,5-difluoφyridin-4-yl)methyl]-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4-b ]pyridin-3-yl} -5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on

600 mg (1.638 mmol) Beispiel 20A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 3 umgesetzt. Es wurden 435 mg der Titelverbindung in ca. 59 %iger Reinheit erhalten. Hiervon wurde ein Teil mittels präparativer HPLC gereinigt (Acetonitril : Wasser (+0.05 % Ameisensäure) - Gradient). Es wurden 40 mg der Titelverbindung erhalten (5 % d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R t = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 441 (M+H) +

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.33 (s, 6H), 5.91 (s, 21 1 ). 6.88 (br s, 211 ). 8.58 (s, 211 ).

8.72 (m, I I I ). 8.86 (dd, 1H), 10.99 (br s, 1H).

Beispiel 8

2- { 1 - [(3,5-Difluorpyridin-4-yl)methyl] -5-fluor- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl } -4-iod-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on

434 mg (0.985 mmol) Beispiel 7 wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 4 umgesetzt. Es wurden 123 mg der Titelverbindung erhalten (22% d. Th.).

LC-MS (Methode 3): R, = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 552 (M+H) +

'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.41 (s, 6H), 5.97 (s, 211 ). 8.47 (dd, I I I ). 8.58 (s, 211 ). 8.79 (dd, 1H), 1 1 .77 (s, I I I ).

Neben der Titelverbindung wurden ausserdem 13 mg (3% d.Th.) 2- ! l -| (3.5-üinuorpyridin-4- yl)methyl]-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl} -4-hydroxy-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on (Beispiel 9) erhalten.

Beispiel 9

2-{ l -[(3,5-Difluo^yridin-4-yl)methyl]-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4-b] pyridin-3-yl} -4-hydroxy-5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on

Die Titelverbindung entstand als Nebenkomponente in der Vorschrift unter Beispiel 8. Es wurden 13 mg (3% d.Th.) erhalten. I C -MS (Methode 2): R, = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 442 (M+H) +

! H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.32 (s, 6H), 5.94 (s, 2H), 8.58 (s br, 3H), 8.81 (s br, 1H), 11.10 (s br. I I I ). 12.53 (s br. I I I ).

Beispiel 10

2-{ l-[(3,5-Difluorpyridin-4-yi)methyl]-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yi} -5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on

122 mg (0.221 mmol) von Beispiel 8 wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 6 hydriert. Es wurden 72 mg der Titelverbindung erhalten (76 % d. Th.).

LC-MS (Methode 2): R t = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 426 (M+H) +

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.37 (s, 6H), 5.95 (s, 21 1 ). 8.58-8.62 (m, 3H), 8.62 (s br. 1H), 8.77 (s br, 1H), 1 1.59 (br s, 1H).

Beispiel 1 1

3-{ l-[(3,5-Difluo^yridin-4-yl)methyl]-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4-b ]pyridin-3-yl} -7J-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [1 ,2,4]triazin-6-on

240 mg (0.522 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 2 umgesetzt. Es wurden 181 mg der Titelverbindung erhalten (80 % d. Th.)

LC-MS (Methode 2): R, = 0.91 min; MS (EIpos): m/z = 427 [M+Hf.

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.44 (s, 6H), 5.98 (s, 2H), 8.55-8.59 (m, 3H), 8.81 (m, 1H), 12.19 (br s, 1H). Beispiel 12

4-Amino-2-{5-fluor-l -[(3-fluoφyridin-4-yί)methyl]-lH-pyrazoίo[3,4-b]pyridin-3 -yl} -5,5- dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo [2,3 -djpyrimidin-6-οη

3.050 g (8.756 mmol) Beispiel 26A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 3 umgesetzt. Reinigung mittels präparativer Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan: Methanol - Gradient). Es wurden 528 mg der Titelverbindung erhalten (14 % d. Th,). LC-MS (Methode 2): R, = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 423 (M+H) +

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.35 (s, 6H), 5.90 (s, 2H), 6.89 (br s, 211 ). 7.1 1 (t, IH),

8.35 (d, IH), 8.59 (d, IH), 8.70 (dd, IH), 8.87 (dd, I I I ). 10.99 (br s, IH).

Beispiel 13

2-{5-Fluor-l-[(3-fluoφyridin-4-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3, 4-b]pyridin-3-yl}-4-iod-5,5-dimethyl- 5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on

576 mg (1.364 mmol) Beispiel 12 wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 4 umgesetzt. Es wurden 74 mg der Titelverbindung erhalten (10% d. Th.).

LC-MS (Methode 3): R, = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H) +

'H- MR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.43 (s, 6H), 5.97 (s, 2H), 7.12 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 8.60 (m, I I I ). 8.78 (m, 1H), 11.77 (s, 1H).

Beispiel 14

2-{5-Fluor-l -[(3-fluoφyridin-4-yl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-y l}-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on

130 mg (0.244 mmol) von Beispiel 13 wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 6 hydriert. Es wurden 54 mg der Titelverbindung erhalten (55 % d. Th.).

LC-MS (Methode 4): R, = 1.99 min; MS (ESIpos): m/z = 408 (M+H) +

! I I-N MR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1.38 (s, 6H), 5.94 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.60-8.63 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 1 1.60 (s, I I I ). Beispiel 15

3-{5-Fluor-l -[(3-fluoφyridin-4-yί)methyl]-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl}-7,7-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo [2,3 -e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on

772 mg (1.680 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A wurden in Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 2 umgesetzt. Es wurden 370 mg der Titelverbindung erhalten (53 % d. Th.).

LC-MS (Methode 4): R, = 1.92 min; MS (EIpos): m/z = 409 [M+Hf. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 1 .45 (s, 6H), 5.98 (s, 2H), 7.18 (t, 1H), 8.37 (d, 1H),

8.57-8.60 (m, 2H), 8.79 (m, I I I ». 12.17 (br s, 1H).

Beispiel 16

3-{ l-[(3,5-Difluoφyridin-2-yl)methyl]-5-fluor-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl} -7,7-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [1 ,2,4]triazin-6-on

63 mg (0.1 14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A wurden in Dichlormethan (4 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethanol/2N Salzsäure (4: 1 , 10 ml) 3 h bei 45 °C gerührt. Danach wurde bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (M ethanol : Was s er- Gradient) . Nach Reinigung mitteis präparativer HPLC (Methanol : Wasser - Gradient) wurden 21 mg der Titelverbindung erhalten (44% d. Th.). LC-MS (Methode 2): R, = 0.96 min; MS (EIpos): m/z = 427 [ M+ I I J ' .

! I I -N R (400 M Hz. DMSO-de): δ [ppm] = 1 .45 (s, 6H), 6.01 (s, 2H), 8.00-8.05 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H), 8.75 (dd, I I I ). 12.16 (s br. 1H).

Beispiel 17

2-[5-Fiuor-l -(pyrimidin-5-ylmethyl)-nT-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-4-io d-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on

634 mg (1.563 mmol) 4-Amino-2-[5-fluor-l-(pyrimidin-5-ylmethyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3- yl]-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-on wurden mit 35.234 g (131.551 mmol) Diiodmethan sowie 4. 1 ml (30.449 mmol) Isopentylnitrit versetzt. Das Gemisch wurde 8 h bei 85 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde filtriert, das Filtrat mit Cyclohexan verdünnt und über Kieselgel gesaugt. Das Kieselgel wurde mit Cyclohexan gewaschen und das Produkt mit Dichlormethan/Methanol (v/v = 100:3) euliert. Die gesammelten Fraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 410 mg (Reinheit 68%, 34% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 3) = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H) Beispiel 18

2-[5-Fluor-l-(pyrimidin-5-ylmethyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyr idin-3-yl]-5,5- 6H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on

563 mg (Reinheit 65%, 0.709 mmol) 2-[5-Fluor- 1 -(pyrimidin-5-ylmethyl)- lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-4-iod-5,5-dimethyl-5,7-dihydro-6H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-6-on wurden in 20 ml absolutem DMF gelöst, mit 150 mg 10% Palladium auf Kohle versetzt und unter Normaldruck mit Wasserstoff über Nacht hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert und eingeengt.

Der Rückstand wurde mittels päparativer HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 30:70 -->· 95:5 ). Es wurden 47 mg (Reinheit 92%, 16% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 3) R t = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)

! I I-N R (400MHz, DMSO-d,,): δ [ppm]

8.77 (dd, 1H), 8.64 (s, 2H), 9.15 (s, 1H).

Beispiel 19 3-[5-Fluor-l-(pyrimidin-5-ylmethyl)-lFI-pyrazolo[3,4-b]pyrid in-3-yl]-7,7-dimethyl-5,7-dihydro-

6H-pyrrolo[2,3-e] [ 1 ,2,4]triazin-6-on

Es wurden 305 mg (Reinheit 62%, 0.445 mmol) Methyl-2- {3-[5-fluor-l-(pyrimidin-5-ylmethyl)- lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-hydroxy-l,2,4-triazin-6-yl }-2-methylpropanoat mit 5 ml (53.642 mmol) Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 20 ml trockenem Acetonitril verdünnt, unter Eiskühlung langsam in 1 12 ml einer 25%- igen wässrigen Ammoniak-Lösung getropft und über Nacht bei RT gemhrt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, bis das Acetonitril abgedampft war, und der Niederschlag abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 194 mg der Zielverbindung erhalten (97% d. TL). LC-MS (Methode 2) R t = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 392 (M+H) +

Ή-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm]= 1.30 (s, 611 ). 5.91 (s, 211 ). 8.56 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 8.84 (s, 2H), 9.14 (s, 1H).

Beispiel 20

3-{5-Fluor-l-[(3-fluor-2-thienyl)methyl]-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl}-7,7-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo[2,3-e] [1 ,2,4]triazin-6-on

57.7 mg (0.106 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 A wurden Analogie zur Vorschrift unter Beispiel 16 umgesetzt. Nach Reinigung mittels präparativer HPLC (Acetonitril: Wasser: Wasser mit 1% Trifluoressigsäure - (50:40: 10) wurden 16 mg der Titelverbindung erhalten (37% d. Th.). LC-MS (Methode 2): R t = 1.02 min; MS (EIpos): m/z = 414 [M+H] + .

Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d«,): δ [ppm] = 1.46 (s, 6H), 5.93 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.81 (s br, I I I). 12.20 (s br, 1H).

Beispiel 21

4-Amino-2-[5-fluor-l-(pyrimidin-5-ylmethyl)-lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-yl]-5,5-dimethyl-5,7- dihydro-6H-pyrrolo [2,3 -d]pyrimidin-6-on

802 mg (2.803 mmol) 5 -Fluor- 1 -(pyrimidin-5-ylmethyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 - carboximidamid wurden mit 6 ml ter .-Butanol, 582 mg (2.803 mmol) Methyl-3,3-dicyan-2,2- dimethylpropanoat gelöst in 3 ml fer/.-Butanoi sowie 377 mg (3.363 mmol) Kalium-teri. -butylat versetzt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser/ Acetoniril und dann mit Dichlormethan verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 263 mg ( 23% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.

LC-MS (Methode 4) = 1.65 min; MS (ESIpos): m/z = 406 (M+H) +

B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:

B-l. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro Kaninchen werden durch Nacken schlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1 .5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warnier, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1 ; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natrium - hydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC 50 - Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1 %.

Repräsentative IC50- Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1) wiedergegeben:

Tabelle 1 :

Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM] Beispiel Nr. IC50 [nM]

1 1320 7 116 15 2230

2 234 10 259 18 196

3 34 11 2540 19 361

5 627 12 121 21 99

6 82 14 207 B-2. Wirkung an rekombinantcr Guanvlatcv asc-Rcportcrzclllinic

Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylatcyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt.

Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2) wiedergegeben:

Tabelle 2:

B-3. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten

Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemeiriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.

Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: — Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)

— Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem

— Datenakquisitionscomputer verbunden sind.

Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.

Tiermateria!

Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der F13 an die U.S.

National Institutes of Health abgegeben.

Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.

Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.

Scndcriniplantation

Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.

Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.

Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer lml/kg s.c.) Substanzen und Lösungen

Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5%-iger Tylose suspendiert.

Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.

V ersuchsahlauf

Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag). Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ).

Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS. DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.

Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen:

- Systolischer Blutdruck (SBP)

- Diastolischer Blutdruck (DBP) - Arterieller Mitteldruck (MAP)

- Herzfrequenz (HR)

- Aktivität (ACT).

Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdmck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) komgiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen. Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.

Auswertung Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Anaiysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.

Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt. Literatur

Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontane ously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behav ior 55(4): 783-787, 1994

B-4. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen ach intravenöser und oraler Gabe

Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden in männlichen CD- 1 -Mäusen, männlichen Wister-Ratte und/oder weiblichen Beagle-Hunden bestimmt. Das Applikationsvolumen beträgt bei Mäusen 5 mL/kg, bei Ratten 5 mL/kg und bei Hunden 0.5 mL/kg. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO-Formulierung (99/1) und bei Hunden mittels Wasser/PEG400/Ethanol (50/40/10 bzw. 30/60/10). Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena j g laris externa gelegt. Die Operation erfolgt einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 m I s.c). Die Substanzgabe wird bei Mäusen i.v. bolus, bei Ratten i.v. bolus oder mittels 15-minütiger Infusion und Hunden mittels 15-minütiger Infusion durchgeführt. Die Blutabnahme erfolgt bei Mäusen nach 0.033, 0.083, 0.17, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 7 und 24 Stunden sowie bei Hunden und Ratten bei 15- minütiger Infusion nach 0.083, 0.25, 0.28 0.33,

0.42, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 7 ( bzw. 8 für Beispiel 3) und 24 Stunden sowie bei Ratten nach i.v. bolus- Applikation nach 0.033, 0.083, 0.17, 0.5, 1 , 2, 3, 4, 6, 7 und 24 Stunden. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung (50/40/10) durchgeführt. Die Blutabnahme in Ratten und Hunden erfolgt hier nach 0.083, 0.17, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 6, 7 und 24 Stunden. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert.

Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), Kaiibrierproben und QC's wird ein interner Standard zugesetzt ( ZK 228859) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe eines Ammoniumacetat-Puffers (0.01 M, pH 6.8) und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert und der Überstand mittels LC-MS/MS (API 4000, AB Sciex) vermessen. Die chromatographische Trennung wird auf einer 1100-HPLC von Agilent durchgeführt. Das Inj ektionsvolumen beträgt 10 μΐ,. Als Trennsäule wird eine auf 40°C temperierte Luna 5μ C8(2) 100A 50x2mm der Fa. Phenomenex verwendet. Es wird ein binärer Laufmittelgradient bei 500 μΕ/πύη gefahren (A: 0.01M Ammoniumacetat-Puffer pH 6.8, B: 0.1 % Ameisensäure in Acetonitril): 0 Min. (90 % A), 1 Min. (90 % A), 3 Min. (10 % A), 4 Min. (10 % A), 4.50 Min. (90 % A), 6 Min. (90 % A). Die Temperatur der Turbo V Ionenquelle beträgt 500°C (Beispiel 2), 400°C (Beispiel 3) bzw. 450°C (Beispiel 6). Folgende MS-Geräteparameter werden benutzt: Curtain Gas 15 units (Beispiel 2 und 3) bzw. 10 units (Beispiel 6), lonsprayvoltage 4.8 kV, Gas 1 45 units (Beispiel 2) bzw. 50 units (Beispiel 3 und 6), Gas 2 35 units (Beispiel 2 und 6) bzw. 40 units (Beispiel 3), CAD Gas 4 units (Beispiel 2 und 6) bzw. 8 units (Beispiel 3). Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder -flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer MRM-Experimente. Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit-Verläufen werden die pharmakokinetischen

Kenngrößen wie AUG, C max , ti/2 (terminale Halbwertszeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels des validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms KinEx (Vers. 3) berechnet.

Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma- Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000g wird die

Konzentration im Plasma gemessen (s.o.) und durch Quotientenbildung der CBiut/Cpiasma-Wert ermittelt. Tabelle 3 zeigt Daten repräsentativer Verbindungen der vorliegenden Erfindung nach intravenöser

Gabe von 0.3 mg/kg in Ratten:

Tabelle 3 :

B-5. Metabolismus-Untersuchung

Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfmdungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase 1- und Phase II-Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Da/u wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 : 100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NAD , 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert.

Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inku- bationsproben mit geeigneten C 18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 niM wässriger Ammoniumformiat-Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen.

C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:

Tablette: Zus ammens etzun g :

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.

Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstell mm:

Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 k verwendet.

Oral applizierbare Suspension:

Zus ammens etzun g :

1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel ® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.

Herstellung:

Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:

Zus ammens etzun g :

500 mg der erfmdungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfmdungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:

Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösimg: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Inj ektionsbehältnisse abgefüllt.