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上海序伦律师事务所 (CN)
| 权 利 要 求 书 1 . 一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 结构如式 I所示: 式 I 其中， m o p q分别独立地选自于大于或等于零的整数； n选自于大于或等于 2 的整数； R3基团和 R4基团分别独立地选自于氢、 酰基、 磺 取代或未取代的 C1 -C6 烷基、 取代或未取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂 环基之一种； R1基团选自于取代或未取代的 C1 -C8烷基和取代或未取代的 C3-C7环烷基之一 种； R2基团选自于取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂环基之一种； 以及其药学上可接受的盐。 2. 根据权利要求 1所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征在于所 述的喹唑啉衍生物结构如式 Π - I所示： 式 Π - I 其中， m o p q分别独立地选自于大于或等于零的整数; n选自于大于或等于 2的整数； X基团选自于 0原子或 S原子或如下之一种基团： R3基团和 R4基团分别独立地选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1 -C6 浣基、 取代或未取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂 环基之一种； R1基团选自于取代或未取代的 C1 -C8烷基和取代或未取代的 C3-C7环烷基之一 种； R2基团选自于取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂环基之一种； 以及其药学上可接受的盐。 3. 根据权利要求 1所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征在于所 述的的喹唑啉衍生物结构如式 II - II所示： 其中， m，o，p，q分别独立地选自于 0-6 的整数; n选自于 2-4的整数； X基团选自于 0原子或 S原子或如下之一种基团: 〇 0 〇 I I — N— 和 \ 其中 R3基团和 R4基团分别独立地选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1 -C6烷基、 取代或未取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基和取代或未取代的 芳香杂环基之一种； R1基团选自于甲基、 氘代甲基、 乙基、 氘代乙基、 三氟甲基、 甲氧基乙基、 环丙 基或环丙基甲基。 t为 1或 2。 每一个 R5基团相同或不同， 分别独立地选自于氟、 氯、 溴、 氰基、 C1-C4烷基和 C2-C4块基之一种。 4. 根据权利要求 1所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征在于所 述的的喹唑啉衍生物结构如式 II -III所示： 式 其中， m， o， p， q分别独立地选自于 0-6 的整数： n选自于 2-4的整数； X基团选 于 0原子 S原 一种基团: 0、 ,ο 和 其中 基团和 R4基团分别独立地选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1 - C6垸基、 取代或未取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基或取代或未取代的 芳香杂环基。 R6基团为氟、 氯、 溴、 氰基和块基之一。 5. 根据权利要求 1所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征在于所 述的的喹唑啉衍生物结构如式 II -IV所示： 式 II -IV 其中， m， o， p， q分别独立地选自于 0-6 的整数； n选自于 2-4的整数； X基团选自于 0原子或 S原子或如下之一种基团: 〇 0 lo 其中 R3基团选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1-C6烷基、 取代或未取 代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂环基之一种。 6. 根据权利要求 1所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征在于所 述的喹唑啉衍生物结构如式 11 - V所示： 式 π-ν 其中， ο和 η选自于 2-4的整数； X基团选自于 o原子或 S原子或如下之一种基团 〇儿 0- R3 〇、、 ,,0 、 — N— 和 其中 R3基团选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1 -C6烷基、 取代或未 取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂环基之一种。 R2基团为取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂环基之一种。 7. 根据权利要求 1所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征在于所 述的喹唑啉衍生物结构如式 II -VI所示： 式 II -VI 其中， o和 p分别独立地选自于 0、 1、 2或 3 ; n选自于 2-4的整数； X基团 一 OSM 其中 R3基团选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1 -C6烷基、 取代或未 取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂环基之一种； R2基团为取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂环基之一种。 8. 根据权利要求 6或 7所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征在 于所述的 R2基团选自于卤素、 烷基、 烯基和块基之一种或几种取代的苯基。 9. 根据权利要求 6或 7所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征在 于所述的 R2基团选自于卤素、 烷基、 烯基和块基之一种或几种取代的芳香杂环基。 10. 根据权利要求 6或 7所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征在 于所述的 R2基团选自于基团 其中， t为 1或 2; 每一个 R5基团相同或不同， 分别独立地选自于氟、 氯、 溴、 氰基和 C2-C4块基之一种； 或基团 R6基团为氟、 氯、 溴、 氰基和块基之一； 或基团 11 . 根据权利要求 1所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征在于所 述的喹唑啉衍生 - ： 式 III- I 其中， m，o，p，q分别独立地选自于大于或等于零的整数; n选自于大于或等于 2的整数； X基团选自于 0原子、 S原子、 V。 R3基团和 R4基团分别独立地选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1 -C6 烷基、 取代或未取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂 环基之一种； R1基团为取代或未取代的 C1 -C8烷基和取代或未取代的 C3-C7环烷基之一种； R2基团选自于取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂环基之一种； 以及其药学上可接受的盐。 12. 根据权利要求 1所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征在于所 述的喹唑啉衍生物结构如式 III- II所示： 式 III - II 其中， m，o，p，q分别独立地选自于大于或等于零的整数； n选自于大于或等于 2的整数； X基团选自于 o原子、 S原子、 o o 〇 R 、 一 N—、 一 S—或 R3基团和 R4基团分别独立地选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1-C6 浣基、 取代或未取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂 环基之一种； R1基团为取代或未取代的 C1-C8烷基和取代或未取代的 C3-C7环烷基之一种； R2基团选自于取代或未取代的苯基和取代或未取代的芳香杂环基之一种； 以及其药学上可接受的盐。 13. 根据权利要求 11或 12所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征 在于所述 m， o, p， q分别独立地选自于 0-6的整数。 14. 根据权利要求 11或 12所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征 在于所述 n为 2-4的整数。 15. 根据权利要求 11或 12所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征 在于所述 R1基团选自于甲基、 氘代甲基、 乙基、 氘代乙基、 三氟甲基、 甲氧基乙基、 环丙基或环丙基甲基。 16. 根据权利要求 11或 12所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征 在于所述 R2基团选自于卤素、 烷基、 烯基和块基之一种或几种取代的苯基， 或卤素、 浣基、 烯基和块基之一种或几种取代的芳香杂环基。 17. 根据权利要求 11或 12所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物， 其特征 在于所述 R2基团选自于基团 其中， t为 1或 2; 每一个 R5基团相同或不同， 分别独立地选自于氟、 氯、 溴、 氰基和 C2-C4块基之-种； 或基团 R6基团为氟、 氯、 溴、 氰基和块基之一； 或基团 18 . 一种权利要求 1 - 17之一所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物在治疗 肺癌、 肠癌、 胃癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 白血病、 前列腺癌、 子宫癌、 胰腺癌、 肝癌、 膀胱癌、 肾癌、 甲状腺癌、 脑癌和头颈癌药物中的应用。 19. 一种抗癌的给药方法，对癌症患者给予有效治疗剂量的权利要求 1- 17之一所述 的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐。 20. 根据权利要求 19所述的抗癌给药方法， 其特征在于所述的有效治疗剂量为每天 给予总量 0.05mg/kg-50mg/kg的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接 受的盐。 21 . 根据权利要求 19所述的抗癌给药方法， 其特征在于以所述的杂环胺基烷氧基 取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐为活性成分制成药物组合物。 22. 根据权利要求 19所述的抗癌给药方法， 其特征在于所述的杂环胺基烷氧基取 代的喹唑啉衍生物选自于化合物 1至化合物 118之一种或几种。 23 . 一种药物组合物， 以权利要求 1 - 17之一所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉 衍生物及其药学上可接受的盐为活性成分。 24. 根据权利要求 23所述的药物组合物， 其特征在于所述的杂环胺基烷氧基取代 的喹唑啉衍生物选自于化合物 1至化合物 118之一种或几种。 |
杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途
¾术领域 本发明涉及一种取代的喹唑啉衍生物， 尤其涉及一种杂环胺基烷氧基取代的喹 唑啉衍生物及其药学上可接受的盐。 将该种衍生物为活性成分用于抑制受体酪氨酸 激酶 EGFR的活性， 以减少该种激酶对底物所含酪氨酸残基的磷酸 化作用， 使得由 此而导致的各种疾病 （如： 肿瘤） 得到有效改善和治疗。
背景 术 传统的化疗药物是通过对 DNA合成过程的抑制或者对细胞分裂过程的抑制 来 实现癌症治疗的。 实践表明， 这些化合物对正常细胞通常也有一定的毒性。 近一、 二十年发展起来的针对分子目标的治疗方法 （molecular targeted therapies, MTTs ) 可 以大大降低药物对正常组织细胞的毒性。 治疗慢性骨髓性白血病 （ Chronic Myeloid Leukemia, CML)的伊马替尼 （Imatinib)成为这一领域突破性的进展的标志之 一 （The Lancet Oncology, 2008, 600)。
表皮生长因子受体 （EGFR/ErbBl/HERl ) 是一类分子量约 170 KD的跨膜蛋白， 是受 体酪氨酸激酶 ErbB家族成员之一。 该家族还包括 EbB2/HER2/Neu、 ErbB3/HER3和 ERbB4/HER4等。 类似 EGF的配体（如： EGF禾 B TGF-α)与该类受体结合后导致受体的二 聚化， 从而激活下游多种细胞内的信号传递通路（Sig naling Pathway)如： PI3K/Akt、 MAPK 和转译活化因子 （STAT) 等。 这些信号传递通路参与细胞生长的调节、 迁移和死亡等重要 的生理过程 (Expet. Opin. Emerg. Drugs, 2010， 185 )。
诸多研究证明， 多种肿瘤细胞与 EGFR的过分表达 （over-expression) 禾 B EGFR 配体的过分表达 ( over-expression ) 具有直接关系 ( Curr. Drug Targets, 2001 , 2, 117-133 ) , 抑制 EGFR 与其配体的结合， 以及抑制 EGFR酪氨酸激酶的活性就能有 效控制多种类型肿瘤细胞的生长。 已有多种抑制 EGFR 的药物用于不同癌症的临床 试验和治疗， 这些癌症包括： 肺癌、 肠癌、 胃癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 白血病、 前列 腺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌 、甲状腺癌、脑癌和头颈癌等 （Cell. Signal., 2010, 22, 984-1002 )。
EGFR的抗肿瘤药物的研究与开发主要集中于大 子抗体药物和抑制受体酪氨 酸激酶的小分子化合物领域。 第一代小分子化合物属于可逆性激酶抑制剂， 如： 阿 斯利康公司（ Astra-Zeneca )的 Gefitinib ( US5，616,582 )和罗氏公司（ Roche )的 Erlotinib ( US RE41，065 )， 以及葛兰素史克公司 （ GlaxoSmithKline， GSK ) 的 Lapatinib ( US6,391 ,874 ) 等。 第二代不可逆性抑制剂， 如： 勃林格殷格翰公司 （Boehringer Ingelheim) 的 BIBW2992 ( Oncogene, 2008, 27, 4702-4711 ) 和辉瑞公司 （Pfizer)的 Neratinib ( Cancer Res. 2004, 64, 3958-3965 ) 都处于三期临床试验阶段。 这类化合物 通过共价键与受体激酶结合， 对 EGFR等相关激酶的抑制能力更强， 抑制的有效性 也显著提高， 尤其是对于含有变异受体酪氨酸的癌症细胞。
以 EGFR为目标的治疗药物面临着因 EGFR二次变异等， 而引起抗药性的艰巨挑战。 由 于激酶变易种类的多样， 使得临床应用中的药物选择变得困难。 近几年发展起来的基因测试 和诊断手段， 为更加有效地选择药物提供了有力的支持。 对于具有不同变易的肿瘤病人采用 不同的药物治疗是近一、 二十年发展起来的分子目标抗癌药物的必然发 展方向。 因而需要 开发更多的新颖药物分子来提供这种个人化的 癌症治疗药物， 从而满足不同病患的治疗。
发明内容 本发明的一个目的在于提供一种杂环胺基烷氧 基取代的喹唑啉衍生物及其药学 上可接受的盐， 以抑制 EGFR等受体酪氨酸激酶。
本发明的另一个目的在于提供一种螺杂环胺基 烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其 药学上可接受的盐， 以抑制 EGFR等受体酪氨酸激酶。
本发明的又一个目的在于提供一种桥杂环胺基 烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其 药学上可接受的盐， 以抑制 EGFR等受体酪氨酸激酶。
本发明的再一个目的在于提供一种以杂环胺基 烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其 药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物， 用于抑制 EGFR等受体酪氨酸激酶。
本发明的次一个目的在于提供一种以杂环胺基 烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其 药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物， 用于制备治疗癌症等疾病的药物中的 应用。
本发明提供的一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑 啉衍生物及其药学上可接受的 盐， 其活性成分的化合物结构如式 I所示
其中， m，o，p，q分别独立地选自于大于或等于零的 数，优先选择 0-6 的整数， 如： 0、 1、 2、 3、 4、 5和 6， 更优选 0-4的整数； n选自于大于或等于 2的整数，优 先选择 2-4的整数， 如： 2、 3和 4;
Y基团选自于原子〔、 CH-CH 或 CH-CH 2 -CH 2 -CH， 原子 C或 CH-CH 和 CH-CH 2 -CH 2 -CH基团的两端碳原子与其它基团形成共价 键。 X基团选自于 o原子或 S原子或如下之一种基团
R 3 基团和 R 4 基团分别独立地选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1 -C6 烷基、 取代或未取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基， 以及取代或未取代的 芳香杂环基之一种。
R 1 基团为取代或未取代的 C1 -C8烷基和取代或未取代的 C3-C7环烷基之一种， 优先选择 C1 -C6烷基， 尤其是 C1 -C3烷基， 如： 甲基 （包括 -CH 3 和 -CD 3 (氘代甲 基） ） 和乙基 （包括 _C 2 H 6 和 -C 2 D 6 (氘代甲基） ） ； 或 C3-C5环烷基， 如： 环丙基； 或取代的 C1-C3烷基， 如： 甲氧基乙基和三氟甲基； 或烷基取代的 C3-C5环烷基， 如： 环丙基甲基； 更优选甲基、 三氟甲基或甲氧基乙基。
R 2 基团为取代或未取代的苯基和取代或未取 代的芳香杂环基之一种。 优先选择 卤素、 氰基、 烷基、 烯基和块基之一种或几种取代的苯基， 或卤素、 氰基、 烷基、 烯基和块基之一种或几种取代的芳香杂环基。
本发明式 I 中， 喹唑啉 4位上的基团如： 但不仅限于 3-氯 -4-氟苯胺基、 3-氯 -2-氟苯胺基、 5-氯 -2-氟苯胺基和 3-乙块基苯胺基之一种。
本发明提供的另一种螺杂环胺基烷氧基取代的 喹唑啉衍生物及其药学上可接受 的盐， 其活性成分的化合物结构如式 Π - Ι所示：
式 Π - I
其中， m，o，p，q分别独立地选自于大于或等于零的 数，优先选择 0-6 的整数， 如： 0、 1、 2、 3、 4、 5和 6， 更优选 0-4的整数； n选自于大于或等于 2的整数，优 先选择 2-4的整数， 如： 2、 3和 4;
X选自于 0原子或 S原子或如下之一种基团：
0 0 0 0 0
0— — "-N— — N^N .1—— —— M N—^ U— nO——— R 3 O 〇、、 〇
、 R , R 4 R 3 ^ R 3 、 -N- 、 -S—和 人
R 3 基团和 R 4 基团分别独立地选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1 -C6 烷基、 取代或未取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基， 以及取代或未取代的 芳香杂环基之一种。
R 1 基团为取代或未取代的 C1 -C8烷基和取代或未取代的 C3-C7环烷基之一种。 R 2 基团为取代或未取代的苯基和取代或未取 代的芳香杂环基之一种。 优先选择 卤素、 氰基、 烷基、 烯基和块基之一种或几种取代的苯基， 或卤素、 氰基、 烷基、 烯基和块基之一种或几种取代的芳香杂环基。
本发明提供的另一种螺杂环胺基烷氧基取代的 喹唑啉衍生物及其药学上可接受 的盐， 其活性成分的化合物结构如式 Π - Π所示：
式 II - II 其中， m， o， p， q分别独立地选自于大于或等于零的整数，优 选择 0-6 的整数， 如： 0、 1、 2、 3、 4、 5和 6， 更优选 0-4的整数； n选自于大于或等于 2的整数，优 先选择 2-4的整数， 如： 但不仅限于 2、 3和 4;
一种基团： ， 其中 R 3 基团和 R 4 基团分别独立地选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1 -C6烷基、 取代或未取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基， 以及取代或未 取代的芳香杂环基之一种。
R 1 基团选自于甲基、 氘代甲基、 乙基、 氘代乙基、 三氟甲基、 甲氧基乙基、 环 丙基或环丙基甲基。
t为 1或 2。
每一个 R 5 基团相同或不同， 分别独立地选自于氟、 氯、 溴、 氰基和 C2-C4块基 之一种， 所取代的苯环基团如： 但不仅限于
其中， m，o，p，q分别独立地选自于大于或等于零的 数，优先选择 0-6 的整数， 如： 0、 1、 2、 3、 4、 5和 6， 更优选 0-4的整数； n选自于大于或等于 2的整数，优 先选择 2-4的整数， 如： 但不仅限于 2、 3和 4;
一种基团： ， 其中 R 3 基团和 R 4 基团分别独立地选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1-C6烷基、 取代或未取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基， 以及取代或未 取代的芳香杂环基之一种。
R 6 基团为氟、 氯、 溴、 氰基和乙块基之一种。
本发明提供的另一种螺杂环胺基烷氧基取代的 喹唑啉衍生物及其药学上可接受 的盐， 其活性成分的化合物结构如式 II -IV所示：
式 II -IV 其中， m，o，p，q分别独立地选自于大于或等于零的 数，优先选择 0-6 的整数， 0、 1、 2、 3、 4、 5和 6， 更优选 0-4的整数； n选自于大于或等于 2的整数，优 先选择 2-4的整数， 如： 但不仅限于 2、 3和 4 ;
X基团选自于 0原子或 S原子或如下之一种基团
0 Q 0
-〇— JL
其中 R 3 基团和和 R 4 基团分别独立地选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1 -C6烷基、 取代或未取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基， 以及取代或未 取代的芳香杂环基之一种。
本发明提供的另一种螺杂环胺基烷氧基取代的 喹唑啉衍生物及其药学上可接受 的盐， 其活性成分的化合物结构如式 π - ν所示：
其中， ο和 ρ分别独立地选自于 0、 1、 2或 3 ; η选自于大于或等于 2的整数， 优先选择 2-4的整数， 如： 2、 3和 4 ;
一种基团：
其中 R 3 基团和 R 4 基团分别独立地选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1 -C6烷基、 取代或未取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基， 以及取代或未 取代的芳香杂环基之一种。
R 2 基团为取代或未取代的苯基和取代或未取 代的芳香杂环基之一种。 优先选择 卤素、 氰基、 烷基、 烯基和块基之一种或几种取代的苯基， 或卤素、 氰基、 烷基、 烯基和块基之一种或几种取代的芳香杂环基， 尤其是基团 其中， t为 1或 2 ; 每一个 R 5 基团相同或不同， 分别独立地选自于氟、 氯、 溴、 氰基和 C2-C4块基之一种； 和基团 R 6 基团为氟、 氯、 溴、 氰基和块基之一种； 和基团 本发明提供的另一种螺杂环胺基烷氧基取代的 喹唑啉衍生物及其药学上可接受 的盐， 其活性成分的化合物结构如式 II -VI所示：
式 II -VI
其中， o和 p分别独立地选自于 0、 1、 2或 3 ; n选自于大于或等于 2的整数， 优先选择 2-4的整数， 如： 2、 3和 4;
X基团选自于 0原子或 S原子或如下之一种基团： 3 〇、、、 〇 — 、 和 其中 R 3 基团和 R 4 基团分别独立地选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1 -C6烷基、 取代或未取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基， OS以M 及取代或未 取代的芳香杂环基之一种。
R 2 基团为取代或未取代的苯基和取代或未取 代的芳香杂环基之一种。 优先选 择卤素、 烷基、 烯基和块基之一种或几种取代的苯基， 或卤素、 烷基、 烯基和块基 之一种或几种取代的芳香杂环基， 尤其是基团 其中， t为 1或 2; 每一个 R 5 基团相同或不同， 分别独立地选自于氟、 氯、 溴. 氰基和 C2-C4块基之一种； 和基团
其中， R 6 基团为氟、 氯、 溴、 氰基和块基之一种； 和基团 本发明提供的另一种桥杂环胺基烷氧基取代的 喹唑啉衍生物及其药学上可接受 的盐， 其活性 - I所示：
式 III- I
其中， m，o，p， q分别独立地选自于大于或等于零的整数，优 选择 0-6 的整数， 如： 0、 1、 2、 3、 4、 5和 6， 更优选 0-4的整数； n选自于大于或等于 2的整数，优 先选择 2-4的整数， 如： 2、 3和 4;
一种基团： 、 — N— 、 — S—和 z \。
R 3 基团和 R 4 基团分别独立地选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1 -C6 浣基、 取代或未取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基， 以及取代或未取代的 芳香杂环基之一种。
R 1 基团为取代或未取代的 C1 -C8烷基和取代或未取代的 C3-C7环烷基之一种， 优先选择甲基、 氘代甲基、 乙基、 氘代乙基、 三氟甲基、 甲氧基乙基、 环丙基或环 丙基甲基。
R 2 基团为取代或未取代的苯基和取代或未取 代的芳香杂环基之一种。 优先选择 卤素、 氰基、 烷基、 烯基和块基之一种或几种取代的苯基， 或卤素、 氰基、 烷基、 烯基和块基之一种或几种取代的芳香杂环基， 尤其是基团 其中， t为 1或 2; 每一个 R 5 基团相同或不同， 分别独立地选自于氟、 氯、 溴、 氰基和 C2-C4块基之一种； 和基团
其中， R 6 基团为氟、 氯、 溴、 氰基和块基之一种； 和基团 另一种优先选择的桥环胺基烷氧基取代的喹唑 啉衍生物、 药学上可接受的盐或 其水合物， 其 ΙΠ- Π所示：
式 II
其中， m，o，p， q分别独立地选自于大于或等于零的整数，优 选择 0-6 的整数， 如： 0、 1、 2、 3、 4、 5和 6， 更优选 0-4的整数； n选自于大于或等于 2的整数，优 先选择 2-4的整数， 如： 2、 3和 4;
一种基团： 。
R 3 基团和 R 4 基团分别独立地选自于氢、 酰基、 磺酰基、 取代或未取代的 C1 -C6 浣基、 取代或未取代的 C3-C7环烷基、 取代或未取代的苯基， 以及取代或未取代的 芳香杂环基之一种。
R 1 基团为取代或未取代的 C1 -C8烷基和取代或未取代的 C3-C7环烷基之一种， 优先选择甲基、 氘代甲基、 乙基、 氘代乙基、 三氟甲基、 甲氧基乙基、 环丙基或环 丙基甲基。
R 2 基团为取代或未取代的苯基和取代或未取 代的芳香杂环基之一种。 优先选择 卤素、 氰基、 烷基、 烯基和块基之一种或几种取代的苯基， 或卤素、 氰基、 烷基、 烯基和块基之一种或几种取代的芳香杂环基， 尤其是基团 其中， t为 1或 2; 每一个 R 5 基团相同或不同， 分别独立地选自于氟、 氯、 溴、 氰基和 C2-C4块基之一种； 和基团
其中， R 6 基团为氟、 氯、 溴、 氰基和块基之一种； 和基团 本领域技术人员所能够理解的， 本发明式 I 、 式 π - ι、 式 π - π、 式 π -ιπ、式 π -ιν、 式 π -ν、 式 π -νι、 式 III- I和式 ιπ- π所公开的各种化合物中， 由于一个或 多个不对称碳原子而存在旋光或外消旋形式， 或者几何异构体（如： E-和 Z-异构体）。 因此， 上述各个结构式所及的范围内包括以上所称的 旋光或外消旋形式或几何异构 体。 这些旋光或外消旋异构体可以通过旋光原料合 成、 生物转化获得或者通过分离 柱进行分离或拆分获得。
本发明提供的各种杂环胺基烷氧基取代的喹唑 啉衍生物及其药学上可接受的 盐， 以及各种药用辅料、 助剂或载体制成的有利于给药的药用组合物。 如： 但不仅 限于， 水溶液注射剂、 粉针剂、 丸剂、 散剂、 片剂、 贴剂、 栓剂、 乳剂、 霜剂、 凝 胶剂、 颗粒剂、 胶囊剂、 气雾剂、 喷雾剂、 粉雾剂、 缓释剂和控释剂等。 这些药用 辅料既可以是各种制剂中常规使用的， 如： 但不仅限于， 等渗剂、 缓冲液、 矫味剂、 防腐剂、 抑菌剂、 赋形剂、 填充剂、 粘合剂、 崩解剂和润滑剂等； 也可以是为了与 所述物质相适应而选择使用的， 如： 乳化剂、 增溶剂、 抑菌剂、 止痛剂和抗氧剂等， 这类辅料能有效提高组合物所含化合物的稳定 性和溶解性或改变化合物的释放速率 和吸收速率等， 从而改善本发明化合物在生物体内的代谢， 进而增强给药效果。 此 外， 还可以为实现特定的给药目的或方式， 如： 缓释给药、 控释给药和脉冲给药等， 而使用的辅料， 如： 但不仅限于， 明胶、 白蛋白、 壳聚糖、 聚醚和聚酯类高分子材 料， 如： 但不仅限于， 聚乙二醇、 聚氨酯、 聚碳酸酯及其共聚物等。 所称的 "有利 于给药" 的主要表现有： 但不仅限于提高治疗效果、 提高生物利用度、 降低毒副作 用和提高患者顺应性等。 药用辅料、 助剂或载体总量占药物组合物量的 5%-99%。
以占总量 1%_95%的本发明各种杂环胺基烷氧基取代的喹唑 啉衍生物及其药学 上可接受的盐为活性成分的药物组合物给予生 物体。所给予的活性成分的有效治疗剂 量一般根据生物体的体重确定； 或根据生物体及其病情的实际情况，所用的次 数和所用 的相应量亦可以调整， 如： 每天 2次及以上。 根据药物的剂型的不同， 所给的有效治疗 剂量亦会发生变化。
本发明提供的药物组合物以如下一种或几种化 合物及其药学上可接受的盐为活性 成分：
化合物 1: 4- (3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6- [3_ (2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.3]庚烷 -6-基） -丙 氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 2: 4- (3'_氯 _4'-氟代苯胺基） -6- [3- (2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.4]辛烷 _6_基） - 丙氧基 ] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 3: 4- (3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6- [2- (2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.4]辛烷 _6_基） -乙 氧基] -7-甲氧基喹唑啉， 化合物 4: 4-(3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (7-氧杂 -2-氮杂螺 [3.5]壬烷 -2-基) -丙 氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 5: 4-(3'_氯 _4'-氟代苯胺基） -6-[3_(2-氧杂 -7-氮杂螺 [3.5]壬烷 -7-基) -丙 氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 6: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6- [2- (7-氧杂 -2-氮杂螺 [3.5]壬烷 -2-基) -乙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 7: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3_(2-氧杂 -7-氮杂螺 [4.4]壬烷 -7-基) -丙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 8: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6_[2-(2-氧杂 -7-氮杂螺 [4.4]壬烷 -7-基) -乙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 9: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(8_氧杂 -2-氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-基) -丙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 10: 4-(3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6-[2-(8_氧杂 -2-氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-基) -乙 氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 11:4-(3'-氯-4'-氟苯胺基）-6-[2-(8-氧杂-3-氮杂二 [3.2.1]辛烷-3-基)- 乙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 12:4-(3'-氯-4'-氟苯胺基）-6-[3-(8-氧杂-3-氮杂二 [3.2.1]辛烷-3-基)- 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 13:4-(3'-氯-4'-氟苯胺基）-6-[2-(3-氧杂-8-氮杂二 [3.2.1]辛烷-8-基)- 乙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 14: 4-(5'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3_(2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.3]庚烷 -6-基） - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 15: 4-(5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6-[3_(2-氧杂 -7-氮杂螺 [4.4]壬烷 -7-基) -丙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 16: 4-(5'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(3_氧杂 -8-氮杂二环 [3.2.1]辛烷 -8-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 17: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(8_氧杂 -2-氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-基) -丙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 18: 4-(5'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(7_氧杂 -2-氮杂螺 [3.5]_壬烷 -2-基) -丙 氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 19: 4-(5'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(7_乙酰基 -2,7-二氮杂螺 [4.4]-壬烷 -2- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 20: 4-(5'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3_ (顺式 -六氢呋喃并 [3，2-b]吡咯 -4-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉， 化合物 21： 4- (5 '-氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (2,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷基 _3_酮 _8_基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 22: 4-(5'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(2，7_二氮杂螺 [4.4]壬烷 -1-酮 -7-基) -丙 氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 23: 4-(5'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3_(2-甲基 -2,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 -1-酮 -7-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 24: 4-(5'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3_(2-甲基 -2,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -3-酮 -8-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 25: 4-(5'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(1，8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 26: 4-(5'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3_(2-甲基 -2,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -1-酮 -8-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 27: 4-(5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6-[3-(2，6_二氮杂螺 [3.4]辛烷 -7-酮 -2-基)] - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 28: 4-(3'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3_(2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-基） - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 29: 4-(3'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(2，7_二氮杂螺 [4.4]壬烷 -1-酮 -7-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 30: 4-(3'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3_(2-甲基 -2,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 -1-酮 -7-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 31: 4-(3'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3_(2-甲基 -2,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -3-酮 -8-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 32: 4-(3'_氯 -2'-氟苯胺基） -6-[3-(1，8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 33: 4-(3'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(2，6_二氮杂螺 [3.4]辛烷 -7 -酮 -2-基)] - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 34: 4-(3'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(1-氧杂 -3,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 35: 4-(3'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(3_甲基 -1-氧杂 -3,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 -2-酮 -7-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 36: 4-(3'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(5_氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 37: 4-(3'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(7_甲基 -5-氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉， 化合物 38: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3_(2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.3]庚烷 -6-基） -丙 氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 39: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3-(7_氧杂 -2-氮杂螺 [3.5]壬烷 -2-基) -丙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 40: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3_(2-氧杂 -7-氮杂螺 [4.4]-壬烷 -7-基) -丙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 41: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3-(8_氧杂 -2-氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-基) -丙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 42: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3-(3_氧杂 -8-氮二环 [3.2.1]辛烷 -8-基) -丙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 43： 4- (3 乙块基苯胺基） -6- [3- (2,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 _3_酮 _8_基) -丙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 44: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3_(2-甲基 -2,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -3-酮 -8- 基)丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 45： 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3-(2，6_二氮杂螺 [3.4]辛烷 -7-酮 -2-基) -丙 氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 46: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3-(1-氧杂 -3,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 47: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3-(3_甲基 -1-氧杂 -3,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 -2-酮 -7-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 48:4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3-[(5_氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 49: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3-[(7_甲基 -5-氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 50:4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3_ (顺式 -六氢呋喃并 [3，2-b]吡咯 -4-基) -丙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 51： 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3-(7_乙酰基 -2,7-二氮杂螺 [4.4]-壬烷 -2- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 52: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[2-(7_甲基 -2,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 -2-基) - 乙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 53: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(7_氧杂 -2-氮杂螺 [3.5]壬烷 -2-基) -乙 氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 54: 4-(3'_氯 _4'-氟代苯胺基） -)-6-[3_ (顺式 -六氢呋喃并 [3，2-b]吡咯 -4- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉， 化合物 55: 4-(3'_氯 -4'-氟代苯胺基） -6-[2_(2，7-二氮杂螺 [4.4]-壬烷 -1-酮 -7- 基) -乙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 56: 4-(3'_氯 _4'-氟代苯胺基） -6_[2-(2-甲基 -2,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -2- 酮 -8-基) -乙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 57: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[2-(2，6_二氮杂螺 [3.4]辛烷 -7-酮 -2-基) - 乙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 58: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[2-(1-氧杂 -3,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8-基) -乙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 59: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[2-(3_甲基 -1-氧杂 -3,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 -2-酮 -7-基) -乙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 60: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[2-(5_氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -乙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 61: 4-(3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6-[2-(7_甲基 -5-氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -乙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 62: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6_[2-(2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.3]庚烷 -6-基） - 乙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 63: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[2-(2，8_二氮杂螺 [4.5]癸烷 -3-酮 -8-基) - 乙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 64: 4-(5'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(7_甲基 -2,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 -2-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 65: 4-(5'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3_(2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-基） - 丙氧基 -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 66: 4-(5'-氯 -2'-氟苯胺基） -6-[3-(2，8-二氮杂螺 [4.5]-癸烷 -3-酮 -8-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 67: 4-(5'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(7_甲基 -2,7-二氮杂螺 [4.4]-壬烷 -2- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 68: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3-(7_甲基 -2,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷基) -丙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 69： 4- (3 乙块基苯胺基） -6- [3- (2,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 _3_酮 _8_基) -丙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 70: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3-(2，7_二氮杂螺 [4.4]-壬烷 -1-酮 -7-基) -丙 氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 71:4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3_(2-甲基 -2,7-二氮杂螺 [4.4]-壬烷 -1-酮 -7- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉， 化合物 72:4-(3'-乙块基苯胺基）-6-[3-(2，8_二氮杂螺 [4.5]癸烷 -1-酮 -8-基) -丙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 73: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3_(2-甲基 -2,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -3-酮 -8- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 74: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3-(1，8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8-基) -丙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 75： 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3_(2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-基） -丙 氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 76: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(7_甲基 -2,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 -2-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 77: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(7_叔丁氧羰基 -2,7-二氮杂螺 [4.5] 癸烷 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 78: 4-(3'-氯 -4'-氟苯胺基） -6-[3- (顺式 -六氢呋喃并 [3，2-b]吡咯 -4-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 79: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(3，8_二氮杂螺 [4，5]_癸烷基 -2-酮) -丙氧 基 -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 80: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(2，7_二氮杂螺 [4.4]-壬烷 -1-酮 -7-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 81: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3_(2-甲基 -2,7-二氮杂螺 [4.4]-壬烷 -1-酮 -7-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 82: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6- [3- (2,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -1-酮 -8-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 83: 4-(3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6-[3-(2-甲基 -2,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -3-酮 -8-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 84: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6- [3- (1,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 85: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3_(2-甲基 -2,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -1-酮 -8-基) ] -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 86: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6- [3- (2,6-二氮杂螺 [3.4]辛烷 -7-酮 -2-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 87: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6- [3- (1-氧杂 -3,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 88: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(5_叔丁氧羰基 -六氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉， 化合物 89: 4-(3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6-[3-[3_甲基 -1-氧杂 -3，7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 -2-酮 -7-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 90: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(5_氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 91: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(7_甲基 -5-氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 92: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(7_乙酰基 -2,7-二氮杂螺 [4.4]-壬烷 -2- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 93: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(8_氧杂 -3-氮杂 -二环 [3.2.1]辛烷 -3- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 94: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(2，8_二氮杂螺 [4.5]癸烷 -3-酮 -8-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 95: 4-(3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6-[3-(1-氧杂 -3,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8-基) -丙氧基] -7-氘代甲氧基喹唑啉，
化合物 96: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(3_甲基 -1-氧杂 -3,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 -2-酮 -7-基) -丙氧基] -7-氘代甲氧基喹唑啉，
化合物 97: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(5_氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -丙氧基] -7-氘代甲氧基喹唑啉，
化合物 98: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(7_甲基 -5-氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -丙氧基] -7-氘代甲氧基喹唑啉，
化合物 99: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3_(2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-基） - 丙氧基] -7-氘代甲氧基喹唑啉，
化合物 100: 4-(3'-氯 -2'-氟苯胺基） -6-[3-(1-氧杂 -3,8-二氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 101: 4-(3'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(3_甲基 -1-氧杂 -3,7-二氮杂螺 [4.4]壬 烷 -2-酮 -7-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 102: 4-(3'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(5_氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 103: 4-(5'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(7_甲基 -5-氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛 烷 -6-酮 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 104: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3-(5_氧杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 105: 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3_(6-氧杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛烷 -7-酮 -2- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉， 化合物 106: 4-(3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6-[3-(6，6-二氧代 -6-硫杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛 烷 -2-基）丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 107: 4-(5'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3_(6，6-二氧代 -6-硫杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛 烷 -2-基）丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 108: 4-(3'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(6，6_二氧代 -6-硫杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛 烷 -2-基）丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 109: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3-(6，6_二氧代 -6-硫杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛烷 -2-基）丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 110: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3_ (六氢吡咯并 [3，4-b]吡咯 -1-基) -丙氧 基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 111: 4_(3'-氯 -2'-氟苯胺基） -6-[3_ (顺式 -六氢吡咯并 [3，4-b]吡咯 -1-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 112: ^-氯^-氟苯胺基 ^-^- 顷式-八氢吡咯并 ？^吡啶^-基)- 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 113:4- (3 '-氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (顺式 -八氢吡咯并 [3，4_c]氮杂卓 _2_基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐，
化合物 114:4_(3'-氯 -2'-氟苯胺基） -6-[3-(5_叔丁氧羰基-顺式 -八氢吡咯并 [3，4-c] 吡啶 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉
化合物 115: 4-(3'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(5_氧杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 116: 4-(3'_氯 _2'-氟苯胺基） -6-[3-(6_氧杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛烷 -7-酮 -2- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，
化合物 117: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3-(5_氧杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉，
化合物 118: 4-(3'_乙块基苯胺基）-6-[3-(6_氧杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛烷 -7-酮 -2-基) - 丙氧基 ]-7-甲氧基喹唑啉。
本发明提供的各种杂环胺基烷氧基取代的喹唑 啉衍生物及其药学上可接受的 盐， 以及所制成的各种药物组合物除了能抑制 ErbB 家族受体酪氨酸激酶 EGFR 夕卜， 也能抑制 Her2、 Her3和 Her4， 以及其它和癌症有关的受体酪氨酸激酶， 如： 血管内 皮生长因子受体 （ Vascular-endothelial Growth Factor Receptor， VEGFR )、 成纤维细 胞生长因子受体 （Fibroblast Growth Factor Receptor, FGFR)、 血小板生长因子受体 ( Platelet-derived Growth Factor Receptor, PDGFR)、 胰岛素和胰岛素样生长因子 -1 受体 （Insulin and insulin-like Growth Factor- 1 Receptor, IGF-1R) 和肝细胞生长因子 受体 （ Hepatocyte Growth Factor Receptor， HGFR or c-MET )， 能减少这些酪氨酸激 酶对底物所含酪氨酸的磷酸化， 并实现对各种癌症患者进行治疗。 这些癌症， 如： 但不仅限于， 肺癌、 肠癌、 胃癌、 乳腺癌、 卵巢癌、 白血病、 前列腺癌、 子宫癌、 胰腺癌、 肝癌、 膀胱癌、 肾癌、 甲状腺癌、 脑癌和头颈癌等通常与细胞中受体酪氨 酸激酶过度表达具有直接关系。
本领域技术人员所理解的， 本发明式 I、 式 π-ι、 式 π-π、 式 Π-ΙΙΙ、 式 II- IV、 式 π-ν、 式 π-νι、 式 III- I和式 ιπ-π等结构式所公开的某些化合物具有多晶 现象， 因此这些化合物对 ErbB 家族受体激酶所表现的抑制作用的形式也包括 在本 发明的范围中。 此外， 那些具有互变异构体形式的化合物也包括在本 发明的范围中。 本发明所涉及的术语与其一般概念相同。
本发明所称的 "取代" 是指可被一种或几种基团取代， 可作为取代的基团如： 但不仅限于羟基、 C1-C8烷基、 C2-C8烯基、 C2-C8块基、 C3-C7环烷基、 C1-C8 烷氧基、 胺基、 C1-C8烷基胺基、 二 （C1-C8) 烷基胺基、 C1-C8烷基硫基和卤素。 优选羟基、 甲氧基、 胺基、 甲胺基、 二甲胺基、 甲硫基和卤素。
本发明所称的 "卤素" 是指氟、 氯、 溴和碘之一种或几种。
本发明所称的 "C"应理解为碳或碳原子。 "C1-C3" 、 "C1-C6" 、 "Cl-C8"、 "C2-C8" 、 "C2-C4" 、 "C3-C7" 和 "C6-C10" 表示基团所含的碳原子及其数 量， 其中字母 C表示碳原子， 其后数字为正整数， 如： 1、 2、 3、 4或 5等， 表示基 团所含的碳原子个数。 即 C1表示含有 1个碳原子的基团， C3表示含有 3个碳原子 的基团， "C1-C3"表示含有 1个碳原子至含有 3个碳原子的一组基团。 由此， 本领 域技术人员能理解上述以及未列明的类似形式 的其它表达式的含义。
本发明所称的 "酰基" 是指有机或无机含氧酸去掉羟基后剩下的一价 原子团， 如： 但不仅限于硝酰基、 磺酰基、 碳酰基、 亚硫酰基和烷酰基等， 典型的烷酰基如： 但不仅限于甲酰基、 乙酰基和丙酰基等。
本发明所称的 "磺酰基" 是指磺酸失去羟基后的功能团， 可以写为 R-S(=0) 2 -。 其上取代基 R如： C1-C6的烷基。
本发明所称的 "烷基" 作为一基团或一基团的一部分时是指直链或者 带有支链 的饱和脂肪烃基团。 本发明所称的烷基， 应理解为其上氢原子未被取代的饱和脂肪 烃基团， 包括氢原子被同位素 "氘 （D) "部分或全部取代的饱和脂肪烃基团， 如： 甲基应理解为 _CH 3 、 _CH 2 D、 -CHD 2 和 -CD 3 等一种或几种。 本发明烷基优先选择 C1-C8的烷基， 如： 但不仅限于甲基、 乙基、 正丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基和己基等， 尤其是 C1-C3的烷基。
本发明所称的 "环烷基" 是指饱和或部分饱和的单环、 稠环或螺环脂肪烃环烷 基。 优先选择 3-7个碳原子组成的环， 如： 但不仅限于环丙基、 环丁基、 环戊基和 环己基等。
本发明所称的 "烷氧基" 是指 （烷基 -0-) 基团。 优先选择 C1-C6的烷氧基， 如： 但不仅限于甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基和叔 丁氧基等。 本发明所称的 "烯基" 作为一基团或一基团的一部分时是指含有一个 碳碳双键 的脂肪烃基团， 可为直链也可以带有支链。 本发明选择 C3-C8的烯基， 优先选择的 是 C3、 C4和 C5的烯基。 烯基基团的例子包括， 但不限于烯丙基和 2-丁烯基等。
本发明所称的 "块基" 作为一基团或一基团的一部分时是指含有一个 碳碳三键 的脂肪烃基团， 可为直链也可以带有支链。 本发明选择 C2-C6的块基， 优先选择的 是 C2、 C3和 C4的块基， 如： 但不仅限于乙块基、 块丙基和 2-块丁基等。
本发明所称的 "芳基" 单独或者组合使用时， 是指含有一个或者两个环的碳环 芳香系统， 其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。 术语 "芳基 " 如： 但不仅限 于苯基、萘基和四氢萘基的芳香基团。优先选 择 C6-C10芳基，更优选苯基。所述"芳 基" 还包括一个或多个取代基， 如： 但不仅限于 C 1 -C6烷基、 羟基、 卤素、 卤代烷 基、 硝基、 氰基、 C 1 -C6烷氧基和 C1 -C6烷基胺基等。
本发明所称的 "杂环基" 是指芳香性或非芳香性杂环基， 其中一个或多个环含 有杂原子，如： 氧、 氮和硫等原子。 芳香性杂环基即通常所说的 "杂芳基" ， 优先选 择 5至 6元单环的芳族或 9至 10元双环芳族， 其可以包含 1、 2或 3个选自氮、 氧 和硫之一种或几种原子， 如： 但不仅限于呋喃基、 吡啶基、 2-氧代 - 1 ,2-二氢吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 噻吩基、 异噁唑基、 噁唑基、 噁二唑基、 咪唑基、 吡咯 基、 吡唑基、 三唑基、 四唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 1，2,3-噻二唑基、 苯并间二氧杂 环戊烯基、 苯并咪唑基、 吲哚基、 异吲哚基、 1，3-二氧代 -异吲哚基、 喹啉基、 吲唑 基、 苯并异噻唑基、 苯并噁唑基和苯并异噁唑基。 更优选的杂芳基是吡啶基。 所述 "杂芳基"还还包括一个或多个取代基， 如： 但不仅限于 C 1 -C6烷基、 羟基、 卤素、 卤代烷基、 硝基、 氰基、 C 1 -C6烷氧基和 C 1 -C6烷基胺基等。 "非芳香性杂环基" 是指非芳香性的杂环基团， 优选具有 5至 6元单环或 8至 10元双环或三环， 并可以 包含 1、 2或 3个选自氮、 氧和硫之一种或几种原子， 如： 但不仅限于吗啉基、 硫代 吗啉基、 四氢吡喃基、 1，1 -二氧代-硫代吗啉基、 哌啶基、 2-氧代-哌啶基、 吡咯烷基、 2-氧代 -吡咯烷基、 哌嗪 -2-酮、 8-氧杂 -3-氮杂 -双环 [3.2.1 ]辛基和哌嗪基。 所述"非 芳香性杂环基" 还包括一个或多个取代基， 如： 但不仅限于 C 1 -C6烷基、 羟基、 卤 素、 卤代烷基、 硝基、 氰基、 C1 -C6烷氧基和 C1 -C6烷基胺基等。
本发明所称的 "药学上可接受的盐" 是指本发明提供化合物能保持原有生物活 性并且适合于医药用途的某些盐类如： 金属盐， 与合适的有机碱形成的盐， 以及与 合适的酸形成的胺盐。 金属盐如： 碱金属和碱土金属盐， 具体的如： 钙盐、 镁盐或 铵盐。 合适的有机碱如： 甲胺、 二甲胺、 哌啶、 吗啉或三- ( 2-羟基乙基） 胺所形成 的盐。 合适的酸包括无机酸和有机酸， 如： 但不仅限于乙酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 樟 脑磺酸、 柠檬酸、 乙磺酸、 富马酸、 葡糖酸、 谷氨酸、 氢溴酸、 盐酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 苹果酸、 马来酸、 扁桃酸、 甲磺酸、 硝酸、 磷酸、 琥珀酸、 硫酸、 酒石酸或 对-甲苯磺酸等。 优先选择盐酸、 氢溴酸、 磷酸或硫酸， 更优选盐酸。
本发明所称的 "治疗" 是指为了阻止和降低疾病的发生或发展， 使疾病病程的发 展或加重得以抑制、 遏制、 减轻、 改善、 减缓、 停止、 延迟或反转， 所描述的保持和 / 或用药时的疾病的、 紊乱的或病理学状态的各种指标包括减轻或减 少症状或并发症，或 治愈或消除疾病、 紊乱或状况。
本发明所称的 "药物" 是指可以用于治疗疾病的单一化合物、 多种化合物形成的 组合物、 中药材及其提取物， 或指以单一化合物为主要活性成分的组合物或 制剂
( formulation), 还指由多种化合物为活性成分的组合物或制剂 。 "药物"应理解为不仅 指根据一国之法律规定，通过其设立的行政机 构审批并准予生产的产品，还指在为了获 得通过审批和准予生产的过程中， 所形成的含单一化合物为活性成分的各类物质 形态。
"形成" 应理解为通过化学合成、 生物转化或购买等途径获得。
本发明所称的 "有效治疗剂量" 指能减缓各种病理学意义上的症状而使用本发 明 化合物作为活性成分的量， 所给的量一般根据生物体的体重确定， 如： 每天给予总量 0.05mg/kg-50mg/kg。 根据生物体及其病情的实际情况， 所用的量和所用的次数亦可以 调整，如：每天 2次以上给予总量 0.05_0.5mg/kg、 0.6_lmg/kg、 l_10mg/kg、 l l_25mg/kg、 26_40mg/kg或 41-50mg/kg。 根据药物的剂型的不同， 所给的要亦会发生变化， 如： 普 通片剂需要给予 10mg/kg， 而采用缓控释制剂则所需的量更低。 本发明 N-杂环胺烷氧 基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐 的特定剂量需要根据具体的情况加以 确定， 如： 给药的方式、 给药途径、 给药时患者的状态以及在治疗时的病理学状况 等。
"患者"、 "生物体" 或 "动物" 是指人、 野生动物和家畜 （Livestocks 野生动 物为自然状态下未经人工驯化的动物。 家畜是为了提供食物来源而人工伺养的动物， 如： 但不仅限于狗、 鼠、 仓鼠、 猪、 马、 兔、 奶牛、 水牛、 公牛、 绵羊、 山羊、 鹅 和鸡。 给予治疗的 "患者"、 "生物体" 或 "动物" 优先选择哺乳动物， 尤其是人。
附图说明 图 1为裸鼠体重趋势图；
图 2为裸鼠肿瘤体积生长趋势图。
具体实施方式 以下详细描述本发明的技术方案。 本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案 而非限制， 尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明 ， 本领域的普通技术人员 应当理解， 可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换 ， 而不脱离本发明技术方 案的精神和范围， 其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
在以下实施例中， 除非另有指明， 所有温度为摄氏温度 rc )。 除非另有指明， 各种起始原料和试剂均通过商业化渠道即可获 得， 如西格玛一奥德里奇 （Sigma— Aldrich) o 所获得的原料和试剂均不经进一步纯化而直接 使用。
玻璃器皿用烘箱干燥和 /或加热干燥。 反应用玻璃硅胶 -60 F254平板 （0.25mm) ( TLC ) 上进行跟踪。 分析性薄层色析并以适当的溶剂比例 （v/v) 加以展开。
!H NMR图谱是用 Bmker仪器 （400MHz) 测定而得， 化学位移用 ppm表示。 使用 四甲基硅烷内标准 （0.00ppm)。 1 H NMR的表示方法： s=单峰， d=双重峰， 1=三重峰， m 多重峰， 1^=变宽的， dd=双重峰的双重峰。 若提供偶合常数时， 其单位为 Hz。
产物的分子量采用 LC/MS质谱仪测定得到， 离子化方式为 ESI或 APCI。
本发明提供的各种杂环胺基烷氧基取代的喹唑 啉衍生物、 药学上可接受的盐或 其水合物可采用已公开的各种有机合成技术获 得。 一种简单而行之有效的获得本发 明各种化合物的方法如反应式 IV或反应式 V所示， 即先合成两种中间体 A和 B或 C 和 D， 在再由中间体获得最终产物式 I 。
A
反应式 IV
反应式 V 反应式 IV或反应式 V所涉及的中间体 A和中间体 C的制取方法参见 J. Med. Chem., 1996, 39, 267-276或专利 US 5,616,582 ,其具体制取流程可参见反应式 VI中化 合物 1-化合物 7所示的反应。 中间体 B和 D可以通过商业购买获得， 或以商业方式 委托第三方 （上海北卡医药技术有限公司） 制取。
用以表示中间体八、 B、 C和 D的结构式， 式中除字母 " Z" 以外， 所应用的各 个字母及其各自所代表的含义均与本发明所公 开的式 I 中的含义一致。 字母 " Z "表 示离去基团， 如： 但不仅限于 Cl、 Br、 OH或 OMs等。
本发明提供的制备方法应当被理解为出于充分 公开的必要而进行的举例， 而不 是对本发明所要求的保护范围的限定。 本领域技术人员根据教科书、 实验手册或本 发明所列举的实施例的指导就能够制得本发明 提供的各种化合物。 制取这些化合物 也属于本领域普通技术人员的应当具备的一般 技能， 在现有技术的指导下也能完成。 具体 而言， 本发明提供的部分化合物的制备方法如下所示 ：
合成方法一：
POCI3, DIPEA,
toluene, 120°C
反应式 VI
合成方法二:
反应式 vn
下面的实施例仅仅是用来说明合成本发明化合 物的方法， 但在这些合成方法上 并没有任何限制。 在下面未列出的化合物， 也可以用与下面同样的合成路线与方法， 选择适当的起始原料、 在有必要的地方稍加适当的常识性的反应条件 调整即可加以 制备。
合成方法一 （反应式 VI)
中间体 8的合成步骤：
结合反应式 IV， 根据反应式 VI, 在装有 10ml二甲基甲酰胺 （DMF) 的烧瓶中， 加入化合物 7 (478mg, 1.5mmol) ， 1-溴 -3-氯丙垸 （ 1.18g, 7.5mmol) 和 K 2 C0 3 ( 1.05g， 7.5mmol) 加热到 80度维持 2小时， 冷却到室温， 加入 15ml水， 用乙酸乙酯 萃取（20mlX3)，合并有机相，分别用水和饱和 Na 2 C0 3 水溶液洗涤有机相，加入 MgS0 4 干燥。 过滤去除干燥剂， 用旋转蒸发仪除去溶剂。 残余物用硅胶柱层析 （以含 20v/v%-80v/v%乙酸乙酯的石油醚为展开剂进行梯 洗脱） 分离出约 33 Omg产物 8。
产物 9的合成步骤：
在装有 3ml DMF的烧瓶中，加入化合物 8 96mg 0.3mmol)胺 11 RR'NH 0.5mmol) 和 K 2 C0 3 ( 0.21 g， 1.5mmol )加热到 110度 4小时。冷却到室温，反应液加入到 10%Na 2 CO 3 水溶液 （10ml) 和乙酸乙酯 （20ml) 中， 充分震摇后， 分离有机相， 用饱和 Na 2 C0 3 水溶液洗涤， 加入 MgS0 4 干燥。 过滤去除干燥剂， 用旋转蒸发仪除去溶剂。 残余物 用硅胶柱层析或板层析 （以含 5v/ V %-20v/ V %甲醇的二氯甲烷为展开剂） 分离， 给出 产物 9。
合成方法二 （反应式 VD)
结合反应式 V， 根据反应式 VD, 在装有 3ml DMF的烧瓶中， 加入化合物 7 (96mg， 0.3mmol) 3-氯丙基取代的胺 10 (0.5mmol) 和 K 2 C0 3 (0.21g， 1.5mmol) 加热到 90度 维持 4小时， 冷却到室温， 加入 10ml水， 用乙酸乙酯萃取 （10mlX3) 后合并有机相， 分别用水和饱和 Na 2 C0 3 水溶液洗涤有机相， 加入 MgS0 4 干燥。 过滤去除干燥剂， 用 旋转蒸发仪除去溶剂。 残余物用硅胶柱层析或板层析 （以含 5^^/。_2(^ %甲醇的二 氯甲烷为展开剂） 分离， 给出产物 9。
实施例 1 按合成方法一合成 4-(3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6-[3_(2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.3]庚烷 -6-基） -丙氧基] - -甲氧基喹唑啉 （3-C-B)
¾NMR (CDC ) 8.67(s，lH)， 8.03(s， 2H)， 7.68(br, 1H), 7.46(s， 1H)， 7.25(s， 1H)， 7.18(m, 1H), 4.79(s，4H)， 4.25(m, 2H), 4.01(s， 3H)， 3.66(s，4H)， 2.80(m, 2H), 2.03(m, 2H)。 ES-MS(m/z):459.1(MH + )。
实施例 2 按合成方法一合成 4-(3'_氯 -4'-氟代苯胺基） -6-[3_(2-氧杂 -6-氮杂 螺 [3.4]辛烷 -6-基） -丙氧基 -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-C)
HNMR(CDCb) 8.67(s, 1H), 8.20(s， 1H)， 8.07(q, J=2.4Hz, 1H), 7.70(m, 1H), 7.57(s : 1H)， 7.25(s, 1H), 7.17(t, J=8.8Hz, 1H), 4.69(q， J=6.4Hz， 4H)， 4.30(t, J=6.8Hz, 2H), 4.01(s, 3H)， 3.18(s, 2H), 2.90(t， J=6.4Hz， 4H)， 2.33(t, J=7.2Hz, 2H), 2.22(m， 2H)。 ES-MS (m/z):
实施例 3 按合成方法二合成 4- (3 '_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [2- (2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-基） -乙氧基] - -甲氧基喹唑啉 ( 2-C-C )
¾ NMR (CDC ) 8.68(s， 1H)， 7.93(q, J=2.4Hz, 1H) , 7.56(m， 1H)， 7.46(m， 1H)， 7.23(s, 1H), 7.17(t, J=8.8Hz, 1H), 4.67(s, 4H), 4.34(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.04(s, 3H), 3.04(t J=4.8Hz，4H)， 2.75(t, J=6.8Hz, 2H), 2.19(q， J=7.2Hz， 2H)。 ES-MS (m/z): 459.8(MH + )。
实施例 4 按合成方法一合成 4- (3 '_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (7-氧杂 -2-氮杂螺 [3.5]壬烷 -2-基) -丙氧基] - -甲氧基喹唑啉 （3-C-F )
¾ NMR (CDC ) 8.67(s, 1H)， 8.48(br， 1H)， 8.23(d, J=4.4Hz, 1H)， 8.08(br， 1H)， 7.82(t, J=6.0Hz， 1H)， 7.27 (s, 1H)， 7.17(t, J=8.8Hz， 1H)， 4.50(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.03(s, 3H), 3.75(m, 4H)， 3.62(t, J=4.8Hz, 4H)， 3.23(s, 2H)， 2.23 (t， J=6.4Hz, 2H)， 1.97(m, 4H)。 ES-MS (m/z): 487.8(MH + )。
实施例 5 按合成方法一合成 4- (3 '_氯 -4'-氟代苯胺基） -6- [3_ (2-氧杂 -7-氮杂螺 [3.5]壬烷 -7-基) -丙氧基] - -甲氧基喹唑啉 （3-C-G )
¾ NMR (CDCb) 8.68(s，lH)， 8.00(q， J=2.4Hz， 1H)， 7.64(m, 2H), 7.30(br, 1H), 7.19(t, J=8.8Hz, 1H), 4.45(s， 4H)， 4.30(t， J=6.8Hz， 2H)， 4.04(s, 3H), 2.73(m, 2H), 2.61(m， 4H)， 2.23(t, J=6.8Hz, 2H), 2.06(s，4H)。 ES-MS (m/z): 487.8(MH + )。
实施例 6 按合成方法一合成 4- (3 '_氯 -4 '-氟苯胺基） -6- [2- (7-氧杂 -2-氮杂螺 [3.5]壬烷 -2-基) -乙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （2-C-G )
¾ NMR (CDCb) 8.68(s， 1H)， 7.94(q， J=2.4Hz， 1H)， 7.60(m， 1H)， 7.54(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.19(t， J=8.8Hz， 1H)， 4.45(s， 4H)， 4.36(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.03(s, 3H), 2.9 l(t, J=6.4Hz，2H)， 2.5 l(m, 4H), 1.92(m，4H)。 ES-MS (m/z): 473.3(MH + )。
实施例 7 按合成方法一合成 4- (3 '_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3_ (2-氧杂 -7-氮杂螺 [4.4]壬烷 -7-基) -丙氧基] - -甲氧基喹唑啉 （3-C-H)
¾ NMR (CDCb) 8.64(s，lH)， 8.33(s, 1H), 8.24(dd, J,J=2.4Hz, 1H), 7.86(m， 1H)， 7.33(s, 1H), 7.14(t， J= 8.8Hz， 1H)， 4.60(t， J=10.9Hz， 2H)， 4.02(s, 3H), 3.93(m, 2H), 3.84(d J=8.4Hz， 1H)， 3.73(t, J=8.8Hz, 2H), 3.40(t, J=6.4Hz, 3H), 2.43(m, 2H), 2.27(m, 4H), 2.12(m, 2H)。 ES-MS (m/z): 487.3(MH + )。
实施例 8 按合成方法一合成 4- (3 氯 -4 '-氟苯胺基） -6- [2- (2-氧杂 -7-氮杂螺 [4.4]壬烷 -7-基) -乙氧基] - -甲氧基喹唑啉 （2-C-H)
¾ NMR (CDCb) 8.68(s，lH)， 8.02(q, J=2.4Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.64(m， 1H)， 7.50(s, 1H), 7.18(t， J=8.8Hz， 1H)， 4.45(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.03(s, 3H), 3.91(m, 2H), 3.78(d, J=8.4Hz， 1H)， 3.62(d, J=8.4Hz, 1H), 3.15(m, 2H), 3.01(m, 3H), 2.78(m, 1H), 2.02(m，4H)。 ES-MS (m/z): 473.3(MH + )。
实施例 9 按合成方法一合成 4- (3 氯 -4 '-氟苯胺基） -6- [3- (8-氧杂 -2-氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-K)
¾ NMR (CDCb) 10.20(br, 1H), 8.63(s， 1H)， 8.50(s， 1H)， 8.1 l(q， J=2.4Hz， 1H)， 7.81(m, 1H), 7.58(s， 1H)， 7.16(t, J=8.8Hz, 1H), 4.6 l(t, J=6.4Hz, 2H), 4.04(s， 3H)， 3.68(m, 4H)， 3.43(m, 3H), 2.46(m, 3H), 2.23(m, 4H), 1.82(m，4H)。 ES-MS (m/z): 501.3(MH + )。
实施例 10 按合成方法一合成 4- (3 '_氯 -4'-氟苯胺基） -6_ [2- (8-氧杂 -2-氮杂螺
[4.5]癸烷 -2-基) -乙氧基] - -甲氧基喹唑啉 （2-C-K)
¾ NMR (CDCb) 8.68(s, 1H), 7.98(q, J=2.4Hz, 1H), 7.73(br, 1H), 7.62(m, 1H), 7.40(s, 1H), 7.19(t， J=8.8Hz， 1H)， 4.42(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.04(s, 3H), 3.67(t, J=5.2Hz, 4H), 3.10(t, J=6.4Hz, 2H), 2.90(t， J=6.4Hz， 2H)， 2.73(s, 2H), 1.82(m，4H)， 1.64(m，2H)。 ES-MS (m/z): 487.3(MH + )。
实施例 11 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6_ [2- (8-氧杂 -3-氮杂二环
[3.2.1 ]辛烷 -3-基) -乙氧基] - -甲氧基喹唑啉 （2-C-M )
¾ NMR (CDCb) 8.69(s，lH)， 7.99(q, J=2.4Hz, 1H), 7.6 l(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.20(t J=8.8Hz， 1H)， 4.4 l(t, J=6.8Hz, 2H), 4.04(s， 3H)， 3.87(d, J=10.8Hz, 2H), 3.59(d, J=10.8Hz, 2H)， 3.30(s, 2H), 2.95(m， 2H)， 2.05(m，4H)。 ES-MS (m/z): 459.1 (MH + )。
实施例 12 按合成方法一合成 4- (3 '_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3_ (8-氧杂 -3-氮杂二 环 [3.2.1 ]辛烷 -3-基) -丙氧 -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-0 )
¾ NMR (CDCb) 8.69(s， 1H)， 7.90(q, J=2.4Hz, 1H), 7.56(m， 1H)， 7.20(t, J=8.8Hz, 1H)， 7.12(s, 1H), 7.03(s, 1H), 4.33(s, 2H), 4.22(t， J=6.8Hz， 2H)， 4.04(s, 3H), 2.67(d, J=10.7Hz， 2H)， 2.57(t, J=6.8Hz, 2H), 2.38(d, J=10.9Hz, 2H), 2.10(m，2H)， 1.89(m，4H)。 ES-MS (m/z): 473.2(MH + )。
实施例 13 按合成方法一合成 4- (3 '_氯 -4'-氟苯胺基） -6_ [2- (3-氧杂 -8-氮杂二环
[3.2.1 ]辛烷 -8-基) -乙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （2-C-0 )
¾ NMR (CDC13) 8.69(s，lH)， 7.92(q, J=2.4Hz, 1H), 7.56(m， 1H)， 7.28(s， 1H)， 7.21(t, J=8.8Hz,lH), 7.09(s, 1H), 4.34(d, J=2.4Hz, 2H), 4.28(t， J=6.0Hz， 2H)， 4.04(s, 3H), 2.93(t, J=6.0Hz, 2H), 2.73(d, J=10.0Hz, 2H), 2.57(d, J=9.6Hz, 2H), 1.98(m， 2H)， 1.90(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 459. l(MH + )。
实施例 14 按合成方法一合成4- (5 '-氯-2'-氟苯胺基）-6- [3- (2-氧杂-6_氮杂螺
[3.3]庚烷 -6-基） -丙氧基] - -甲氧基喹唑啉 （3-2-B )
¾ NMR (CDC ) 8.72(s, 1H) , 8.47(d, J=6.0Hz, 1H), 7.90(br， 1H)， 7.50(s， 1H)， 7.10(m, 2H), 4.8 l(s, 4H), 4.34(t, J=6.4Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 3.86(s， 4H)， 2.96(m, 2H), 2.12(m, 2H)。 ES-MS (m/z): 459.1(MH + )。
实施例 15 按合成方法一合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3_ (2-氧杂 -7-氮杂螺
[4.4]壬烷 -7-基) -丙氧基] - -甲氧基喹唑啉 （3-2-H )
¾ NMR (CDCb) 8.67(s，lH)， 8.46(s， 1H)， 8.25(d， J=6.0Hz， 1H)， 7.76(s, 1H), 7.29(s, 1H)， 7.10(m， 1H)， 4.45(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.03(s, 3H), 3.92(m, 2H), 3.80(d， J=8.8Hz， 1H)， 3.70(d, J=8.8Hz, 1H), 3.42(br, 1H), 3.24(m, 5H), 2.42(m, 2H), 2.18(m, 3H), 2.06(m， 1H)。
ES-MS (m/z): 487.0(MH + )。
实施例 16 按合成方法一合成 4- (5 '-氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (3-氧杂 -8-氮杂二环
[3.2.1 ]辛烷 -8-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （ 3-2-0 )
¾ NMR (CDCb) 8.78(m，2H)， 7.55(br， 1H)， 7.32(br, 1H), 7.08(m, 3H), 4.33(s, 2H), 4.28(t, J=6.4Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 2.81(d， J=9.6Hz， 2H)， 2.6 l(m, 2H), 2.40(d， J=10.8Hz， 2H)， 2.12(t, J=6.8Hz, 2H), 1.88(m，4H)。 ES-MS (m/z): 473.0(MH + )。
实施例 17 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3_ (8-氧杂 -2-氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-K)
¾ NMR (CDCb) 8.68(s，lH)， 8.36(br, 1H), 8.23(d, J=6.4Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.10(m, 2H), 4.46(t， J=6.0Hz， 2H)， 4.03(s, 3H), 3.68(t， J=8.8Hz， 4H)， 3.24(m, 4H), 2.43(m， 3H)， 2.09(m，3H)， 1.77(m，4H)。 ES-MS (m/z): 500.8(MH + )。
实施例 18 按合成方法一合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (7_氧杂 -2-氮杂螺 [3.5] _壬烷 -2-基) -丙氧基 -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-F )
¾ NMR (CDCb) 8.68(s, 1H) , 8.42(br， 1H)， 8.21(d， J=6.8Hz， 2H)， 7.80(s， 1H)， 7.1 l(m, 2H), 4.44(t， J=6.4Hz，2H)， 4.03(s, 3H), 3.79(s, 4H), 3.61(t， J=4.8Hz， 4H)， 3.27(t J=6.4Hz，2H)， 2.26 (m, 2H), 1.96(s，4H)。 ES-MS (m/z): 486.8(MH + )。
实施例 19 按合成方法二合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (7_乙酰基 -2,7-二 氮杂螺 [4.4] -壬烷 -2-基)
¾ NMR (CDCb) 8.71(s，lH)， 8.39(m， 1H)， 8.06(m， 1H)， 7.51(s， 1H)， 7.30(s, 1H), 7.10(m, 2H), 4.31(t， J=6.0Hz，2H)， 4.04(s， 3H)， 3.54(m, 3H), 3.38(m, 1H), 3.04(m， 1H)， 2.85 (m, 1H), 2.23(t, J=6.8Hz, 2H), 2.05(s, 3H), 1.90(m， 4H)。 ES-MS (m/z): 527.8(MH + )。
：实施例 20 按合成方法一合成 4- (5 '_氯 _2'-氟苯胺基） -6- [3_ (顺式 -六氢呋喃并 [3， 2-b]吡咯 -4-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-11 )
! H NMR (CDC ) 8.74(s，lH)， 8.62(br， 1H)， 7.65(m， 1H)， 7.31(s, 1H), 7.09(m， 2H)， 4.61(m，lH)， 4.33(t, J=6.0Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 3.93(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.54(br, 1H), 3.20 (m, 1H) , 3.05(m， 1H)， 2.55(br， lH)， 2.25(m, 4H) , 1.93(m， 4H)。 ES-MS (m/z): 472.8(MH + )。
实施例 21 按合成方法一合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3_ (2，8-二氮杂螺 [4.5] 癸烷基 -3-酮 -8-基) -丙 -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-20 )
¾ NMR (CDCb) 8.75(s，lH)， 8.65(br， 1H)， 7.60(m， 1H)， 7.30(s, 1H), 7.09(m， 2H)， 5.50(s, 1H)， 4.30(t, J=6.4Hz， 2H)， 4.04(s, 3H)， 3.25(s, 2H)， 2.90(m, 2H)， 2.69(m, 2H)， 2.32 (m, 2H), 2.27(s, 2H), 2.04(m， 2H)， 1.90(m，4H)。 ES-MS (m/z): 514.1(MH + )。
实施例 22 按合成方法一合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3_ (2，7-二氮杂螺 [4.4] 壬烷 -1-酮 -7-基) -丙氧基 -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-21 )
¾ NMR (CDCb) 8.74(s, 1H), 8.58(br， 1H)， 7.75(br, 1H), 7.30(s, 1H), 7.10(m，2H)， 5.60(s， 1H)， 4.32(t, J=6.4Hz， 2H)， 4.04(s, 3H)， 3.52(d, J=9.2Hz, 1H)， 3.37(d, J=10.0Hz， 1H)， 3.12(m, 2H), 2.93(m, 2H), 2.85(m， 1H)， 2.72 (d, J=9.2Hz, 1H), 2.44(m， 2H)， 2.25(m, 2H), 2.06(m, 2H)。 ES-MS (m/z): 500.0(MH + )。
实施例 23 按合成方法一合成 4- (5 '_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3_ (2-甲基 -2，7-二氮 杂螺 [4.4]壬烷 -1-酮 -7-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-22 )
¾ NMR (CDC ) 8.68(s， 1H)， 8.40(br， 1H)， 8.19(d， J=6.8Hz， 1H)， 7.83(s, 1H) , 7.1 l(m, 2H), 4.50(m，2H)， 4.04(s, 3H), 3.53(m, 4H), 3.35(m, 2H), 3.19(m, 2H), 2.88(s : 3H)， 2.30(m, 4H), 2.20(m，2H)。 ES-MS (m/z): 514.1(MH + )。
实施例 24 按合成方法一合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3_ (2-甲基 -2，8-二氮 杂螺 [4.5]癸烷 -3-酮 -8- -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-24 )
! H NMR (CDCb) 8.72(s, 1H), 8.44(br， 1H)， 7.99(m， 1H)， 7.49(s， 1H)， 7.30(s, 1H), 7.10(m, 2H), 4.35(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.04(s, 3H), 3.23(s, 2H), 2.95(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.69(m，2H)， 2.30(m, 4H), 2.05(m, 3H), 1.84(m，3H)。 ES-MS (m/z): 528.0(MH + )。
实施例 25 按合成方法一合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (1，8-二氮杂螺 [4.5] 癸烷 -2-酮 -8-基) -丙氧基 -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-25 )
! H NMR (CDCb) 8.71(s, 1H), 8.40(br， 1H)， 7.50(m， 1H)， 7.30(s, lH) 7.10(m, 2H), 4.35(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.02(m, 4H), 2.42(t, J=8.0Hz, 2H), 2.32(m, 2H), 2.00((t, J=8.0Hz, 2H)， 1.74(m，6H)。 ES-MS (m/z): 514.1(MH + )。
实施例 26 按合成方法一合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3_ (2-甲基 -2，8-二氮 杂螺 [4.5]癸烷 -1-酮 -8- -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-26 )
¾ NMR (CDCb) 8.70(s，lH)， 8.35(br, 1H), 8.04(s， 1H)， 7.74(m, 1H), 7.1 l(m, 2H), 4.40(t， J=5.6Hz， 2H)， 4.04(s, 3H), 3.46(m, 2H), 3.35(t, J=4.8Hz, 2H), 3.05(m, 2H), 2.86(s, 3H)， 2.38(m, 2H), 1.97(m，4H)， 1.72(m， 4H)。 ES-MS (m/z): 528.0(MH + )。
实施例 27 按合成方法一合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） _6- [3- (2，6-二氮杂螺 [3.4] 辛烷 -7-酮 -2-基) ] -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-27 )
! H NMR (CDCb) 8.75(s，lH)， 8.61(d， J=4.8Hz， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.68(m， 1H)， 7.10(m : 2H)， 5.53(s, 1H), 4.30(t, J=6.4Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 3.69(s, 2H), 3.61(m, 2H), 3.45(d, J=6.0Hz，2H)， 2.90(m，2H)， 2.58(s， 2H)， 2.09(m，2H)。 ES-MS (m/z): 486.0(MH + )。
实施例 28 按合成方法一合成4- (3 '-氯-2'-氟苯胺基）-6- [3- (2-氧杂-6_氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-基） -丙氧基] -7
¾ NMR (CDCb) 8.68(s， 1H)， 8.15(t， J=6.4Hz， 1H)， 8.08(br， 1H)， 7.54(s, 1H) , 7.17(m, 2H), 4.70(dd， J=6.4Hz， 4H)， 4.38(t, J=6.4Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.28(s, 2H), 3.02(t, J=6.8Hz，4H)， 2.35(m, 2H), 2.28(m，2H)。 ES-MS (m/z): 473.3(MH + )。
实施例 29 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -2'-氟苯胺基） _6- [3- (2，7-二氮杂螺 [4.4] 壬烷 -1-酮 -7-基) -丙氧基 -7-甲氧基喹唑啉 （3-3-21 )
¾ NMR (CDCb) 8.71(s，lH)， 8.38(br, 1H), 7.65(br, 1H), 7.30(s, 1H), 7.18(m，2H)， 5.55(s， 1H)， 4.30(t, J=6.4Hz, 2H)， 4.04(s， 3H)， 3.38(d, J=9.6Hz, 1H)， 3.36(d, J=9.6Hz, 1H)， 3.01(m, 2H), 2.86(m，2H)， 2.78(m, 1H) , 2.65(m， 1H)， 2.42 (d, J=5.6Hz, 2H), 2.2 l( J=6.8Hz，2H)， 2.03(m，2H)。 ES-MS (m/z): 499.9(MH + )。
实施例 30 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (2_甲基 -2,7-二氮 杂螺 [4.4]壬烷 -1-酮 -7-
! H NMR (CDCb) 8.64(s，lH)， 8.45(br， 1H)， 7.98(m， 1H)， 7.80(s， 1H)， 7.17(m, 1H), 7.13(m, 1H), 4.5 l(m, 1H), 4.46(m， 1H)， 4.04(s， 3H)， 3.35(m, 3H), 3.10(m, 3H), 2.84(s， 3H)， 2.30(m, 4H), 2.26(m, 2H), 2.15(m，2H)。 ES-MS (m/z): 514.3(MH + )。 实施例 31 按合成方法一合成 4- (3'_氯 _2'-氟苯胺基） -6- [3_ (2-甲基 -2,8-二氮 杂螺 [4.5]癸烷 -3-酮 -8- -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-3-24 )
! H NMR (CDC ) 8.70(s，lH)， 8.33(br, 1H), 7.72(br, 1H), 7.33(m, 1H), 7.18(m，2H)， 4.31(t， J=6.4Hz，2H)， 4.04(s, 3H), 3.20(s, 2H), 2.86(s, 3H), 2.78(m, 2H), 2.56(m, 2H), 2.3 l(s, 2H), 2.24(t, J=6.4Hz, 2H), 1.88(m，4H)， 1.78(m，2H)。 ES-MS (m/z): 527.8(MH + )。
实施例 32 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (1，8-二氮杂螺 [4.5] 癸烷 -2-酮 -8-基) -丙氧基 -7-甲氧基喹唑啉 （3-3-25 )
¾ NMR (CDC ) 8.67(s，lH)， 8.28(br， 1H)， 7.86(br, 1H), 7.39(s, 1H), 7.18(m，2H)， 4.31(t， J=6.4Hz，2H)， 4.04(s, 3H), 2.80(m， 4H)， 2.41(t， J=8.0Hz， 2H)， 2.25(t， J=6.4Hz， 2H))， 2.08(m，2H)， 1.82(m，6H)。 ES-MS (m/z): 514.3(MH + )。
实施例 33 按合成方法一合成 4- (3'-氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (2，6-二氮杂螺 [3.4] 辛烷 -7-酮 -2-基) ] -丙氧
¾ NMR (CDC ) 8.72(s, 1H), 8.47(m， 1H)， 7.42(br, 1H), 7.31(s, 1H), 7.18(m，2H)， 5.48(s, 1H)， 4.25(t, J=6.4Hz， 2H)， 4.05(s, 3H)， 3.62(s, 2H)， 3.39(d, J=6.0Hz， 2H)， 3.28(d J=6.8Hz，2H)， 2.74(d, J=6.4Hz, 2H), 2.55(s， 2H)， 2.02(m，2H)。 ES-MS (m/z): 485.8(MH + )。
实施例 34 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (1-氧杂 -3,8-二氮 杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8- -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-3-28 )
! H NMR (CDC ) 8.70(s, 1H), 8.36(m， 1H)， 7.69(br， 1H)， 7.30(s, 1H), 7.18(m，2H)， 5.10(s， 1H)， 4.31(t， J=6.4Hz，2H)， 4.04(s, 3H), 3.38(s, 2H), 2.90(m，2H)， 2.79(m， 4H)， 2.24(m, 2H)， 2.05(m, 4H)。 ES-MS (m/z): 516.3(MH + )。
实施例 35 按合成方法一合成 4- (3'-氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (3-甲基 -1-氧杂 -3,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 3-3-30 )
¾ NMR (CDC ) 8.71(s，lH)， 8.39(br, 1H), 7.51(br, 1H), 7.31(s, 1H), 7.19(m，2H)， 4.29(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.05(s， 3H)， 3.59(d, J=8.8Hz, 1H), 3.52(d, J=8.8Hz, 1H), 2.98(m，2H)， 2.90(s, 3H), 2.83(m, 3H), 2.35(m, 1H), 2.18(t, J=5.4Hz, 2H), 2.05(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 515.8(MH + )。
实施例 36 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (5_氧杂 -2,7-二氮 杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2- -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-3-31 )
¾ NMR (CDC ) 8.72(s, 1H), 8.48(m， 1H)， 7.41(br, 1H), 7.30(s, 1H), 7.17(m, 2H), 7.1 l(s, 1H), 5.00(s，lH)， 4.23(t, J=6.4Hz, 2H), 4.05(s, 3H), 3.89(s, 2H), 3.61(d， J=8.0Hz， 2H)， 3.47(d, J=8.4Hz, 2H), 2.80(t， J=6.8Hz， 2H)， 2.03(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 487.8(MH + )。
实施例 37 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (7_甲基 -5-氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 - 3-3-32 )
¾ NMR (CDC ) 8.72(s, 1H), 8.48(m， 1H)， 7.40(br， 1H)， 7.31(s, 1H), 7.18(m, 2H), 7.12(s, 1H), 4.24(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.04(s, 3H), 3.78(s, 2H), 3.61(d, J=8.8Hz, 2H), 3.44(d J=9.2Hz, 2H), 2.90(s, 3H), 2.80(t， J=6.8Hz， 2H)， 2.03(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 501.8(MH + )。
实施例 38 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3_ (2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.3]庚烷 -6-基） -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-4-B )
¾ NMR (CDC ) 8.69(s， 1H)， 7.98(s, 2H), 7.86(d d， J=8.8Hz， 1H)， 7.69(br， 1H)， 7.38(d, J=8.0Hz,lH), 7.30(s, 1H), 7.27(s, 1H), 4.78(s, 4H), 4.27(t, J=6.4Hz, 2H), 4.02(s, 3H)， 3.61(s，4H)， 3.16(s, 1H) , 2.77(t, J=6.4Hz, 2H) , 2.02(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 430.9(MH + )。
实施例 39 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3- (7_氧杂 -2-氮杂螺
[3.5]壬烷 -2-基) -丙氧基 -7-甲氧基喹唑啉 （3-4-F )
¾ NMR (CDCb) 8.84(br， 1H)， 8.67(s, 1H), 8.23(s, 1H) , 7.99(d， J=8.4Hz， 1H)， 7.35(t, J=8.0Hz, 2H), 7.24(m, 2H), 4.51(t， J=6.8Hz， 2H)， 4.01(s， 3H)， 3.80(s， 4H)， 3.58(t, J=5.2Hz，4H)， 3.26(t, J=6.0Hz, 2H), 3.09(s, 1H), 2.21 (m, 2H), 1.96(s， 4H)。 ES-MS (m/z): 458.9(MH + )。
实施例 40 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3_ (2-氧杂 -7-氮杂螺 [4.4] -壬烷 -7-基) -丙氧基 -7-甲氧基喹唑啉 （ 3-4-H )
¾ NMR (CDCb) 8.68(s，lH)， 8.63(br， 1H)， 8.18(s， 1H)， 7.94(m，2H)， 7.35(t, J=6.4Hz, 1H)， 7.25(m, 2H)， 4.47(t, J=6.8Hz, 2H)， 4.01(s， 3H)， 3.90(m, 2H)， 3.78(d, J=8.8Hz， 1H)， 3.67(d, J=8.8Hz, 1H), 3.32(m, 1H), 3.14(m，4H)， 3.09(s, 1H), 2.34(m, 2H), 2.12(m, 4H)， 2.03(m, 1H)。 ES-MS (m/z): 458.9(MH + )。
实施例 41 按合成方法一合成 4- (3 '_乙块基苯胺基）-6- [3_ (8-氧杂 -2-氮杂螺 [4.5] 癸烷 -2-基) -丙氧基] -7- -4-K)
¾ NMR (CDCb) 8.78(br，lH)， 8.67(s， 1H)， 8.18(s， 1H)， 7.96(m， 2H)， 7.34(t, J=6.4Hz， 1H)， 7.25(m, 2H), 4.46(t, J=6.8Hz， 2H), 4.00(s, 3H), 3.64(t, J=5.2Hz, 4H)， 3.26(m : 2H), 3.17(t, J=6.8Hz, 2H), 3.08(s, 1H), 3.04(m, 2H), 2.34(m, 2H), 2.05(t, J=7.2Hz, 2H), 1.73(m, 4H)。 ES-MS (m/z): 472.9(MH + )。
实施例 42 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3_ (3-氧杂 -8-氮二环 [3.2.1 ]辛烷 -8-基) -丙氧 -7-甲氧基喹唑啉 （ 3-4-0 )
¾ NMR (CDCb) 8.69(s， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.95(s， 1H)， 7.85(d, J=7.6Hz, 1H), 7.38(t, J=8.0Hz， 1H)， 7.30(s, 1H)， 7.24(s, 1H)， 4.36(m, 2H), 4.23(t, J=6.4Hz， 2H), 4.02(s, 3H), 3.1 l(s, lH), 2.84(m, 2H), 2.7 l(m, 2H), 2.52(d, J=10.8Hz, 2H), 2.16(m，2H)， 2.09(m， 2H)， 1.93(m, 2H)。 ES-MS (m/z): 444.9(MH + )。
实施例 43 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3_ (2，8-二氮杂螺 [4.5]癸 烷 -3-酮 -8-基) -丙氧基] - -甲氧基喹唑啉 （3-4-P )
¾ NMR (CDCb) 8.69(s，lH)， 8.03(m， 1H)， 7.89(d， J=8.0Hz， 1H)， 7.53(m, 1H), 7.38(t, J=8.0Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.24(s, 1H), 5.51(s, 1H), 4.33(t, J=6.4Hz, 2H), 4.03(s， 3H)， 3.23(s, 2H), 3.11(s, 1H), 2.84(m， 2H)， 2.62(m, 2H), 2.26(m， 4H)， 1.97(m, 2H), 1.84(m, 4H)。 ES-MS (m/z): 485.9(MH + )。
实施例 44 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3_ (2-甲基 -2,8-二氮杂 螺 [4.5]癸烷 -3-酮 -8-
¾ NMR (CDCb) 8.98(br， 1H)， 8.66(s， 1H)， 8.21(s, 1H) , 8.06(m， 1H)， 7.79(d, J=8.0Hz, 1H)， 7.34(d, J=7.6Hz, 1H)， 7.24(s, 1H)， 4.50(t， J=6.4Hz, 2H)， 4.01(s， 3H), 3.58(m : 2H)， 3.35(t, J=6.8Hz, 2H), 3.23(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.08(s， 1H)， 2.85(s， 3H)， 2.39(t, J=6.8Hz，2H)， 2.28(m, 2H), 1.95(m，4H)。 ES-MS (m/z): 500.1(MH + )。
实施例 45 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3- (2，6_二氮杂螺 [3.4] 辛烷 -7-酮 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-4-27 ) ¾ NMR (CDCb) 8.70(s， 1H)， 7.91(s, 1H), 7.84(d, J=7.6Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.39(t J=7.6Hz, 1H)， 7.28(s, 1H)， 7.24(s, 1H)， 5.57(s, 1H)， 4.24(t, J=6.8Hz， 2H)， 4.03(s, 3H), 3.62(s, 2H), 3.41(d, J=7.6Hz, 2H), 3.30(d, J=7.6Hz, 2H), 3.31(s, 1H), 2.75(t, J=6.4Hz, 2H), 2.55(s，2H)， 2.02(t， J=6.4Hz，2H)。 ES-MS (m/z): 457.8(MH + )。
实施例 46 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3- (1-氧杂 -3,8-二氮杂 螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8-基 -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-4-28 )
! H NMR (CDCb) 8.69(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.87(d, J=7.2Hz, 2H), 7.43(m, 2H), 7.39(t J=8.0Hz，lH)， 5.04(s, 1H), 4.30(t, J=6.8Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 3.37(s, 2H), 3.11(s, 1H), 2.90(m, 2H), 2.76(m, 4H), 2.22(t, J=6.8Hz, 2H), 2.02(m， 4H)。 ES-MS (m/z): 487.9(MH + )。
实施例 47 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3_ (3-甲基 -1-氧杂 -3，7- 二氮杂螺 [4.4]壬烷 -2- )
¾ NMR (CDCb) 8.67(s，lH)， 7.94(s， 1H)， 7.84(m，2H)， 7.37(m, 2H), 7.28(s， 1H)， 4.26(t， J=6.8Hz， 2H)， 4.02(s, 3H), 3.52(q, J=9.2Hz, 2H), 3.10(s, 1H), 3.03(m, 2H), 2.89(s, 3H)， 2.85(m，4H)， 2.32(m, 1H), 2.13(m， 3H)。 ES-MS (m/z): 487.9(MH + )。
实施例 48 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3- [ (5_氧杂 -2,7-二氮杂 螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基)
¾ NMR (CDCb) 8.69(s， 1H)， 7.89(s， 1H)， 7.83(d, J=8.4Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7.38(m : 1H)， 7.30(m， 1H)， 7.23(s, 1H), 5.26(s， 1H)， 4.20(t， J=6.8Hz， 2H)， 4.02(s, 3H), 3.81(s, 2H)， 3.51(dd, J=8.8Hz, 4H), 3.12(s, 1H), 2.77(t, J=6.4Hz, 2H), 2.01 (m， 2H)。 ES-MS (m/z): 459.9(MH + )。
实施例 49 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3_ [ (7-甲基 -5-氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-4-32 )
¾ NMR (CDCb) 8.70(s， 1H)， 7.88(s， 1H)， 7.82(d, J=8.4Hz, 1H), 7.40(m, 3H), 7.15(s : 1H)， 4.22(t, J=6.4Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.75(s, 2H), 3.58(d, J=8.8Hz, 2H), 3.46(d, J=8.8Hz, 2H)， 3.13(s, 1H) , 2.88(s, 3H) , 2.78(t, J=6.8Hz, 2H) , 2.02(m， 2H)。 ES-MS (m/z):
实施例 50 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3_ (顺式 -六氢呋喃并
[3,2-b]吡咯 -4-基） -丙氧 -7-甲氧基喹唑啉 （3-4-11 )
¾ NMR (CDCb) 8.70(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.83(d, J=8.4Hz, 1H), 7.70(br, 1H), 7.38(t J=8.0Hz， 1H)， 7.34(s, 1H)， 7.30(s, 1H)， 4.58(m, 1H)， 4.29(m, 2H)， 4.03(s, 3H), 3.90(m, 1H)， 3.78(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.11(s, 1H), 3.02(m, 1H), 2.69(m， 1H)， 2.49(m， 1H)， 2.20(m, 2H), 2.05(m， 2H)， 1.93(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 444.8(MH + )。
实施例 51 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3- (7_乙酰基 -2,7-二氮 杂螺 [4.4] -壬烷 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-4-7 )
¾ NMR (CDCb) 8.68(d, J=6.8Hz, 1H), 8.44(br， 1H)， 8.00(m， 1H)， 7.87(d, J=8.4Hz, 1H)， 7.55(s, 1H)， 7.36(t, J=6.0Hz， 1H)， 7.26(s, 1H)， 4.28(m, 2H)， 4.02(s, 3H)， 3.73(d, J= 11.2Hz, 1H)， 3.50(m, 3H), 3.39 (d， J=10.0Hz， 1H)， 3.26(d, J=12.0Hz, 1H)， 3.10(s, 1H)， 2.87 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.67(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.05(m， 5H)， 1.89(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 499.8(MH + )。
实施例 52 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6_ [2- (7-甲基 -2，7-二氮杂 螺 [4.4]壬烷 -2-基) -乙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （2-C-1 )
¾ NMR (CDCb) 8.95(s，lH)， 8.63(s, 1H), 8.16(m， 1H)， 8.02(s, 1H), 7.86(m, 1H), 7.24(s, 2H), 7.14(t, J=8.8Hz, 1H), 4.45(m， 2H)， 4.02(s, 3H), 3.63(m, 2H), 3.52(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.06(m， 1H)， 2.90(m， 2H)， 2.74(s, 3H), 2.58(m， 2H)， 2.37(s, 2H), 2.10(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 486.3(MH + )。
实施例 53 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (7_氧杂 -2-氮杂螺 [3.5]壬烷 -2-基) -乙氧基] -
! H NMR (CDCb) 8.67(s, 1H), 7.95(dd, J=2.4, 2.4Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.65(m， 1H)， 7.23(s, 1H), 7.19(t， J=8.8Hz， 1H)， 4.27(t, J=6.0Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 3.62(t, J=5.2Hz„ 4H), 3.27(s, 4H), 3.07(t, J=5.2Hz, 2H), 1.81(t， J=5.2Hz， 4H)。 ES-MS (m/z): 473.3(MH + )。
实施例 54 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟代苯胺基） - 6- [3_ (顺式-六氢呋喃 并 [3，2-b]吡咯 -4-基) -丙氧 -7-甲氧基喹唑啉 （ 2-C- 11 )
¾ NMR (CDCb) 8.67(s, 1H) , 7.95(m， 1H)， 7.59(m， 2H)， 7.39(s, 1H) , 7.19(t, J=8.8Hz， 1H)， 4.58(m, 1H)， 4.37(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.97(m, 1H)， 3.84(m, 1H)， 3.35(m, 1H)， 3.21 (m, 2H), 2.98(m， 1H)， 2.53(m, 1H), 2.16(m, 1H), 1.93(m， 3H)。 ES-MS (m/z): 458.8(MH + )。
实施例 55 按合成方法一合成 4- (3'-氯-4'-氟代苯胺基）-6- [2- (2，7_二氮杂螺 [4.4] -壬烷 -1-酮 -7-基) -
¾ NMR (CDCb) 8.68(s， 1H)， 7.93(m, 1H) , 7.58(m， 2H)， 7.24(s, 1H) , 7.19(t, J=8.8Hz， 1H)， 5.56(s， 1H)， 4.31(t, J=6.4Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.38(m, 2H), 3.07(t, J=6.0Hz, 1H)， 2.98(m, 2H), 2.90(m， 2H)， 2.85 (d, J=9.6Hz, 1H), 2.44(m, 2H), 2..01(t， J=6.8Hz， 2H)。 ES-MS (m/z): 485.9(MH + )。 实施例 56 按合成方法一合成 4- (3'_氯 _4'-氟代苯胺基） -6_ [2- (2-甲基 -2,8-二 氮杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8 )
¾ NMR (CDCb) 8.67(s, 1H), 7.98(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.65(m, 1H), 7.46(s, 1H), 7.18(t, J=8.8Hz, 1H), 4.44(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.02(s, 3H), 3.21(s, 2H), 3.02(t, J=6.4Hz, 2H), 2.90(s, 3H) , 2.87(m, 2H) , 2.62(m, 2H) , 2.32(s, 2H) , 1.80(m， 4H)。 ES-MS (m/z): 513.9(MH + )。
实施例 57 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [2- (2， 6_二氮杂螺 [3.4] 辛烷 -7-酮 -2-基) -乙氧基]
¾ NMR (CDCb) 8.68(s， 1H)， 7.94(m， 1H)， 7.54(s, 1H), 7.41(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.02(s, 1H), 5.55(s, 1H), 4.24(m, 2H), 4.04(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.52(m, 2H), 3.08(m, 2H)， 2.58(s，2H)， 2.12(m，2H)。 ES-MS (m/z): 471.9 (MH + )。
实施例 58 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [2- (1-氧杂 -3,8-二氮 杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8-
¾ NMR (CDCb) 8.68(s， 1H)， 7.93(d, J=4.0Hz, 1H), 7.62(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.19(t, J=8.8Hz, 1H), 4.92(s, 1H), 4.39(m, 2H), 4.04(s, 3H), 3.39(s, 2H), 3.04(t， J=6.8Hz， 2H)， 2.87(m, 2H), 2.78(m, 2H), 2.08(m， 2H)， 1.92(m，2H)。 ES-MS (m/z): 501.8(MH + )。
实施例 59 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [2_ (3-甲基 -1-氧杂 -3,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 -2-酮 -7-基) -乙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （2-C-30 )
¾ NMR (CDCb) 8.67(s, 1H)， 8.15(s, 1H)， 7.97(m, 1H)， 7.62(m, 1H)， 7.45(s, 2H)， 7.18(t J=8.8Hz， 1H)， 4.31(d， J=4.0Hz，2H)， 4.0 l(s, 3H), 3.55(d, J=4.0Hz, 2H), 3.18(d, J=10.8Hz, 1H)， 3.08(m, 3H), 2.90(s, 3H), 2.85(m， 2H)， 2.36(m, 1H), 2.08(m， 1H)。 ES-MS (m/z): 501.8(MH + )。
实施例 60 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [2_ (5-氧杂 -2,7-二氮 杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2- -乙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （2-C-31 )
¾ NMR (CDCb) ) 8.68(s，lH)， 7.96(m， 1H)， 7.60(m， 2H)， 7.25(s， 1H)， 7.17(m 1H)， 4.95(s，lH)， 4.25(t, J=5.2Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 3.87(s, 2H), 3.71(m, 4H), 3.12(m 2H)。 ES-MS (m/z): 473.8(MH + )。
实施例 61 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [2- (7-甲基 -5-氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 - -酮 -2-基) -乙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （2-C-32 )
¾ NMR (CDCb) 8.67(s, 1H) , 7.94(m， 1H)， 7.58(m, 2H) , 7.20(m, 2H) , 4.22(t, J=5.2Hz，2H)， 4.02(s, 3H), 3.77(s, 2H), 3.64(m, 4H), 3.07(t, J=5.2Hz, 2H), 2.89(s， 3H)。 ES-MS (m/z): 487.8(MH + )。
实施例 62 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） _6- [2- (2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.3]庚烷 -6-基） -乙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （2-C-B )
¾ NMR (CDCb) 8.67(s， 1H)， 7.92(q, J=2.8Hz, 1H), 7.57(m, 1H), 7.45(s， 1H)， 7.19(t J=8.8Hz，2H)， 4.78(s，4H)， 4.19(t， J=5.6Hz， 2H)， 4.04(s， 3H)， 3.56(s， 4H)， 2.95(t, J=5.6Hz, 2H)。 ES-MS (m/z): 445.2(MH + )。
实施例 63 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） _6- [2- (2，8-二氮杂螺 [4.5] 癸烷 -3-酮 -8-基) -乙氧基 -7-甲氧基喹唑啉 （2-C-P )
¾ NMR (CDCb) 8.68(s， 1H)， 8.44(m， 1H)， 8.27(m, 1H), 7.85(m, 1H), 7.54(s， 1H)， 7.17(t, J=8.8Hz, 1H), 5.51(s， 1H)， 4.98(m， 2H)， 4.02(s, 3H), 3.62(m, 1H), 3.40(m, 2H), 3.33(s, 2H) , 2.98(m， 1H)， 2.34(s, 2H) , 2.08(m， 2H)， 1.63(m， 4H)。 ES-MS (m/z):
实施例 64 按合成方法一合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (7_甲基 -2,7-二氮 杂螺 [4.4]壬烷 -2-基) -丙氧 -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-1 )
¾ NMR (CDCb) 7.98(br, 1H) , 7.67(s, 1H) , 7.12(s, 1H) , 6.90(q， J=8.8Hz， 2H)， 6.60(m，2H)， 4.48(s， 1H)， 4.25(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.16(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.00(s， 3H)， 3.80(t J=6.4Hz， 2H)， 3.73(t, J=6.4Hz， 1H)， 3.67(t, J=6.4Hz， 1H)， 3.58(m, 2H)， 3.52(t, J=6.4Hz， 1H)， 2.33(m, 5H), 1.62(m, 2H), 1.40(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 500.1 (MH + )。
实施例 65 按合成方法一合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3_ (2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-基） -丙氧基 -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-C )
¾ NMR (CDC ) 8.72(s, 1H) , 8.47(d， J=6.8Hz， 1H)， 7.91(br， 1H)， 7.45(s， 1H)， 7.30(s, 1H)， 7.09(m, 2H)， 4.70(dd, J=6.4, 6.4Hz， 4H)， 4.37(t, J=6.4Hz, 2H)， 4.04(s， 3H)， 3.26(s, 2H) , 3.00(m, 4H) , 2.38(t, J=6.4Hz, 2H) , 2.31(t， J=6.8Hz， 2H)。 ES-MS (m/z):
实施例 66 按合成方法一合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (2，8-二氮杂螺
[4.5] _癸烷 -3-酮 -8-基) -丙 -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-P )
! H NMR (CDCb) 8.75(s，lH)， 8.65(m， 1H)， 8.04(s， 1H)， 7.31(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.12(q, J=8.4Hz, 1H), 7.06(m， 1H)， 4.30(t, J=6.4Hz, 2H), 4.05(s， 3H)， 3.23(s, 2H), 2.77(m, 3H)， 2.56(m，2H)， 2.25(s， 4H)， 1.82(m，5H)。 ES-MS (m/z): 513.8(MH + )。
实施例 67 按合成方法一合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (7_甲基 -2,7-二氮 杂螺 [4.4] -壬烷 -2-基) -丙
¾ NMR (CDCb) 8.63(s, 1H), 8.04(s， 1H)， 7.95(m， 1H)， 7.84(m， 1H)， 7.23(m, 1H), 7.15(m, 1H), 4.38(m, 2H), 4.04(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.52(m, 2H), 3.08(m, 2H), 2.58(s， 3H)， 2.24(m, 2H), 2.12(m，4H)， 1.86(m， 4H)。 ES-MS (m/z): 500.1 (MH + )。
实施例 68 按合成方法一合成 4- (3'-乙块基苯胺基）-6- [3- (7-甲基 -2,7-二氮杂 螺 [4.4]壬烷基) -丙氧基] -
¾ NMR (CDCb) 9.04(s, 1H), 8.66(s， 1H)， 8.24(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.96(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.24(m, 1H), 4.49(t， J=6.8Hz， 2H)， 4.00(s， 3H)， 3.16(m, 3H), 2.90(s, 3H), 2.43(m, 4H), 2.04(m， 5H)， 1.67(m，4H)。 ES-MS (m/z): 471.9(MH + )。
实施例 69 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3- (2，8_二氮杂螺 [4.5] 癸烷 -3-酮 -8-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-4-20 )
! H NMR (CDCb) 8.69(s， 1H)， 8.00(s， 1H)， 7.87(d， J=8.0Hz， 2H)， 7.48(br， 1H)， 7.38(t J=8.0Hz，lH)， 7.30(s, 1H), 5.50(s, 1H), 4.32(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.23(s, 2H), 3.12(s, 1H)， 2.8 l(m, 4H), 2.59(m, 2H), 2.26(s， 4H)， 1.94(m，4H)。 ES-MS (m/z): 485.9(MH + )。
实施例 70 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3- (2，7_二氮杂螺 [4.4] - 壬烷 -1-酮 -7-基) -丙氧基]
! H NMR (CDCb) 8.66(s， 1H)， 8.54(s， 1H)， 8.17(br， 1H)， 7.92(d, J=6.4Hz, 1H), 7.68(m : 1H)， 7.37(m, 2H), 5.60(s， 1H)， 4.68(m，2H)， 4.08(s, 3H), 3.91(m， 1H)， 3.79(d, J=12.0, 1H)， 3.54(t, J=6.4Hz, 2H) , 3.43(m, 4H) , 3.12(s, 1H) , 2.44(m， 6H)。 ES-MS (m/z): 472.1(MH + )。
实施例 71 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3_ (2-甲基 -2,7-二氮杂 螺 [4.4] -壬烷 -1-酮 -7-基)
¾ NMR (CDCb) 8.96(br， 1H)， 8.67(s， lH)， 8.22(s, 1H) , 8.18(s， 1H)， 7.97(d, J=7.6Hz, 1H)， 7.34(t, J=8.0Hz， 1H)， 7.25(s, 1H)， 4.59(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.66(s, 1H)， 3.50(m， 1H)， 3.34(m, 6H) , 3.08(s, 1H) , 2.88(s, 3H) , 2.30(m， 6H)。 ES-MS (m/z): 486.1(MH + )。
实施例 72 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3- (2，8_二氮杂螺 [4.5] 癸烷 -1-酮 -8-基) -丙氧基]
¾ NMR (CDCb) 8.95(br， 1H)， 8.67(s, 1H) , 8.26(s， 1H)， 8.16(br， 1H)， 7.98(d J=8.0Hz， 1H)， 7.35(t, J=8.0Hz， 1H)， 7.24(s, 1H)， 7.22(s, 1H)， 4.55(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.02(s， 3H), 3.61(m, 2H)， 3.38(t, J=6.8Hz， 2H)， 3.35(m, 2H)， 3.22(m, 2H)， 3.08(s, 1H)， 2.42(t J=6.8Hz，4H)， 2.07(t, J=6.8Hz, 2H), 1.99(m，2H)。 ES-MS (m/z): 485.9(MH + )。 实施例 73 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3_ (2-甲基 -2,8-二氮杂 螺 [4.5]癸烷 -3-酮 -8-基)
¾ NMR (CDC ) 8.68(s，lH)， 8.49(br， 1H)， 8.10(s， 1H)， 7.94(d, J=7.2, 1H), 7.78(s : 1H)， 7.36(t, J=8.0Hz, 1H)， 7.25 (s, 1H)， 4.36(t, J=6.4Hz, 2H)， 4.01(s, 3H)， 3.20(s, 2H)， 3.10(s, 1H), 2.97(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.7 l(m, 2H), 2.3 l(m, 5H), 2.1 l(m, 3H), 1.84(m 2H)。 ES-MS (m/z): 500.0(MH + )。
实施例 74 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3- (1，8-二氮杂螺 [4.5] 癸烷 -2-酮 -8-基) -丙氧基 -7-甲氧基喹唑啉 （3-4-25 )
¾ NMR (CDC ) 8.68(s， 1H)， 8.14(br， 1H)， 7.95(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(t, J=8.0Hz : 1H), 7.25(m, 2H), 4.40(m, 2H), 4.00(s, 3H), 3.13(m, 4H), 3.10(s, 1H), 2.43(t, J=8.0Hz : 2H)， 2.33(m, 4H), 2.01(t， J=8.0Hz， 2H)， 1.83(m，4H)。 ES-MS (m/z): 485.9(MH + )。
实施例 75 按合成方法一合成 4- (3'_乙块基苯胺基）-6- [3_ (2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-基） -丙氧基]
¾ NMR (CDC ) 8.69(s，lH)， 8.07(s, 1H), 7.89(d， J=8.4Hz， 1H)， 7.64(s, 1H), 7.37(t, J=8.0Hz， 1H)， 7.27(s, 1H)， 4.70(q, J=6.4Hz， 4H)， 4.40(t, J=6.8Hz， 2H)， 4.03(s, 3H), 3.25(s, 2H)， 3.1 l(s, 1H) , 2.98(m， 4H)， 2.37(t, J=6.8Hz, 2H) , 2.29(m， 2H)。 ES-MS (m/z):
实施例 76 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (7_甲基 -2,7-二氮 杂螺 [4.4]壬烷 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-1 )
¾ NMR (CDCb) 8.67(s， 1H)， 7.96(m， 2H)， 7.66(m， 1H)， 7.38(s, 1H) , 7.18(t J=8.8Hz， 1H)， 4.25(m, 2H), 4.03(s, 3H), 2.80(m， 4H)， 2.61(m 3H), 2.45(m， 1H)， 2.41(s : 3H)， 2.15(m, 2H), 2.12(m, 2H), 1.94(m， 4H)。 ES-MS (m/z): 500.2 ( 1Η + )。
实施例 77 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (7_叔丁氧羰基 -2,7-二氮杂螺 [4.5]癸 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-10 )
! H NMR (CDCb) 9.01( s，lH)， 8.66(s， 1H)， 8.17(br, 2H), 7.81(m， 1H)， 7.25(s， 1H)， 7.13(t, J=8.8Hz, 1H), 4.56(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.80(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.30(m, 2H), 1.69(m, 6H), 1.14(s，9H)。 ES-MS (m/z): 600.2(MH + )。
实施例 78 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3_ (顺式 -六氢呋喃并 [3,2-b]吡咯 -4-基) -丙氧基] - -甲氧基喹唑啉 （ 3-C- 11 )
¾ NMR (CDCb) 8.68(s, 1H) , 7.95(m， 1H)， 7.60(m， 2H)， 7.26(s, 1H) , 7.19(t, J=8.8Hz， 1H)， 4.55(m， 1H)， 4.26(m， 2H)， 4.03(s, 3H), 3.89(m, 1H), 3.22(m, 1H), 3.14(m, 2H)， 2.95(m， 1H)， 2.60(m， 1H)， 2.37(m, 1H), 2.16(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.87(m，2H)。 ES-MS (m/z): 473.2(MH + )。
实施例 79 按合成方法一合成 4- (3'-氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (3，8-二氮杂螺
[4，5] _癸烷基 -2-酮) -丙氧 -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-20 )
¾ NMR (CDCb) 8.67(s，lH)， 8.29(br， 1H)， 8.08(m, 1H), 7.73(m, 1H), 7.68(s， 1H)， 7.28(s, 1H), 7.17(t, J=8.8Hz, 1H), 5.62(s， 1H)， 4.35(t, J=6.4Hz„ 2H), 4.02(s, 3H), 3.26(s, 2H)， 2.9 l(m, 4H), 2.69(m, 2H), 2.30(m, 4H), 2.06(m， 2H)， 1.88(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 514.1(MH + )。
实施例 80 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (2，7-二氮杂螺
[4.4] -壬烷 -1-酮 -7-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-21 )
! H NMR (CDC ) 8.88(s，lH)， 8.65(s， 1H)， 8.13(dd， J=2.4， 2.4Hz， 1H)， 8.24(s， 1H)， 7.80(m, 1H), 7.25(s, 1H), 7.15(t, J=8.8Hz, 1H), 5.57(s, 1H), 4.52(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.40(m, 2H), 3.28(d， J=10.4Hz， 1H)， 3.15(m, 3H), 3.04(m, 2H), 2.3 l(m, 4H), 2.08(m， 2H)。
ES-MS (m/z): 500.1(MH + )。
实施例 81 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (2_甲基 -2,7-二氮 杂螺 [4.4] -壬烷 -1-酮 -7-基) - -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-22 )
¾ NMR (CDCb) 8.97(br， 1H)， 8.63(s, 1H), 8.07dd， J=2.4， 2.4Hz， 1H)， 8.01(s， 1H)， 7.77(m, 1H), 7.24(s, 1H), 7.14(t, J=8.8Hz, 1H), 4.50(m， 2H)， 4.02(s, 3H), 3.37(m, 2H), 3.25(d, J=10.4Hz, 1H), 3.12(m, 3H), 2.95(m， 2H)， 2.90(s, 3H), 2.19(m， 5H)， 1.99(m， 1H)。
ES-MS (m/z): 514.1(MH + )。
实施例 82 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3_ (2，8-二氮杂螺 [4.5] 癸烷 -1-酮 -8-基) -丙氧基] - -甲氧基喹唑啉 （3-C-23 )
¾ NMR (CDCb) 8.65(s，lH)， 8.63(br， 1H)， 8.06(m， 1H)， 7.70(m, 2H), 7.24(s, 1H), 7.15(t, J=8.0Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 4.30(t, J=6.4Hz, 2H), 4.00(s， 3H)， 3.36(t, J=6.8Hz, 2H), 3.15(s, 2H), 2.79(s, 2H), 2.2 l(m, 4H), 2.06(t, J=6.8Hz, 2H), 1.98(m，2H)， 1.79(m， 2H)。
ES-MS (m/z): 514.1(MH + )。
实施例 83 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (2-甲基 -2,8-二氮 杂螺 [4.5]癸烷 -3-酮 -8-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-24 ) ¾ NMR (CDC ) 8.67(s, 1H), 8.54(br， 1H)， 8.14(dd， J=2.4， 2.4Hz， 1H)， 7.86(s， 1H)， 7.78(m, 1H), 7.27(s, 1H), 7.17(t, J=8.8Hz, 1H), 4.41(t， J=6.8Hz， 2H)， 4.02(s, 3H), 3.25(s, 2H)， 3.04(m, 2H), 2.88(s, 3H), 2.77(m, 2H), 2.36(m, 4H), 2.18(m, 2H), 1.87(m，4H)。
ES-MS (m/z): 528.1(MH + )。
实施例 84 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (1，8-二氮杂螺 [4.5] 癸烷 -2-酮 -8-基) -丙氧基] - -甲氧基喹唑啉 （3-C-25 )
! H NMR (CDCb) 8.68(s，lH)， 8.06(br， 1H)， 7.71(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.27(s, 1H), 7.17(t, J=8.8Hz, 1H), 4.33(m, 2H), 4.02(s, 3H), 2.89(m, 2H), 2.83(m, 2H), 2.44(t, J=8.0Hz : 2H)， 2.26(m, 2H), 2.0 l(m, 4H), 1.84(m， 4H)。 ES-MS (m/z): 514.1(MH + )。
实施例 85 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (2-甲基 -2,8-二氮 杂螺 [4.5]癸烷 -1-酮 -8- -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-26 )
¾ NMR (CDCb) 8.76(br, 1H), 8.66(s， 1H)， 8.16(d， J=5.2Hz， 1H)， 7.92(br， 1H)， 7.80(m， 1H)， 7.25(s, 1H), 7.16(t， J=8.8Hz， 1H)， 4.42(t， J=6.8Hz， 2H)， 4.02(s, 3H), 3.42(m, 2H)， 3.36(t, J=6.8Hz, 2H), 2.99(m, 3H), 2.86(s, 3H), 2.32(t, J=6.4Hz, 2H), 2.06(m， 2H)， 1.98(m, 5H)。 ES-MS (m/z): 528.1(MH + )。
实施例 86 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3_ (2，6-二氮杂螺 [3.4] 辛烷 -7-酮 -2-基) -丙氧 -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-27 )
¾ NMR (CDCb) 8.67(s, 1H) , 7.97(m, 1H) , 7.68(m， 2H)， 7.28(s, 1H) , 7.19(t, J=8.8Hz, 2H)， 5.56(s， 1H)， 4.25(t, J=6.8Hz, 2H)， 4.03(s, 3H), 3.62(s, 2H)， 3.44(d, J=8.0Hz, 2H), 3.33(d, J=8.0Hz, 2H), 2.78(t, J=6.8Hz, 2H), 2.55(s, 2H), 2.02(t， J=6.4Hz， 2H)。 ES-MS (m/z): 485.9 (MH + )。 实施例 87 按合成方法一合成 4- (3'_氯 _4'-氟苯胺基） -6- [3- (1-氧杂 -3,8-二氮 杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8- -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （ 3-C-28 )
¾ NMR (CDC ) 8.67(s, 1H), 8.06(br， 1H)， 8.01(q， J=4.0Hz， 1H)， 7.69(m， 1H)， 7.51(s, 1H), 7.17(t, J=8.8Hz, 2H), 5.13(s, 1H), 4.31(t, J=6.8Hz, 2H), 4.02(s, 3H), 3.40(s, 2H)， 2.83(m, 2H), 2.76(m, 2H), 2.23(t, J=6.4Hz, 2H), 2.08(m, 2H), 1.98(m， 4H)。 ES-MS (m/z): 515.9(MH + )。
实施例 88 按合成方法一合成 4- (3'-氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (5-叔丁氧羰基-六 氢吡咯并 [3，4-c]吡咯 - -基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （ 3-C-3 )
¾ NMR (CDC ) 8.70(s，lH)， 8.36(m， 1H)， 7.69(br， 1H)， 7.30(s, 1H), 7.18(m，2H)， 5.10(s， 1H)， 4.31(t, J=6.4Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 3.38(s, 2H), 2.90(m, 2H), 2.79(m, 4H), 2.24(m, 2H)， 2.05(m, 4H)。 ES-MS (m/z): 572.2(MH + )。
实施例 89 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- [3_甲基 -1-氧杂 -3,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 - -酮 -7-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-30 )
! H NMR (CDC ) 8.67(s，lH)， 7.96(m， 1H)， 7.79(br, 1H), 7.62(m, 1H), 7.34(s, 1H), 7.12(t, J=8.8Hz, 1H) , 4.27(q, J=6.8Hz, 2H) , 4.02(s, 3H) , 3.52(q, J=6.0Hz, 2H) , 3.07(d, J=10.8Hz， 1H)， 2.94(m, 3H), 2.90(s, 3H), 2.81(m, 3H), 2.32(m, 1H), 2.15(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 515.8(MH + )。
实施例 90 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (5_氧杂 -2,7-二氮 杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-31 )
! H NMR (CDC ) 8.68(s，lH)， 7.95(m， 1H)， 7.58(br, 1H), 7.30(s, 1H), 7.20(m, 2H), 7.08(s, 1H)， 4.95(s, 1H)， 4.25(t, J=6.4Hz， 2H)， 4.04(s, 3H), 3.84(s, 2H)， 3.60(m, 4H)， 2.82(t, J=6.8Hz, 2H), 2.04(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 487.8(MH + )。
实施例 91 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (7_甲基 -5-氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 - -酮 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-32 )
¾ NMR (CDCb) 8.68(s, 1H) , 7.93(qJ=2.4Hz, 1H) , 7.60(m， 1H)， 7.45(br， 1H)， 7.20(m, 2H), 4.22(t, J=6.4Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.74(s, 2H), 3.55(d, J=9.2Hz, 2H), 3.46(d, J=9.2Hz, 2H) , 2.89(s, 3H) , 2.78(t, J=6.8Hz, 2H) , 2.03(t， J=6.8Hz， 2H)。 ES-MS (m/z): 501.8(MH + )。
实施例 92 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3_ (7-乙酰基 -2，7-二氮 杂螺 [4.4] -壬烷 -2-基) -
¾ NMR (CDCb) 8.78(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.01(m， 1H)， 7.70(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.15(m， 1H)， 4.28(m， 2H)， 4.02(s， 3H)， 3.82(d， J=l 1.6， 1H)， 3.52(m， 3H)， 3.21(m, 1H) , 2.67(m, 4H) , 2.20 (m, 4H) , 2.04(s, 3H) , 1.92(m， 3H)。 ES-MS (m/z):
实施例 93 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3_ (8-氧杂 -3-氮杂-二 环 [3.2.1 ]辛烷 -3-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （ 3-C-M )
¾ NMR (CDCb) 8.66(s，lH)， 8.24(m， 1H)， 7.89(m， 1H)， 7.52(s， 1H)， 7.18(t, J=8.8Hz， 1H)， 7.02(s, 1H), 4.26(t， J=6.8Hz， 2H)， 4.03(s, 3H), 3.68(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.3 l(m, 2H), 2.84(m， 2H)， 2.12(m, 2H), 1.98(m，4H)。 ES-MS (m/z): 472.9(MH + )。
实施例 94 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3_ (2，8-二氮杂螺 [4.5] 癸烷 -3-酮 -8-基) -丙氧基] - -甲氧基喹唑啉 （3-C-P )
! H NMR (CDCb) 8.68(s，lH)， 8.02(m， 1H)， 7.93(br, 1H), 7.67(m, 1H), 7.45(s， 1H)， 7.19(t， J=8.8Hz， 1H)， 5.57(s, 1H), 4.30(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.24(s, 2H), 2.80(m, 3H), 2.58(m，2H)， 2.25(s， 5H)， 1.95(m， 2H)， 1.84(m，2H)。 ES-MS (m/z): 514.3(MH + )。
实施例 95 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (1-氧杂 -3,8-二氮 杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8- -丙氧基] -7-氘代甲氧基喹唑啉 （Μ5-28 )
¾ NMR (CDCb) 8.68(s， 1H)， 7.92(q, J=2.4Hz, 1H), 7.69(s， 1H)， 7.61(t, J=4.8Hz 1H)， 7.20(m, 2H)， 5.38(br, 1H)， 5.05(s， 1H)， 4.24(t, J=6.8Hz， 2H)， 3.36(s, 2H)， 2.64(m : 4H)， 2.16(m，2H)， 2.0 l(m, 4H), 1.89(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 518.9(MH + )。
实施例 96 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (3_甲基 -1-氧杂
-3,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 - -酮 -7-基) -丙氧基] -7-氘代甲氧基喹唑啉 （M5-30 )
¾ NMR (CDCb) 8.66(s， 1H)， 7.96(q, J=2.4Hz, 1H), 7.62(m, 1H), 7.39(s, 1H), 7.26(s : 1H)， 7.17(t, J=8.8Hz, 1H), 4.24(m， 2H)， 3.53(m, 2H), 3.05 (d, J=10.0Hz, 1H), 2.90(s, 3H), 2.76(m, 4H)， 2.30(m, 1H)， 2.1 l(m, 4H)。 ES-MS (m/z): 518.9(MH + )。
实施例 97 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (5_氧杂 -2,7-二氮 杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -丙氧基] -7-氘代甲氧基喹唑啉 （M5-31 )
¾ NMR (CDCb) 8.66(s， 1H)， 7.93(q, J=2.8Hz, 1H), 7.65(m, 1H), 7.34(s, 1H), 7.25(s : 1H)， 7.17(t, J=8.8Hz, 1H), 5.62(s， 1H)， 4.20(t, J=6.8Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.50(s, 4H), 2.76(t, J=6.8Hz, 2H), 2.03(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 490.9(MH + )。
实施例 98 按合成方法一合成 4- (3'_氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (7_甲基 -5-氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 - -酮 -2-基) -丙氧基] -7-氘代甲氧基喹唑啉 （M5-32 )
¾ NMR (CDCb) 8.67(s， 1H)， 7.91(q, J=2.8Hz, 1H), 7.86(br， 1H)， 7.62(m, 1H), 7.25(s, 1H), 7.18(t, J=8.8Hz, 1H), 4.18(t， J=6.4Hz， 2H)， 3.73(s, 2H), 3.50(d, J=9.2Hz, 2H), 3.42(d, J=9.2Hz, 2H) , 2.87(s, 3H) , 2.873(t, J=6.8Hz, 2H) , 2.02(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 504.9(MH + )。
实施例 99 按合成方法一合成 4- (3'-氯 -4'-氟苯胺基） -6- [3- (2-氧杂 -6-氮杂螺
[3.4]辛烷 -6-基） -丙氧基] - -氘代甲氧基喹唑啉 （M5-C )
¾ NMR (CDCb) 8.67(s，lH)， 7.97(m, 1H), 7.82 (br, 1H), 7.64(m， 1H)， 7.33(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.18(t, J=8.8Hz, 1H), 4.66(s， 4H)， 4.26(t， J=6.8Hz， 2H)， 3.01(s, 2H), 2.72(m, 4H)， 2.23(m, 2H), 2.06(m，2H)。 ES-MS (m/z): 475.9(MH + )。
实施例 100 按合成方法一合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (1-氧杂 -3,8-二氮 杂螺 [4.5]癸烷 -2-酮 -8- -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-28 )
¾ NMR (CDCb) 8.74(s, 1H) , 8.65(d, J=5.2Hz, 1H), 7.56(br， 1H)， 7.30(s, 1H) , 7.19(s, 1H), 7.09(m, 2H), 5.19(s， 1H)， 4.28(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.04(s, 3H), 3.37(s, 2H), 2.73(m : 6H)， 2.20(t, J=6.8Hz, 2H), 2.04(m， 2H)， 1.95(m，2H)。 ES-MS (m/z): 515.9(MH + )。
实施例 101 按合成方法一合成 4- (5'-氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (3-甲基 -1-氧杂 -3,7-二氮杂螺 [4.4]壬烷 - -酮 -7-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-30 )
¾ NMR (CDC ) 8.75(s，lH)， 8.69(m， 1H)， 7.50(br， 1H)， 7.30(s, 1H), 7.1 l(m, 3H), 4.26(m, 2H), 4.04(s, 3H), 3.56(d， J=8.8Hz， 1H)， 3.49(d， J=8.8Hz， 1H)， 2.92(m, 1H), 2.86(s, 3H) , 2.80(m， 4H)， 2.35(m, 1H) , 2.14(t, J=6.8Hz, 2H) , 2.04(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 515.9(MH + )。
实施例 102 按合成方法一合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (5_氧杂 -2,7-二氮 杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2- -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-31 )
¾ NMR (CDC ) 8.75(s, 1H) , 8.71(q, J=2.4Hz, 1H), 7.45(br, 1H) , 7.30(s, 1H) , 7.10(m, 3H), 5.22(s, 1H), 4.22(t, J=6.4Hz, 2H), 4.04(s, 3H), 3.83(s, 2H), 3.57(d, J=9.2Hz 2H)， 3.45(d, J=9.2Hz, 2H), 2.78(t, J=6.8Hz, 2H), 2.03(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 487.9(MH + )。
实施例 103 按合成方法一合成 4- (5'_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (7_甲基 -5-氧杂 -2,7-二氮杂螺 [3.4]辛烷 - -酮 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-32 )
¾ NMR (CDC ) 8.76(s, 1H) , 8.74(d, J=2.4Hz, 1H), 7.40(br， 1H)， 7.3 l(s, 1H) , 7.08(m, 3H), 4.23(t, J=6.4Hz, 2H), 4.05(s， 3H)， 3.76(s, 2H), 3.56(d， J=8.8Hz， 2H)， 3.43(d, J=8.8Hz，2H)， 2.89(s, 3H) , 2.78(t, J=6.8Hz, 2H) , 2.02(t， J=6.8Hz， 2H)。 ES-MS (m/z): 501.9(MH + )。
实施例 104 按合成方法一合成 4- (3 '-氯-4'-氟苯胺基）-6- [3- (5-氧杂_2-氮杂螺
[3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-33 )
! H NMR (CDCb) 8.67(s， 1H)， 7.94(q, J=2.4Hz, 1H), 7.6 l(m, 2H), 7.23(s, 1H), 7.19(t J=8.8Hz, 1H)， 4.22(t, J=6.8Hz, 2H)， 4.02(s, 3H), 3.57(d, J=9.2Hz, 2H)， 3.47(d, J=9.2Hz, 2H) , 2.80(t， J=6.8Hz， 2H)， 2.59(m, 2H) , 2.47(m, 2H) , 2.03(m, 2H) ES-MS (m/z): 486.9(MH + )。
实施例 105 按合成方法一合成 4- (3 '-氯-4'-氟苯胺基）-6- [3- (6-氧杂_2-氮杂螺 [3.4]辛烷 -7-酮 -2-基) - -7-甲氧基喹唑啉 （ 3-C-34 )
¾ NMR (CDCb) 8.68(s， 1H)， 7.94(q, J=2.8Hz, 1H), 7.62(m, 1H), 7.50(m， 1H)， 7.19(m, 2H), 4.45(s， 2H)， 4.2 l(t, J=6.8Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.38(q, J=7.6Hz, 4H), 2.75(m : 4H)， 2.03(m，2H)。 ES-MS (m/z): 486.9(MH + )。
实施例 106 按合成方法一合成 4- (3 '-氯-4'-氟苯胺基）-6- [3- (6，6-二氧代-6-硫 杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛烷 -2- -7-甲氧基喹唑啉 （3-C-35 )
¾ NMR (CDCb) 8.68(s， 1H)， 7.91(m， 1H)， 7.56(m， 1H)， 7.47(br, 1H) , 7.19( J=8.8Hz，lH)， 7.14(s, 1H), 4.2 l(t, J=6.4Hz, 2H), 4.08(s， 4H)， 4.02(s, 3H), 2.89(s, 2H), 2.76(m，4H)， 2.19(t, J=7.2Hz, 2H), 2.1 l(t， J=6.8Hz， 2H)。 ES-MS (m/z): 521.00(MH + )。
实施例 107 按合成方法一合成 4- (5 '-氯-2'-氟苯胺基）-6- [3- (6，6-二氧代-6_硫 杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛烷 -2- -7-甲氧基喹唑啉 （3-2-35 )
! H NMR (CDCb) 8.76(s, 1H), 8.73(m, 1H), 7.42(br, 1H), 7.31(s, 1H), 7.08(m : 4.25(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.10(s，4H)， 4.04(s, 3H), 2.93(s, 2H), 2.80(m，4H)， 2.22(t, J=7.2Hz, 2H)， 2.16(t, J=6.8Hz, 2H)。 ES-MS (m/z): 521.00(MH + )。
实施例 108 按合成方法一合成 4-(3 '-氯-2'-氟苯胺基）-6- [3- (6，6-二氧代-6-硫 杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛烷 -2 )
¾ NMR (CDC ) 8.72(s, 1H), 8.45(m， 1H)， 7.47(br, 1H), 7.31(s, 1H), 7.18(m, 1H), 7.12(s, 1H), 4.24(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.10(s，4H)， 4.04(s, 3H), 2.93(s, 2H), 2.80(m， 4H)， 2.22(t, J=7.2Hz, 2H)， 2.16(t, J=6.8Hz, 2H)。 ES-MS (m/z): 521.00(MH + )。
实施例 109 按合成方法一合成 4- (3 '_乙块基苯胺基）-6- [3- (6,6-二氧代 -6-硫杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛烷 -2-
¾ NMR (CDC ) 8.70(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.80(d， J=8.0Hz， H)， 7.50(br, 1H), 7.38(t, J=8.0Hz，lH)， 7.31(s, 1H), 7.16(s, 1H), 4.20(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.09(s， 4H)， 4.02(s, 3H), 3.13(s, 1H), 2.90(s, 2H), 2.78(m, 4H), 2.18(t, J=7.2Hz, 2H), 2.12(t， J=6.8Hz， 2H)。 ES-MS (m/z): 493.1(MH + )。
实施例 110 按合成方法一合成 4- (3 ' _乙块基苯胺基）-6- [3_ (5-叔丁氧羰基 -顺式 -六氢吡咯并 [3，4-b]吡咯 -1-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉， ，然后溶入乙酸乙酯-二甲硫醚 溶液后， 加浓盐酸去保护 Boc基团， 室温搅拌至反应结束， 旋干后的粗产物， 再经乙醚洗 涤后过滤， 减压抽干得到 4- (3 '_乙块基苯胺基）-6- [3_ (顺式 -六氢吡咯并 [3，4-b]吡咯 -1- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹
¾ NMR (CD 3 OD) 8.67(s, 1H) , 8.15(s， 1H)， 7.86(s, 1H), 7.74(d, J=8.0Hz, 1H) , 7.45(m, 2H), 7.32(s, 1H), 4.55(br， 1H)， 4.44(m， 2H)， 4.10(s, 3H), 3.95(m, 2H), 3.79(m, 1H)， 3.62(m, 1H), 3.50 (m, 4H), 2.55(m， 1H)， 2.44(m， 2H)， 2.02(m， 3H)。 ES-MS (m/z):
实施例 111 按合成方法一合成 4- (3 '-氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (5-叔丁氧羰基 -顺式 -六氢吡咯并 [3，4-b]吡咯 -1-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉，然后溶入乙酸乙酯 -二甲硫醚溶 液后， 加浓盐酸去保护 Boc基团， 室温搅拌至反应结束， 旋干后的粗产物， 再经乙醚洗涤 后过滤， 减压抽干得到 4-(3'-氯 -2'-氟苯胺基） -6-[3_ (顺式 -六氢吡咯并 [3，4-b]吡咯 -1- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹
¾ NMR (CD 3 OD) 8.67(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.55(m, 2H), 7.40(s， 1H)， 7.34(m, 2H), 4.45(m，2H)， 4.14(s, 3H), 3.95(m, 2H), 3.89(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.60 (m， 4H)， 2.55(m, 1H)， 2.48(m，2H)， 2.05(m， 3H)。 ES-MS (m/z): 472.1(MH + )。
实施例 112 按合成方法一合成 4_(3'-氯 -2'-氟苯胺基） -6-[3-(5_叔丁氧羰基 -顺式 -八氢吡咯并 [3，2-c]吡啶 -1-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉， ， 然后溶入乙酸乙酯-二甲硫醚 溶液后， 加浓盐酸去保护 Boc基团， 室温搅拌至反应结束， 旋干后的粗产物， 再经乙醚洗 涤后过滤，减压抽干得到 4-(3'-氯 -2'-氟苯胺基） -6-[3_ (顺式 -八氢吡咯并 [3，2-c]吡啶 -1- 基) -丙氧基] -7-甲氧基喹 3 4)
¾ NMR (CD 3 OD) 8.68(s， 1H)， 8.17(s， 1H)， 7.54(m，2H)， 7.39(s, 1H), 7.32(m, 1H)， 4.46(m，2H)， 4.12(s, 3H), 3.47(m, 5H), 3.05(m, 3H), 2.46(m， 5H)， 2.02 (m， 3H)。 ES-MS (m/z): 486.1(MH + )。
实施例 113 按合成方法一合成 4-(3'-氯 -2'-氟苯胺基） -6-[3-(7-叔丁氧羰基 -顺式 -八氢吡咯并 [3，4-c]氮杂卓 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉， 然后溶入乙酸乙酯-二甲硫 醚溶液后， 加浓盐酸去保护 Boc基团， 室温搅拌至反应结束， 旋干后的粗产物， 再经乙醚 洗涤后过滤， 减压抽干得到 4-(3'-氯 -2'-氟苯胺基） -6-[3_ (顺式 -八氢吡咯并 [3，4-c]氮杂 卓 -2-基) -丙氧基] -7-甲 -3-5)
¾ NMR (CD 3 OD) 8.71(s, 1H), 8.12(m, 1H), 7.56(m, 2H), 7.32(m, 1H), 4.50(m， 2H), 4.16(s，3H)， 3.56(m， 4H)， 3.15(m，4H)， 2.52(m, 2H), 2.11 (m, 5H), 1.34(m，3H)。 ES-MS (m/z): 500.1(MH + )。
实施例 114 按合成方法一合成 4_(3'-氯 -2'-氟苯胺基） -6-[3_(5-叔丁氧羰基 -顺式 -八氢吡咯并 [3，4-c]吡啶 -2-基) -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （3-3-6)
¾ NMR (CDC ) 8.62(s， 1H)， 7.84(m， 2H)， 7.26(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.1 l(m, 1H), 4.45(m，2H)， 4.02(s, 3H), 3.65(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.14(m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.56 (m，4H)， 2.31 (m, 1H), 1.92(m, 1H), 1.65(m， 1H)， 1.43(s， 9H)， 1.28(m， 1H)。 ES-MS (m/z): 586.0 (MH + )。
实施例 115 按合成方法一合成 4- (3 '_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (5_氧杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -
¾ NMR (CDCb) 8.72(s, 1H), 8.48(m， 1H)， 7.41(m, 1H), 7.30(s, 1H), 7.19(m, 1H) 7.1 l(s, 1H), 4.24(t, J=6.4Hz, 2H), 4.05(s， 3H)， 3.56(d, J=8.8Hz, 2H), 3.41(d, J=8.8Hz : 2H), 2.79(t, J=6.8Hz, 2H), 2.58(t, J=7.2Hz, 2H), 2.5 l(t, J=7.2Hz, 2H), 2.03(t, J=6.4Hz 2H)。 ES-MS (m/z): 487. l(MH + )。
实施例 116 按合成方法一合成 4- (3 '_氯 -2'-氟苯胺基） -6- [3- (6_氧杂 -2-氮杂 螺 [3.4]辛烷 -7-酮 -2-基)
¾ NMR (CDCb) 8.73(s, 1H), 8.48(m， 1H)， 7.42(br, 1H), 7.31(s, 1H), 7.18(m, 2H), 7.10(s, 1H), 4.45(s，2H)， 4.22(t， J=6.4Hz， 2H)， 4.04(s, 3H), 3.35(dd, J=7.2Hz, 7.2Hz, 4H), 2.733(m, 4H), 2.02(m，2H)。 ES-MS (m/z): 487.0(MH + )。
实施例 117 按合成方法一合成 4- (3 '_乙块基苯胺基）-6- [3- (5_氧杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-酮 -2-基) -
¾ NMR (CDCb) 8.70(s，lH)， 7.92(s， 1H)， 7.82(m， 1H)， 7. 45(br， 1H)， 7.39(m, 1H), 7.31(s, 1H), 7.21(s, 1H), 4.26(t， J=6.8Hz， 2H)， 4.04(s， 3H)， 3.66(m， 2H)， 3.5 l(m, 2H), 3.12(s, 1H), 2.86(m，2H)， 2.56(m， 4H)， 2.06(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 459.1 (MH + )。 实施例 118 按合成方法一合成 4- (3 '_乙块基苯胺基）-6- [3- (6_氧杂 -2-氮杂螺 [3.4]辛烷 -7-酮 -2-基) -
¾ NMR (CDCb) 8.70(s, 1H), 7.89(s, 1H), 7.81(d, J=8.0Hz, 1H), 7.39(t, J=8.0Hz, 2H)， 7.3 l(s, 2H), 7.14(s, 1H), 4.45(s，2H)， 4.2 l(t, J=6.4Hz, 2H), 4.03(s, 3H), 3.37(m, 4H)， 3.13(s, 1H), 2.74(t， J=6.4Hz， 4H)， 2.02(m， 2H)。 ES-MS (m/z): 459.2(MH + )。
实施例 119 所得化合物对受体酪氨酸激酶 EGFR的抑制作用
体外检测实施例 1-实施例 51和实施例 53-实施例 99制得的化合物对受体酪氨酸激酶 EGFR (购自于上海新睿生物科技有限公司， 批号： 4018780925 ) 的抑制作用， 具体检测 方法如下：
将 Poly (Glu,Tyr) 4： 1用无钾离子的 PBS稀释成 100ug/ml， 37ul/孔， 包被酶标板， 置 37°C反应过夜，
弃去孔中液体， 用 T-PBS洗板三次， 每次 5min， 37°C烘干。
受试样品用反应缓冲液稀释到所需浓度， 加至包被好酶标板实验孔内， 使其在 lOOul 反应系的浓度为 1.0000ug/ml， 0.1250ug/ml, 0.0156ug/ml， 0.00195ug/ml和 0.00024ug/ml。
加入用反应缓冲液稀释的 ATP溶液 （ATP终浓度 4uM)，
最后， 加入用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶。 反应体系总体积为 100ul。
同时设立阴性对照孔和无酶对照孔。 将反应体系置于湿盒内， 37°C避光反应 lh， 反应 结束后用 T-PBS洗板三次。 用 l%BSA 37% 30min封闭， 然后加入抗体 PY99 ( 1： 1000稀 释 1%BSA于 0.05%PBST) lOOul/孔， 37°C培养箱反应 30min， 用 T-PBS洗板三次， 再加入 辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的 IgG ( lmg/ml 1： 1000稀释 1%BSA于 0.05%PBST) lOOul/ 孔， 37°C培养箱反应 30min， 用 T-PBS洗板三次。
加 OPD显色液 lOOul/孔， 室温避光反应 20min。 OPD显色底物溶液： 在 0.1mol/L柠 檬酸一磷酸氢二钠盐缓冲液 (pH5.0)中含 20 mmol/L OPD和 12 mmol/L H 2 0 2 (现用现配）。
加入 2M H 2 S0 4 (2 mol/L硫酸 含 0.1 mol/L亚硫酸钠） 50ul中止反应， 用可调波长式 微孔板酶标仪 VERSAmax测 A 492 值。
样品的抑制率通过下列公式求得：
化合物 OD值 -无酶对照孔 OD值
样品的抑制率％= ( 1 - ) l 00%
阴性对照 OD值 -无酶对照孔 OD值
结果表明， 本发明的化合物对酪氨酸激酶 EGFR有很强的抑制活性， 活性 IC 5 o范围罗 列于表 1。表 1中，活性 IC 5Q 大于 1000 nM 用" * "表达， 活性 IC 5Q 介于 100 nM-1000 nM用" ** " 表达， 活性 IC 5 Q介于10 nM-100 nM用 表达， 活性 IC 5 Q介于 0.1 nM-10 nM用 表达。 表 1
化合物 IC 5 o (nM) 实施例 1
实施例 2 **** 实施例 3
实施例 4
实施例 5
实施例 6
实施例 7
实施例 8
实施例 9
实施例 10
实施例 1 1
实施例 12
实施例 13
实施例 14 **** 实施例 15
实施例 16
实施例 17
实施例 18
实施例 19
实施例 20
实施例 21
实施例 22
实施例 23
实施例 24
实施例 25
实施例 26
实施例 27
实施例 28
实施例 29
实施例 30
实施例 31
实施例 32
实施例 33
实施例 34 **** 实施例 35 **** 实施例 36 **** 实施例 37 **** 实施例 38
实施例 39
实施例 40
实施例 41
实施例 42
实施例 43 实施例 44
实施例 45
实施例 46
实施例 47
实施例 48 **** 实施例 49 **** 实施例 50 **** 实施例 51 **** 实施例 53
实施例 54
实施例 55
实施例 56
实施例 57
实施例 58
实施例 59
实施例 60
实施例 61
实施例 62
实施例 63
实施例 64
实施例 65
实施例 66
实施例 67 **** 实施例 68
实施例 69
实施例 70
实施例 71
实施例 72
实施例 73
实施例 74
实施例 75
实施例 76
实施例 77
实施例 78
实施例 79 **** 实施例 80 **** 实施例 81
实施例 82
实施例 83 **** 实施例 84
实施例 85
实施例 86
实施例 87
实施例 88
实施例 89 实施例 90 ****
实施例 91
实施例 92
实施例 93
实施例 94
实施例 95
实施例 96
实施例 97
实施例 98 ****
实施例 99
实施例 120 所得化合物的抗癌细胞作用
体外检测实施例 1-实施例 13、 实施例 20、 实施例 48、 实施例 49和实施例 57 制得的化合物对癌细胞的抑制作用， 结果见表 2， 具体检测方法如下：
1 . 细胞培养
人类肺癌细胞株 （A549, 购自于上海复蒙基因生物科技有限公司）。 将 A549细 胞培养于含 2mM/L-谷氨酰胺、 10%FBS的 DMEM中。 接种于 96孔板， 200μΙ7孔， 每 孔 2000个细胞， 将 96孔板于 37 °C 5% C0 2 相对湿度 100%培养箱预培养 24小时。 使细 胞贴壁。
2. 筛选化合物
细胞贴壁后， 吸走上清， 每孔加入含不同浓度化合物的含药培养基 20(^L (浓 度为 25 g/ml、 12.5 g/ml、 6.25 g/ml、 3.125 g/ml、 1.5625 g/ml禾口 0.78125 g/ml)，每 个药物浓度设 3个复孔， 并设空白对照 （细胞培养液， 不含细胞）、 无药对照孔 （不 加药物， 加等量完全培养基）， 置于 37°C 5%C0 2 培养箱在全湿 （100%相对湿度） 条 件下培养 72h。
3 . 细胞检测
培养结束后， 小心吸走上清液， 每孔加 200ul含 500ug/ml MTT 的 3%FBS的 DMEM培养基， 置于 37°C 5%C02培养箱在全湿 （100%相对湿度） 条件下培养 4h。 弃上清， 各孔加 15(^L DMSO溶解， 在波长为 570nm下检测吸光度。 测定其 GI 5Q 值。
4. 筛选结果
本发明的化合物对人类肺癌细胞株 （A549) 有很强的杀伤活性， 其 GI 5Q 介于 1-60μΜ之间， 且本发明的化合物对正常内皮的杀伤作用较少 。
¾2
化合物 GIso (μΜ)
实施例 1 39.7
实施例 2 20.4
实施例 3 10.2 实施例 4 8.5
实施例 5 8.6
实施例 6 20.7
实施例 7 15.1
实施例 8 23.4
实施例 9 24.3
实施例 10 35.2
实施例 11 26.6
实施例 12 41.7
实施例 13 28.8
实施例 20 59.5
实施例 48 17.8
实施例 49 21.0
实施例 57 23.8
实施例 121 所得化合物对裸鼠肿瘤抑制作用的验证
参照 SFDA 《抗肿瘤药物药效学指导原则》 体内试验方法， 评价 4- (3 '_氯 -4'-氟 代苯胺基） -6- [3_ (2-氧杂 -6-氮杂螺 [3.4]辛烷 -6-基） -丙氧基] -7-甲氧基喹唑啉 （实 施例 2， 以下简称： 化合物 C ) 对裸鼠肿瘤的抑制作用。
将单层培养的人肺癌细胞株 A549 (购自于上海复蒙基因生物科技有限公司） 消 化脱壁后，收集并重悬于不含血清的培养液， 调整到浓度 2 X 10 6 /0.2 mL，注射器取 0.2 mL细胞悬液移植于裸鼠左腋窝后方肩胛部皮下 0.2mL/只，每 2-3天测一次成瘤体积， 两周后选择肿瘤生长旺盛且无溃破的荷瘤裸鼠 。 在无菌条件下， 取出肿瘤， 将瘤组 织剪成直径约 2_3mm用套管针接种于裸鼠左腋窝后方肩胛部皮 ， 重复传三代后， 当肿瘤体积生长至 100mm 3 左右时去掉瘤块过大或过小的裸鼠随机分 组给药。
所选动物为 6周龄 BALB/C裸鼠，雄性体重约 20-22克，上海实验动物资源中心（西 普尔-必凯） 提供， 生产许可证号： SCXK (沪 )2008-0016。 实验时间共计 111天。
试验设随机分 2个组， 包括阴性对照组 （仅为溶剂） 12只和治疗组 （化合物 C， 100mg/kg) 12只。
化合物 C用乙醇助溶， 0.5w/v%羧甲基纤维素制成混悬液， 制成终浓度为 10^^ %乙 醇 0.5%羧甲基纤维素溶液， 超声至混悬均匀。 0.1ml/10g口服灌胃， 阴性对照组仅给予 相同溶剂。 实验首日， 早晚各一次给予化合物 C， 100mg/kg, 其后每日仅早晨给予化合 物 C， 100mg/kg—次。每日仅早晨给予阴性对照组 10v/v%乙醇 0.5w/v%， 0.1ml/10g—次。
实验评价： 指标： 观察动物状态、 每日测量体重； 每两日游标卡尺测量一次肿瘤。 末次给药 后 24小时处死动物， 测量肿瘤体积大小， 解剖剥离瘤块、 称瘤重， 裸鼠体重， 绘制肿瘤 体积生长曲线、 裸鼠体重生长曲线和肿瘤抑制率， 动物死亡率。
使用测量瘤径的方法， 动态观察受试物抗肿瘤的效应。 肿瘤体积 （Tumor Volume, TV) 的计算公式为：
v=0.5xaxb 2 (mm 3 ), 其中 a和 b分别表示长和宽。
根据测量结果计算出相对肿瘤体积 （Relative Tumor Volume, RTV ) , RTV = Vt /
VO o 其中 VO为开始给药时 （即 dO ) 测量所得肿瘤体积， Vt为每次测量时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性评价指标为相对肿瘤增殖率 T/C ( %)
TRTV
T/C % = X 100%
CRTV
上式中， TRTV: 治疗组 RTV; CRTV: 阴性对照组 RTV。
给药组平均瘤重-阴性对照组平均瘤重
肿瘤生长抑制率 = X 100%
阴性对照组平均瘤重
裸鼠适应实验室环境后开始进行实验。 在整个实验过程中， 各组裸鼠在接种后 活动减少， 摄食略减， 饮水正常。 约在给药后 4 天左右裸鼠活动逐渐恢复正常， 摄 食饮水也基本正常。 治疗组 （化合物 C ) 裸鼠体重与阴性对照组相比波动基本一致， 状态良好。 裸鼠的体重变化见图 1。
接种后各组裸鼠均可触摸到实体肿瘤的形成。 每两日同一时间测量肿瘤的长短 径计算肿瘤的体积大小。 随实验进行， 对照组裸鼠肿瘤体积快速增长， 治疗组相对 较慢； 给药两周后， 治疗组裸鼠肿瘤体积大小已明显小于对照组 （p<0.05 )， 具有显 著性差异， 结果见图 2。
给药后 21 天， 处死裸鼠， 剥离肿瘤， 并称重。 取自治疗组的瘤均重小于阴性对 照组 （P<0.05 )， 具有显著性差异。 根据肿瘤的体积和重量计算 T/C%和抑瘤率， 结果 见表 3。
对裸鼠肿瘤的抑制作用
剂量 肿瘤体积 RTV T/C % 肿瘤质量 抑瘤率
(mm 3 ) (g) (%) 对照组 984.4±315.8 10.52±3.92 100 1.05±0.42 0 治疗组 100mg/kg 515.4±388.0** 4.57±2.11** 43.44 0.55±0.43* 47.62
*与对照组相比， p<0.05 ; **与对照组相比， p<0.01