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Title:
HYDROXY PROPANEDIOL DERIVATIVES, THEIR PREPARATIVE METHOD, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2011/147311
Kind Code:
A1
Abstract:
Compounds represented by formula (I), preparative method thereof and pharmaceutical compositions containing them and use thereof as immuno-regulation agents. The compounds can treat immunologic derangement, immunosuppression, hypoimmunity, rejection after organ transplantation, and autoimmune disease.

Inventors:
HAN WEIJUAN (CN)
ZHOU WANQI (CN)
LI ZHIYONG (CN)
ZHANG YI (CN)
CHEN XIAOGUANG (CN)
YIN DALI (CN)
Application Number:
PCT/CN2011/074633
Publication Date:
December 01, 2011
Filing Date:
May 25, 2011
Export Citation:
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Assignee:
INST MATERIA MEDICA CAMS (CN)
HAN WEIJUAN (CN)
ZHOU WANQI (CN)
LI ZHIYONG (CN)
ZHANG YI (CN)
CHEN XIAOGUANG (CN)
YIN DALI (CN)
International Classes:
C07D263/32; A61K31/137; A61K31/351; A61K31/40; A61P37/02; A61P37/06; C07C215/28; C07D309/04; C07D309/06
Foreign References:
US5360811A1994-11-01
US2543271A1951-02-27
CN101386580A2009-03-18
CN1266844A2000-09-20
Other References:
DATABASE REGISTRY 24 March 2010 (2010-03-24), accession no. STN Database accession no. 1213945-67-5
DATABASE REGISTRY 22 March 2010 (2010-03-22), accession no. STN Database accession no. 1213135-65-9
DATABASE REGISTRY 23 March 2010 (2010-03-23), accession no. STN Database accession no. 1213643-78-7
DATABASE REGISTRY 23 March 2010 (2010-03-23), accession no. STN Database accession no. 1213301-93-9
DATABASE REGISTRY 23 March 2010 (2010-03-23), accession no. STN Database accession no. 1213371-67-5
DATABASE REGISTRY 23 March 2010 (2010-03-23), accession no. STN Database accession no. 1213467-97-0
DATABASE REGISTRY 23 March 2010 (2010-03-23), accession no. STN Database accession no. 1213596-21-4
DATABASE REGISTRY 24 March 2010 (2010-03-24), accession no. STN Database accession no. 1213920-09-2
Attorney, Agent or Firm:
BEIJING SAN GAO YONG XIN INTELLECTUAL PROPERTY (CN)
北京三高永信知识产权代理有限责任公司 (CN)
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Claims:
权 利 要 求 书

1、 如通式 (I) 所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯

通式 ( I )

R选自氢、 C1-6烷基、 C1-6酰基、 磺酸酯基、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的选自氢、 C1-6烷基、 C1-6酰基;

R1选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 磺酸酯基;

R3选自氢、 取代或非取代的 C1-8烷氧酰基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟 基、 巯基、 氰基、 氨基、 苯基;

m为 0至 4的整数;

A选自取代或非取代的苯环; 取代基选自氢, 卤素, 氨基, 巯基, 硝基、 C1-4 烷基, C1-4烷氧基, C1-4酰基, C1-4烷硫基;

R2为氢, 卤素, 羟基, C1-6烷基, C1-6烷氧基, C1-6酰基, Cl_6酰氧基, C1-6烷硫基, 氨基, C1-6烷氨基、 其中包括单烷氨基和双烷氨基, C1-6酰胺基, C1-6卤代烷基, 巯基, C1-6的烷硫基, C2-4的烯烃;

n为 0至 6的整数;

B环苯环, 芳杂环, 饱和或者不饱和的脂肪环, 饱和或者不饱和脂肪杂环; 其 中, 饱和或者不饱和脂肪环可以为四元环, 五元环, 六元环, 七元环或者八元环; 饱和或者不饱和脂肪杂环可以为四元环, 五元环, 六元环, 七元环或者八元环, 并且可以含有 1个, 2个或者 3个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的 杂原子选自 N, 0, S; 当 n为 0时, A和 B环稠合形成 萘环、 苯并饱和或不饱和脂肪环、 苯并饱和或者不饱和脂肪杂环; 其中, 饱 和或者不饱和脂肪环可以为四元环, 五元环, 六元环, 七元环或者八元环; 饱和 或者不饱和脂肪杂环可以为四元环, 五元环, 六元环, 七元环或者八元环, 并且 可以含有 1个, 2个或者 3个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的杂原 子选自 N, 0, S;

X选自 C0-8的烷基、 C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环, 六元环, 并且可以含有 1个, 2个或者 3个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的 杂原子选自 N, 0, S;

Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基、 卤素、 C1-6的酰基、 巯基、 氰基、 羧基、 硝基或氨基;

当 X选自 CO的烷基时, 表示 X缺失, 即 Y直接和 B环相连。

2、 根据权利要求 1的化合物及其药学上可接受的盐和酯, 其特在在于, 所述的化 合物如通式 (IA)所示:

IA

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酰基;

R1选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

m为 0至 4的整数;

n为 0至 6的整数;

当 n为 0时, A和 B环稠合为萘环

X选自 C0-8的烷基、 C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环, 六元环, 并且可以含有 1个, 2个或者 3个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的 杂原子选自 N, 0, S; Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基、 卤素、 C1-6的酰基、 巯基、 氰基、 羧基、 硝基或氨基;

当 X选自 CO的烷基时, 表示 X缺失, 即 Y直接和苯环相连。

3、 根据权利要求 2的化合物及其药学上可接受的盐和酯, 其特在在于, 所述的化 合物如通式 (IA1)所

IA1

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酰基;

R1选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

X选自 C0-8的烷基,

Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基。

4、 根据权利要求 2的化合物及其药学上可接受的盐和酯, 其特在在于, 所述的化 合物如通式 (IA2

IA2

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酰基;

R1选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

X选自 C0-8的烷基;

Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基。 5、 根据权利要求 2的化合物及其药学上可接受的盐和酯, 其特在在于, 所述的化 合物如通式 (IA3

IA3

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酰基;

R1选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

X选自 C0-8的烷基;

Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基。

6、 根据权利要求 2的化合物及其药学上可接受的盐和酯, 其特在在于, 所述的化 合物如通式 (IA4

IA4

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酰基;

R1选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

X选自 C0-8的烷基;

Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基。

7、 根据权利要求 2的化合物及其药学上可接受的盐和酯, 其特在在于, 所述的化 合物如通式 (IA5)所示

IA5

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酰基;

R1选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

X选自 C0-8的烷基;

Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基。

8、 根据权利要求 1的化合物及其药学上可接受的盐和酯, 其特在在于, 所述的化 合物如通式 (IB) :

IB

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酰基;

R1选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

m为 0至 4的整数;

n为 0至 6的整数;

当 n为 0时, 苯环和噁唑环稠合

X选自 C0-8的烷基、 C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环, 六元环, 并且可以含有 1个, 2个或者 3个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的 杂原子选自 N, 0, S;

Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基、 卤素、 C1-6的酰基、 巯基、 氰基、 羧基、 硝基或氨基; 当 X选自 CO的烷基时, 表示 X缺失, 即 Y直接和噁唑环相连。

9、 根据权利要求 1的化合物及其药学上可接受的盐和酯, 其特在在于, 所述的化 合物如通式 (IC

IC

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酰基;

R1选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

m为 0至 4的整数;

n为 0至 6的整数;

当 n为 0时, 苯和环己环稠合

X选自 C0-8的烷基、 C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环, 六元环, 并且可以含有 1个, 2个或者 3个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的 杂原子选自 N, 0, S;

Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基、 卤素、 C1-6的酰基、 巯基、 氰基、 羧基、 硝基或氨基;

当 X选自 CO的烷基时, 表示 X缺失, 即 Y直接和环己环相连。

10、 根据权利要求 1 的化合物及其药学上可接受的盐和酯, 其特在在于, 所述的 化合物如通式 (ID

ID

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酰基;

R1选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

m为 0至 4的整数;

n为 0至 6的整数;

当 n为 0时, 苯环和二氢吡喃环环稠合;

X选自 C0-8的烷基、 C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环, 六元环, 并且可以含有 1个, 2个或者 3个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的 杂原子选自 N, 0, S;

Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基、 卤素、 C1-6的酰基、 巯基、 氰基、 羧基、 硝基或氨基;

当 X选自 CO的烷基时, 表示 X缺失, 即 Y直接和二氢吡喃环相连。

11、 根据权利要求 1-10中任一项所述的化合物, 其特征在于, 所述的化合物选自 如下组群:

2-氨基 _2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-正丁基)苯甲基)苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇; • HCI

2-氨基 -2-[2- (4-(4- (4-正丁醇醋酸酯)苯乙基)苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇盐 酸盐;

2-氨基 -2-[2- (4- (4- (4-乙基)正苯丙基) 苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇;

• HCI

2-氨基 _2-[2- (4- (4- (4-异丙基)正苯丁基) 苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二 醇盐酸盐;

■ HCI

2-氨基 -2-[2-(4- (7-噁唑 -10-苯基) 苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇盐酸盐;

2-氨基 _2-[2- (6-正己基苯并环己基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇; ■ HCI

2—氨基 -2-[2- (4- (4-丁基-环己基甲基) -苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇盐酸盐;

2- -2-[2- ( 6-正己基 -5, 6二氢苯并吡喃) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇盐酸盐;

2- -2- [2-4- (4- (4-正丙基)苯乙基)苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇

2- -2- [2- (4- (4- (4-甲基)正苯丁基)苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇

2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基)正苯丁基)苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇。

12、 一种药物组合物, 其特在在于, 含有权利要求 1-11中任一项所述的化合物及 其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。

13、 权利要求 1-11中任一项所述的化合物在制备免疫调节剂中的应用。

14、 权利要求 1-11中任一项所述的化合物在制备治疗免疫紊乱、 免疫力低下免疫 抑制、 器官移植后排斥反应和 /或自身免疫疾病药物中的应用。

Description:
羟基丙二醇类衍生物、 其制备方法和其药物组合物与用途

技术领域

本发明涉及一类新的免疫调节剂, 其制备方法, 含有它们的药物组合物, 及 其作为药物, 尤其作为预防和治疗由 T淋巴细胞介导的疾病的免疫调节药物的用 途, 属于医药技术领域。 背景技术

机体的免疫反应是抗体排除外来物质如细菌, 病毒和移植物等的重要防御机 制, 也是防止自身细胞变异而致病的重要自稳机制 。 通过影响机体免疫功能, 达 到预防和治疗疾病的手段称为免疫治疗或免疫 疗法。

免疫调节是指在免疫反应中, 各种免疫细胞及其亚群间, 细胞与各种细胞因 子间存在着的刺激与抑制, 或正相与负相两方面作用构成的相互制约的调 节网络, 完成对抗原的识别与反应。

免疫调节剂是指作用于免疫反应的不同环节, 发挥其调节作用, 使机体的免 疫反应处于所需要的范围之内, 达到预防或治疗疾病的目的。 用药物促进低下的 免疫功能恢复正常或防止免疫功能降低, 达到防治目的, 称免疫增强治疗。 用药 物抑制与免疫有关细胞的增殖和功能, 减低机体免疫反应的疗法, 称为免疫抑制 治疗。 所使用的药物分别称为免疫增强剂和免疫抑制 剂, 总称免疫调节剂。

免疫抑制剂在临床上主要用于器官移植后的排 斥反应以及自身免疫病。 但是, 目前临床使用的免疫抑制剂也有较多的不良反 应。

糖皮质激素的副作用为股骨头坏死、 白内障、 浮肿、 妇女多毛症、 高血糖、 高血脂、 高血压、 伤口治愈不良、 肌病、 骨质疏松、 消化性溃疡、 人格改变及肥 胖; 环孢菌素的副作用为腹泻、 牙龈增生、 头痛、 溶血性尿毒性综合征、 妇女多 毛症、 高血钾、 高血脂、 高血压、 高尿酸、 低血镁、 恶心、 肾毒性、 胰腺炎、 麻 痹、 搔痒、 震颤及静脉血栓; 他克莫司的副作用为心脏肥大、 低胆固醇、 腹泻、 头痛、 高血糖、 高血钾、 高血压、 低血镁、 肾毒性、 神经毒性、 恶心、 搔痒及震 颤; 硫唑嘌呤的副作用为癌症、 肝毒性、 白细胞减少症、 恶心、 胰腺炎及呕吐; 麦考酚酸酯的副作用为腹泻、 浮肿、 头痛、 高血压、 骨髓抑制、 恶心、 肾毒性及 震颤; 雷帕米星的副作用为口腔溃疡、 关节痛、 深静脉血栓、 水肿、 头痛、 高血 脂、 高血压、 间质性肺疾病及凡科尼综合征 (全血细胞减少症) 等。

综上所述, 研究开发高效低毒副作用的免疫调节药物是十 分必要的。

1990 年, 日本的 Fujita等人从冬虫夏草棒囊孢菌的培养基中分离 得到化合 物 ISP-I , 发现此分子具有较高的免疫抑制活性。 化合物 ISP-I 曾经作为抗真菌剂 albomyces禾口 sterilia的培养基中分离得到, 分别称为 Myriocin和 Thermozymocidin。 大鼠异源淋巴腺效应引发的淋巴细胞增殖 实验(MLR)和大鼠体内同源效应细胞毒素 T淋巴细胞的产生实验(CTL)表明, ISP-I 的活性比环孢菌素高 10-100倍。

在对 ISP— I 的结构改造的研究中, Fujita等人又发现 FTY720具有比较理想的 免疫抑制活性, 目前已有很多 FTY720的衍生物在文献中被报道, 文献见 Tetsuro Fujita等人, 生物有机与药物化学快报 (Bioorganic & Medicinal Chemistry

Letters) , 5, 847 (1995); Tetsuro Fujita等人, 生物有机与药物化学快报(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) , 5, 1857 (1995); Ryoji Hirose等人, 生物有机与药物 化学†夬艮 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) , 6, 2647 (1996); Masatoshi Kiuchi等人,生物有机与药物化学快报(Bioorgani c & Medicinal Chemistry Letters) , 8, 101 (1998); Tetsuro Fujita等人, 药物化学杂志 ( J. Med. Chem.) , 39, 4451 (1996); Masatoshi Kiuchi等人, 药物化学杂志 (J. Med. Chem.) , 43, 2946 (2000)。 但是所有 上述文献报道的 FTY720 衍生物均不同于本发明中所涉及的化合物。 发明内容

本发明经过长期研究已发现后面详述的新的 FTY720衍生物具有优良的免疫调 节活性, 特别是在免疫抑制活性方面表现出优良的药用 性质。 本发明在以上发现 的基础上得以完成。

本发明一个方面提供了优良疗效且毒性低的免 疫调节剂, 如通式 (I ) 化合物 及其立体异构体。

本发明再一个方面涉及的是药物组合物, 其中包括作为活性成分的通式 (I ) 化合物和 /或其立体异构体。

本发明再一方面涉及的是通式 (I ) 化合物或含有它的药物组合物在预防和 / 或治疗免疫调节方面的用途。

本发明再一方面涉及的是预防和 /或治疗免疫系统疾病的方法, 其包括将通式 (I ) 化合物或含有它的药物组合物给药于需预防和 /或治疗的宿主。 本发明涉及的化合物是如通式 (I) 所示的化合物及其药学上可接受的盐和酯

通式 ( I )

R选自氢、 C1-6烷基、 C1-6酰基、 磺酸酯基、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的选自氢、 C1-6烷基、 C1-6酰基;

优选的 R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'禾 B OR"相同或者不同, R'和 R" 独立的选自氢、 C1-4烷基; C1-4酯基;

最优选的 R选自氢;

R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基、 磺酸酯基;

优选的 R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-4烷基, 并且取代基选自卤素、 羟基、 巯基、 氨基、 磺酸酯基;

最优选的 R 1 选自取代的甲基, 并且取代基选自羟基、 磺酸酯基;

R 3 选自氢、 取代或非取代的 C1-8烷氧酰基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟 基、 巯基、 氰基、 氨基、 苯基;

R 3 选自氢、 取代或非取代的 C1-4烷氧酰基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟 基、 巯基、 氰基、 氨基、 苯基;

更优选 R 3 选自氢、 苄氧羰酰; m为 0至 4的整数, 优选 0至 2的整数, 更优选为 0或 1 ; A选自取代或非取代的苯环; 取代基选自氢, 卤素, 氨基, 巯基, 硝基、 C1-4 烷基, C1-4烷氧基, C1-4酰基, C1-4烷硫基;

优选的 A选自取代或非取代的苯环; 取代基选自氢, 卤素, 氨基, 巯基, 硝 基、 C1-2烷基, C1-2烷氧基, C1-2酰基, C1-2烷硫基;

最优选的 A选自苯环;

R 2 为氢, 卤素, 羟基, C1-6烷基, C1-6烷氧基, C1-6酰基, Cl_6酰氧基, C1-6烷硫基, 氨基, C1-6烷氨基、 其中包括单烷氨基和双烷氨基, C1-6酰胺基, C1-6卤代烷基, 巯基, C1-6的烷硫基, C2-4的烯烃;

优选为氢, 卤素, 氨基, 巯基, C1-4烷基, C1-4烷氧基, C1-4 酰基, C1-4 烷硫基;

最优选的 R 2 选自氢; n为 0至 6的整数, 优选 0至 4的整数, 更优选为 1、 2、 或 3;

B环苯环, 芳杂环, 饱和或者不饱和的脂肪环, 饱和或者不饱和脂肪杂环; 其 中, 饱和或者不饱和脂肪环可以为四元环, 五元环, 六元环, 七元环或者八元环; 饱和或者不饱和脂肪杂环可以为四元环, 五元环, 六元环, 七元环或者八元环, 并且可以含有 1个, 2个或者 3个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的 杂原子选自 N, 0, S;

优选的 B环为苯环、 饱和脂肪环, 不饱和脂肪杂环; 优选的饱和脂肪环为五 元环, 六元环; 优选的不饱和脂肪杂环可以为五元环, 六元环; 优选的杂原子为 1 个或者 2个杂原子, 优选的杂原子为 N,0;

最优选的 B选自苯环、 环己基、 二氢吡喃环; 当 n为 0时, A和 B环稠合

萘环、 苯并饱和或不饱和脂肪环、 苯并饱和或者不饱和脂肪杂环; 其中, 饱 和或者不饱和脂肪环可以为四元环, 五元环, 六元环, 七元环或者八元环; 饱和 或者不饱和脂肪杂环可以为四元环, 五元环, 六元环, 七元环或者八元环, 并且 可以含有 1个, 2个或者 3个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的杂原 子选自 N, 0, S;

优选的为萘环, 苯并饱和脂肪环, 苯并不饱和脂肪杂环; 优选的饱和脂肪环 为五元环, 六元环; 优选的不饱和脂肪杂环可以为五元环, 六元环; 优选的杂原 子为 1个或者 2个杂原子, 优选的杂原子为 N,0;

更优选为萘环、 苯并环己基、 苯并二氢吡喃环;

X选自 C0-8的烷基、 C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环 六元环, 并且可以含有 1个, 2个或者 3个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的 杂原子选自 N, 0, S;

优选的 X C0-7的烷基、 C2-7烯烃、 苯基、 芳杂环所述芳杂环为五元环, 六元 环, 并且可以含有 1个或 2个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的杂 原子选自 Ν, Ο;

更优选 X选自 C0-6的烷基、 C2-6烯烃、 苯基、 噁唑;

Υ选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基、 卤素、 C1-6的酰基、 巯基、 氰基、 羧基、 硝基或氨基;

更优选的 Υ选自氢、 C1-4的烷基、 羟基、 C1-4的烷氧基;

最优选的 Υ选自氢、 C1-2的烷基、 羟基、 C1-2的烷氧基; 当 X选自 CO的烷基时, 表示 X缺失, 即 Y直接和 B环相连。 根据本发明, 优选的通式 (I)所示的化合物包括, 但不限定于通式 (IA)所示的化 合物:

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酯基;

优选的 R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'禾 B OR"相同或者不同, R'和 R" 独立的选自氢、 C1-4烷基; C1-4酯基;

最优选的 R选自氢;

R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

优选的 R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-4烷基, 并且取代基选自卤素、 羟基、 巯基、 氨基;

最优选的 R 1 选自取代的甲基, 并且取代基选自羟基; m为 0至 4的整数, 优选 0至 2的整数, 更优选为 0或 1 ; n为 0至 6的整数, 优选 0至 4的整数, 更优选为 1、 2、 或 3; 当 n为 0时, A和 B环稠合为萘环

X选自 C0-8的烷基、 C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环 六元环, 并且可以含有 1个, 2个或者 3个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的 杂原子选自 N, 0, S;

优选的 X C0-7的烷基、 C2-7烯烃、 苯基、 芳杂环所述芳杂环为五元环, 六元 环, 并且可以含有 1个或 2个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的杂 原子选自 Ν, Ο;

更优选 X选自 C0-6的烷基、 C2-6烯烃、 苯基、 噁唑;

Υ选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基、 卤素、 C1-6的酰基、 巯基、 氰基、 羧基、 硝基或氨基;

更优选的 Υ选自氢、 C1-4的烷基、 羟基、 C1-4的烷氧基;

最优选的 Υ选自氢、 C1-2的烷基、 羟基、 C1-2的烷氧基; 当 X选自 CO的烷基时, 表示 X缺失, 即 Y直接和苯环相连。 根据本发明, 优选的通式 (IA)所示的化合物包括, 但不限定于通式 (IA1)所示 的化合物:

n=0

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酯基;

优选的 R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'禾 B OR"相同或者不同, R'和 R" 独立的选自氢、 C1-4烷基; C1-4酯基;

最优选的 R选自氢;

R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

优选的 R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-4烷基, 并且取代基选自卤素、 羟基、 巯基、 氨基;

最优选的 R 1 选自取代的甲基, 并且取代基选自羟基;

X选自 C0-8的烷基,

优选的 X C0-6的烷基,

更优选 X选自 C0-4的烷基;

Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基;

更优选的 Y选自氢、 C1-4的烷基、 羟基、 C1-4的烷氧基;

最优选的 Y选自氢、 C1-2的烷基、 C1-2的烷氧基。 根据本发明, 优选的通式 (IA)所示的化合物包括, 但不限定于通式 (IA2)所示 的化合物:

n=l

IA2

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酯基;

优选的 R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'禾 B OR"相同或者不同, R'和 R" 独立的选自氢、 C1-4烷基; C1-4酯基;

最优选的 R选自氢;

R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

优选的 R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-4烷基, 并且取代基选自卤素、 羟基、 巯基、 氨基;

最优选的 R 1 选自取代的甲基, 并且取代基选自羟基;

X选自 C0-8的烷基,

优选的 X C0-6的烷基,

更优选 X选自 C0-4的烷基;

Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基;

更优选的 Y选自氢、 C1-4的烷基、 羟基、 C1-4的烷氧基;

最优选的 Y选自氢、 C1-2的烷基、 C1-2的烷氧基。 n=2

根据本发明, 优选的通式 (IA)所示的化合物包括, 但不限定于通式 (IA3)所示 的化合物:

IA3

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酯基;

优选的 R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'禾 B OR"相同或者不同, R'和 R" 独立的选自氢、 C1-4烷基; C1-4酯基;

最优选的 R选自氢;

R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

优选的 R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-4烷基, 并且取代基选自卤素、 羟基、 巯基、 氨基;

最优选的 R 1 选自取代的甲基, 并且取代基选自羟基;

X选自 C0-8的烷基,

优选的 X C0-6的烷基,

更优选 X选自 C0-4的烷基;

Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基;

更优选的 Y选自氢、 C1-4的烷基、 羟基、 C1-4的烷氧基;

最优选的 Y选自氢、 C1-2的烷基、 C1-2的烷氧基。 根据本发明, 优选的通式 (IA)所示的化合物包括, 但不限定于通式 (IA4)所示 的化合物:

n=3

IA4

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酯基;

优选的 R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'禾 B OR"相同或者不同, R'和 R" 独立的选自氢、 C1-4烷基; C1-4酯基;

最优选的 R选自氢;

R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

优选的 R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-4烷基, 并且取代基选自卤素、 羟基、 巯基、 氨基;

最优选的 R 1 选自取代的甲基, 并且取代基选自羟基;

X选自 C0-8的烷基,

优选的 X C0-6的烷基,

更优选 X选自 C0-4的烷基;

Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基;

更优选的 Y选自氢、 C1-4的烷基、 羟基、 C1-4的烷氧基;

最优选的 Y选自氢、 C1-2的烷基、 C1-2的烷氧基。 根据本发明, 优选的通式 (IA)所示的化合物包括, 但不限定于通式 (IA5)所示 的化合物:

n=4

IA5

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酯基;

优选的 R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'禾 B OR"相同或者不同, R'和 R" 独立的选自氢、 C1-4烷基; C1-4酯基;

最优选的 R选自氢;

R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

优选的 R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-4烷基, 并且取代基选自卤素、 羟基、 巯基、 氨基;

最优选的 R 1 选自取代的甲基, 并且取代基选自羟基;

X选自 C0-8的烷基,

优选的 X C0-6的烷基,

更优选 X选自 C0-4的烷基;

Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基;

更优选的 Y选自氢、 C1-4的烷基、 羟基、 C1-4的烷氧基;

最优选的 Y选自氢、 C1-2的烷基、 C1-2的烷氧基。 根据本发明, 优选的通式 (I)所示的化合物包括, 但不限定于通式 (IB)所示的化 合物:

IB

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酯基;

优选的 R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'禾 B OR"相同或者不同, R'和 R" 独立的选自氢、 C1-4烷基; C1-4酯基;

最优选的 R选自氢;

R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

优选的 R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-4烷基, 并且取代基选自卤素、 羟基、 巯基、 氨基;

最优选的 R 1 选自取代的甲基, 并且取代基选自羟基; m为 0至 4的整数, 优选 0至 2的整数, 更优选为 0或 1 ; n为 0至 6的整数, 优选 0至 4的整数, 更优选为 1、 2、 或 3 ; 当 n为 0时, 苯环和噁唑环稠合

X选自 C0-8的烷基、 C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环 六元环, 并且可以含有 1个, 2个或者 3个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的 杂原子选自 N, 0, S ;

优选的 X C0-7的烷基、 C2-7烯烃、 苯基、 芳杂环所述芳杂环为五元环, 六元 环, 并且可以含有 1个或 2个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的杂 原子选自 Ν, Ο;

更优选 X选自 C0-6的烷基、 C2-6烯烃、 苯基、 噁唑;

Υ选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基、 卤素、 C1-6的酰基、 巯基、 氰基、 羧基、 硝基或氨基;

更优选的 Υ选自氢、 C1-4的烷基、 羟基、 C1-4的烷氧基;

最优选的 Υ选自氢、 C1-2的烷基、 羟基、 C1-2的烷氧基; 当 X选自 CO的烷基时, 表示 X缺失, 即 Y直接和噁唑环相连。 根据本发明, 优选的通式 (I)所示的化合物包括, 但不限定于通式 (IC)所示的化 合物:

IC

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酯基;

优选的 R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'禾 B OR"相同或者不同, R'和 R" 独立的选自氢、 C1-4烷基; C1-4酯基;

最优选的 R选自氢;

R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

优选的 R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-4烷基, 并且取代基选自卤素、 羟基、 巯基、 氨基;

最优选的 R 1 选自取代的甲基, 并且取代基选自羟基; m为 0至 4的整数, 优选 0至 2的整数, 更优选为 0或 1 ; n为 0至 6的整数, 优选 0至 4的整数, 更优选为 1、 2、 或 3; 当 n为 0时, 苯和环己环稠合

X选自 C0-8的烷基、 C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环 六元环, 并且可以含有 1个, 2个或者 3个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的 杂原子选自 N, 0, S;

优选的 X C0-7的烷基、 C2-7烯烃、 苯基、 芳杂环所述芳杂环为五元环, 六元 环, 并且可以含有 1个或 2个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的杂 原子选自 Ν, Ο; 更优选 X选自 CO-6的烷基、 C2-6烯烃、 苯基、 噁唑。

Y选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基、 卤素、 C1-6的酰基、 氰基、 羧基、 硝基或氨基;

更优选的 Y选自氢、 C1-4的烷基、 羟基、 C1-4的烷氧基;

最优选的 Y选自氢、 C1-2的烷基、 羟基、 C1-2的烷氧基; 当 X选自 CO的烷基时, 表示 X缺失, 即 Y直接和环己环相连。 根据本发明, 优选的通式 (I)所示的化合物包括, 但不限定于通式 (ID)所示的化 合物:

ID

R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'和 OR"相同或者不同, R'和 R"独立的 选自氢、 C1-6烷基; C1-6酯基;

优选的 R选自氢、 -P(=0)(OR')(OR"),其中 OR'禾 B OR"相同或者不同, R'和 R" 独立的选自氢、 C1-4烷基; C1-4酯基;

最优选的 R选自氢;

R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-6烷基, 并且取代基选自卤素、 羰基、 羟基、 巯基、 氰基、 氨基;

优选的 R 1 选自氢、 取代或非取代的 C1-4烷基, 并且取代基选自卤素、 羟基、 巯基、 氨基;

最优选的 R 1 选自取代的甲基, 并且取代基选自羟基; m为 0至 4的整数, 优选 0至 2的整数, 更优选为 0或 1 ; n为 0至 6的整数, 优选 0至 4的整数, 更优选为 1、 2、 或 3; 当 n为 0时, 苯环和二氢吡喃环环稠合;

X选自 C0-8的烷基、 C2-8烯烃、苯基、芳杂环所述芳杂环为五元环 六元环, 并且可以含有 1个, 2个或者 3个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的 杂原子选自 N, 0, S;

优选的 X C0-7的烷基、 C2-7烯烃、 苯基、 芳杂环所述芳杂环为五元环, 六元 环, 并且可以含有 1个或 2个杂原子, 所含杂原子可以相同或者不同, 所述的杂 原子选自 Ν, Ο;

更优选 X选自 C0-6的烷基、 C2-6烯烃、 苯基、 噁唑;

Υ选自氢、 C1-6的烷基、 羟基、 C1-6的烷氧基、 卤素、 C1-6的酰基、 巯基、 氰基、 羧基、 硝基或氨基;

更优选的 Υ选自氢、 C1-4的烷基、 羟基、 C1-4的烷氧基;

最优选的 Υ选自氢、 C1-2的烷基、 羟基、 C1-2的烷氧基;

当 X选自 CO的烷基时, 表示 X缺失, 即 Y直接和二氢吡喃环相连。 在本发明中, 术语 "烷基"是指含 1个或多个碳原子的直链或支链烷基, 例如 甲基, 乙基, 异丙基, 正丁基, 异丁基, 仲丁基, 叔丁基, 戊基, 异戊基, 新戊 基, 仲戊基, 己基, 异己基, 仲己基, 庚基, 辛基, 壬基, 癸基等。

在本发明中, 术语 "烃基"是指不含或者含 1个或多个双键或叁键的烷基。 所 述烷基如上定义。

本发明同时涉及通式 (1 ) 化合物制药学上可接受的盐的形式, 和 /或溶剂化 物。

通式 (1 ) 化合物盐的例子包括无机酸盐, 例如盐酸盐, 氢溴酸盐, 硫酸盐和 磷酸盐, 以及有机酸盐, 例如醋酸盐, 反丁烯二酸盐, 马来酸盐, 苯甲酸盐, 枸 橼酸盐, 琥珀酸盐, 苹果酸盐, 甲磺酸盐, 苯磺酸盐和酒石酸盐。 当通式 (1 ) 化 合物以盐的形式应用时, 倾向于这些制药学上可以接受的盐。 本发明也包括通式 I 化合物或其盐的水合物和溶剂化物。 根据本发明, 同时 (I ) 化合物可以以异构体的形式存在, 而且通常所述的本 发明 "化合物"包括该化合物的异构体。

通式 (I ) 化合物可以存在双键的顺反异构, 不对称中心具有 S构型或 R构型, 本发明包括所有可能的立体异构体以及两种或 多种异构体的混合物。 如果存在顺 / 反异构体, 本发明涉及顺式形式和反式形式以及这些形式 的混合物, 如果需要单 一异构体可根据常规方法分离或通过立体选择 合成制备。 本发明的化合物可以通过以下方法制备 (如方法 A原理图所示) , 例如

方法 A

A-1 : X=0H

A-3: 羟基酯化的合成路线

在以上反应原理图中, Z 1 , Z 2 为有机合成化学中常用的离去基团, 可以相同或 者不同, 例如分别为卤素原子 (如氯, 溴, 碘等) 。 Ac为乙酰基, Et为乙基。 其 他的符号如前述定义。

步骤 1为傅克酰化反应。 通式 (Α-ΙΠ) 化合物可以通过通式 (A-I) 化合物与 通式 (Α-Π) 反应物在任何合适的溶剂中 (例如二氯甲烷, 二硫化碳) 在 Lewis酸 催化下制备。 反应所需的 Lewis为任何合适的酸, 例如三氯化铝。

步骤 2为縮合反应。 通式 (A-IV)化合物可以通过通式 (Α-ΠΙ)化合物与乙酰 胺基丙二酸二乙酯在任何合适的溶剂中 (例如乙醇, 四氢呋喃) 反应制备。 反应 所需的碱为任何合适的碱, 例如醇钠, 钠氢。

步骤 3为还原反应。 通式 (A-V) 化合物可以通过通式 (A-IV) 化合物在任何 合适的溶剂中 (例如乙醇, 水) 在还原剂的作用下制备。 反应所需的还原剂包括, 例如金属还原剂: 四氢铝锂, 硼氢化钠, 硼氢化锂, 或者二硼烷。

步骤 4为水解反应。 通式 (A-VI) 化合物可以通过通式 (A-V) 化合物在任何 合适的溶剂中 (例如甲醇, 乙醇) 水解制备。 此反应可以为酸催化或者碱催化的 水解反应。 反应所需的酸和碱为有机合成反应中常用的酸 和碱。

步骤 5 为还原反应。 通式 (A-VD) 化合物可以通过通式 (A-IV) 化合物在任 何合适的溶剂中 (例如二氯甲烷) 于任何合适的催化剂中在还原剂的作用下制备 。 反应所需的还原剂, 例如三乙基硅烷。 反应所需的催化剂可以为 Lewis 酸例如四 氯化钛等。

步骤 6为还原反应。 反应条件同步骤 3。通式(A-V 化合物可以通过通式(A- VD) 化合物在任何合适的溶剂中 (例如乙醇, 水) 在还原剂的作用下制备。

步骤 7为水解反应。 反应条件同步骤 4。通式(A-IX )化合物可以通过通式(A- V 化合物在任何合适的溶剂中 (例如甲醇, 乙醇) 水解制备。

步骤 8为酰化反应。通式(A- X )化合物可以通过通式(A-IX )化合物与 Cbz-Cl 在任何合适的溶剂中 (例如乙酸乙酯, 水) 在碱的催化下制备。 反应所需的碱为 任何合适的碱, 例如碳酸氢钠, 氢氧化钠, 氢氧化钾等。

步骤 9为酯化反应。 通式 (A-XI ) 化合物可以通过通式 (A- X )化合物与醋酐 或者乙酰氯在任何合适的溶剂中在碱的催化下 制备。 反应所需的碱为任何合适的 碱, 例如三乙胺, 吡啶等。

步骤 10为还原反应。 通式 (A-X 化合物可以通过通式 (A-XI ) 化合物在任 何合适的溶剂中 (例如甲醇, 乙醇等) 在催化剂的作用下氢化制备。 反应所需的 催化剂为任何合适的氢化还原催化剂, 例如钯碳。

步骤 11为酯化反应。 通式(Α-ΧΙΠ)化合物可以通过通式(A- X )化合物与磷 酸化试剂 TBPP在任何合适的溶剂中 (例如二氯甲烷等) 在催化剂的作用下制备。 反应所需的催化剂为任何合适的催化剂, 例如氧化银, Hex 4 NI等。 步骤 12为还原反应。 反应条件同步骤 10。 通式(A-XIV)化合物可以通过通式 (A-XIII)化合物在任何合适的溶剂中 (例如甲醇, 乙醇等)在催化剂的作用下氢 化制备。 反应所需的催化剂为任何合适的氢化还原催化 剂, 例如钯碳。 本发明的化合物也可以通过以下方法制备 (如方法 B原理图所示) , 例如

方法 B

B-IX 在以上反应原理图中, Z 3 为有机合成化学中常用的离去基团, 例如为卤素原 子 (如氯, 溴, 碘等)或者磺酰基团。 P 1 和 P 2 为氨基保护基团, 例如乙酰基, 苯甲 酰基等。 P 3 为有机合成中常用的羟基保护基团, 例如乙酰基, 苯甲酰基等。 R 3 为氢 原子, 含有 1至 6个碳原子的烷基, 含有 2至 6个碳原子的烯烃, 含有 2至 6个碳原子 的块烃或者取代的苯基。 R 4 为 R 1 , 烷烃氧羰基, 烯烃氧羰基, 块烃氧羰基, 苯基 氧羰基或者羰基。 X 1 和 X 2 为官能团,可以不同,可以分别为例如羧 基氯乙酰基等。 其他的符号如前述定义。

步骤 1为羟基替换为一个离去基团的转换反应。 通式 (Β- Π ) 化合物可以通过 通式 (B-I) 化合物方应制备。 任何合适的试剂都可以使用, 例如甲磺酰氯, 对甲 苯磺酰氯, 或者三氟甲磺酰氯。 反应在任何合适的溶剂中例如卤代烃或者醚中 于 合适的碱 (例如三乙胺, 吡啶等) 的催化下完成。 反应所得的磺酸酯可以转化为 卤素, 此反应可以在任何合适的溶剂中 (例如丙酮) 与任何合适的试剂 (例如碘 化钠或者碘化钾) 反应。

步骤 2为縮合反应。 通式 (B-IV) 化合物可以通过通式 (Β- Π ) 化合物与通式 (B-III) 化合物在任何合适的溶剂中 (例如乙醇, 四氢呋喃) 在碱性条件下反应 制备。 反应所需的碱为任何合适的碱, 例如醇钠, 钠氢。

步骤 3为还原反应。 通式 (B-V ) 化合物可以通过通式 (B-IV) 化合物在任何 合适的溶剂中在还原剂的作用下制备。 当 R 4 为烷烃氧羰基, 烯烃氧羰基, 块烃氧 羰基, 苯基氧羰基或者羰基时, R 4 可以被还原为羟甲基同时生成二醇化合物 。 此 反应可以在任何合适的溶剂中 (例如二乙醚或者四氢呋喃) 中进行。 反应所需的 还原剂包括, 例如金属还原剂: 四氢铝锂, 硼氢化钠, 硼氢化锂, 或者二硼烷。

步骤 4为羟基保护反应。 通式 (B-VI) 化合物可以通过通式 (B-V ) 化合物与 任何合适的羟基保护化合物反应制备。 此反应可以在任何合适的溶剂 (例如二氯 乙烷或者氯仿)中与羟基保护化合物(例如醋 酸酐, 酰氯等)在任何合适的碱(例 如三乙胺, 吡啶等) 的催化下进行。

步骤 5为縮合反应。 通式 (B-V 化合物可以通过通式 (B-VI) 化合物与通式 (B-VD) 化合物在任何合适的溶剂中反应制备。 同时所生成的化合物可以进一步 环合生成所需化合物。

步骤 6为脱保护反应。 通式 (B-IX) 化合物可以通过通式 (B-V 化合物在任 何合适的溶剂 (例如甲醇, 乙醇等) 中脱保护制备。 此反应可以在任何合适的反 应试剂的作用下进行。

2-位的氨基可以使用本领域的常规反应, 例如酰化, 引入 R 3 基团。

1-位或 3-位的羟基使用本领域的常规反应, 例如酰化反应等, 引入取代基、 例 如甲磺酰。

1, 3-丙二醇单甲磺酸酯脱去羟基形成 1-丙醇, 例如在无水 THF和 1^ 11¾存 在的条件下。

本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为 活性成份的药物组合物。该药物组 合物可根据本领域公知的方法制备。 可通过将本发明化合物与一种或多种药学上 可接受的固体或液体赋形剂和 /或辅剂结合, 制成适于人或动物使用的任何剂型。 本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为 0. 1-95重量%。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位 剂量形式给药,给药途径可为肠 道或非肠道, 如口服、 静脉注射、 肌肉注射、 皮下注射、 鼻腔、 口腔粘膜、 眼、 肺和呼吸道、 皮肤、 阴道、 直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体 剂型。液体剂型可以是溶液剂(包 括真溶液和胶体溶液)、 乳剂 (包括 o/w型、 w/o型和复乳)、 混悬剂、 注射剂 (包 括水针剂、 粉针剂和输液)、 滴眼剂、 滴鼻剂、 洗剂和搽剂等; 固体剂型可以是片 剂 (包括普通片、 肠溶片、 含片、 分散片、 咀嚼片、 泡腾片、 口腔崩解片)、 胶囊 剂 (包括硬胶囊、 软胶囊、 肠溶胶囊)、 颗粒剂、 散剂、 微丸、 滴丸、 栓剂、 膜剂、 贴片、 气 (粉) 雾剂、 喷雾剂等; 半固体剂型可以是软膏剂、 凝胶剂、 糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、 也制成是缓释制剂、控释制剂、 靶向制剂及 各种微粒给药系统。

为了将本发明化合物制成片剂, 可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂, 包 括稀释剂、 黏合剂、 润湿剂、 崩解剂、 润滑剂、 助流剂。 稀释剂可以是淀粉、 糊 精、 蔗糖、 葡萄糖、 乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇、 微晶纤维素、 硫酸钙、 磷 酸氢钙、 碳酸钙等; 湿润剂可以是水、 乙醇、 异丙醇等; 粘合剂可以是淀粉浆、 糊精、 糖浆、 蜂蜜、 葡萄糖溶液、 微晶纤维素、 阿拉伯胶浆、 明胶浆、 羧甲基纤 维素钠、 甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、 丙烯酸树脂、 卡波姆、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇等; 崩解剂可以是干淀粉、 微晶纤维素、 低取代羟丙 基纤维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 碳酸氢 钠与枸橼酸、 聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、 十二烷基磺酸钠等; 润滑剂和助流剂 可以是滑石粉、 二氧化硅、 硬脂酸盐、 酒石酸、 液体石蜡、 聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片, 例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片, 或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂, 可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、 助流 剂混合, 将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。 也可将有效成分本发明化合物先 与稀释剂、 黏合剂、 崩解剂制成颗粒或微丸, 再置于硬胶囊或软胶囊中。 用于制 备本发明化合物片剂的各稀释剂、 黏合剂、 润湿剂、 崩解剂、 助流剂品种也可用 于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂, 可以用水、 乙醇、 异丙醇、 丙二醇或它们的 混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂 、 助溶剂、 PH调剂剂、 渗透压调节 剂。 增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、 卵磷脂、 羟丙基 _ β -环糊精等; PH调剂剂 可以是磷酸盐、 醋酸盐、 盐酸、 氢氧化钠等; 渗透压调节剂可以是氯化钠、 甘露 醇、 葡萄糖、 磷酸盐、 醋酸盐等。 如制备冻干粉针剂, 还可加入甘露醇、 葡萄糖 等作为支撑剂。

此外, 如需要, 也可以向药物制剂中添加着色剂、 防腐剂、 香料、 矫味剂或其 它添加剂。

为达到用药目的, 增强治疗效果, 本发明的药物或药物组合物可用任何公知 的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要 预防或治疗疾病的性质和严重 程度, 患者或动物的个体情况, 给药途径和剂型等可以有大范围的变化。 一般来 讲, 本发明化合物的每天的合适剂量范围为 0. 001-150mg/K g 体重, 优选为 0. l-100mg/Kg体重, 更优选为 l-60mg/Kg体重, 最优选为 2_30mg/K g 体重。 上述 剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给 药, 这取决于医生的临床经验以及 包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用, 或与其他治疗药物或对症药物合并使 用。 当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作 用时, 应根据实际情况调整它 的剂量。 具体实施方式

实施例 1

此 证明了 2-氨基 -2- [2- ( 4— ( 4— ( 4-正丁基)苯 甲基) 苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二

( 1-1) 4-正丁基二苯甲酮的制备

冰浴冷却下(0°C ),将原料正丁基苯( 11.8g,88mmol)溶于 40mL干燥的 CH 2 C1 2 中, 加入苯甲酰氯(13.6g,97mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 3 ( 14.1g,105.7mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 维持 0°C继续搅拌 lh,点板发现原料点消失, 将反应液倒入 冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并有机层, 水洗至中 性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得黄色糖浆状物 20.5g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.71-7.69(m,4H,ArH) 7.56-7.5 l(m,lH,ArH) 7.46- 7.40(m,2H,ArH) 7.26-7.2 l(m,2H,ArH) 2.65(t, J=7.5Hz,2H, CH 2 ) 1.65-1.55(m,2H, CH 2 ) 1.38-1.30(m,2H, CH 2 ) 0.90(t, J=7.2Hz,3H, CH 3 )

ESI(m/z) 239(M+H) + 261(M+Na) +

( 1-2 ) 4-正丁基二苯甲烷的制备

将原料 4-正丁基二苯甲酮( 19.4g,81.6mmol)溶于 375mL分子筛干燥过的 THF 中,冰浴冷却下(0°C ),加入 AlCl 3 ( 30.5g,228.5mmol)和 NaBH 4 ( 15.8g,416.2mmol), 加热至回流反应 3h, 冰浴冷却下, 缓慢加入冰水分解, 分出有机层, 水层用乙酸 乙酯提取三次, 合并有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮得粗品 淡黄色油状物 17.3g。

^MRCMERCURYSOO CD3COCD3) 57.29-7.07(m,9H,ArH) 3.92(s,2H, CH 2 )2.55(t, J=7.5Hz,2H, CH 2 ) 1.60-1.50(m,2H, CH 2 ) 1.40-1.26(m,2H, CH 2 ) 0.89(t, J=7.5Hz,3H, CH 3 )

EI(m/z) 224(M) ( 1-3 ) 4- (4-正丁基) 苯甲基 -a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下 (0°C ), 将原料 4-正丁基二苯甲烷 (18g,80.5mmol) 溶于 50mL 干燥的 CH 2 C1 2 中,加入氯乙酰氯(9.1g, 80.5mmol),然后分次缓慢加入 AlCl 3 ( 10.8g, 80.5mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 自然升至室温继续搅拌 3h,点板发现原料点消 失, 将反应液倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并 有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得橙 色糖浆状物 4.6g。

^MRCMERCURYSOO CD3CI3) 57.90-7.86(m,2H,ArH) 7.31(d, J=8.4Hz,2H,ArH) 7.13-7.06(m,4H,ArH) 4.67(s,2H,CH 2 ) 4.00(s,2H,CH 2 ) 2.58(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 ) 1.63-1.52(m,2H,CH 2 ) 1.40-1.31(m,2H,CH 2 ) 0.92(t, J=6.6Hz,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 301(M+H) + 323(M+Na) +

( 1-4) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-正丁基) 苯甲基) 苯基) _2_氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯的制备

室温, 将金属钠 (0.4g,16.7mmol) 加入到 16mL 绝对乙醇中, 待金属钠全部 溶解后, 加入乙酰氨基丙二酸二乙酯 (4.6g,21.3mmol), 继续搅拌 30min, 滴加原 料 4- (4-正丁基)苯甲基 -a-氯代苯乙酮 (4.6g,15.2mmol) 的 THF溶液, 继续反应 4h, 减压蒸出溶剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过 滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物 2.9g。

^MRCMERCURYSOO CD3CI3) 57.87(d, J=8.4Hz,2H,ArH) 7.27(d, J=8.7Hz,2H,ArH) 7.11-7.04(q,4H,ArH) 4.29-4.22(q,4H, 2CH 2 ) 3.98(s,2H, CH 2 ) 2.57(t, J=7.5Hz,2H, CH 2 ) 1.95(s,2H, CH 3 ) 1.59-1.52(m,2H, CH 2 ) 1.37-1.27(m,2H, CH 2 ) 1.23(t, J=7.2Hz,6H, 2CH 3 ) 0.9 l(t, J=7.2Hz,3H, CH 3 )

ESI(m/z) 482(M+H)+ 504(M+Na)+

( 1-5 ) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-正丁基)苯甲基)苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3-丙二醇的制备

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-正丁基)苯甲基) 苯基) -2-氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯 (0.5g,1.0mmol ) 溶于 7mL95%的乙醇中, 将 K 2 HP0 4 ( 1.8g,7.9mmol ) 溶于 1.8mL 蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 ( 0.2g,5.1mmol) 的 10%NaOH水溶液 1.3mL, 继续搅拌 6h, 减压蒸除溶剂, 残余 物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重结 晶得白色粉末状固体 0.34g。

^MRCMERCURYSOO CD3CI3) 57.48-7.23(m,8H,ArH) 7.15(s,lH,NH) 5.01(d, J= 10.8Hz,lH,CH) 4.09(s,2H, CH 2 ) 3.93-3.58(m,4H, 2CH 2 ) 2.77-2.7 l(m,2H, CH 2 ) 2.46 (d, J=15.3Hz,lH,CH2) 2.16(s,2H, CH 3 ) 2.00-1.95(m,lH, CH 2 ) 1.77-1.72(m,2H, CH 2 ) 1.56-1.49(m,2H, CH 2 ) 1.28-1.07(m,3H, CH 3 )

ESI(m/z) 400(M+H) + 422(M+Na) +

( 1-6 ) 2-氨基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-正丁基) 苯甲基) 苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3-丙二醇的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-正丁基) 苯甲基) 苯基) -2-羟基-乙 基] -1, 3-丙二醇 (0.15g,0.34mmol ) 溶于 10mL 甲醇中, 加入固体 NaOH ( 0.023g,0.4mmol), 加热回流 2h, 过滤除去不溶性杂质, 滤液浓縮, 异丙醇重结 晶得白色粉末状固体 0.1g。

^MRCMERCURYSOO CD 3 OD) 57.22(d, J=8.4Hz,2H,ArH) 7.09(d, J=8.4Hz,2H, ArH) 6.99(s,4H,ArH) 4.88(dd, J=10.5Hz,3Hz,lH,CH) 3.83(s,2H, CH 2 ) 3.57(d,

J=1.5Hz,2H,CH 2 ) 3.46(d, J=0.9Hz,2H,CH 2 ) 2.49(t, J=7.5Hz,2H, CH 2 ) 1.95-1.62(m,2H, CH 2 ) 1.55-1.45(m,2H, CH 2 ) 1.33-1.21(m,2H, CH 2 ) 0.86(t, J=7.2Hz,3H, CH 3 )

1 3 CNMR(400MHz,CD 3 OD)5144.56,142.12,141.64,139.95, 129.84,129.72,129.42,126.8 3,71.38,66.71,65.30,58.47,43.54,42.10,36.20,35.02,23.32,14.2 6

ESI(m/z) 358(M+H + ) HRMS calcd. for C 22 H 32 N0 3 (M+H + ) 358.2382, found 358.2386 实施例 2

此实施例证明了 2-氨基 -2- [2-4- ( 4- ( 4-正丙基)苯乙 基) 苯基) - 2 -羟基-乙基] 4, 3 -丙二 的制备

冰浴冷却下 (0°C ), 将原料正丙基苯 (17.5g, 145.5mmol) 溶于 200mL干燥 的 CH 2 C1 2 中,加入苯乙酰氯( 160mmol ),然后分次缓慢加入 A1C1 3 ( 21.4g, 160mmol ), 待 A1C1 3 全部加入后, 维持 0°C继续搅拌 lh,点板发现原料点消失, 将反应液倒入 冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并有机层, 水洗至中 性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得白色固体 33.6g。

^MRCMERCURYSOO CD 3 C1 3 ) 57.95-7.9 l(m,2H,ArH) 7.35-7.24(m,7H,ArH) 4.26(s,2H, CH 2 ) 2.63(t, J=7.5Hz,2H, CH 2 ) 1.69-1.62(m,2H, CH 2 ) 0.94(t, J=7.2Hz,3H, CH 3 )

ESI(m/z) 239(M+H) + 261(M+Na) + (2-2 ) 4-苯乙基正苯丙烷的制备

将原料 4-苯乙酰基正苯丙烷(31.2g, 131.1mmol)加入到 500mL中压氢化瓶 中, 加入 150mL乙酸乙酯作为溶剂, 加入高氯酸 3mL, 10%Pd/C2.68g, 中压氢化 20h, 滤除钯炭, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得无色油状物 28g。 ^MRCMERCURYSOO CD 3 COCD 3 ) 57.28-7.06(m,9H,ArH) 2.87(t, J=5.7Hz,2H, 2CH 2 ) 2.53(t, J=7.5Hz,2H, CH 2 ) 1.66-1.53(m,2H, CH 2 ) 0.90(t, J=7.2Hz,3H, CH 3 ) EI(m/z) 224(M)

(2-3 ) 4- (4-正丙基)苯乙基 -a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下 (0°C ), 将原料 4-苯乙基正苯丙烷 (23.1g,103mmol) 溶于 50mL 干燥的 CH 2 C1 2 中,加入氯乙酰氯( 11.7g, 103mmol),然后分次缓慢加入 A1C1 3 ( 13.8g, 103mmol),待 A1C1 3 全部加入后,自然升至室温继续搅拌 3h,点板发现原料点消失, 将反应液倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并有机 层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色 固体 5.4g。

^MRCMERCURYSOO CD 3 COCD 3 ) 57.27-7.9 l(m,2H,ArH) 7.41-7.38(m,2H,ArH) 7.15-7.07(m,4H,ArH) 4.98(s,2H, CH 2 ) 3.03-2.91(m,4H, 2CH 2 ) 2.53(t, J=7.2Hz,2H, CH 2 ) 1.63-1.55(m,2H, CH 2 ) 0.89(t, J=7.5Hz,3H, CH 3 )

ESI(m/z) 301(M+H) + 323(M+Na) +

(2-4) 2-乙酰胺基 -2- [2-4- ( 4- ( 4-正丙基)苯乙基) 苯基) -2-氧-乙基] -1, 3- 丙二酸二乙酯的制备

室温, 将金属钠 (0.45g,19.3mmol) 加入到 70mL绝对乙醇中, 待金属钠全部 溶解后, 加入乙酰氨基丙二酸二乙酯 (5.3g,24.6mmol), 继续搅拌 30min, 滴加原 料 4- (4-正丙基)苯乙基 -a-氯代苯乙酮 (5.3g,17.5mmol) 的 THF溶液, 继续反应 4h, 减压蒸出溶剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过 滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体 2.8g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.88-7.85(m,2H,ArH) 7.26-7.23(m,2H,ArH) 7.11-

7.04(m,4H,ArH) 4.30-4.23(m,6H,3CH 2 ) 2.98-2.86(m,4H,2CH 2 ) 2.55(t, J=7.5Hz,

2H,CH 2 )2.04(s,3H,CH 3 ) 1.66-1.58(m,2H,CH 2 ) 1.26-1.22(m,6H,2 CH 3 ) 0.93(t,

J=7.2Hz,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 482(M+H)+ 504(M+Na)+ (2-5 ) 2-乙酰胺基 -2- [2-4- ( 4- ( 4-正丙基)苯乙基) 苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3-丙二醇的制备

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2-4- ( 4- ( 4-正丙基)苯乙基) 苯基) -2-氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯 (0.5g,1.0mmol) 溶于 3.5mL95%的乙醇中, 将 K 2 HP0 4 ( 1.8g,7.9mmol ) 溶于 1.8mL 蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 ( 0.2g,5.1mmol) 的 10%NaOH水溶液 1.3mL, 继续搅拌 6h, 减压蒸除溶剂, 残余 物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重结 晶得白色粉末状固体 0.36g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.27(d, J=7.8Hz,2H,ArH) 7.18(d, J=7.8Hz,2H,

ArH) 7.09(s,4H,ArH) 6.97(s,lH,NH) 4.89(d, J=10.5Hz,lH,CH) 3.81-3.45(m,4H, 2CH 2 )

2.90-2.84(m,4H, 2CH 2 ) 2.56(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 ) 2.37(d, J=15.3Hz,lH,CH 2 )

2.04(s,3H,CH 3 ) 1.83(dd, J= 15.3Hz, 10.8Hz, 1 H,CH 2 ) 1.69-1.56(m,2H,CH 2 ) 0.93(t,

J=7.2Hz,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 400(M+H) + 422(M+Na) +

(2-6) 2-氨基 -2- [2-4- ( 4- ( 4-正丙基)苯乙基) 苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3_丙 二醇的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2-4- ( 4- ( 4-正丙基)苯乙基)苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇(0.56g,1.4mmol)溶于 lOmL甲醇中,加入固体 NaOH ( 0.057g,1.5mmol), 加热回流 2h, 过滤除去不溶性杂质, 滤液浓縮, 异丙醇重结晶得白色粉末状固体 0.48g。

^MRCMERCURYSOO CD 3 OD) 57.2 l(d, J=7.8Hz,2H,ArH) 7.06(d, J=8.1Hz,2H, ArH) 6.98(s,4H,ArH) 4.88(dd, J=9.9Hz,2.7Hz,lH,CH) 3.51(dd, J=15.6Hz,10.8Hz, 2H,CH 2 ) 3.43(s,2H,CH 2 ) 2.80-2.77(q,4H,2CH 2 ) 2.47(t, J=7.2Hz,2H,CH 2 ) 1.75-1.51 (m,4H,2CH 2 ) 0.85(t, J=7.5Hz,3H,CH 3 ) lj CNMR(500MHz,DMSO)5145.14,140.29,140.11, 139.48,128.86,128.53, 126.05,70.30,6 7.57,64.40,57.10,43.60,37.53,24.80,14.32

ESI(m/z) 358(M+H + ) HRMS calcd. for C 22 H 32 N0 3 (M+H + ) 358.2382, found 358.2380 实施例 3

此实施例证明了 2-氨基 -2- [2- (4- (4- (4-乙基)正苯丙 基) 苯基) - 2 -羟基-乙基] 4, 3-丙二醇

基 -丙基 -1 -酮的制备

冰浴冷却下(0°C ),将原料乙基苯 70mL作为溶剂,加入苯丙酰氯(166.5mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 3 (22.2g,166.5mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 自然升至室温 继续搅拌 3h,点板发现原料点消失, 将反应液倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓 縮, 得淡黄色油状物。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.91-7.87(m,2H,ArH) 7.32-7.20(m,7H,ArH) 3.30-3.25(m,2H,CH 2 ) 3.06(t, J=8.4Hz,2H,CH 2 ) 2.73-2.66(q,2H,CH 2 ) 1.27-1.22(m,3H, CH 3 )

ESI(m/z) 239(M+H) + 261(M+Na) +

(3-2) 4-正苯丙基苯乙烷的制备

将原料 1 -(4-乙基-苯基) -3-苯基 -丙基 -1 -酮 (13.7g,57.8mmol) 溶于 265mL分 子筛干燥过的 THF中,冰浴冷却下(0°C ),加入 AlCl 3 (21.6g,161.8mmol)和 NaBH 4 ( 11.4g,294.7mmol), 加热至回流反应 3h, 冰浴冷却下, 缓慢加入冰水分解, 分出 有机层, 水层用乙酸乙酯提取三次, 合并有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮得粗品淡黄色油状物 12.2g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.29-7.10(m,9H,ArH) 2.67-2.57(m,6H,3CH 2 ) 1.99-1.89(m,2H,CH 2 ) 1.22(t, J=7.5Hz,3H, CH 3 )

ESI(m/z) 225(M+H) + 247(M+Na) +

(3-3 ) 4- 4-乙基)正苯丙基 -a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下(0°C ), 将原料 4-正苯丙基苯乙烷(22.3g,99.6mmol)溶于 lOOmL 干燥的 CH 2 C1 2 中,加入氯乙酰氯(11.2g, 99.6mmol),然后分次缓慢加入 AlCl 3 ( 13.3g, 99.6mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 自然升至室温继续搅拌 2h,点板发现原料点消 失, 将反应液倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并 有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得白 色固体 7.1g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.88(d, J=8.4Hz,2H,ArH) 7.30(d, J=8.4Hz,2H,ArH) 7.11(dd, J=12.3Hz,8.4Hz,4H,ArH) 4.69(s,2H,CH 2 ) 2.7 l(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 ) 2.66-2.58(m,4H,2CH 2 ) 2.01-1.91(m,2H,CH 2 ) 1.22(t, J=7.5Hz,3H, CH 3 )

ESI(m/z) 301(M+H) + 323(M+Na) +

(3-4) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-乙基)正苯丙基) 苯基) _2_氧-乙基] -1, 3- 二酸二乙酯的制备

室温, 将金属钠 (0.56g,24.3mmol) 加入到 90mL绝对乙醇中, 待金属钠全部 溶解后, 加入乙酰氨基丙二酸二乙酯 (6.7g,30.9mmol), 继续搅拌 30min, 滴加原 料 4- (4-乙基)正苯丙基 -a-氯代苯乙酮 (6.6g,22.1mmol) 的 THF溶液, 继续反应 4h, 减压蒸出溶剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过 滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体 4.0g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.88(d, J=8.4Hz,2H,ArH) 7.27(d, J=8.4Hz,2H,ArH) 7.14-7.07(m,4H,ArH) 4.30-4.23(m,6H,3CH 2 ) 2.69(t, J=7.2Hz,2H,CH 2 ) 2.66-2.58(m,4H,2CH 2 )1.96(s,3H,CH 3 ) 2.00-1.89(m,2H,CH 2 ) 1.29-1.18(m,9H,3CH 3 ) ESI(m/z) 482(M+H)+ 504(M+Na)+

(3-5 ) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-乙基)正苯丙基)苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3-丙二醇的制备

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-乙基)正苯丙基) 苯基) -2-氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯 (1.5g,3.1mmol) 溶于 23mL95%的乙醇中, 将 K 2 HP0 4 ( 5.8g,25.4mmol) 溶于 5.8mL蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 ( 0.6g,15.8mmol) 的 10%NaOH水溶液 4.5mL, 继续搅拌 6h, 减压蒸除溶剂, 残 余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重 结晶得白色粉末状固体 0.86g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.26-7.07(m,8H,ArH) 6.98(s,lH,NH) 4.87(d, J=9.9Hz,lH,CH) 3.79-3.43(m,4H,2CH 2 ) 2.65-2.55(m,6H,3CH 2 ) 2.34(d, J=14.7Hz,lH,CH 2 ) 2.02(s,3H,CH 3 ) 1.98-1.87(m,2H,CH 2 ) 1.81(dd,

J=15Hz,6.9Hz,lH,CH) 1.22(t, J=7.5Hz,3H, CH 3 )

ESI(m/z) 400(M+H) + 422(M+Na) +

(3-6) 2-氨基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-乙基)正苯丙基) 苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3- 二醇的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2-( 4-( 4-( 4-乙基)正苯丙基)苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇(0.43g,l .lmmol)溶于 lOmL甲醇中,加入固体 NaOH ( 0.044g,l .lmmol), 加热回流 2h, 过滤除去不溶性杂质, 滤液浓縮, 异丙醇重结晶得白色粉末状固体 0.3g。

^MRCMERCURYSOO CD 3 OD) 57.23(d, J=8.1Hz,2H,ArH) 7.08(d, J=8.1Hz,2H, ArH) 7.01(dd, J=5.7Hz,2.7Hz,4H,ArH) 4.88(dd, J=10.2Hz,3.3Hz,lH,CH) 3.51(dd, J=15.9Hz,l l.lHz,2H,CH 2 ) 3.43(s,2H,CH 2 ) 2.80-2.48(m,6H,3CH 2 )

1.89-1.59(m,4H,2CH 2 ) 1.146(t, J=6.9Hz,3H,CH 3 )

1 3 CNMR(500MHz,CD 3 OD)5144.58,142.78,142.56,140.71, 129.38,129.31, 128.74,126.8 2,126.74,71.61,67.89,66.60,57.22,44.64,36.05,35.94,34.62,29. 44,16.26

ESI(m/z) 358(M+H + ) HRMS calcd. for C 22 H 32 N0 3 (M+H + ) 358.2382, found 358.2387 实施例 4

将镁屑 (0.13g,5.2mmol)加入到 20mL无水乙醚中, 加入一小粒碘, 滴入溴代 正丙苯 (1.13g,5.2mmol) 的无水乙醚溶液的 1/3量, 加热引发反应, 可见碘的颜 色退去, 此时加入剩余的溴代正丙苯的无水乙醚溶液, 加热回流 0. 5h, 直到绝大 部分镁屑溶解, 此时溶液由灰白色转为灰黑色; 冰浴冷却 (0°C ) 下, 滴加对甲基 苯甲醛(0.62g,5.2mmol)的无水乙醚溶液, 室温搅拌 lh, 加热回流 3h。 反应结束, 冰浴冷却 (0°C ) 下加入饱和氯化铵溶液, 分出有机层, 水层用乙酸乙酯提取, 合 并有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化的 淡黄色油状物 0.2g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.28-7.13(m,9H,ArH) 4.64(t, J=5.7Hz,lH,CH) 2.62(t J=6.9Hz,2H,CH 2 ) 2.33(s,3H,CH 3 ) 1.85-1.57(m,4H,CH 2 ) ESI(m/z) 263(M+Na)

(4-2 ) 4-正苯丁基苯甲烷的制备

将原料 1 -(4-甲基-苯基) -4-苯基 -丁基 -1 -醇 (0.46g, 1.9mmol) 加入到 250mL 中压氢化瓶中,加入 30mL无水甲醇作为溶剂,加入浓盐酸 0.4mL, 10%Pd/C0.074g, 中压氢化 20h, 滤除钯炭, 减压蒸除甲醇, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得无色油状物 0.36g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.28-7.03(m,9H,ArH) 2.64-2.56(m,4H,2CH 2 ) 2.30(s,3H,CH 3 ) 1.66-1.62(m,4H,CH 2 )

EI(m/z) 224(M)

(4-3 ) 4- 4-甲基)正苯丁基 -a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下 (0°C ), 将原料 4-正苯丁基苯甲烷 (15g,66.9mmol) 溶于 lOOmL 干燥的 CH 2 C1 2 中,加入氯乙酰氯(7.9g, 70.3mmol),然后分次缓慢加入 A1C1 3 ( 9.4g, 70.3mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 自然升至室温继续搅拌 2h,点板发现原料点消 失, 将反应液倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并 有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得黄色油状物 18.32g。 ^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.87(d, J=8.4Hz,2H,ArH) 7.28(d, J=8.4Hz,2H,ArH) 7.06(dd, J=12.9Hz,8.1Hz,4H,ArH) 4.68(s,2H,CH 2 ) 2.69(t, J=7.2Hz,2H,CH 2 ) 2.59(t, J=7.2Hz,2H,CH 2 ) 2.31 (s,3H,CH 3 ) 1.69- 1.62(m,4H,2CH 2 )

ESI(m/z) 301(M+H) + 323(M+Na) +

(4-4) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-甲基)正苯丁基) 苯基) _2_氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯 (A) 和 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 2-甲基)正苯丁基) 苯基) -2-氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯 (B) 的制备

化合物 A 化合物 B 室温, 将金属钠 (1.68g,73.2mmol) 加入到 150mL 绝对乙醇中, 待金属钠全 部溶解后, 加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(15.9g,73.2mmol), 继续搅拌 30min, 滴加 (4-3 )之反应产物(18.3g,60.9mmol)的 THF溶液, 继续反应 4h, 减压蒸出溶剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层 析分离纯化得化合物 A3.94g, 化合物 B2.56g。

化合物 A : ^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.87(d, J=8.4Hz,2H,ArH) 7.24(d, J=8.4Hz,2H,ArH) 7.09(dd, J=12.6Hz,4.8Hz,4H,ArH) 7.02(s,lH,NH)

4.30-4.23(q,6H,3CH 2 ) 2.67(t, J=6.9Hz,2H,CH 2 ) 2.59(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 ) 2.31(s,3H,CH 3 ) 1.96(s,3H,CH 3 ) 1.64(t, J=3.9Hz,2H,CH 2 ) 1.24(t, J=6.9Hz,6H,2CH 3 ) ESI(m/z) 482(M+H)+ 504(M+Na)+

化合物 B : ^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.52-7.08(m,8H,ArH) 4.27(dd, J=14.1Hz,7.2Hz,4H,2CH 2 ) 4.19(d, J=5.1Hz,2H,CH 2 ) 2.64-2.55(m,4H,2CH 2 ) 2.42(s,3H,CH 3 ) 1.98(s,3H,CH 3 ) 1.67-1.54(m,4H,2CH 2 ) 1.25(t, J=6.9Hz,6H,2CH 3 ) ESI(m/z) 482(M+H)+ 504(M+Na)+

(4-5 ) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-甲基)正苯丁基)苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3-丙二醇的制备

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-甲基)正苯丁基) 苯基) -2-氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯 (0.8g,1.7mmol) 溶于 12mL95%的乙醇中, 将 K 2 HP0 4 ( 3.0g,13.1mmol) 溶于 3mL 蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 ( 0.3g,8.5mmol) 的 10%NaOH水溶液 2.2mL, 继续搅拌 6h, 减压蒸除溶剂, 残余 物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重结 晶得白色粉末状固体 0.52g。 'HNMRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.24(d, J=7.8Hz,2H,ArH) 7.15(d, J=7.8Hz,2H,ArH) 7.06(brs,4H,ArH) 6.97(s,lH,NH) 4.87(d, J=l l .lHz,lH,CH) 3.80-3.43(m,4H,2CH 2 ) 2.60(d, J=6.6Hz,4H,2CH 2 ) 2.31(s,3H,CH 3 ) 2.38-2.3 l(m,lH,CH 2 ) 2.03(s,3H,CH 3 ) 1.85-1.77(m,lH,CH 2 ) 1.63(brs,4H,2CH 2 )

ESI(m/z) 400(M+H) + 422(M+Na) +

(4-6) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 2-甲基)正苯丁基)苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3- 二醇的制备

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 2-甲基)正苯丁基) 苯基) -2-氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯 (1.0g,2.1mmol) 溶于 15mL95%的乙醇中, 将 K 2 HP0 4 ( 3.7g,16.4mmol) 溶于 3.7mL蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 ( 0.4g,10.6mmol) 的 10%NaOH水溶液 2.7mL, 继续搅拌 6h, 减压蒸除溶剂, 残 余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重 结晶得白色粉末状固体 0.59g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.29-7.0 l(m,8H,ArH) 5.16(d, J=10.5Hz,lH,CH) 3.78-3.40(m,4H,2CH 2 ) 2.67-2.58(m,4H,2CH 2 ) 2.31(s,3H,CH 3 ) 2.38-2.3 l(m,lH,CH 2 ) 2.04(s,3H,CH 3 ) 1.85-1.77(m,lH,CH 2 ) 1.63(brs,4H,2CH 2 )

ESI(m/z) 400(M+H) + 422(M+Na) +

(4-7) 2-氨基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-甲基)正苯丁基) 苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3- 二醇的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2-( 4-( 4-( 4-甲基)正苯丁基)苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇(0.18g,0.45mmol)溶于 5mL甲醇中,加入固体 NaOH ( 0.019g,0.46mmol), 加热回流 2h, 过滤除去不溶性杂质, 滤液浓縮, 异丙醇重结晶得白色粉末状固体 0.15g。 'HNMRCMERCURYSOO CD 3 OD) 57.15(d, J=8.4Hz,2H,ArH) 6.99(d, J=8.1Hz,2H,ArH) 6.94-6.87(q,4H,ArH) 4.81(brs,lH,CH) 3.49-3.38(m,4H,2CH 2 ) 2.48-2.44(m,4H,2CH 2 ) 2.15(s,3H,CH 3 ) 1.77-1.48(m,2H,CH 2 ) 1.47(t, J=3.3Hz,4H,2CH 2 )

1 3 CNMR(400MHz,CD 3 OD)5144.47,142.75, 140.63, 136.05, 129.83, 129.33, 129.26,126.7 6,71.60,67.83,66.55,57.20,44.59,36.34,36.25,32.24,21.03

ESI(m/z) 358(M+H + ) 380(M+Na + ) HRMS calcd. for C 22 H 32 N0 3 (M+H + ) 358.2376, found 358.2376

(4-8) 2-氨基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 2-甲基)正苯丁基) 苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3- 二醇的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2-( 4-( 4-( 2-甲基)正苯丁基)苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇(0.58g,1.5mmol)溶于 5mL甲醇中, 加入固体 NaOH ( 0.061g,1.5mmol), 加热回流 2h, 过滤除去不溶性杂质, 滤液浓縮, 异丙醇重结晶得白色粉末状固体 0.4g。

^MRCMERCURYSOO CD 3 OD) 57.19-7.04(m,6H,ArH) 6.99(d, J=7.8Hz,lH,ArH) 6.92(d, J=7.5Hz,lH,ArH) 5.26(dd, J=9.3Hz,6.9Hz,lH,CH) 4.15(d, J=9.9Hz,lH,CH 2 ) 3.78(d, J=9.9Hz,lH,CH 2 ) 3.64-3.55(q,2H,CH 2 ) 2.55-2.54(m,4H,2CH 2 ) 2.42(dd, J=13.8Hz,6.9Hz,lH,CH) 2.23(s,3H,CH 3 ) 1.71(dd, J=13.8Hz,9.3Hz,lH,CH) 1.55(brs,4H,2CH 2 )

13 CNMR(400MHz,CD 3 OD)5143.79,141.70,140.24,132.77,131.39,129.39,129.27,1 28.5 9,126.67,125.28,78.81,74.33,65.79,65.61,42.25,36.69,36.41,32 .26,32.23,18.87

ESI(m/z) 358(M+H + ) HRMS calcd. for C 22 H 32 N0 3 (M+H + ) 358.2376, found 358.2380 实施例 5

此实施例证明了 2-氨基 -2- [2- (4- (4- (4-异丙基)正苯丁 基) 苯基) - 2 -羟基-乙基] 4, 3-丙二醇盐 酸盐

(5-1 ) 1 - 4-异丙基 -苯基 )-4-苯基 -丁基 -1 -醇的制备

将镁屑 (3.5g,142.4mmol) 加入到 30mL无水乙醚中, 加入一小粒碘, 滴入溴 代正丙苯 (28.9g,142.4mmol) 的无水乙醚溶液的 1/3量, 加热引发反应, 可见碘 的颜色退去, 此时加入剩余的溴代正丙苯的无水乙醚溶液, 加热回流 0. 5h, 直到 绝大部分镁屑溶解, 此时溶液由灰白色转为灰黑色; 冰浴冷却 (0°C ) 下, 滴加对 甲基苯异丙醛 (17.6g,118.7mmol) 的无水乙醚溶液, 室温搅拌 lh, 加热回流 3h。 反应结束, 冰浴冷却 (0°C ) 下加入饱和氯化铵溶液, 分出有机层, 水层用乙酸乙 酯提取, 合并有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析 分离纯化得淡黄色油状物 14.7g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.28-7.13(m,9H,ArH) 4.64(dd,

J=7.5Hz,4.8Hz,lH,CH) 2.91-2.84(m,lH,CH) 2.62(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 ) 1.86-1.60(m,4H,2CH 2 ) 1.25(d, J=0.3Hz,3H,CH 3 ) 1.23(d, J=0.6Hz,3H,CH 3 )

ESI (m/z) 291 (M+Na)+

(5-2) 4-正苯丁基苯异丙烷的制备

将原料 1 -(4-异丙基 -苯基 )-4-苯基 -丁基 -I -醇(12.9g, 48.1mmol)加入到 250mL 中压氢化瓶中,加入 160mL无水甲醇作为溶剂,加入浓盐酸 4.5mL, 10%Pd/C1.76g, 中压氢化 20h, 滤除钯炭, 减压蒸除甲醇, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得无色油状物 12.7g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.31-7.07(m,9H,ArH) 2.91-2.82(m,lH,CH) 2.65-2.57(m,4H,2CH 2 ) 1.70-1.65(m,4H,2CH 2 ) 1.26-1.19(m,6H,2CH 3 )

EI(m/z) 252(M)

(5-3 ) 4- 4-异丙基)正苯丁基 -a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下(0°C ),将原料 4-正苯丁基苯异丙烷(11.5g,45.5mmol)溶于 lOOmL 干燥的 CH 2 C1 2 中,加入氯乙酰氯(5.4g, 47.7mmol),然后分次缓慢加入 A1C1 3 ( 6.4g, 47.7mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 自然升至室温继续搅拌 4h,点板发现原料点消 失, 将反应液倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并 有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得黄色油状物 14g, 产物 未经分离纯化直接投下一步。

(5-4) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-异丙基)正苯丁基)苯基) _2_氧-乙基] -1, 3- 二酸二乙酯的制备

室温, 将金属钠 (l . lg,47.2mmol) 加入到 90mL 绝对乙醇中, 待金属钠全部 溶解后, 加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(10.3g,47.2mmol), 继续搅拌 30min, 滴加原 料 4- (4-异丙基)正苯丁基 -a-氯代苯乙酮(12.9g,39.3mmol) 的 THF溶液, 继续反 应 4h, 减压蒸出溶剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体 4.0g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.87(d, J=6Hz,2H,ArH) 7.24(d, J=6Hz,2H,ArH) 7.13(d, J=6Hz,lH,ArH) 7.08(t, J=8.4Hz,2H,ArH) 4.29-4.23(q,6H,3CH 2 ) 2.88-2.85(m,lH,CH) 2.68(t, J=4.8Hz,2H,CH 2 ) 2.59(t, J=5.4Hz,2H,CH 2 ) 1.96(s,3H,CH 3 ) 1.67-1.63(m,4H,2CH 2 ) 1.23(t, J=5.1Hz,12H,4CH 3 )

ESI(m/z) 510(M+H) + 532(M+Na) +

(5-5 ) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-异丙基)正苯丁基)苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3- 二醇的制备

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-异丙基)正苯丁基)苯基) -2-氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯 (1.0g,2.0mmol) 溶于 14mL95%的乙醇中, 将 K 2 HP0 4 ( 3.5g,15.5mmol) 溶于 3.5mL蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 ( 0.4g,10.1mmol) 的 10%NaOH水溶液 2.6mL, 继续搅拌 6h, 减压蒸除溶剂, 残 余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重 结晶得白色粉末状固体 0.13g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.26-7.07(m,8H,ArH) 7.00(s,lH,NH) 4.87(d, J=9.9Hz,lH,CH) 3.79-3.43(m,4H,2CH 2 ) 2.91-2.82(m,lH,CH) 2.60(d, J=6.6Hz,4H,2CH 2 ) 2.34(d, J=15Hz,lH,CH 2 ) 2.03(s,3H,CH 3 ) 1.81(dd, J=14.7Hz,10.5Hz,lH,CH 2 ) 1.64(brs,4H,2CH 2 ) 1.23(d, J=6.6Hz,6H,2CH 3 )

ESI(m/z) 428(M+H)+ 450(M+Na)+

(5-6) 2-氨基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-异丙基)正苯丁基) 苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3- 二醇盐酸盐的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 4- ( 4- ( 4-异丙基)正苯丁基) 苯基) -2-羟基- 乙基] -1, 3-丙二醇 (0.13g,0.3mmol ) 溶于 5mL 甲醇中, 加入固体 NaOH ( 0.013g,0.31mmol), 加热回流 2h, 过滤除去不溶性杂质, 加入乙醇盐酸调 ΪΉ值 至 3-4, 浓縮, 异丙醇重结晶得白色固体 0.068g。

^MRCMERCURYSOO CD 3 OD) 57.27(d, J=7.8Hz,lH,ArH) 7.19(d, J=7.8Hz,lH,ArH) 7.1 l(d, J=6.6Hz,2H,ArH) 7.05-6.97(q, J=8.1Hz,4H,ArH) 5.05(t, J=7.5Hz,lH,CH) 4.13-3.63(m,4H,2CH 2 ) 2.80-2.76(m,lH,CH) 2.57-2.52(m,4H,2CH 2 ) 2.42-2.35(q,lH, CH 2 ) 1.96-1.79(m,lH, CH 2 )1.55(brs,4H,2CH 2 ) 1.16(d, J=7.2Hz,6H,2CH 3 )

ESI(m/z) 386(M+H + ) HRMS calcd. for C 24 H 36 N0 3 (M+H + ) 386.2695, found 386.2691 实施例 6

此实施例证明了

冰浴冷却下 (0°C ), 将原料萘 (4.6g,36.3mmol) 加入到 70mL干燥的 CH 2 C1 2 中, 加入正己酰氯 (39.9mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 3 ( 5.3g,39.9mmol) , 待 A1C1 3 全部加入后, 自然升至室温继续搅拌 3h,点板发现原料点消失, 将反应液倒 入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并有机层, 水洗至 中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 无水乙醇重结晶得白色针状结晶 7.5g。 ^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 58.47(s,lH,ArH) 8.04(d, J=8.7Hz,lH,ArH) 7.97(d, J=7.5Hz,lH,ArH) 7.88(dd, J=8.4Hz,4.8Hz,2H,ArH) 7.62-7.52(m,2H,ArH) 3.09(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 ) 1.82-1.75(m,2H,CH 2 ) 1.43-1.38(m,4H,2CH 2 ) 0.93(t, J=6.9Hz,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 227(M+H) + 249(M+Na)

( 6-2 ) 2-正己基萘 (C ) 和 3-正己基苯并环己烷 (D ) 的制备

化合物 C 化合物 D

将原料 2-正己酰基萘(18.7g, 82.7mmol)加入到 500mL中压氢化瓶中, 加入 200mL乙酸乙酯作为溶剂, 加入高氯酸 1.9mL, 10%Pd/C1.7g, 中压氢化 20h, 滤 除钯炭, 减压蒸除甲醇, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得淡黄色油状物 17.3g, 硅胶柱层析分离纯化得化合物〔和1)。

化合物 C : ^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.80-7.74(q,3H,ArH) 7.60(s,lH,ArH) 7.46-7.37(m,2H,ArH) 7.33(d, J=8.1Hz,lH,ArH) 2.76(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 ) 1.74-1.64(m,2H,CH 2 ) 1.36(brs,6H,3CH 2 ) 0.88(t, J=6.6Hz,3H,CH 3 )

EI(m/z) 212(M)

化合物 D: ^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.05-6.87(m,4H,ArH) 2.73(brs,4H,2CH 2 ) 2.5 l(t, J=7.2Hz,lH,CH) 2.42-2.34(m,lH,CH 2 ) 1.76(brs,2H,CH 2 ) 1.59-1.52(m,lH,CH 2 ) 1.29(brs,8H,4CH 2 ) 0.88(brs,3H,CH 3 )

EI(m/z) 216(M)

( 6-3 ) 6-正己基 -a-氯代萘乙酮 (E ) 和 5-正己基 -a-氯代萘乙酮 (F) 的制备

化合物 E 化合物 F

冰浴冷却下 (0°C ), 将原料 2-正己基萘 (18.5g,86.9mmol) 溶于 lOOmL干燥 的 CH 2 C1 2 中, 加入氯乙酰氯 (9.8g, 86.9mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 3 ( 11.6g, 86.9mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 自然升至室温继续搅拌 4h,点板发现原料点消 失, 将反应液倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并 有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得粗品黄色油状物 21.9g, 硅胶柱层析分离得化合物 E和 F。 化合物 E: ^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 58.43(s,lH,ArH) 8.02-7.73(m,3H,ArH) 7.65(s,lH,ArH) 7.50-7.41(q,lH,ArH) 4.79(s,2H,CH 2 ) 3.09(t, J=7.8Hz,2H,CH 2 ) 1.73-1.68(m,2H,CH 2 ) 1.32(brs,6H,3CH 2 ) 0.88(t, J=6.3Hz,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 289(M+H) + 311 (M+Na)+

化 合 物 F : ^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 58.55(d, J=7.8Hz,lH,ArH) 7.83-7.81(m,2H,ArH) 7.70(s,lH,ArH) 7.58-7.50(m,2H,ArH) 4.78(s,2H,CH 2 ) 2.80(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 ) 1.74-1.66(m,2H,CH 2 ) 1.33(brs,6H,3CH 2 ) 0.89(t, J=6.3Hz,3H,CH 3 ) ESI(m/z) 289(M+H) + 311 (M+Na)+

(6-4) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 6-正己基萘) -2-氧-乙基] -1, 3_丙二酸二乙酯的制 备

室温, 将金属钠 (1.4g,61.8mmol) 加入到 90mL 绝对乙醇中, 待金属钠全部 溶解后, 加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(13.9g,64.4mmol), 继续搅拌 30min, 滴加原 料 6-正己基 -a-氯代萘乙酮 (14.9g,51.5mmol) 的 THF溶液, 继续反应 4h, 减压 蒸出溶剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物 3.4g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 58.48(s,lH,ArH) 7.99-7.73(m,3H,ArH) 7.63(s,lH,ArH) 7.42(d, J=8.1Hz,lH,ArH) 7.15(s,lH,NH) 4.39-4.25(m,6H,3CH 2 ) 2.79(t, J=7.2Hz,2H,CH 2 ) 1.97(s,3H,CH 3 ) 1.73-1.67(m,2H,CH 2 ) 1.32-1.23(m, 12H,3CH 2 2CH 3 ) 0.96(t, J=4.5Hz,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 470(M+H) + 492(M+Na) +

(6-5 ) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 5-正己基萘) -2-氧-乙基] -1, 3_丙二酸二乙酯的制 备

室温, 将金属钠 (1.4g,61.8mmol) 加入到 90mL 绝对乙醇中, 待金属钠全部 溶解后, 加入乙酰氨基丙二酸二乙酯(13.9g,64.4mmol), 继续搅拌 30min, 滴加原 料 5-正己基 -a-氯代萘乙酮 (14.9g,51.5mmol) 的 THF溶液, 继续反应 4h, 减压 蒸出溶剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物 2.4g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 58.63(d, J=9.0Hz,lH,ArH) 7.84-7.78(m,2H,ArH)

7.50(t, J=4.5Hz,lH,ArH) 7.30-7.08(m,2H,ArH) 7.02(s,lH,NH) 4.37-4.30(m,6H,3CH 2 )

2.82-2.59(m,2H,CH 2 ) 2.00(s,3H,CH 3 ) 1.67(brs,2H,CH 2 )1.33-1.25(m,12H, 3CH 2 2CH 3 )

0.89(brs,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 470(M+H) + 492(M+Na) +

(6-6) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 6-正己基萘) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇的制备

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 6-正己基萘) -2-氧-乙基] -1, 3- 丙二酸二乙酯 ( 0.92g,1.9mmol ) 溶于 14mL95%的乙醇中, 将 K 2 HP0 4 ( 3.5g,15.4mmol ) 溶于 3.5mL 蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 ( 0.4g,10mmol) 的 10%NaOH水溶液 2.6mL, 继续搅拌 6h, 减压蒸除溶剂, 残余 物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重结 晶得白色粉末状固体 0.5g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.73-7.69(m,3H,ArH) 7.55(s,lH,ArH) 7.38-7.30(q,2H,ArH) 6.99(s,lH,NH) 5.32(s,lH,OH) 4.96(d, J=7.5Hz,lH,CH) 4.35(s,lH,OH) 3.76-3.43(m,4H,2CH 2 ) 2.73(t, J=5.7Hz,2H,CH 2 ) 2.34(d, J=11.4Hz,lH,CH 2 ) 1.97(s,3H,CH 3 ) 1.85(dd, J=11.4Hz,7.8Hz,lH,CH 2 ) 1.71-1.63(m,2H,CH 2 ) 1.37-1.30(m,6H,3CH 2 ) 0.90-0.86(m,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 370(M-OH) + 410(M+Na) +

(6-7) 2-氨基 -2- [2- ( 6-正己基萘) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇盐酸盐的制备 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 6-正己基萘) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇 ( 0.9g,2.3mmol) 溶于 lOmL甲醇中, 加入固体 NaOH ( 0.094g,2.4mmol), 加热回 流 2h, 过滤除去不溶性杂质, 加入乙醇盐酸调 ra值至 3-4, 浓縮, 异丙醇重结晶 得白色固体 0.447g。

^MRCMERCURYSOO CD 3 OD) 57.74-7.68(m,3H,ArH) 7.55(s,lH,ArH) 7.43(d, J=9.6Hz,lH,ArH) 7.29(d, J=8.4Hz,lH,ArH) 5.12(d, J=8.7Hz,lH,CH) 3.89-3.58(m,4H,2CH 2 ) 2.7 l(t, J=7.2Hz,2H,CH 2 ) 2.07-1.87(m,2H,CH 2 ) 1.73-1.62(m,2H,CH 2 ) 1.28(brs,6H,3CH 2 ) 0.83(t, J=6.6Hz,3H,CH 3 )

1 3 CNMR(400MHz,CD 3 OD)5142.86,141.74,134.74,133.28,128.84,128.75, 127.16,125.0 0,124.83,124.02,71.17,63.88,62.26,61.80,40.89,37.02,32.88,32 .54,30.06,23.67,14.39 ESI(m/z) 346(M+H + ) HRMS calcd. for C 21 H 32 N0 3 (M+H + ) 346.2382, found 346.2382

(6-11 ) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 5-正己基萘) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇的制备

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 5-正己基萘) -2-氧-乙基] -1, 3- 丙二酸二乙酯 ( 0.92g,1.9mmol ) 溶于 14mL95%的乙醇中, 将 K 2 HP0 4 ( 3.5g,15.4mmol ) 溶于 3.5mL 蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 ( 0.4g,10mmol) 的 10%NaOH水溶液 2.6mL, 继续搅拌 6h, 减压蒸除溶剂, 残余 物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重结 晶得白色粉末状固体 0.3g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.80-7.73(m,3H,ArH) 7.64(d, J=7.2Hz,lH,ArH) 7.43-7.34(q,2H,ArH) 7.18(s,lH,NH) 5.75(d, J=10.2Hz,lH,CH) 3.90-3.49(m,4H,2CH 2 ) 2.78(t, J=7.8Hz,2H,CH 2 ) 2.57(d, J=15.6Hz,lH,CH 2 ) 2.09(s,3H,CH 3 ) 1.83(dd, J=15Hz,10.5Hz,lH,CH 2 ) 1.68(brs,2H,CH 2 ) 1.33(brs,6H,3CH 2 ) 0.89(brs,3H,CH 3 ) ESI(m/z) 370(M-OH) + 410(M+Na) +

(6-12 ) 2-氨基 -2- [2- ( 5-正己基萘) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇盐酸盐的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 5-正己基萘) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇 ( 0.3g,0.7mmol) 溶于 5mL甲醇中, 加入固体 NaOH ( 0.031g,0.76mmol), 加热回 流 2h, 过滤除去不溶性杂质, 加入乙醇盐酸调 ra值至 3-4, 浓縮, 异丙醇重结晶 得白色固体 0.162g。

^MRCMERCURYSOO CD 3 OD) 57.95(s,lH,ArH) 7.71(d, J=8.7Hz,lH,ArH) 7.65(d, J=8.7Hz,2H,ArH) 7.34(t, J=7.2Hz,lH,ArH) 7.27(d, J=9.6Hz,lH,ArH) 5.79(d, J=9.9Hz,lH,CH) 3.78-3.49(m,4H,2CH 2 ) 2.74(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 )

2.00-1.64(m,4H,2CH 2 ) 1.29(brs,6H,3CH 2 ) 0.84(t, J=6.6Hz,3H,CH 3 )

1 3 CNMR(400MHz,CD 3 OD)5142.20,141.70,133.70,131.50,129.67,128.26,127.89,1 25.6 4,123.51,122.87,68.36,67.13,65.50,58.51,42.84,37.45,32.92,32 .62,30.11,23.72,14.43 ESI(m/z) 346(M+H + ) HRMS calcd. for C 21 H 32 N0 3 (M+H + ) 346.2382, found 346.2384

(6-16) 6-正己基 -a-氯代苯并环己基乙酮的制备

冰浴冷却下 (0°C ), 将原料正己基苯并环己烷(l . lg,5mmol)溶于 20mL干燥 的 CH 2 C1 2 中,加入氯乙酰氯(0.6g, 5mmol),然后分次缓慢加入 AlCl 3 ( 0.7g, 5mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 自然升至室温继续搅拌 4h,点板发现原料点消失, 将反应液 倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并有机层, 水洗 至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得黄色油状物 1.2g, 产物未经分离纯化 直接投下一步。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.85(d, J=7.2Hz,lH,ArH) 7.50(brs,lH,ArH) 7.28(brs,lH,ArH) 4.61(s,2H,CH 2 ) 2.75(brs,4H,2CH 2 ) 2.5 l(t, J=7.2Hz,lH,CH) 2.42-2.34(m,lH,CH 2 ) 1.76(brs,2H,CH 2 ) 1.59-1.52(m,lH,CH 2 ) 1.29(brs,8H,4CH 2 ) 0.88(brs,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 293(M+H) + (6-17) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 6-正己基苯并环己基) -2-氧-乙基] -1, 3_丙二酸二 乙酯的制备

室温, 将 NaH ( 0.17g,5mmol) 加入到 20mL干燥的 THF中, 30min后, 加入 乙酰氨基丙二酸二乙酯 (l .lg,5.2mmol), 继续搅拌 5h, 滴加原料 6_正己基 _a_氯 代苯并环己基乙酮 (1.2g,4.1mmol) 的 THF溶液, 加热回流 12h, 减压蒸出溶剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得粗品淡 黄色油状物 1.5g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.40(s,lH,ArH) 7.15(s,lH,ArH) 6.93(s,lH,ArH) 4.31 -4.2 l(q,4H,2CH 2 ) 4.16(brs,2H,CH 2 ) 2.73(brs,4H,2CH 2 ) 2.84-2.52(m,lH,CH) 1.98(s,3H,CH 3 ) 1.78(brs,2H,CH 2 ) 1.72(brs,lH,CH 2 ) 1.58(s,2H,CH 2 ) 1.44(brs,lH, CH 2 ) 1.29- 1.22(m, 12H,3CH 2 ,2CH 3 ) 0.86(t, J=6.9Hz,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 474(M+H) + 496(M+Na) +

(6-18) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 6-正己基苯并环己基) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇 的制备

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 6-正己基苯并环己基) -2-氧-乙 基] -1, 3-丙二酸二乙酯 (1.22g,2.6mmol) 溶于 18mL95%的乙醇中, 将 K 2 HP0 4 ( 4.7g,20.5mmol ) 溶于 4.7mL 蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 ( 0.5g,13.3mmol) 的 10%NaOH水溶液 3.5mL, 继续搅拌 6h, 减压蒸除溶剂, 残 余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重 结晶得白色粉末状固体 0.75g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.05(brs,3H,ArH) 7.00(s,lH,NH) 4.83(d, J=9.9Hz,lH,CH) 3.80-3.43(m,4H,2CH 2 ) 2.85-2.79(m,4H,2CH 2 ) 2.85-2.41(m,lH,CH) 2.34(d, J=14.7Hz,lH,CH 2 ) 2.04(s,3H,CH 3 ) 1.94-1.89(m,lH,CH 2 ) 1.80(dd, J=15.3Hz,l l .lHz,lH,CH 2 ) 1.67(brs,lH,CH 2 ) 1.42-1.23(m, 12H,3CH 2 ,2CH 3 ) 0.89(t, J=6.9Hz,3H,CH 3 ) ESI(m/z) 374(M-OH) + 414(M+Na) +

(6-19) 2-氨基 -2- [2- ( 6-正己基苯并环己基) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇的制 备

将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 6-正己基苯并环己基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二 醇 ( 0.39g,1.0mmol)溶于 10mL甲醇中, 加入固体 NaOH ( 0.043g,l .lmmol), 加热 回流 2h, 过滤除去不溶性杂质, 滤液浓縮, 异丙醇重结晶得白色固体 0.404g。 ^MRCMERCURYSOO CD 3 OD) 57.03-6.94(m,3H,ArH) 4.88(brs,lH,CH) 3.80-3.52(m,4H,2CH 2 ) 2.73(brs,4H,2CH 2 ) 2.80-2.73(m,lH,CH) 2.35-2.24(m,lH,CH 2 ) 1.93-1.74(m,2H,CH 2 ) 1.62(brs,lH,CH 2 ) 1.32-1.26(m,10H,5CH 2 ) 0.85(t, J=6.6Hz,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 350(M+H + ) HRMS calcd. for C 21 H 36 N0 3 (M+H + ) 350.2695, found 350.2697 实施例 7

证明了 2-氨基 -2- [2- ( 6-正己基 -5, 6二氢苯并吡喃)

-2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇盐酸盐

色原酮的制备

将正庚醛 (13.8g,121mmol ) 溶于 100mL 甲苯中, 室温搅拌下滴加吡咯烷 ( 8.6g,121mmol),然后加入邻羟基苯乙酮( 16.4g,121mmol) ,加热回流 12h,用 10% 的 NaOH水溶液吸取残余的邻羟基苯乙酮, 然后水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过 滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色油状物 25.43 g。

^MRCMERCURYSOOCDCls) 57.87(dd, J=7.5Hz,1.5Hz,lH,ArH)

7.49-7.44( m ,lH,ArH) 7.02-6.95(m,2H,ArH) 4.48-4.39(m,lH,CH) 2.69(d, J=7.8Hz,2H,CH 2 ) 1.94-1.25(m,10H :

5CH 2 ) 0.90(t, J=6.6Hz,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 233(M+H) + 并吡喃的制备

将原料 2-正己基 -4-二氢色原酮 (8.2g,35.3mmol) 溶于 150mL分子筛干燥过 的 THF 中, 冰浴冷却下 (0 °C ), 加入 A1C1 3 ( 13.2g , 98.8mmol ) 禾卩 NaBH 4 (6.8g,180mmol), 加热至回流反应 3h, 冰浴冷却下, 缓慢加入冰水分解, 分出有 机层, 水层用乙酸乙酯提取三次, 合并有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮硅胶柱层析分离纯化得无色油状物 6.3g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.09-7.02(m,2H,ArH) 6.80(t, J=8.4Hz,2H,ArH) 4.01-3.93(m,lH,CH) 2.89-2.69(m,2H,CH 2 ) 1.79-1.10(m,llH,6CH 2 ) 0.89(t, J=6.9Hz,3H,CH 3 )

EI(m/z) 218(M)

(7-3) 6- 己基 -5,6-二氢 -a-氯代苯并吡喃乙酮的制备

冰浴冷却下 (0°C ), 将原料 2-正己基 -2,3-二氢苯并吡喃 (6.3g,28.7mmol) 溶 于 150mL干燥的 CH 2 C1 2 中, 加入氯乙酰氯(3.2g, 28.7mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 3 (3.8g, 28.7mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 自然升至室温继续搅拌 2h,点板发 现原料点消失, 将反应液倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取 三次, 合并有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得淡黄色固体

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.72-7.69(m,2H,ArH) 6.85(d, J=8.7Hz,lH,ArH) 4.64(s,2H,CH 2 ) 4.11-4.06(m,lH,CH) 2.93-2.77(m,2H,CH 2 ) 2.07-1.19(m,12H,6CH 2 ) 0.90(t, J=6.9Hz,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 295(M+H) + 317(M+Na) +

(7-4) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 6-正己基 -5, 6二氢苯并吡喃) _2_氧-乙基] -1, 3- 二酸二乙酯的制备

室温, 将 NaH ( l . lg,30.9mmol)加入到 150mL干燥的 THF中, 30min后, 加 入乙酰氨基丙二酸二乙酯(7.0g,32.2mmol), 继续搅拌 5h, 滴加原料 6-正己基 -5,6- 二氢 -a-氯代苯并吡喃乙酮 (7.6g,25.8mmol) 的 THF溶液, 加热回流 12h, 减压蒸 出溶剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得黄色糖浆状物 5g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.72-7.70(m,2H,ArH) 7.09(s,lH,NH) 6.81(d, J=9.0Hz,lH,ArH) 4.29-4.22(q,4H,2CH 2 ) 4.18(s,2H,CH 2 ) 4.13-4.04(m,lH,CH) 2.84-2.79(m,2H,CH 2 ) 2.00(brs,lH,CH 2 ) 1.96(s,3H,CH 3 ) 1.74-1.28(m,l lH,6CH 2 ) 1.24(t, J=6.9Hz,6H,2CH 3 ) 0.89(t, J=6.9Hz,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 476(M+H) + 498(M+Na) +

( 7-5 ) 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 6-正己基 -5, 6二氢苯并吡喃) _2_羟基-乙基] -1, 3- 二醇的制备

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 6-正己基 -5, 6二氢苯并吡喃) -2- 氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯(1.0g,2.2mmol)溶于 15mL95%的乙醇中,将 K 2 HP0 4 ( 3.9g,17.3mmol ) 溶于 3.9mL 蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 ( 0.4g,11.2mmol) 的 10%NaOH水溶液 2.9mL, 继续搅拌 6h, 减压蒸除溶剂, 残 余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重 结晶得白色粉末状固体 0.475g。

^MRCMERCURYSOO CDC1 3 ) 57.01(brs,2H,ArH) 7.06(s,lH,NH) 6.77(d, J=8.7Hz,lH,ArH) 4.79(d, J=10.2Hz,lH,CH) 3.94-3.92(m,lH,CH)

3.78-3.42(m,4H,2CH 2 ) 2.81-2.69(m,2H,CH 2 ) 2.31(d, J=15.3Hz,lH,CH 2 ) 2.03(s,3H,CH 3 ) 2.01-1.30(m,13H,7CH 2 ) 0.89(t, J=6.9Hz,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 376(M+H) + 416(M+Na) +

实施例 8 2-氨基 -2- [2- ( 6-正己基 -5, 6二氢苯并吡喃) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇盐酸

HCI 将原料 2-乙酰胺基 -2- [2- ( 6-正己基 -5, 6二氢苯并吡喃) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇(0.46g,1.2mmol)溶于 20mL甲醇中,加入固体 NaOH ( 0.049g,1.3mmol), 加热回流 2h, 过滤除去不溶性杂质, 加入乙醇盐酸调 ra值至 3-4, 浓縮, 异丙醇 重结晶得白色固体 0.455g。

^MRCMERCURYSOO CD 3 OD) 57.06(brs,2H,ArH) 7.04(s,lH,NH) 6.66(d, J=9.3Hz,lH,ArH) 4.73(dd, J=9.3Hz,6.3Hz,lH,CH) 3.88(brs,lH,CH)

4.12-3.72(m,4H,2CH 2 ) 2.78-2.65(m,2H,CH 2 ) 2.48(dd, J=13.5Hz,6.0Hz,lH,CH 2 ) 1.98-1.93(m,lH,CH 2 ) 1.85(dd, J=13.2Hz,9.9Hz,lH,CH 2 ) 1.66-1.27(m,l lH,6CH 2 ) 0.85(t J=6.9Hz,3H,CH 3 )

13 CNMR(400MHz,CD 3 OD)5156.25, 132.43, 128.66,126.18,123.37,117.60,82.32,77.38,7

4.26,66.24,64.65,43.30,36.50,32.99,30.44,28.56,26.37,25.8 0,23.67,14.41

ESI(m/z) 334(M+H + ) 356(M+Na + ) HRMS calcd. for C 20 H 32 NO 3 (M+H+) 334.2382, found 334.2383 实施例 9

此实施例证明了

将 4-苯丁酸( 12.2g,74mmol)溶于 40mL乙腈中,加入氯乙酰基苯(5g,32.5mmol) 和三乙胺(6.9g,68.2mmol), 加热回流 4h, 减压蒸除溶剂, 残余物用 CH 2 C1 2 提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得黄色油状物 9g, 产物未经分离纯 化直接投下一步。

(9-2) 2-正苯丙基 -4-苯基噁唑的制备

将原料苯甲酰甲基正苯丁酸酯 (9.2g,33mmol) 溶于 90mL二甲苯中, 加入乙 酰胺 (9.7g,165mmol) 和 47%的 BF 3 乙醚溶液 3.2mL, 加热回流 40h, 减压蒸除溶 剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 蒸馏水洗三次, 饱和盐水洗一次, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮得黄色糖浆状物, 硅胶柱层析分离纯化得黄色油状物 5.5g。

^MRCMERCURYSOOMHz, CDC1 3 ) 57.81(s,lH,ArH) 7.72(d, J=7.2Hz,2H,2ArH) 7.39(t, J=7.5Hz,2H,2ArH) 7.29(t, J=7.8Hz,2H,2ArH) 7.22-7.16(m,3H,3ArH) 2.84(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 ) 2.73(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 ) 2.20-2.09(m,2H,CH 2 )

ESI(m/z) 264(M+H + )

(9-3) 4-氯乙酰基- (2-正苯丙基 -4-苯基) 噁唑的制备

冰浴冷却下(0°C ),将原料 2-正苯丙基 -4-苯基噁唑(5.3g,20.1mmol)溶于 lOOmL 干燥的 CH 2 C1 2 中, 加入氯乙酰氯 (2.4g,21.1mmol ), 然后分次缓慢加入 A1C1 3 ( 5.7g,42.3mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 自然升至室温继续搅拌 2h,点板发现原 料点消失, 将反应液倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得黄色固体 7.24g, 产 物未经分离纯化直接投下一步。

^MRCMERCURYSOOMHz, CDC1 3 ) 57.89(d, J=8.1Hz,2H,2ArH) 7.81(s,lH,ArH) 7.71(dd, J=8.4Hz,1.5Hz,2H,2ArH) 7.42-7.28(m,5H,5ArH) 4.66(s,2H,CH 2 ) 2.88-2.78(m,4H,2CH 2 ) 2.23-2.13(m,2H,CH 2 )

ESI(m/z) 340(M+H + )

(9-4) 2-乙酰胺基 -2-[2-(4- ( 7-噁唑 -10-苯基) 苯基) -2-氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙 酯的制备

室温, 将 NaH (0.9g,25.6mmol) 加入到 70mL干燥的 THF中, 30min后, 加 入乙酰氨基丙二酸二乙酯 (5.8g,26.6mmol), 继续搅拌 5h, 滴加原料 4-氯乙酰基- (2-苯正丙基 -4-苯基) 噁唑 (7.2g,21.3mmol) 的 THF溶液, 加热回流 12h, 减压 蒸出溶剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体 8g。

^MRCMERCURYSOOMHz, CDC1 3 ) 57.90(d, J=8.1Hz,2H,2ArH) 7.82(s,lH,ArH) 7.72(d, J=7.5Hz,2H,2ArH) 7.40(t, J=7.5Hz,2H,2ArH) 7.3 l(d, J=8.1Hz,3H,3ArH) 7.11(brs,lH,NH) 4.30-4.24(m,6H,3CH 2 ) 2.88-2.76(m,4H,2CH 2 ) 2.18-2.14(m,2H,CH 2 ) 1.97(s,3H,CH 3 ) 1.24(t, J=7.5Hz,6H,2CH 3 )

ESI(m/z) 521(M+H + ) 543(M+Na + )

(9-5) 2-乙酰胺基 -2-[2-(4- ( 7-噁唑 -10-苯基) 苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇的 制备

室温搅拌下,将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(7-噁唑 -10-苯基)苯基) -2-氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯 ( 2.4g,4.6mmol ) 溶于 33mL95%的乙醇中, 将 K 2 HP0 4 ( 8.3g,36.4mmol ) 溶于 8.3mL 蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 (0.9g,23.6mmol) 的 10%NaOH水溶液 6.1mL, 继续搅拌 6h, 减压蒸除溶剂, 残 余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析 分离纯化得无色油状物 0.9g。

^MRCMERCURYSOOMHz, CDC1 3 ) 57.81(s,lH,ArH) 7.7(d, J=7.8Hz,2H,2ArH) 7.40(t, J=7.2Hz,2H,2ArH) 7.32(d, J=7.2Hz,lH,lArH) 7.26-7.17(m,4H,4ArH) 6.99(brs,lH,NH) 4.86(d, J=10.5Hz,lH,CH) 3.77(d, J=12Hz,lH,CH 2 ) 3.72(d, J=12Hz,lH,CH 2 ) 3.59(d, J=11.4Hz,lH,CH 2 ) 3.46(d, J=11.4Hz,lH,CH 2 ) 2.83(t, J=7.2Hz,2H,CH 2 ) 2.72(t, J=7.2Hz,2H,CH 2 ) 2.34(d, J=15Hz,lH,CH 2 ) 2.17-2.07(m,2H,CH 2 ) 2.03(s,3H,CH 3 ) 1.80(dd, J=15.6Hz,ll.lHz,lH,CH 2 )

ESI(m/z) 439(M+H + ) 461 (M+Na + )

(9-6) 2-氨基 -2-[2-(4- ( 7-噁唑 -10-苯基) 苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇盐酸盐 的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4- ( 7-噁唑 -10-苯基) 苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二 醇 (0.88g,2mmol) 溶于 20mL甲醇中, 加入固体 NaOH (0.083g,2.1mmol), 加热 回流 2h, 过滤除去不溶性杂质, 加入乙醇盐酸调 ra值至 3-4, 浓縮, 异丙醇重结 晶得白色固体 0.8g。

^MRCMERCURYSOOMHz, DMSO) 58.48(s,lH,ArH) 7.76(d, J=7.5Hz,2H,2ArH) 7.4 l(t, J=7.2Hz,2H,2ArH) 7.32(d, J=7.2Hz,lH,lArH) 7.24(d, J=7.8Hz,2H,2ArH) 7.14(d, J=8.4Hz,2H,2ArH) 4.80(d, J=8.7Hz,lH,CH) 3.37(s,2H,CH 2 ) 3.23(s,2H,CH 2 ) 2.78(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 ) 2.64(t, J=7.2Hz,2H,CH 2 ) 2.05-1.98(m,2H,CH 2 ) 1.54-1.39(m,2H,CH 2 )

13 CNMR(400MHz,DMSO)5164.33, 144.49,139.29,131.03, 128.70,127.89,127.70,125.46 ,125.02,69.49,66.76,63.61,56.13,42.82,33.96,28.32,26.80

ESI(m/z) 397(M+H + ) HRMS calcd. for C 23 H 29 N 2 0 4 (M+H + ) 397.2121, found 397.2119 实施例 10

此实施例证明了

2-氨基 -2-[2-(4- ( 6-噁唑 -9-苯基) 苯基) -2- 羟基-乙基] -1, 3-丙二醇盐酸盐的制备。 (10-1) 苯甲酰甲基正苯丙酸酯的制备

将 3-苯丙酸(l l.lg,74mmol)溶于 40mL乙腈中,加入氯乙酰基苯(5g,32.5mmol) 和三乙胺(6.9g,68.2mmol), 加热回流 4h, 减压蒸除溶剂, 残余物用 CH 2 C1 2 提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得黄色油状物 8.5g, 产物未经分离 纯化直接投下一步。

^MRCMERCURYSOOMHz, CDC1 3 ) 57.9 l(dd, J=8.7Hz,1.5Hz,2H,2ArH) 7.6 l(t, J=7.2Hz,lH,ArH) 7.48(t, J=7.5Hz,2H,2ArH) 7.33-7.18(m,5H,5ArH) 5.34(s,2H,CH 2 ) 3.04(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 ) 2.82(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 )

ESI(m/z) 291(M+Na + )

(10-2) 2-苯乙基 -4-苯基噁唑的制备

将原料苯甲酰甲基正苯丙酸酯 (8.3g,31.4mmol) 溶于 90mL 二甲苯中, 加入 乙酰胺 (9.3g,157.2mmol) 和 47%的 BF 3 乙醚溶液 3.1mL, 加热回流 40h, 减压蒸 除溶剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 蒸馏水洗三次, 饱和盐水洗一次, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮得黄色糖浆状物, 硅胶柱层析分离纯化得黄色固体 4.6g。

^MRCMERCURYSOOMHz, CDC1 3 ) 57.82(s,lH,ArH) 7.72(dd,

J=8.4Hz,1.5Hz,2H,2ArH) 7.40(t, J=7.5Hz,2H,2ArH) 7.33-7.19(m,5H,5ArH) 3.14(s,4H,2CH 2 )

ESI(m/z) 250(M+H + )

(10-3) 4-氯乙酰基- (2-苯乙基 -4-苯基) 噁唑的制备

冰浴冷却下(0°C ), 将原料 2-苯乙基 -4-苯基噁唑(4.4g,17.7mmol)溶于 50mL 干燥的 CH 2 C1 2 中, 加入氯乙酰氯 (2.1g,18.6mmol ), 然后分次缓慢加入 A1C1 3 (4.9g,37.2mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 自然升至室温继续搅拌 2h,点板发现原 料点消失, 将反应液倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得淡黄色固体 6g, 产 物未经分离纯化直接投下一步。

^MRCMERCURYSOOMHz, CDC1 3 ) 57.89(d, J=8.1Hz,2H,2ArH) 7.81(s,lH,ArH) 7.70(d, J=6.9Hz,2H,2ArH) 7.42-7.28(m,5H,5ArH) 4.68(s,2H,CH 2 )

3.26-3.12(m,4H,2CH 2 )

ESI(m/z) 326(M+H + ) 358(M+Na + )

( 10-4) 2-乙酰胺基 -2-[2-(4- (6-噁唑 -9-苯基) 苯基) -2-氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙

室温, 将 NaH (0.8g,22.1mmol)加入到 lOOmL干燥的 THF中, 30min后, 加 入乙酰氨基丙二酸二乙酯(5.0g,23mmol),继续 拌 5h,滴加原料 4-氯乙酰基 - (2- 苯乙基 -4-苯基)噁唑(6g,18.4mmol)的 THF溶液, 加热回流 12h, 减压蒸出溶剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层 析分离纯化得淡黄色固体 5.6g。

^MRCMERCURYSOOMHz, CDC1 3 ) 57.89(d, J=7.8Hz,2H,2ArH) 7.81(s,lH,ArH) 7.71(d, J=6.9Hz,2H,2ArH) 7.40(t, J=7.5Hz,2H,2ArH) 7.33(d, J=7.8Hz,3H,3ArH) 7.10(brs,lH,NH) 4.29-4.23(m,6H,3CH 2 ) 3.21-3.14(m,4H,2CH 2 ) 1.96(s,3H,CH 3 ) 1.24(t, J=7.2,6H,2CH 3 )

ESI(m/z) 507(M+H + ) 529(M+Na + ) ( 10-5) 2-乙酰胺基 -2-[2-(4- (6-噁唑 -9-苯基) 苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇的

室温搅拌下,将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4- (6-噁唑 -9-苯基)苯基) -2-氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯 ( 5.6g,l lmmol ) 溶于 77mL95%的乙醇中, 将 K 2 HP0 4 ( 19.7g,86.5mmol ) 溶于 20mL 蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 (2.1g,56.1mmol) 的 10%NaOH水溶液 14.5mL, 继续搅拌 6h, 减压蒸除溶剂, 残 余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重 结晶得白色粉末状固体 2.9g。

^MRCMERCURYSOOMHz, CDC1 3 ) 57.82(s,lH,ArH) 7.7(d, J=7.5Hz,2H,2ArH) 7.40(t, J=6.9Hz,2H,2ArH) 7.32(d, J=7.2Hz,lH,lArH) 7.26-7.17(m,4H,4ArH) 6.96(brs,lH,NH) 4.84(d, J=10.2Hz,lH,CH) 3.76(d, J=11.7Hz,lH,CH 2 ) 3.70(d, J=12.3Hz,lH,CH 2 ) 3.57(d, J=12Hz,lH,CH 2 ) 3.44(d, J=12Hz,lH,CH 2 ) 3.13-3.04(m,4H,2CH 2 ) 2.32(d, J=14.7Hz,lH,CH 2 ) 2.00(s,3H,CH 3 ) 1.80(dd, J=15.6Hz,10.8Hz,lH,CH 2 )

ESI(m/z) 425(M+H + ) 447(M+Na + )

( 10-6) 2-氨基 -2-[2-(4- (6-噁唑 -9-苯基) 苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇盐酸盐 的

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4- (6-噁唑 -9-苯基) 苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇 ( 1.0g,2.4mmol) 溶于 25mL甲醇中, 加入固体 NaOH ( 0.097g,2.4mmol), 加热回 流 2h, 过滤除去不溶性杂质, 加入乙醇盐酸调 ra值至 3-4, 浓縮, 异丙醇重结晶 得白色固体 0.85g。

^MRCMERCURYSOOMHz, CD30D) 58.07(s,lH,ArH) 7.64(d, J=7.5Hz,2H,2ArH) 7.33(t, J=7.2Hz,2H,2ArH) 7.26-7.23(m,3H,3ArH) 7.13(d, J=8.1Hz,2H,2ArH) 4.95(d, J=ll.lHz,lH,CH) 3.51(dd, J=15.9Hz,10.8Hz,2H,CH 2 ) 3.43(s,2H,CH 2 ) 3.05(brs,4H,2CH 2 ) 1.73-1.57(m,2H,CH 2 ) 13 CNMR(400MHz,CD3OD)5164.38,143.39,139.65, 138.41, 133.36,130.22,127.78,127.3 2,127.07,125.02,124.46,69.51,65.82,64.53,55.21,42.57,31.77,2 8.97

ESI(m/z) 383(M+H + ) HRMS calcd. for C 22 H 27 N 2 0 4 (M+H + ) 383.1965, found 383.1962 实施例 11 此实施例证明了

• HCI

( 4-(4- ( 4-正丁醇醋酸酯) 苯乙基)苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇 盐酸盐的制备。 备

冰浴冷却下 (0°C ), 将原料二苯乙烷 (19.7g,108.8mmol) 溶于 500mL干燥的 CH 2 C1 2 中, 加入研磨过的琥珀酸酐 (10.8g,108.8mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 3

(31.9g,240.5mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 继续搅拌 lh,点板发现原料点消失, 加入 16mL浓盐酸和 50mL水分解, 蒸干溶剂, 有白色固体析出, 抽滤, 滤饼用 32mL( 1: 3 )稀释的盐酸洗,然后用 4mL水洗。滤饼加入到茄形瓶中,加入 13gNa 2 C0 3 和 81mL水煮沸 30min,冷却, 浓盐酸调 PH值至刚果红试纸变色, 抽滤得白色固体 20g。

^MRCMERCURYSOOMHz, CDC1 3 ) 57.89(d, J=7.8Hz,2H,2ArH)

7.30-7.14(m,7H,7ArH) 3.29(t, J=5.7Hz,2H,CH 2 ) 2.96-2.92(m,4H,2CH 2 ) 2.80(t, J=5.7Hz,2H,CH 2 )

(11-2) 4-联苄 -4-氧-丁酸乙酯的制备

将原料 4-联苄 -4-氧 -丁酸(13g,46.1mmol)溶于 300mL无水乙醇中, 加入 5mL 浓硫酸, 加热回流 2h, 减压蒸除多余的乙醇, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中 性, 硅胶柱层析分离纯化得白色固体 12g。 'HNMRCMERCURYSOOMHz, CDC1 3 ) 57.90(d, J=8.1Hz,2H,2ArH)

7.30-7.13(m,7H,7ArH) 4.16(q,J=7.2Hz,2H,CH 2 ) 3.29(t, J=6.6Hz,2H,CH 2 ) 3.02-2.9 l(m,4H,2CH 2 ) 2.74(t, J=6.6Hz,2H,CH 2 ) 1.26(t, J=7.2Hz,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 311(M+H + ) 333(M+Na + )

(11-3) 4-联苄丁酸乙酯的制备

室温, N 2 保护下,将原料 4-联苄 -4-氧-丁酸乙酯(10.2g,32.7mmol)溶于 52. 3mL CH 2 C1 2 中滴加到 Et 3 SiH ( 14.5g,124.3mmol)的 149mL CH 2 C1 2 溶液中, 用针管吸取 TiCl 4 (23.6g,124.3mmol)滴加到反应液中, 继续搅拌过夜, 倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干 燥, 过滤, 浓縮, 产物未经分离纯化直接投下一步。

^MRCMERCURYSOOMHz^DCls) 57.30-7.17(m,5H,5ArH) 7.10(brs,4H,4ArH) 4.12(q,J=6.9Hz,2H,CH 2 ) 2.89(s,4H,2CH 2 ) 2.62(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 ) 2.3 l(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 ) 1.99-1.89(m,2H,CH 2 ) 1.25(t, J=6.9Hz,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 297(M+H + ) 319(M+Na+)

(11-4) 4-联苄丁醇的制备

冰浴冷却下(0°C ),将 NaBH 4 (0.46g,12mmol)溶于 24mL干燥的 THF中, 2. 5h 内滴加 I 2 ( 1.28g,5mmol) 的 THF ( 30mL ) 溶液,然后滴加原料 4-联苄丁酸乙酯 (2.96g,10mmol)的 THF (6mL)溶液,加热回流 4h, 冰浴冷却下滴加 2NHC1分解, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 3 NaOH洗, 饱和氯化钠洗, 干燥浓縮, 硅胶柱层析分 离纯化得无色油状物 1.78g。

(11-5) 4-联苄丁醇醋酸酯的制备

将原料 4-联苄丁醇 (0.68g,2.7mmol) 溶于 2mL吡啶中, 滴加醋酸酐 1. 5mL,室 温继续搅拌 4h, 反应结束, 倒入水中, 水层用乙酸乙酯提取三次, 合并有机层, 2NHC1 , 饱和 NaHC0 3 , 饱和氯化钠洗, 干燥, 浓縮, 得无色油状物 0.71g。

^MRCMERCURYSOOMHz^DCls) 57.30-7.13(m,5H,5ArH) 7.07(brs,4H,4ArH) 4.07(t, J=6.3Hz,2H,CH 2 ) 2.86(s,4H,2CH 2 ) 2.6 l(t, J=6.9Hz,2H,CH 2 ) 2.04(s,3H,CH 3 ) 1.67-1.64(m,4H,2CH 2 )

ESI(m/z) 319(M+Na + )

( 11-6) 4- 乙酰基- (4-联苄) 丁醇醋酸酯的制备

冰浴冷却下 (0°C ), 将原料 4-联苄丁醇醋酸酯 (4.8g,17.2mmol) 溶于 lOOmL 干燥的 CH 2 C1 2 中, 加入氯乙酰氯 (1.9g,17.2mmol ), 然后分次缓慢加入 A1C1 3 (4.8g,36.1mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 自然升至室温继续搅拌 lh,点板发现原 料点消失, 将反应液倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得黄色糖浆状物 5.4g, 产物未经分离纯化直接投下一步。

( 11-7) 2-乙酰胺基 -2-[2- (4-(4- (4-正丁醇醋酸酯) 苯乙基) 苯基) -2-氧-乙基] -1,

3- 二酸二乙酯的制备

室温, 将 NaH ( 0.5g,20.4mmol)加入到 lOOmL干燥的 THF中, 30min后, 加 入乙酰氨基丙二酸二乙酯 (4.6g,21.2mmol), 继续搅拌 5h, 滴加原料 4-氯乙酰基- (4-联苄) 丁醇醋酸酯 (6.3g,17mmol) 的 THF溶液, 加热回流 12h, 减压蒸出溶 剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶 柱层析分离纯化得淡黄色固体 4.6g。

^MRCMERCURYSOOMHz^DCls) 57.87(d, J=8.4Hz,2H,2ArH) 7.25(d, J=8.7Hz,2H,2ArH) 7.10(d, J=9.7Hz,4H,4ArH) 4.35-4.23(m,6H,3CH 2 ) 4.08(brs,2H,CH 2 ) 2.96-2.88(m,4H,2CH 2 ) 2.61(brs,2H,CH 2 ) 2.04(s,3H,CH 3 ) 1.97(s,3H,CH 3 ) 1.66 (brs,4H,2CH 2 ) 1.24(t, J=6.6Hz,6H,2CH 3 )

ESI(m/z) 554(M+H+) 576(M+Na + )

(11-8) 2-乙酰胺基 -2-[2- (4-(4- (4-正丁醇醋酸酯)苯乙基)苯基) -2-羟基-乙基] -1,

3-丙二醇的制备

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2-[2- (4-(4- (4-正丁醇醋酸酯) 苯乙基) 苯 基) -2-氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯 (l.lg,1.9mmol) 溶于 13mL95%的乙醇中, 将 K 2 HP0 4 (3.4g, 14.9mmol) 溶于 3.4mL蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 (0.4g,9.7mmol) 的 10%NaOH水溶液 2.5mL, 继续搅拌 6h, 减压蒸除溶剂, 残余 物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重结 晶得白色粉末状固体 0.4g。

^MRCMERCURYSOOMHz^DCls) 57.19(d, J=8.1Hz,2H,2ArH) 7.06(d, J=7.8Hz,2H,2ArH) 6.99(s,4H,4ArH) 4.77(dd, J=9.6Hz,1.8Hz,lH,CH) 3.80(dd, J=ll.lHz,8.1Hz,2H,CH 2 ) 3.67(d, J=11.7Hz,lH,CH 2 ) 3.58(d, J=11.4Hz,lH,CH 2 ) 3.49(t, J=6.0Hz,2H,CH 2 ) 2.79(brs,4H,2CH 2 ) 2.52(t, J=7.2Hz,2H,CH 2 ) 2.17(dd, J=15Hz,2.4Hz,lH,CH 2 ) 1.88(s,3H,CH 3 ) 1.95-1.80 (m,lH,CH 2 ) 1.64-1.45 (m,4H,2CH 2 ) ESI(m/z) 430(M+H + ) 452(M+Na + )

(11-9) 2-氨基 -2-[2- (4-(4- (4-正丁醇醋酸酯) 苯乙基) 苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3- 丙二醇盐酸盐的制备

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2- (4-(4- (4-正丁醇醋酸酯) 苯乙基) 苯基) -2-羟基-乙 基] -1, 3-丙二醇 ( 0.2g,0.4mmol ) 溶于 lOmL 甲醇中, 加入固体 NaOH (0.036g,0.9mmol), 加热回流 2h, 过滤除去不溶性杂质, 加入乙醇盐酸调 ΪΉ值至 3-4, 浓縮, 异丙醇重结晶得白色固体 0.15g。

^MRCMERCURYSOOMHz, CD30D) 57.22(d, J=8.1Hz,2H,2ArH) 7.09(d, J=7.8Hz,2H,2ArH) 6.99(s,4H,4ArH) 4.92(dd, J=10.8Hz,2.7Hz,lH,CH) 3.79(dd, J=16.2Hz,11.4Hz,2H,CH 2 ) 3.65(d, J=11.4Hz,lH,CH 2 ) 3.57(d, J=11.4Hz,lH,CH 2 ) 3.49(t J=6.0Hz,2H,CH 2 ) 2.79(brs,4H,2CH 2 ) 2.52(t, J=7.5Hz,2H,CH 2 ) 1.97-1.77 (m,2H,CH 2 ) 1.61-1.45 (m,4H,2CH 2 )

ESI(m/z) 388(M+H + ) HRMS calcd. for C 23 H 34 N0 4 (M+H + ) 388.2482, found 388.2488

(4- (4-丁基-环己基甲基) -苯 基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇盐酸盐的制 备。 ) -苯甲酮的制备

将 4-正丁基环己甲酸(0.5g,2.7mmol)溶于 5mL苯中, 室温下加入 0. lmLPCl 3 , 加热至 50-6CTC继续搅拌 3h, 自然冷却至室温, 冰浴冷却下 (0°C ), 加入 A1C1 3 (0.4g,3.0mmol) ,自然升至室温继续搅拌 3h, 减压蒸除多余的苯, 残余物倒入冰 水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得淡黄色固体 0.66g。 'HNMRCMERCURYSOOMHz^DCls) 57.94(dd, J=7.2Hz, 1.5Hz,2H,2ArH) 7.54(t, J=7.5Hz,lH,ArH) 7.45(t, J=7.5Hz,2H,2ArH) 3.21(tt, J=11.7Hz,3.0Hz,lH,CH) 1.90(t, J=ll.lHz,4H,2CH 2 ) 1.57-1.43(m,2H,CH 2 ) 1.28-1.23(m,7H,3CH 2 ,lCH)

1.10-0.97(m,2H,CH 2 ) 0.89(t, J=6.6Hz,3H,CH 3 )

ESI(m/z) 245(M+H + ) 267(M+Na + ) ) -苯的制备

将原料 (4-丁基-环己基) -苯甲酮(6.6g,27.2mmol)溶于 125mL分子筛干燥过的 THF 中, 冰浴冷却下 (0 °C ), 力 B入 A1C1 3 ( 10.2g , 76.1mmol ) 禾卩 NaBH 4 (5.3g,138.7mmol),加热至回流反应 4h, 冰浴冷却下,缓慢加入 lOOmL冰水分解, 分出有机层, 水层用乙酸乙酯提取三次, 合并有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 得无色油状物 6.2g。

^MRCMERCURYSOOMHz^DCls) 57.36-7. l l(m,5H,5ArH) 2.47(d,

J=7.2Hz,2H,CH 2 ) 2.04-0.85(m, 19H,2CH„7CH 2 , 1 CH 3 )

EI(m/z) 230(M)

(12-3) (4-丁基-环己基甲基) -a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下(0°C ),将原料 (4-丁基-环己基甲基) -苯(6.6g,28.7mmol)溶于 lOOmL 干燥的 CH 2 C1 2 中, 加入氯乙酰氯 (3.2g,28.7mmol ), 然后分次缓慢加入 A1C1 3 (4.2g,31.6mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 自然升至室温继续搅拌 lh,点板发现原 料点消失, 将反应液倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并有机层, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得黄色糖浆状物 8g, 产物未经分离纯化直接投下一步。

(12-4) 2-乙酰胺基 -2-[2- (4- (4-丁基-环己基甲基) -苯基) -2-氧-乙基] -1, 3-丙二 酸二乙酯的制备

室温, 将 NaH (0.8g,32.4mmol)加入到 150mL干燥的 THF中, 30min后, 加 入乙酰氨基丙二酸二乙酯 (7.4g,33.8mmol), 继续搅拌 5h, 滴加原料 (4-丁基 -环己 基甲基) -a-氯代苯乙酮 (8.3g,27mmol) 的 THF溶液, 加热回流 12h, 减压蒸出溶 剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶 柱层析分离纯化得淡黄色糖浆状物 7g。

^MRCMERCURYSOOMHz, CDC1 3 ) 57.87(d, J=8.1Hz,2H,2ArH) 7.22(d, J=8.1Hz,2H,2ArH) 7.11(brs,lH,NH) 4.30-4.24(m,6H,3CH 2 ) 2.53(d, J=6.6Hz,2H,CH 2 ) 1.96(s,3H,CH 3 ) 1.72-1.60(m,4H,2CH 2 ) 1.26-1.14(m, 14H,2CH,3CH 2 ,2CH 3 )

0.99-0.79(m,7H,2CH 2 ,lCH 3 )

ESI(m/z) 488(M+H+) 510(M+Na+)

( 12-5) 2-乙酰胺基 -2-[2- (4- (4-丁基-环己基甲基) -苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3- 二醇的制备

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2-[2- (4- (4-丁基-环己基甲基) -苯基) -2- 氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯(1.3g,2.7mmol)溶于 20mL95%的乙醇中, 将 K 2 HP0 4 ( 4.9g, 21.6mmol ) 溶于 4.9mL 蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 (0.5g,14.1mmol) 的 10%NaOH水溶液 3.6mL, 继续搅拌 6h, 减压蒸除溶剂, 残 余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 NaS0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重 结晶得白色粉末状固体 0.9g。

^MRCMERCURYSOOMHz, CDC1 3 ) 57.25(d, J=8.8Hz,2H,2ArH) 7.12(d, J=7.8Hz,2H,2ArH) 4.88(d, J=9.9Hz,lH,CH) 3.75(dd, J=14.4Hz,12Hz,2H,CH 2 ) 3.60(d, J=12Hz,lH,CH 2 ) 3.45(d, J=12Hz,lH,CH 2 ) 2.46(d, J=6.9Hz,2H,CH 2 ) 2.04(s,3H,CH 3 ) 1.81(dd, J=15.3Hz,10.5Hz,2H,CH 2 ) 1.72-0.76(m, 19H,2CH,7CH 2 , 1 CH 3 )

ESI(m/z) 406(M+H + ) 428(M+Na + )

(12-6) 2-氨基 -2-[2- (4- (4-丁基-环己基甲基) -苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇 盐酸盐的制备

■ HCI

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2- (4- (4-丁基-环己基甲基) -苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇(0.2g,0.5mmol)溶于 lOmL甲醇中, 加入固体 NaOH ( 0.02g,0.51mmol), 加热回流 2h, 过滤除去不溶性杂质, 加入乙醇盐酸调 ra值至 3-4, 浓縮, 异丙醇 重结晶得白色略呈粘稠状固体 0.15g。

^MRCMERCURYSOOMHz, CD30D) 57.28(d, J=7.5Hz,2H,2ArH) 7.10(d, J=7.5Hz,2H,2ArH) 4.98(d, J=10.8Hz,lH,CH) 3.84(dd, J=16.5Hz,11.4Hz,2H,CH 2 ) 3.69(d, J=10.8Hz,lH,CH 2 ) 3.61(d, J=l l . lHz,lH,CH 2 ) 2.44(d, J=6.9Hz,2H,CH 2 ) 1.97-0.80(m,21H,2CH,8CH 2 ,lCH 3 )

ESI(m/z) 364(M+H + ) HRMS calcd. for C 22 H 38 N0 3 (M+H + ) 364.2846, found 364.2857 实施例 13

2- -2- [2-4- (4- (4-正丙基)苯乙基)苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇的制备

烷的制备

冰浴冷却下 CO °C), 将原料正丙基苯 C17.5 g, 145.5 mmol)溶于 200 mL干燥的 CH 2 C1 2 中,加入苯乙酰氯 (160 mmol),然后分次缓慢加入 A1C1 3 (21.4 g, 160 mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 维持 0 °C继续搅拌 l h, 点板发现原料点消失, 将反应液倒 入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并有机层, 水洗至 中性, 无水 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得白色固体 33.6 g C产率: 97.0%)。

1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7.95-7.91 (m, 2H) 7.35-7.24 (m, 7H) 4.26 (s, 2H) 2.63 (t J = 1.5 Hz, 2H) 1.69-1.62 (m, 2H) 0.94 (t, / = 7.2 Hz, 3H); ESI (m/z) 239 (M+H + ) 261 (M+Na+) 13-2) 4-苯乙基正苯丙烷的制备

将原料 4-苯乙酰基正苯丙烷 C31.2 g, 131.1 mmol)加入到 500 mL中压氢化瓶 中, 加入 150 mL乙酸乙酯作为溶剂, 加入高氯酸 3 mL, 10% Pd/C 2.68 g, 中压氢 化 20 h, 滤除钯炭, 水洗至中性, 无水 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得无色油状物 27 g (产率: 92.0%)。

1H NMR (300 MHz, CD 3 COCD 3 ): δ 7.28-7.06 (m, 9H) 2.87(t, / = 5.7 Hz, 2H) 2.53 (t, J = 7.5 Hz, 2H) 1.66-1.53 (m, 2H) 0.90 (t, / = 7.2 Hz, 3H); EI (m/z) 224 (M) 13-3) 4- (4-正丙基)苯乙基 -a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下 (0 °C), 将原料 4-苯乙基正苯丙烷 (23.1 g, 103 mmol)溶于 50 mL干 燥的 CH 2 C1 2 中, 加入氯乙酰氯 (11.7 g, 103 mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 3 (13.8 g, 103 mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 自然升至室温继续搅拌 3 h,点板发现原料点消 失, 将反应液倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并 有机层, 水洗至中性, 无水 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得淡 黄色固体 5.4 g (;产率: 17.5%)。

1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ 7.27-7.91 (m, 2H) 7.41-7.38 (m, 2H) 7.15-7.07 (m, 4H) 4.98 (s, 2H) 3.03-2.91 (m, 4H) 2.53 (t, / = 7.2 Hz, 2H) 1.63-1.55 (m, 2H) 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESI (m/z) 301 (M+H+) 323 (M+Na+)

(13-4) 2-乙酰胺基 -2- [2-4- (4- (4-正丙基)苯乙基)苯基) _2_氧-乙基] -1, 3_丙二 二乙酯的制备

室温, 将金属钠 (0.45 g, 19.3 mmol)加入到 70 mL绝对乙醇中, 待金属钠全部 溶解后, 加入乙酰氨基丙二酸二乙酯 (5.3 g, 24.6 mmol), 继续搅拌 30 min, 滴加原 料 4-(4-正丙基)苯乙基 -a-氯代苯乙酮 (5.3 g, 17.5 mmol)的 THF溶液, 继续反应 4h, 减压蒸出溶剂, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色固体 2.8 g (产率: 33.3%)。

1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7.88-7.85 (m, 2H) 7.26-7.23 (m, 2H) 7.11-7.04 (m, 4H) 4.30-4.23 (m, 6H) 2.98-2.86 (m, 4H) 2.55 (t, / = 7.5 Hz, 2H) 2.04 (s, 3H) 1.66-1.58 (m, 2H) 1.26-1.22 (m, 6H) 0.93 (t, / = 7.2 Hz, 3H); ESI (m/z) 482 (M+H + ) 504 (M+Na+)

(13-5) 2-乙酰胺基 -2- [2-4- (4- (4-正丙基)苯乙基)苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3_丙 二醇的制备

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基) -2-氧-乙 基] -1,3-丙二酸二乙酯 (0.5 g, 1.0 mmol)溶于 3.5 mL 95%的乙醇中,将 K 2 HP0 4 (1.8 g, 7.9 mmol)溶于 1.8 mL蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 (0.2 g, 5.1 mmol) 的 10% NaOH水溶液 1.3 mL, 继续搅拌 6 h, 减压蒸除溶剂, 残余物用乙酸乙酯提 取, 水洗至中性, 无水 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重结晶得白色粉末状 固体 0.36 g (产率: 90.2%)。

1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H) 7.18 (d, / = 7.8 Hz, 2H) 7.09 (s, 4H) 6.97 (s, 1H) 4.89 (d, / = 10.5 Hz, 1H) 3.81-3.45 (m, 4H) 2.90-2.84 (m, 4H) 2.56 (t, / = 7.5 Hz, 2H) 2.37 (d, J = 15.3 Hz, 1H) 2.04 (s, 3H) 1.83 (dd, / = 15.3 Hz, 10.8 Hz, 1H) 1.69-1.56 (m, 2H) 0.93 (t, / = 7.2 Hz, 3H); ESI (m/z) 400 (M+H + ) 422 (M+Na+)

(13-6) 2-氨基 -2- [2-4- (4- (4-正丙基)苯乙基)苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3_丙二醇

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-4-(4-(4-正丙基)苯乙基)苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二 醇 (0.56 g, 1.4 mmol)溶于 10 mL甲醇中, 加入固体 NaOH (0.057 g, 1.5 mmol), 加热 回流 2 h, 过滤除去不溶性杂质, 滤液浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得淡黄色糖浆状 物 0.48 g (产率: 96.0%) o

1H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 7.21 (d, / = 7.8 Hz, 2H) 7.06 (d, / = 8.1 Hz, 2H) 6.98 (s, 4H) 4.88 (dd, / = 9.9 Hz, 2.7 Hz, 1H) 3.51 (dd, / = 15.6 Hz, 10.8 Hz, 2H) 3.43 (s, 2H) 2.80-2.77 (q, 4H) 2.47 (t, / = 7.2 Hz, 2H) 1.75-1.51 (m, 4H) 0.85 (t, / = 7.5 Hz, 3H); 13 C NMR (125 MHz, DMSO): δ 145.14, 140.29, 140.11, 139.48, 128.86, 128.53, 126.05, 70.30, 67.57, 64.40, 57.10, 43.60, 37.53, 24.80, 14.32; ESI (m/z) 358 (M+H+) HRMS calcd. for C 22 H 32 N0 3 (M+H + ) 358.2382, found 358.2380。 实施例 14

2-氨基 -2- [2- (4- (4- (4-甲基)正苯丁基)苯 基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇

2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基)正苯丁基)苯 基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇的制备 (14-1) 1 -(4-甲基-苯基) -4-苯基 -丁基 -1 -醇的制备

将镁屑 (0.13 g, 5.2 mmol)加入到 20 mL无水乙醚中, 加入一小粒碘, 滴入溴代 正丙苯 (1.13 g, 5.2 mmol)的无水乙醚溶液的 1/3量, 加热引发反应, 可见碘的颜色 退去, 此时加入剩余的溴代正丙苯的无水乙醚溶液, 加热回流 0.5 h, 直到绝大部 分镁屑溶解, 此时溶液由灰白色转为灰黑色; 冰浴冷却 (0 °C)下, 滴加对甲基苯甲 醛 (0.62 g, 5.2 mmol)的无水乙醚溶液, 室温搅拌 1 h, 加热回流 3 h。 反应结束, 冰 浴冷却 (0 °C)下加入饱和氯化铵溶液, 分出有机层, 水层用乙酸乙酯提取, 合并有 机层, 水洗至中性, 无水 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化的淡黄 色油状物 0.2 g (产率: 14.6%)。

1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7.28-7.13 (m, 9Η) 4.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H) 2.62 (t, J = 6.9 Hz, 2H) 2.33 (s, 3H) 1.85-1.57 (m, 4H); ESI (m/z) 263 (M+Na+)

(14-2) 4-正苯丁基苯甲烷的制备

将原料 1-C4-甲基-苯基) -4-苯基 -丁基 -1-醇 (0.46 g, 1.9 mmol)加入到 250 mL中压 氢化瓶中,加入 30 mL无水甲醇作为溶剂,加入浓盐酸 0.4 mL, 10% Pd/C 0.074 g, 中压氢化 20 h, 滤除钯炭, 减压蒸除甲醇, 残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离纯化得无色油状物 0.36 g (产率: 84.6%) o

1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7.28-7.03 (m, 9H) 2.64-2.56 (m, 4H) 2.30 (s, 3H) 1.66-1.62 (m, 4H); EI (m/z) 224 (M) 14-3) 4- (4-甲基)正苯丁基 -a-氯代苯乙酮的制备

冰浴冷却下 (0 °C), 将原料 4-正苯丁基苯甲烷 (15 g, 66.9 mmol)溶于 100 mL干 燥的 CH 2 C1 2 中, 加入氯乙酰氯 (7.9 g, 70.3 mmol), 然后分次缓慢加入 A1C1 3 (9.4 g, 70.3 mmol), 待 A1C1 3 全部加入后, 自然升至室温继续搅拌 2 h,点板发现原料点消 失, 将反应液倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并 有机层, 水洗至中性, 无水 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得黄色油状物 18.32 g (产 率: 91.3%)。

1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.06 (dd, J = 12.9 Hz, 8.1 Hz, 4H) 4.68 (s, 2H) 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 2.31 (s, 3H) 1.69-1.62 (m, 4H); ESI (m/z) 301 (M+H + ) 323 (M+Na+)

(14-4) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-甲基)正苯丁基)苯基) _2_氧-乙基] -1, 3_丙二 酸二乙酯 (A)和 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基)正苯丁基)苯基) _2_氧- 乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯 (B)的制备

室温, 将金属钠 (1.68 g, 73.2 mmol)加入到 150 mL绝对乙醇中, 待金属钠全部溶解 后, 加入乙酰氨基丙二酸二乙酯 (15.9 g, 73.2 mmol), 继续搅拌 30 min, 滴加 (4-3) 之反应产物 (18.3 g, 60.9 mmol)的 THF溶液, 继续反应 4 h, 减压蒸出溶剂, 残余物 用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 硅胶柱层析分离 纯化得化合物 A 3.94 g (产率: 13.5%), 化合物 B 2.56 g (产率: 8.7%)。

化合物 A: 1H NMR(300 MHz, CDC1 3 ): δ 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.09 (dd, / = 12.6 Hz, 4.8 Hz, 4H) 7.02 (s, 1H) 4.30-4.23 (q, 6H) 2.67 (t, / = 6.9 Hz : 2H) 2.59 (t, / = 7.5 Hz, 2H) 2.31 (s, 3H) 1.96 (s, 3H) 1.64 (t, / = 3.9 Hz, 2H) 1.24 (t, / = 6.9 Hz, 6H); ESI (m/z) 482 (M+H+) 504 (M+Na+)

化合物 B: 1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7.52-7.08 (m, 8H) 4.27 (dd, / = 14.1 Hz, 7.2 Hz, 4H) 4.19 (d, / = 5.1 Hz, 2H) 2.64-2.55 (m, 4H) 2.42 (s, 3H) 1.98 (s, 3H) 1.67-1.54 (m, 4H) 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 6H); ESI(m/z) 482 (M+H + ) 504 (M+Na+)

(14-5) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-甲基)正苯丁基)苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3_丙 二醇的制备

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基 2-氧-乙 基] -1 , 3-丙二酸二乙酯 (0.8 g, 1.7 mmol)溶于 12 mL 95%的乙醇中,将 K 2 HP0 4 (3.0 g, 13.1 mmol)溶于 3 mL蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 (0.3 g, 8.5 mmol) 的 10% NaOH水溶液 2.2 mL, 继续搅拌 6 h, 减压蒸除溶剂, 残余物用乙酸乙酯提 取, 水洗至中性, 无水 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重结晶得白色粉末状 固体 0.52 g (产率: 76.7%)。

1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H) 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H) 7.06 (brs, 4H) 6.97 (s, IH) 4.87 (d, / = 11.1 Hz, IH) 3.80-3.43 (m, 4H) 2.60 (d, / = 6.6 Hz, 4H) 2.31 (s, 3H) 2.38-2.31 (m, IH) 2.03 (s, 3H) 1.85-1.77 (m, IH) 1.63 (brs, 4H); ESI (m/z) 400 (M+H + ) 422 (M+Na + )

(14-6) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基)正苯丁基)苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3_丙 二醇的制备

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基 2-氧-乙 基] -1, 3-丙二酸二乙酯 (1.0 g, 2.1 mmol)溶于 15 mL 95%的乙醇中,将 K 2 HP0 4 (3.7 g, 16.4 mmol)溶于 3.7 mL蒸馏水中加入到反应液,然后加入 NaBH 4 (0.4 g, 10.6 mmol) 的 10% NaOH水溶液 2.7 mL, 继续搅拌 6 h, 减压蒸除溶剂, 残余物用乙酸乙酯提 取, 水洗至中性, 无水 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重结晶得白色粉末状 固体 0.59 g (产率: 70.4%)。

1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7.29-7.01 (m, 8H) 5.16 (d, / = 10.5 Hz, IH) 3.78-3.40 (m, 4H) 2.67-2.58 (m, 4H) 2.31 (s, 3H) 2.38-2.31 (m, IH) 2.04 (s, 3H) 1.85-1.77 (m, IH) 1.63 (brs, 4H); ESI (m/z) 400 (M+H + ) 422 (M+Na + )

(14-7) 2-氨基 -2- [2- (4- (4- (4-甲基)正苯丁基)苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3_丙二醇

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二 醇 (0.18 g, 0.45 mmol)溶于 5 mL甲醇中, 加入固体 NaOH (0.019 g, 0.46 mmol), 加 热回流 2 h,过滤除去不溶性杂质,滤液浓縮,异丙醇 结晶得白色粉末状固体 0.15 g (产率: 93.1%)。

mp: 170-172。C; 1H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H) 6.94-6.87 (q, 4H) 4.81 (brs, 1H) 3.49-3.38 (m, 4H) 2.48-2.44 (m, 4H) 2.15 (s, 3H) 1.77-1.48 (m, 2H) 1.47 (t, J = 3.3 Hz, 4H); 13 C NMR (100 MHz, CD 3 OD): δ 144.47, 142.75, 140.63, 136.05, 129.83, 129.33, 129.26, 126.76, 71.60, 67.83, 66.55, 57.20, 44.59, 36.34, 36.25, 32.24, 21.03; ESI (m/z) 358 (M+H+) 380 (M+Na+) HRMS calcd. for C 22 H 32 N0 3 (M+H+) 358.2376, found 358.2376

(14-8) 2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基)正苯丁基)苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3_丙二醇

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二 醇 (0.58 g, 1.5 mmol)溶于 5 mL甲醇中, 加入固体 NaOH (0.061 g, 1.5 mmol), 加热 回流 2 h, 过滤除去不溶性杂质, 滤液浓縮, 异丙醇重结晶得白色粉末状固体 0.4 g (产率: 74.7%)。

mp: 95-98。C; 1H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 7.19-7.04 (m, 6H) 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 5.26 (dd, J = 9.3 Hz, 6.9 Hz, 1H) 4.15 (d, J = 9.9 Hz, 1H) 3.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H) 3.64-3.55 (q, 2H) 2.55-2.54 (m, 4H) 2.42 (dd, J = 13.8 Hz, 6.9 Hz, 1H) 2.23 (s, 3H) 1.71 (dd, J = 13.8 Hz, 9.3 Hz, 1H) 1.55 (brs, 4H); 13 C NMR (100 MHz, CD 3 OD): δ 143.79, 141.70, 140.24, 132.77, 131.39, 129.39, 129.27, 128.59, 126.67, 125.28, 78.81, 74.33, 65.79, 65.61, 42.25, 36.69, 36.41, 32.26, 32.23, 18.87; ESI (m/z) 358 (M+H + ) HRMS calcd. for C 22 H 32 N0 3 (M+H + ) 358.2376, found 358.2380

(14-9) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-甲基)正苯丁基)苯基)乙基] _1, 3_丙二酸二乙

室温, N 2 保护下, 将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基) -2-氧- 乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯 (1.7 g, 3.7 mmol)溶于 6 mL CH 2 C1 2 中滴加到 Et 3 SiH (1.6 g, 13.9 mmol)的 17 mL CH 2 C1 2 溶液中, 用针管吸取 TiCl 4 (2.6 g, 13.9 mmol)滴加到反 应液中, 继续搅拌过夜, 倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取 三次, 合并有机层, 水洗至中性, 无水 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得粗品淡黄色 油状物, 产物未经分离纯化直接投下一步。

(14-10) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基)正苯丁基)苯基)乙基] _1, 3_丙二酸二 乙酯的制备

室温, N 2 保护下,将原料原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基) -2- 氧-乙基] -1, 3-丙二酸二乙酯 (2.9 g, 6.1 mmol)溶于 10 mL CH 2 C1 2 中滴加到 Et 3 SiH (2.7 g, 23.2 mmol)的 28 mL CH 2 C1 2 溶液中,用针管吸取 TiCl 4 (4.4 g, 23.2 mmol)滴加 到反应液中, 继续搅拌过夜, 倒入冰水盐酸中分解, 分出有机层, 水层用 CH 2 C1 2 提取三次, 合并有机层, 水洗至中性, 无水 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得粗品淡 黄色油状物, 产物未经分离纯化直接投下一步。

(14-11) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (4-甲基)正苯丁基)苯基)乙基] - 1, 3_丙二醇的

室温搅拌下, 将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)乙基] -1, 3- 丙二酸二乙酯 (1.71 g, 3.7 mmol)溶于 26 mL 95%的乙醇中, 将 K 2 HP0 4 (6.6 g, 28.9 mmol)溶于 6.6 mL蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 (0.7 g, 18.8 mmol)的 10% NaOH水溶液 4.8 mL,继续搅拌 6 h,减压蒸除溶剂,残余物用乙酸乙酯提取, 水洗至中性, 无水 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 乙酸乙酯重结晶得白色粉末状固体 0.51 g 产率: 36.0%) Ή NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7.09 (s, 4H) 7.05 (s, 4H) 5.89 (s, 1H) 3.96 (s, 2H) 3.85 (d, / = 11.4 Hz, 2H) 3.61 (d, / = 11.4 Hz, 2H) 2.63-2.58 (m, 6H) 2.30 (s, 3H) 1.97 (s, 3H) 2.06-1.92 (m, 2H) 1.62 (brs, 4H); ESI (m/z) 384 (M+H + ) 406 (M+Na+)

(14-12) 2-乙酰胺基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基)正苯丁基)苯基)乙基] _1, 3_丙二醇的

室温搅拌下, 将原料 (2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)乙基] -1, 3- 丙二酸二乙酯 (4.63 g, 9.9 mmol)溶于 69 mL 95%的乙醇中, 将 K 2 HP0 4 (17.8 g, 78.2 mmol)溶于 17.8 mL蒸馏水中加入到反应液, 然后加入 NaBH 4 (1.93 g, 50.8 mmol) 的 10% NaOH水溶液 13 mL, 继续搅拌 6 h, 减压蒸除溶剂, 残余物用乙酸乙酯提 取, 水洗至中性, 无水 Na 2 S0 4 干燥, 过滤, 浓縮, 得淡黄色糖浆状物 2.7 g (产率: 71.2%)。

1H NMR (300 MHz, CDC1 3 ): δ 7.28-6.89 (m, 8H) 5.94 (s, 1H) 3.88 (d, / = 10.5 Hz, 2H) 3.64 (d, / = 9.9 Hz, 2H) 2.62-2.55 (m, 6H) 2.26 (s, 3H) 2.04 (s, 3H) 1.87 (t, /= 7.2 Hz 2H) 1.63 (brs, 4H); ESI (m/z) 384 (M+H+) 406 (M+Na+)

(14-13) 2-氨基 -2- [2- (4- (4- (4-甲基)正苯丁基)苯基)乙基] _1, 3_丙二醇盐酸盐 的

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4-(4-甲基)正苯丁基)苯基)乙基] -1, 3-丙二醇 (1.5 g, 4.0 mmol)溶于 15 mL甲醇中, 加入固体 NaOH (0.166 g, 4.1 mmol), 加热回流 2 h, 过滤除去不溶性杂质, 加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4, 浓縮, 异丙醇重结晶得灰白 色固体 0.3 g (;产率: 19.9%)。

mp: 112-115 °C; 1H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 7.05-6.90 (m, 8H) 3.60 (s, 4H) 2.57-2.47 (m, 6H) 2.21 (s, 3H) 1.87-1.82 (m, 2H) 1.50 (brs, 4H); 13 C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 141.68, 140.61, 139.62, 136.04, 129.83, 129.57, 129.25, 129.19, 62.51, 62.05, 36.23, 34.72, 32.24, 29.66, 25.24, 21.03; ESI (m/z) 342 (M+H+) HRMS calcd. for C22H32NO2 (M+H + ) 342.2427, found 342.2420

(14-14) 2-氨基 -2- [2- (4- (4- (2-甲基)正苯丁基)苯基)乙基] _1, 3_丙二醇盐酸盐 的

将原料 2-乙酰胺基 -2-[2-(4-(4-(2-甲基)正苯丁基)苯基)乙基] -1, 3-丙二醇 (2.7 g, 7.1 mmol)溶于 25 mL甲醇中, 加入固体 NaOH (0.293 g,7.3 mmol), 加热回流 2 h, 过滤除去不溶性杂质, 加入乙醇盐酸调 PH值至 3-4, 浓縮, 异丙醇重结晶得黄色 糖浆状物 0.6 g (产率: 22.4%)。

mp: 75-78 。C; 1H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ 7.16-6.79 (m, 8H) 3.63 (s, 4H) 2.56-2.47 (m, 6H) 2.19 (s, 3H) 1.80-1.74 (m, 2H) 1.52 (brs, 4H); 13 C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 143.78, 141.60, 140.18, 134.02, 131.27, 129.92, 129.37, 129.26, 127.44, 126.66, 62.50, 62.05, 36.73, 36.28, 33.53, 32.28, 27.55, 25.24, 18.81; ESI (m/z) 342 (M+H+) HRMS calcd. for C 22 H 32 N0 2 (M+H + ) 342.2427, found 342.2429 药理实验

一、 实验目的

观察 S1P1受体激动剂对实验大鼠静脉血淋巴细胞数 的影响。

二、 实验材料

药品的配制: 准确称取 10mg上述药品置于研钵中, 量取 5%。的 4mL羧甲基纤 维素钠 (CMC-Na), 在研钵中研制成均匀混悬液 (若不易溶解, 可加入 1滴吐温 -80), 给药量 10mg/Kg, 给药体积 0.4mL/100g, 灌胃。

实验动物: SD大鼠, 雄性, 清洁级, 由北京维通利华实验动物技术有限公司 提供, 合格证号 SCXK (京) 2006-0009; Wista大鼠, 雄性, 清洁级, 由中国医学 科学院实验动物研究所繁育场提供, 合格证号: SCXK (京) 2005-0013。 以上动 物均每个给药组 3只。

仪器设备: 日本光电五分类自动血球计数仪, 型号: 7222K, 由北京协和建昊 医药技术开发有限公司提供有偿服务。 稀释液, DH-640, 由上海东湖生物医学有 限公司提供, 批号: 081225。

三、 实验方法

实验动物进入洁净环境稳定 24小时后, 于尾部静脉取血 ΙΟμΙ^, 迅速稀释于 2mL稀释液中, 采用自动血球计数仪计数淋巴细胞数量。 取血后灌胃 (p.o.)给予 实验动物配制好的样品。 给药后 lh、 2h、 4h、 8h、 12h和 24h再次取血 ΙΟμΙ^, 并 进行淋巴细胞计数。 24h时间点完毕后, 动物脱颈椎处死。 结果如表 1, 表 2所示。

(I) 2-氨基 -2-[2- (4- (4- (4-正丁基) 苯甲基) 苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇及其盐

(3) 2-氨基 -2-[2-4- (4- (4-正丙基)苯乙基) 苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3- 丙二醇及其盐

(5) 2-氨基 -2-[2- (4- (4- (4-乙基)正苯丙基) 苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3-丙二醇及其盐

(7) 2-氨基 -2-[2- (4- (4- (4-甲基)正苯丁基) 苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3-丙二醇及其盐

(9) 2-氨基 -2-[2- (4- (4- (2-甲基)正苯丁基) 苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3-丙二醇及其盐

(II) 2-氨基 -2-[2- (4- (4- (4-异丙基)正苯丁基)苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3-丙二醇及其盐

(13) 2-氨基 -2-[2- (6-正己基萘) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇及其盐

(15) 2-氨基 -2-[2- (5-正己基萘) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇及其盐

(17) 2-氨基 -2-[2- (6-正己基苯并环己基) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇及 其盐

(18) 2-氨基 -2-[2- (6-正己基 -5, 6二氢苯并吡喃) _2_羟基-乙基] -1, 3- 丙二醇及其盐

(22) 2-氨基 -2-[2-(4- (4-苯基 -2-正丙基噁唑) 苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3- 丙二醇及其盐

(23) 2-氨基 -2-[2-(4- (4-苯基 -2-乙基噁唑) 苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3_丙 二醇及其盐

(24) 2-氨基 -2-[2- (4- (4- (4-正丁醇) 苯乙基) 苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3-丙二醇及其盐

(25) 2-氨基 -2-[2- (4- (4-丁基-环己基甲基) -苯基) _2_羟基-乙基] -1, 3-丙二醇及其盐 表 1. ¾试化合物对 Wista大鼠淋巴细胞计数的影

LYM x10 A 9/L

样品编号

Oh 1h 2h 4h 8h 12h 24h

FTY720 5.43±1.50 2.30±0.30* 1.63±0.61* 2.03±0.2"Τ 1.23±0.51* 4.43±0·75 2.30±1.30

(1) 5.70±0.53 1.87±0.75** 2.40±0.69" 2.73±0.76" 3.53±0.49* 5.60±0.61 2.27±0.55"

(3) 6.13±0.55 2.40±0.20" 1.93±0.42" 2.20±0.61" 1.43±0.25" 2.27±0.81" 2.17±「15*

(5) 6.07±1.80 3.03±1.11 3.07±0.91 3.43±1.46 7.93±7.11 6.33±3.93 4.30±0.72

(7) 5.13±2.35 2.47±0.81 2.77±0.74 2.33±0.25 1.97±1.25 1.33±0.21 1.07±0.45*

(9) 5.03±2.38 2.07±0.59 2.50±0.56 2.80±0.00 3.93±0.93 5.57±1.86 3.97±0.15

(11) 5.37±0.64 2.67±0.21** 2.37±0.40** 2.13±0.45** 2.33±0.55** 1.67±0.47** 1.20±0.17**

(13) 9.53±3.93 3.83±0.81 3.07±1.37 2.80±1.18 2.40±1.23* 「10±0.1(Τ 2.20±0.70*

(15) 5.53±1.97 2.43±0.42 2.57±0.64 2.83±0.81 2.97±0.91 3.23±0.84 2.53±1.04

(17) 7.00±0.56 4.23±0.67* 3.27±0.87" 1.87±0.57** 1.00±0.35** 2.17±1.46* 2.37±1.61*

(18) 5.43±1.01 3.10±1.01 2.70±0.69* 2.50±0.36* 1.57±0.59** 1.97±0.59* 2.40±0·70*

(22) 5.40±1.87 3·10±0·44 3.53±0.45 3·23±0.21 3.17±0.93 3·47±0.93 4.37±1.30

(23) 5.67±2.28 3.73±1.01 4.47±1.01 4.17±1.76 3.67±0.57 3.67±0.71 3.50±0.35

(24) 4.90±1.91 3.07±0.84 3.93±0.32 4.30±0.78 3.63±0.95 3.40±0.17 3.83±1.08

(25) 4.50 ±1.84 2.40±0.71 2.30±0.28 2.90±0.71 2.80±0.42 4.25±1.77 3.10±0.42

*/ 0.05, **ο<0.01 与各自 Oh相比较

L \Z i-9'οε 9' δ εζ'6ΐ. i-17-ζε

IV9Z (SS

e9- - 6V£ (8Ι

C9'99 09Έ9 ΖΙ-'Ι-Ζ 66Έ9 ι.ε'09 (li εε·09 99 (91 εζ'οζ 90Έ9 Ι-9Ό9 617-gg Ζ0'Ζ9 (ει

90'Ζ9 9δ'99 |.9'9ε (U

9Ι--99 ·Ι·9 S6'917 9ε-¾ 9ΐ7"9ε (6)

Ζ6'9Ζ 179Ί-9 99'99 Ι-Ζ'917 99'99 (Ζ)

0»- ζζ'οε- 17'617 00Ό9 (9)

Ζ9 9 170Έ9 £9'9Ζ 917-99 Ζ9Ό9 (ε) εδΌ9 Ι ι.0'9ε 90'δ9 69'Ζ9 9δ'Ζ9 (Λ)

Ζ9'Ζ9 017-91- οε'ζζ 176'69 Ζ9'Ζ9 0S

49

(%) i n LJO

表 2. 受试化合物对 SD大鼠淋巴细胞计数的影响

LYM x10 A 9/L

样品编号

Oh 1h 2h 4h 8h 12h 24h

(3) 4.40±0.85 2.57±0.51* 3.00±1.28 1.87±0.12* 1.20±0.17 1.27±0.12 1.63±0.21*

(7) 6.47±2.49 5.50±2.36 4.30±「01 3.77±1.71 2.70±0.62 2.40±0.85 2.07±0.71

(11) 5.87±1.39 4.17±0.93 4.27±1.31 2.63±1.19* 1.57±0.61 1.47±0.50** 1.37±0.81

(17) 5.30±1.22 4.70±1.11 2.50±0.10* 1.97±0.61 1.43±0.49 1.30±0.36 1.63±0.32

(18) 4.77±1.78 4.77±2.89 3.37±1.39 2.67±1.51 1.73±1.45* 1.43±0.12* 2.50±1.06

(25) 5.00±0.62 4.80±1.21 5.03±0.85 4.77±1.54 4.80±0.35 3.87±1.00 3.63±1.15

FTY720 4.20±0.57 4.75±2.76 2.45±0.07* 2.75±0.78 1.80±0.14* 1.00±0.00* 2.60±0.42

*/ 0.05, **/ 0.01 与各自 Oh相比较 和 Oh时比较 (%)

^ 样品编号

1h 2h 4h 8h 12h 24h

(3) 41.67 31.82 57.58 72.73 71.21 62.88

(7) 14.95 33.51 41.75 58.25 62.89 68.04

(11) 28.98 27.27 55.11 73.30 75.00 76.70

(17) 11.32 52.83 62.89 72.96 75.47 69.18

(18) 0.00 29.37 44.06 63.64 69.93 47.55

(25) 4.00 -0.67 4.67 4.00 22.67 27.33

FTY720 -13.10 41.67 34.52 57.14 76.19 38.10

S1P1受体激动剂对 SD大鼠心率的影响实验

1.实验动物: SD大鼠, 购自维通利华。 体重 200_240g, 雄性。 测定组每组用 3只 SD大鼠。 设正常 SD大鼠为 Control组, 随给药组平行测定, 重复 3组。 阳性药 FTY720重复三组。

2.实验仪器: 智能无创血压测定计 -鼠仪(日本 Softron)

3.实验方法:

3.1 配药: 用 CMC将药物溶解为 2.5mg/ml。

3.2 实验步骤:

(1) 给药前测定大鼠正常心率, 重复测定 3次;

(2) 给药: SD大鼠称重后, 灌胃给药 (lOmg/kg);

(3) 测定 SD大鼠给药后心率, 测定时间点为给药后 0.5小时、 给药后 1小时、 给 药后 3小时、 给药后 6小时、 给药后 8小时和给药后 24小时。 重复测定 3次。

4. 实验结果

每种药物平行用 3只 SD大鼠进行试验, 将其测定心率平均后得出表内数据。 心率 1^%为(给药后最低心率值一给药前心率值) /给药前心率, 可反映药物对 SD大鼠心率的影响程度。 具体结果见表 1。

2-氨基 _2-[2-4- (4- (4-正丙基)苯乙基) 苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二 醇 (化合物编号 Syl905)

2-氨基 _2-[2- (4- (4- (4-异丙基)正苯丁基) 苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3- 丙二醇盐酸盐 (化合物编号 Syl910)

2-氨基 _2-[2- (4- (4- (4-甲基)正苯丁基) 苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙 二醇 (化合物编号 Syl913)

2-氨基 _2-[2- (6-正己基苯并环己基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二醇 (化合物 编号 Syl921)

2-氨基 _2-[2- (6-正己基 -5, 6二氢苯并吡喃) -2-羟基-乙基] -1, 3_丙二醇 盐酸盐 (化合物编号 Syl924)

2-氨基 _2-[2- (4- (4-丁基-环己基甲基) -苯基) -2-羟基-乙基] -1, 3-丙二 醇盐酸盐。 (化合物编号 Syl91000) 表 1. S lPl受体激动剂对 SD大鼠心率的影响

给药后 给药后 给药后 给药后 给药后 给药后 心率 0. 5h lh 3h 6h 8h 24h deltai contro l -1 413. 00 409. 00 420. 63 417. 56 401. 67 407. 28 404. 00 2. 90 contro l -2 383. 71 394. 78 418. 22 412. 30 389. 64 398. 20 386. 60 0. 00 contro l -3 376. 78 403. 11 380. 20 377. 55 385. 25 358. 56 376. 80 4. 70

Contro l平

391. 16 402. 29 406. 35 402. 47 392. 18 388. 01 389. 13 0. 8 均值

FTY720-1 396. 28 392. 33 361. 00 318. 50 325. 78 341. 00 329. 67 19. 60

FTY720-2 398. 60 361. 28 331. 71 329. 33 327. 82 338. 78 365. 07 17. 80

FTY720-3 398. 22 379. 67 370. 62 355. 83 342. 00 342. 50 363. 44 14. 00

FTY720平均

397. 70 377. 76 354. 44 334. 55 331. 86 340. 76 352. 72 16. 6 值

905 409. 13 401. 89 370. 90 347. 60 378. 44 404. 00 454. 33 15. 10

910 369. 50 386. 67 386. 00 361. 13 358. 50 352. 38 剔除 4. 60

913 368. 27 377. 30 362. 09 355. 42 349. 22 331. 67 剔除 10. 00

921 376. 18 411. 60 378. 67 359. 17 371. 79 361. 60 4. 50

924 384. 18 374. 56 392. 60 355. 92 355. 92 366. 11 349. 80 8. 9

1000 432. 00 401. 00 393. 33 363. 90 358. 00 362. 45 386. 20 17. 10 注: 剔除数据: 由于水瓶泄露导致动物体温过低时测得的数据 , 非正常检测状态, 因此剔除。