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Title:
HYDROXYLATED SULFONAMIDE DERIVATIVES AS INVERSE AGONISTS OF RETINOID-RELATED ORPHAN RECEPTOR GAMMA, ROR GAMMA (T)
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2018/149991
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to particular sulfonamide derivatives, the pharmaceutically acceptable addition salts thereof, the hydrates thereof and/or the solvates thereof, and also the use thereof as inverse agonists of retinoid-related orphan receptor gamma RORγt. The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising such compounds and also the use thereof for the topical and/or oral treatment of inflammatory diseases mediated by RORγt receptors, especially acne, psoriasis and/or atopical dermatitis.

Inventors:
MUSICKI BRANISLAV (FR)
OUVRY GILLES (FR)
THOREAU ETIENNE (FR)
Application Number:
PCT/EP2018/053934
Publication Date:
August 23, 2018
Filing Date:
February 16, 2018
Export Citation:
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Assignee:
GALDERMA RES & DEV (FR)
International Classes:
C07D309/04; A61K31/343; A61K31/351; A61K31/381; A61K31/44; A61K31/451; A61K31/495; A61K31/50; A61K31/5375; A61P17/00; A61P29/00; C07C303/38; C07C317/14; C07D211/62; C07D213/61; C07D237/08; C07D295/073; C07D295/185; C07D307/77; C07D309/06; C07D309/10; C07D405/12; C07D407/12; C07D409/12
Domestic Patent References:
WO2013160418A12013-10-31
WO2016097389A12016-06-23
WO2013160418A12013-10-31
WO2016097389A12016-06-23
WO2016097394A12016-06-23
WO2016097391A12016-06-23
WO2016097393A12016-06-23
WO2016097392A12016-06-23
WO2014090712A12014-06-19
WO2014008214A12014-01-09
WO2013169588A12013-11-14
WO2013160419A12013-10-31
WO2013002027A12013-01-03
WO2013092939A12013-06-27
WO2013092941A12013-06-27
WO2013085890A12013-06-13
WO2012100732A12012-08-02
Foreign References:
Other References:
PECK A; MELLINS ED: "Precarious balance; Thl7 cells in host defense", INFECT IMMUN., vol. 78, no. 1, January 2010 (2010-01-01), pages 32 - 8
SUAREZ-FARINAS: J., ALLERGY CLIN. IMMUNOL., 2014
J. INVEST. DERMATOL., vol. 128, no. 11, 2008, pages 2625
IVANOV II; MCKENZIE BS; ZHOU L; TADOKORO CE; LEPELLEY A; LAFAILLE JJ; CUA DJ; LITTMAN DR, CELL, vol. 126, 2006, pages 1121 - 1133
BERGE ET AL.: "sels pharmaceutiquement acceptables", J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19
DE KJ GUILLORY: "Polymorphism in Pharmaceutical Solids", vol. 95, 1999, MARCEL DEKKER, INC., article "Génération of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids", pages: 202 - 209
FAUBER, B. P.; MAGNUSSON, S., J. MED. CHEM., vol. 57, 2014, pages 5871
MONIQUE B. VAN NIEL; BENJAMIN P. FAUBER; MATTHEW CARTWRIGHT; SIMON GAINES; JONATHAN C. KILLEN; OLIVIER RENÉ; STUART I. WARD; GLAD, HARVEY WONG BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 24, 2014, pages 5769
BENJAMIN P. FAUBER; OLIVIER RENÉ; GLADYS DE LEON BOENIG; BRENDA BURTON; YUZHONG DENG; CÉLINE EIDENSCHENK; CHRISTINE EVERETT; ALB, BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 24, 2014, pages 3891
Attorney, Agent or Firm:
CASALONGA (FR)
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Claims:
REVENDICATIONS

1. Composé de formule (I), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates :

(I)

Formule (I) dans laquelle :

• Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio, un radical cycloalkyl en C1-C5, un radical alcoxy en C1-C10, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmFÎ2- m)nCFoFÎ3-0,

• m désigne 0, 1 ou 2,

• n désigne 0 ou 1,

• o désigne 1, 2 ou 3,

• R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-C3,

• R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 , un groupement -SOR12, un groupement -SO2R12, un groupement sulfoximine -S(=0)(=NRi3)Ri2, un groupement sulfonamide - SO2NR10R11 ou un groupement -CRi4Ri5NRi3C(0)Ri2,

• R6 représente un groupement -(X)p(CHRi6)qY,

• p = 0 ou 1,

• q = 0, 1 ou 2 • R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C5, un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un radical hétérocycloalkyle en

• X représente un groupement -NR17 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre,

• Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un groupement alkyl en C1-C3 ; un groupement alcoxy en C1-C3 ; un groupement hydroxy ; un groupement hétérocycloalkyle en C3-C5 ; un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9 ; un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un groupement hétéroaromatique,

• Rs et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C10, ou

• R8 et R9 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,

· Rio, R11, R12, R13, R14, R15 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou

• Rio et Ru, R12 et R13, R13 et R14 ou R12 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-C5,

· R14 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en

C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,

• R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-C5,

• étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou hétéroaromatique peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux hydroxy, un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C3, un ou plusieurs radicaux alcoxy en C1-C3, un ou plusieurs groupements carboxyliques -COOH ou un ou plusieurs groupements -C(0)alkyle en

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, un radical alcoxy en C1-C3, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmH2-m)nCF0H3-o, avec les indices m, n et o tels que définis selon la revendication 1.

3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, de préférence en Ci.

4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 représente :

un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 ,

- un groupement -SOR12 ou

un groupement -CRi4RisNRi3C(0)Ri2.

5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène.

6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R6 représente un groupement (X)P(CHRi6)qY avec p et q = 1.

7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R7 représente un radical alkyle ramifié en C1-C5.

8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X représente un atome d'oxygène.

9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Ri6 représente un atome d'hydrogène.

10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Rs et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C10.

11. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : Composé 5f

Composé 5g

Composé 5h

Composé 5i

Composé 6a

ainsi que leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates

12. Composé selon la revendication 1 1 , caractérisé en ce qu' il est choisi parmi les composés 1 , 2, 3 a, 3b, 3 d, 4a, 4f, 5 a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a, 9b, 9c, 10a, 10c, l Od, 1 1 , 15 , 1 6, 1 8a, 1 8b, 1 8c, 1 8d et 21 .

13. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes en tant que médicament.

14. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt choisis parmi l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.

15. Composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates.

16. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 5 , pour son utilisation dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORy choisis parmi l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.

Description:
Dérivés sulfonamides hydroxylés en tant qu 'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ROR gamma (t)

La présente invention concerne des dérivés sulfonamides particuliers, leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables leurs hydrates et/ou leurs so lvates ainsi que leur utilisation en tant qu' agoniste inverse du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes RORyt.

L 'invention est également relative à une composition pharmaceutique comprenant de tels composés ainsi que son utilisation pour le traitement par voie topique et/ou orale des maladies inflammatoires médiées par les récepteurs RORyt, notamment l ' acné, la dermatite atopique et/ou le psoriasis .

Les récepteurs nucléaires forment une grande famille (appelée superfamille) de facteurs de transcription qui correspondent à des protéines capables d' être activées par un ligand, de se fixer sur des séquences d'ADN spécifiques et de réguler la transcription de gènes cibles. Ainsi ces récepteurs se retrouvent impliqués dans la régulation d'une grande variété de fonctions bio logiques, dont la croissance, le développement, la reproduction, la différenciation et le métabo lisme dans une multitude d' organismes vivants .

Les premiers membres de cette superfamille à avoir été identifiés et décrits dans la littérature scientifique sont les récepteurs nucléaires des hormones stéroïdes tels que les récepteurs aux glucocorticoïdes et les récepteurs œstrogènes. Cette superfamille comprend également parmi ses membres de nombreux récepteurs pour lesquels aucun ligand n' a été identifié. Ces récepteurs nucléaires sont appelés « récepteurs orphelins ».

Les récepteurs orphelins associés aux rétinoïdes {Retinoid- related orphan receptors en langue anglaise) constituent donc une sous-famille des récepteurs nucléaires. Cette sous-famille est composée de trois membres ayant chacun leur propre profil d'expression : ROR alpha (dénommé RORa), ROR beta (dénommé RORP) et ROR gamma (dénommé RORy). Deux isoformes des récepteurs orphelins RORy ont déjà été identifiés, à savoir RORyl, qui s'exprime dans une variété de tissus tels que le thymus, les reins, les muscles et le foie, et RORy2 (aussi nommé RORyt) qui s'exprime exclusivement dans les cellules du système immunitaire.

En particulier, le récepteur RORyt joue un rôle important de régulateur dans la différenciation cellulaire des lymphocytes Thl7 qui correspondent à des lymphocytes T auxiliaires ayant pour fonction d'assurer la défense de l'organisme par rapport à un grand nombre d'agents pathogènes extracellulaires tels que les bactéries et les infections fongiques.

Toutefois, il a été démontré que les lymphocytes Thl7 sont également impliqués dans une large variété de désordres inflammatoires, tels que l'acné, et de maladies auto-immunes telles que le psoriasis, la dermatite atopique, l'arthrite rhumatoïde ou encore la sclérose en plaques (Peck A, Mellins ED. Precarious balance; Thl7 cells in host défense. Infect Immun. 2010 Jan ; 78(1) :32-8 ; Suarez- Farinas: J. Allergy Clin. Immunol. 2014; J. Invest. Dermatol. 2008, 128(11), 2625).

En effet, les lymphocytes Thl7 produisent de nombreuses cytokines ayant des profils distincts telles que l'interleukine-17A (IL- 17A), l'interleukine-17F (IL-17F), l'interleukine-26 (IL-26), l'interleukine-21 (IL-21), l'interleukine-22 (IL-22) et le TNFa dont leur développement, leur survie et leur prolifération dépendent de l'interleukine-23 (IL-23). Ces cytokines sont capables d'activer différents types de cellules effectrices, telles que les kératinocytes, conduisant ainsi à leur hyperprolifération et à la production supplémentaire de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de peptides antimicrobiens, qui à leur tour recrutent et activent d'autres cellules du système immunitaire dans la peau enflammée, ce qui peut conduire à une amplification de la réponse inflammatoire.

Ainsi l'activation des lymphocytes Thl7 est responsable du recrutement de cytokines, notamment d'interleukine- 17 (IL 17), et d'autres types de cellules pro-inflammatoires qui vont conduire à la médiation de désordres inflammatoires tels que l'acné et/ou de maladies auto-immunes telles que le psoriasis.

Des expériences menées sur des souris montrent qu'une diminution au niveau de l'expression du récepteur RORyt conduit à une baisse de l'activité des lymphocytes Thl7 ce qui permet, par conséquent, de fortement réduire l'expression d'interleukine- 17 (IL- 17 ) ( I vanov II, Mc cnzic BS, Zhou. L, Tadokoro CE, Lcpellcy A, Lafaiile JJ, Cua DJ, I.ittman DR : Cell 2006, 126, 1121-1133) et de traiter efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto- immunes médiées par ces cytokines, notamment celles pour lesquelles des taux importants en interlcukine- 17 (IL- 17) sont détectés.

A cet effet, la demande de brevet WO 2013/160418 décrit des composés sulfonamides utilisés comme agonistes inverses du récepteur RORyt a fi n de pouvoi traiter les désordres inflammatoires et les maladies auto-immunes. De même, les demandes de brevet WO2016/097389, WO2016/097394, WO2016/097391, WO2016/097393 et WO2016/097392 décrivent des composés sulfonamides utilisés comme agonistes inverses du récepteur RORyt. De la même façon, d'autres composés ont également été développés en tant qu'agonistes inverses du récepteur RORyt comme ceu décrits dans les demandes de brevet WO 2014/090712, WO 2014/008214, WO2013/169588, WO2013/160419, WO2013 1002027. WO2013/092939,

WO2013092941, WO 2013085890 et WO2012 100732.

11 e iste donc un réel besoin de développer de nouveaux composés en tant qu'agonistes inverses du récepteur RORyt afin de pouvoir traiter efficacement les maladies médiées par un tel récepteur, notamment les désordres inflammatoires, tels que l'acné et/ou les maladies auto-immunes tels que le psoriasis ou la dermatite atopique.

D'autre part, il existe un réel besoin d'identifier des agonistes inverses du récepteur RORyt possédant une moins forte lypophilie. En effet, la plupart des agonistes inverses connus à ce jour, ont tendance à présenter une forte lipophilie (logD>4) les rendant très peu solubles dans des milieux aqueux et impactant leur sélectivité vis-à-vis d'autres protéines comme le canal hERG.

Ce but est atteint grâce à la mise en œuvre de dérivés sulfonamides particuliers tels que décrits ci-après qui permettent de moduler l'activité du récepteur RORyt et de traiter par conséquent efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto- immunes de certaines pathologies.

La présente invention a donc notamment pour objet un ou des composés de formule (I), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates :

Formule (I) dans laquelle :

• Ri et R 5 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio, un radical cycloalkyle en C1-C5, un radical alcoxy en C1-C10, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CF m FÎ2-

• m désigne 0, 1 ou 2,

• n désigne 0 ou 1,

• o désigne 1, 2 ou 3,

• R 2 et R 4 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle en C1-C3,

• R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 , un groupement -SOR12, un groupement -SO2R12, un groupement sulfoximine -S(=0)(=NRi3)Ri2, un groupement sulfonamide - SO2NR10R11 ou un groupement -CRi 4 Ri5NRi 3 C(0)Ri2, • R 6 représente un groupement -(X) p (CHRi6) q Y,

• p = 0 ou 1,

• q = 0, 1 ou 2

• R 7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C 5 , un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un radical hétérocycloalkyle en

• X représente un groupement -NR 17 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre,

• Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un groupement alkyle en C1-C3 ; un groupement alcoxy en C1-C3 ; un groupement hydroxy ; un groupement hétérocycloalkyle en C3-C5 ; un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9 ; un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un groupement hétéroaromatique,

• Rs et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C10, ou

• R8 et R9 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,

• Rio, R11, R12, R13, R14, R15 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou

• Rio et Ru, R12 et R13, R13 et R14 ou R12 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-C5,

• R14 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,

· Ri 7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-C5,

• étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou hétéroaromatique peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux hydroxy, un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C3, un ou plusieurs radicaux alcoxy en C1-C3, un ou plusieurs groupements carboxyliques -COOH ou un ou plusieurs groupements -C(0)alkyle en Les composés selon l' invention correspondent à des dérivés comportant dans leur structure au moins un groupement sulfonamide - S O2-N et au mo ins un cycle phényle, rattaché à l ' atome de soufre du groupement sulfonamide, substitué au moins par un groupement hydroxy.

Les composés selon l' invention permettent de moduler, c ' est-à- dire d' inhiber, l ' activité du récepteur RORyt.

La présente invention a également pour obj et le ou les composés tels que définis précédemment en tant que médicament et cosmétique.

Un autre obj et de l' invention porte sur le ou les composés tels que définis précédemment pour leur utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt.

Par ailleurs, l 'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie précédemment, leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates .

La présente invention a aussi trait à la composition pharmaceutique telle que décrite précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres inflammatoires et/ou les maladies auto- immunes.

Enfin, l 'invention est relative à une méthode de traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l ' administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un ou plusieurs composés tels que définis ci-avant à un patient.

D ' autres obj ets et caractéristiques, aspects et avantages de l' invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description et des exemples qui suivent. Au sens de la présente invention, par radical alkyle en C1-C10, on entend une chaîne hydrocarbonée saturée comportant de 1 à 10 atomes de carbone.

Les radicaux alkyles de 1 à 10 atomes de carbone sont des chaînes linéaires ou ramifiées, choisies de préférence parmi méthyle, éthyle, propyle, butyle, i-butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, dodécyle.

Conformément à l'invention, les radicaux alkyles de 1 à 3 atomes de carbone sont des chaînes linéaires ou ramifiée choisies de préférence méthyle, éthyle, i-propyle, n-propyle.

Au sens de la présente invention, par radical alcoxy en Ci-Cio, on entend un radical alkyle saturée ayant de 1 à 10 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène. En d'autres termes, par radical alcoxy en Ci-Cio, on entend un atome d'oxygène substitué par un radical hydrocarboné comportant de 1 à 10 atomes de carbone.

De préférence, le radical alkoxy est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy.

Au sens de la présente invention, on désigne par cycloalkyle en C3-C5 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique comprenant de 3 à 5 atomes de carbone.

Au sens de la présente invention, on désigne par hétérocycloalkyle en C3-C5 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique comprenant de 3 à 5 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes.

Au sens de la présente invention, on désigne par hétéroaromatique, un cycle aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes.

Au sens de la présence invention, on désigne par hétérobicycloalkyle en C5-C9, une chaîne hydrocarbonée saturée, bicyclique comprenant de 5 à 9 atomes de carbones et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes.

Au sens de la présente invention, l'expression « au moins un » est équivalente à l'expression « un ou plusieurs ». De préférence, Ri et R 5 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, un radical alcoxy en C1-C3, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CF m H2- m )nCF 0 H3-o, avec les indices m, n et o ayant les mêmes significations que celles indiquées précédemment.

Selon un mode de réalisation, Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou un groupement -(CF m H2-m)nCF 0 FÎ3-o, avec m = 2, n= 0 et o = 3.

De préférence, Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-

De préférence, Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci.

Encore de préférence, Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, en particulier en Ci, et R5 représente un atome d'hydrogène.

Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1.

Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un groupement-SORi2.

Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un groupement -SO2R12.

Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un groupement -CRi 4 Ri5NRi 3 C(0)Ri2.

Plus préférentiellement, R3 représente un groupement amido - C(=0)NRioRn avec Rio et Ru désignant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, en particulier en Ci.

Selon un mode de réalisation, R2, R 4 et R5 représentent un atome d'hydrogène.

Selon un mode de réalisation, R2, R 4 et R5 représentent un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement amido - C(=0)NRioRn. De préférence, R 6 représente un groupement (X) p (CHRi 6) q Y avec p et q = 1 .

Selon un mode de réalisation, X représente un atome d' oxygène.

Selon un mode de réalisation, Ri 6 représente un atome d' hydrogène.

Selon un mo de de réalisation, Y désigne un radical hétéroaromatique, en particulier contenant un ou plusieurs atomes d' oxygène, plus particulièrement un atome d'oxygène.

Selon un mode de réalisation particulier, R 6 représente un groupement (X) p (CHRi 6) q Y avec p et q = 1 , Ri 6 représente un atome d' hydrogène, X représente un atome d' oxygène et Y représente un radical hétéroaromatique, de préférence contenant un ou plusieurs atomes d' oxygène, en particulier un atome d' oxygène.

Selon un mode de réalisation, R 7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C 1 - C5 , notamment ramifié.

Selon un mode de réalisation, R 7 représente un radical cycloalkyle en C3 -C5 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor. De préférence, R 7 représente un radical cycloalkyle en C3 -C5 non substitué.

Selon un mode de réalisation, R 7 représente un radical hétérocycloalkyle en C3 - C5.

Selon un mode de réalisation particulier, R 7 représente un radical alkyle ramifié en C 4 .

De préférence, R 7 représente un radical alkyle ramifié en C i -

C5 , notamment en C 4 , ou un radical cycloalkyle en C3 -C5 non substitué.

De préférence, Rs et R9 , identiques ou différents, représentent un atome d ' hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C i -

Selon un mode de réalisation, Rs et R9 représentent un atome d' hydrogène. Selon un mode de réalisation, R 7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, notamment ramifié, et Rs et R9, représentent un atome d'hydrogène.

Selon un mode de réalisation, R 2 , R 4 , R5, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène.

Selon un mode de réalisation, R 2 , R 4 , R5, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène et R 7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, notamment ramifié, en particulier ramifié en C 4 .

Selon un mode de réalisation, R 2 , R 4 , R5, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène, R 7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, notamment ramifié, en particulier ramifié en C 4 , et R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1.

Selon un mode de réalisation, R 2 , R 4 , R5, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène, R 7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, notamment ramifié, en particulier ramifié en C 4 , R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 et Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3.

Selon un mode de réalisation, R 2 , R 4 , R5, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène, R 7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, notamment ramifié, en particulier ramifié en C 4 , R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 , Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3 et R 6 représente un groupement (X) p (CHRi6) q Y avec X représentant un atome d'oxygène, p = q=l, Ri6 représente un atome d'hydrogène et Y désigne un hétérocycloalkyle en C3-C5, en particulier contant un ou plusieurs atomes d'oxygène, plus particulièrement un atome d'oxygène.

Conformément à ces modes de réalisation, Rio et Ru désignent préférentiellement un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, en particulier en Ci.

De manière alternative à ces modes de réalisation, R3 représente un groupement SORi 2 ou un groupement CRi 4 Ri 5 NRi 3 C(0)Ri 2 . Selon un mode de réalisation, R et R9, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- do, en particulier en C1-C3.

Les composés de formule (I) peuvent se présenter sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans Berge et al., 1977, «sels pharmaceutiquement acceptables», J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp 1 - 19.

En particulier, lorsque que les composés de formule selon l'invention se présentent sous la forme de sels alors l'électroneutralité desdits composés est assurée par un contre ion cationique W externe pouvant être organique ou minérale.

W peut être choisi parmi les cations inorganiques appropriés tels que les ions de métaux alcalins, notamment Na + , K + , les ions métaux alcalino-terreux, notamment Ca 2 + , Mg 2+ , ou encore d'autres cations tels que l'ion aluminium Al 3 + .

W peut être choisi parmi les cations organiques appropriés tels que l'ion ammonium NH 4 + , les ions ammonium substitués tels que NH 3 R + , NHPv2 + , NR 4 + avec R représentant un radical alkyle en Ci-C 4 .

En particulier, les ions ammonium substitués sont ceux choisis parmi les dérivés de l'éthylamine, la diéthylamine, la dicyclohexylamine, la triéthylamine, la butylamine, l'étylènediamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la pipérazine, la benzylamine, la phénylbenzylamine, la choline, la meglumine, et trométhamine, les acides aminés tels que la lysine et l'arginine.

Un exemple d'un ion ammonium quaternaire peut être l'ion N +

(CH 3 ) 4 .

Le ou les composés selon l'invention peuvent se présenter sous la forme de leurs solvates.

Au sens de la présente invention, le terme « solvate » signifie un complexe de soluté (c'est-à-dire le composé selon l'invention ou le sel dudit composé) et de solvant. Si le so lvant est l ' eau alors le so lvate peut être commo dément considéré comme un hydrate, par exemple, un semi-hydrate, un monohydrate, un dihydrate, un trihydrate, etc.

Par exemple, les so lvates et/ou hydrates peuvent être obtenus directement à la fin du processus de synthèse, le composé cible étant iso lé sous la forme d'un hydrate, par exemple un monohydrate ou hémi-hydrate, ou sous la forme d'un so lvate du so lvant de réaction et/ou du solvant de purification.

Sauf indication contraire, toute référence à un composé selon l' invention inclut également le so lvate ou l 'hydrate du composé correspondant.

Des procédures typiques pour la préparation et l 'identification des hydrates et des so lvates sont bien connus de l' homme du métier, voir par exemple, pages 202-209 de KJ Guillory, « Génération o f Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids » dans Polymorphism in Pharmaceutical Solids, édition. Harry G. Britain, Vol. 95 , Marcel Dekker, Inc . , New York, 1999.

Les hydrates et les so lvates peuvent être iso lés et caractérisés par des méthodes connues dans l ' art telles que l ' analyse thermogravimétrique (TGA), la spectroscopie TGA-masse, la spectroscopie TGA-infrarouge, la diffraction de poudres aux rayons X, le titrage de Karl Fisher, la diffraction haute réso lution aux rayons X et analogue .

De manière étonnante, les groupements R 3 décrits dans l' invention ont permis de maintenir un fort agonisme inverse sur RORyt tout en apportant les bénéfices liés à une lipophilie diminuée (so lubilité aqueuse accrue et inhibition de hERG diminuée) (référence : Fauber, B . P . ; Magnusson, S . J. Med. Chem. 2014,57, 5871 ; Monique B . van Niel, Benj amin P . Fauber, Matthew Cartwright, Simon Gaines, Jonathan C . Killen, Olivier René, Stuart I . Ward, Gladys de Léon Boenig, Yuzhong Deng, Céline Eidenschenk, Christine Everett, Emanuela Gancia, Arunima Ganguli, Alberto Gobbi, Julie Hawkins, Adam R. Johnson, James R. Kiefer, Hank La, Peter Lockey, Maxine Norman, Wenjun Ouyang, Ann Qin, Nico le Wakes, Bohdan Waszkowycz, Harvey Wong Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014,24, 5769 : Benjamin P. Fauber , Olivier René, Gladys de Léon Boenig , Brenda Burton , Yuzhong Deng , Céline Eidenschenk , Christine Everett , Alberto Gobbi , Sarah G. Hymowitz , Adam R. Johnson , Hank La , Marya Liimatta , Peter Lockey , Maxine Norman , Wenjun Ouyang , Weiru Wang , Harvey Wong Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014,24, 3891).

De préférence, le composé selon l'invention est un composé répondant à la formule (I) dans laquelle :

· R 2 , R 4 , Rs, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène,

• Ri représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C10, un radical cycloalkyl en C1-C5, un radical alcoxy en C1-C10, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CF m H 2 - m )nCF 0 H3-o,

· m désigne 0, 1 ou 2,

• n désigne 0 ou 1,

• o désigne 1, 2 ou 3,

• R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 , un groupement -SORi 2 , un groupement -S0 2 Ri 2 , un groupement sulfoximine -S(=0)(=NRi3)Ri2, un groupement sulfonamide - SO2NR10R11 ou un groupement -CRi 4 Ri 5 NRi 3 C(0)Ri2,

• R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C5, un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un radical hétérocycloalkyle en · R 6 représente un groupement -(X) p (CHRi6) q Y,

• p = 1,

• q = 0, 1 ou 2

• X représente un groupement -NR17 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène,

· Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un groupement alkyl en C1-C3 ; un groupement alcoxy en C1-C3 ; un groupement hydroxy ; un groupement hétérocycloalkyle en C3-C5 ; un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9 ; un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un groupement hétéroaromatique, • Rio, Ru, R12, R13, R14, Ris et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou

• Rio et Ru, R12 et R13, R13 et R14 ou R12 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-C5,

• R14 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,

• R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-C5,

Plus préférentiellement, le composé selon l'invention est un composé répondant à la formule (I) dans laquelle :

• R 2 , R4, R5, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène,

• Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- do, de préférence en C1-C3, en particulier en Ci,

· R3 est tel que défini précédemment,

• R7 représente un radical alkyle ramifié en C1-C5 ou un radical cycloalkyle en C3-C5 non substitué,

• R 6 représente un groupement (X) p (CHRi6) q Y,

• X représente un atome d'oxygène ou un groupement -NR17, de préférence un atome d'oxygène,

• p = q=l,

• Ri6 représente un atome d'hydrogène et Y désigne cycle hétéro aromatique,

• R17 représente un atome d'hydrogène,

· Y désigne un hétérocycloalkyle en C3-C5, de préférence contenant un ou plusieurs atomes d'hydrogène, en particulier un atome d'oxygène.

Encore plus préférentiellement, X correspond à un atome d'oxygène.

De préférence, le composé de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates est choisi parmi les composés suivants : Tableau I

Composé 4a

Composé 4b

Composé 4c

Composé 4d

Composé 4e

Composé 4f

ND : non déterminé ; A : IC50 < 100 nM ; IC50 = 100-ΙμΜ. C :IC50 > 1 μΜ

Dans le tableau I décrit ci-avant, les concentrations inhibitrices médianes IC50 pour les composés appartenant à la formule (I) selon l'invention ont été données selon les modèles de transactivation GAL4-RORyt et de sécrétion d'IL-17A, tels que décrits dans l'exemple 2.

Les composés de formule (I) selon l' invention peuvent être préparés selon les schémas réactionnels suivants :

Schéma réactionnel 1 : synthèse chimique des composés de type (ei)

Schéma réactionnel Ibis : synthèse chimique des composés de type (hi)

OH

Schéma réactionnel 2 : synthèse chimique des composés de type 2)

Schéma réactionnel 2bis : synthèse chimique des composés de type )

Schéma réactionnel 2ter : synthèse chimique des composés de type (g 2)

Conformément au schéma réactionnel Ibis mentionné ci-avant, R' correspond au groupement -(CHRi 6 )qY avec Ri 6 , l'indice q et Y tels que mentionnés précédemment.

De préférence, Ri 6 est un atome d'hydrogène.

De préférence, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés 1 à 21, notamment les composés 1, 2, 3a, 3b, 3d, 4a, 4f, 5a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a, 9b, 9c, 10a, 10c, l Od, 1 1 , 15 , 16, 1 8a, 1 8b, 1 8c, 1 8d, et 21 .

L 'invention concerne également le ou les composés tels que décrits précédemment en tant que médicament et cosmétique.

De préférence, l 'invention concerne également le ou les composés tels que décrits précédemment en tant que médicament.

En effet, les composés selon l' invention présentent des propriétés pharmaco logiques intéressantes car lesdits composés modulent, c ' est-à-dire inhibent, l ' activité du récepteur RORyt.

Ainsi ces propriétés rendent le ou les composés de formule (I) telle que décrite précédemment utilisables en tant que médicament dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt.

De préférence, le ou les composés selon l' invention sont utilisés dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou des maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt.

Plus préférentiellement, le ou les composés selon l 'invention sont utilisés dans le traitement de l' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.

Selon un mode de réalisation, les composés 1 à 21 sont utilisés dans le traitement de l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.

De préférence, les composés 1 , 2, 3 a, 3b, 3 d, 4a, 4f, 5 a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a, 9b, 9c, 10a, 10c, l Od, 1 1 , 15 , 16, 1 8a, 1 8b, 1 8c, 1 8d, et 21 sont utilisés dans le traitement de l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.

Selon un autre mode de réalisation, les composés sont utilisés pour le traitement cosmétique de la peau.

Comme indiqué ci-avant, la présente invention est aussi relative à une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie précédemment, leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates .

L'administration de la composition pharmaceutique selon l'invention peut être effectuée par voie orale ou topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.

Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.

Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.

De préférence, la composition selon l'invention comprend un ou plusieurs composés de formule (I) dans laquelle :

· P2, R-4, R-5, R-8 et P9 représentent un atome d'hydrogène,

• Ri représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio, un radical cycloalkyl en C1-C5, un radical alcoxy en C1-C10, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CF m H2- m )nCFoH3-o,

· m désigne 0, 1 ou 2,

• n désigne 0 ou 1,

• o désigne 1, 2 ou 3,

• P3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 , un groupement -SOR12, un groupement -SO2R12, un groupement sulfoximine -S(=0)(=NRi3)Ri2, un groupement sulfonamide - SO2NR10R11 ou un groupement -CRi 4 Ri5NRi 3 C(0)Ri2,

• R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C5, un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un radical hétérocycloalkyle en C 3 -C 5 , • R 6 représente un groupement -(X) p (CHRi6) q Y

• p = 1,

• q = 0, 1 ou 2

• X représente un groupement -NR 17 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène,

• Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un groupement alkyl en C1-C3 ; un groupement alcoxy en C1-C3 ; un groupement hydroxy ; un groupement hétérocycloalkyle en C3-C5 ; un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9 ; un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un groupement hétéroaromatique,

• Rio, R11, R12, R13, R14, R15 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou

• Rio et Ru, R12 et R13, R13 et R14 ou R12 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-C5,

• R14 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,

• R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-C5,

Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend un ou plusieurs composés de formule (I) dans laquelle :

• R 2 , R4, R5, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène,

• Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- do, de préférence en C1-C3, en particulier en Ci,

· R3 est tel que défini précédemment,

• R7 représente un radical alkyle ramifié en C1-C5 ou un radical cycloalkyle en C3-C5 non substitué,

• R 6 représente un groupement (X) p (CHRi6) q Y,

• X représente un atome d'oxygène ou un groupement -NR17, de préférence un atome d'oxygène,

• p = q=l,

• Ri6 représente un atome d'hydrogène et Y désigne cycle hétéroaromatique,

• R17 représente un atome d'hydrogène, • Y désigne un hétérocycloalkyle en C 3 - C 5 , de préférence contenant un ou plusieurs atomes d ' hydrogène, en particulier un atome d' oxygène.

Encore plus préférentiellement, X correspond à un atome d' oxygène.

Le ou les composés de formule (I) peu(ven)t être présents dans la composition pharmaceutique dans une teneur allant de 0.01 % à 10% en poids, de préférence dans une teneur allant de 0. 1 % à 8% en poids, par rapport au poids total de la composition.

La composition pharmaceutique est utilisée pour le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt.

Plus préférentiellement, la composition pharmaceutique est utilisée dans le traitement de l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.

Ainsi la composition pharmaceutique est utilisée dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto- immunes médiées par le récepteur RORyt choisis parmi l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.

L 'invention concerne aussi un procédé de traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l ' administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique telle que définie ci-avant à un patient.

De préférence, la composition pharmaceutique est appliquée par voie topique.

Les exemples suivants servent à illustrer l' invention sans toutefois présenter un caractère limitatif. EXEMPLES

Exemple I : synthèse des composés de l'invention

Exemple 1 Synthèse du 4-{[3-Hvdroxyméthyl-4-(tétrahvdro- pyran-4-ylméthoxy)-benzenesulfonyll-isobutyl-amino}-3.,N. l N- triméthyl-benzamide (Exemple 1)

A. Synthèse du 4-amino-3,N,N-triméthyl-benzamide

Sur un mélange comprenant de l'acide 4-amino-3- méthylbenzoïque (5,00 g; 33,08 mmol, de la diméthylamine 2M dans THF (35 ml; 2,00 M; 70,12 mmol) et de la triéthylamine (9,4 ml; 67,81 mmol) dans du dichlorométhane (50 ml) à une température de 0°C est ajouté du 2,4,6-tripropyl-[l,3,5,2,4,6]trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide, 50% w/w dans CH2CI2 (22,31 g; 35,06 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant une durée de 17 heures à température ambiante et ensuite est hydrolysé avec une solution saturée de NaHC03 et extrait. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le composé attendu, 4-amino-3 ,N,N-triméthyl-benzamide, 5 ,03 g; 85 %, est obtenu sous la forme d'un solide orangé.

B . Synthèse de l ' ester 5 -(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl- phénylsulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle

Une so lution de 5 -chlorosulfonyl-2-fluoro-benzoate de méthyle (2. 12 g; 8.39 mmol) et de 4-amino-3 ,N,N-triméthyl-benzamide ( 1 .50 g; 8.39 mmo l) dans de la pyridine ( 17 ml) est chauffée à une température de 100°C aux micro-ondes pendant une durée de 15 minutes. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau puis de l'acétate d'éthyle et de la saumure sont rajoutés . La phase organique est à nouveau lavée avec de l'eau et de la saumure (NaCl aq. sat.). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée . Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (200 grammes, dépôt solide, éluant heptane/acétate d'éthyle de 50 à 100% d'acétate d'éthyle, CCM : heptane/acétate d'éthyle 1 /9 Rf=0.48). L ' ester 5 -(4- diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phénylsulfamoyl)-2-fluoro-benz oate de méthyle (2,67 g; 80 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc.

C. Synthèse de l'ester 5-[(4-Dimethylcarbamoyl-2-methyl- phenyl)-isobutyl-sulfamoyl]-2-fluoro-benzoate de méthyle

Du l-iodo-2-méthyl-propane (2,34 ml; 20,33 mmol) est ajouté à un mélange comprenant un ester 5-(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl- phénylsulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (2,66 g; 6,74 mmol) et du carbonate de césium (2,00 ml; 10,12 mmol) dans de la l-méthyl-2- pyrrolidone (27 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 100°C.

Après une durée de 40 minutes, du 1 -iodo-2-méthyl-propane est rajouté. Au bout de 15 minutes supplémentaires, le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec de l'eau. De l'acétate d'éthyle et un peu de saumure sont rajoutés. La phase organique est lavée une seconde fois avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée.

Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (200 g, dépôt liquide, éluant heptane/acétate d'éthyle de 40 à 80% d'acétate d'éthyle, CCM : heptane/acétate d'éthyle 4/6 Rf=0,26). L'ester 5-[(4- diméthylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-isobutyl-sulfamoyl]-2-fl uoro- benzoate de méthyle (2,57 g; 84 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. D. Synthèse du 5-[(4-dimethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)- isobutyl-sulfamoyl]-2-(tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy)-benzoat e de tétrahydropyran-4-ylméthyle

Du (tétrahydro-pyran-4-yl)-méthanol (0,78 g; 6,71 mmol) puis, 5 minutes plus tard, une solution d'ester de méthyl 5-[(4- diméthylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-isobutyl-sulfamoyl]-2-fl uoro- benzoate (1,00 g; 2,22 mmol) dans du tétrahydrofurane (10 ml) sont ajoutés à une suspension d'hydride de sodium 60% (0,28 g; 7,00 mmol) dans du tétrahydrofurane (6 ml) à une température de 0°C. Le milieu réactionnel est ensuite remis à température ambiante. Après une durée de 2 heures et 30 minutes, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse à 1 M de dihydrogénophosphate de sodium et de l'acétate d'éthyle est rajouté. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (120 g, dépôt liquide, éluant dichlorométhane/éthanol de 0 à 15% d'éthanol).

Deux fractions non pures sont isolées : la fraction correspondant au produit le moins polaire est chromatographié sur gel de silice (40 g, dépôt liquide, éluant heptane/acétone de 10 à 50%> d'acétone). L'ester 5-[(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phényl)- isobutyl-sulfamoyl]-2-(tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)-benzo ate de tétrahydropyran-4-ylméthyle (0,31 g; 22 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc.

La seconde fraction correspondant aux deux produits les plus polaires (qui ont été élués en même temps) est purifiée par HPLC préparative (colonne Cl 8, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'ester 5-[(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phényl)- isobutyl-sulfamoyl]-2-hydroxy-benzoate de méthyle (0,15 g; 15 %) est obtenu sous la forme d'une huile incolore.

L'acide 5-[(4-diméthylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-isobutyl- sulfamoyl]-2-(tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy)-benzoïque (0,23 g; 19 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc.

E. Synthèse du 4- {[3-hydroxyméthyl-4-(tétrahydro-pyran-4- ylméthoxy)-benzenesulfonyl]-isobutyl-amino } -3,N,N-triméthyl- benzamide

Du méthanol (30,00 μΐ; 0,74 mmol) est ajouté à un mélange comprenant l'ester tétrahydropyran-4-ylméthyl 5-[(4- diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phényl)-isobutyl-sulfamoyl]-2- (tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)-benzoate (0,29 g; 0,46 mmol) et du borohydride de lithium (16,00 mg; 0,73 mmol) dans du diéthyléther (4,0 ml).

Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 40°C et, au bout d'une durée de 40 minutes, du borohydride de lithium (27,00 mg; 1,24 mmol), du méthanol (100,00 μΐ; 2,47 mmol) et du diéthyléther (2,0 ml) sont rajoutés. Au bout de 55 minutes, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse à 1 M d'acide chlorhydrique et de l'acétate d'éthyle est rajouté. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne Cl 8, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). Une impureté est présente, une seconde purification par HPLC préparative en condition acide est réalisée. Le 4- {[3-Hydroxymethyl-4-(tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)- benzenesulfonyl]-isobutyl-amino}-3,N,N-triméthyl-benzamide (6,90 mg; 3 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc.

1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.50 (m, 3H), 1.63 - 1.73 (m, 2H), 1.98 - 2.11 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.88 - 2.94 (m, 3H), 2.94 - 3.00 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 3H), 3.86 - 3.94 (m, 2H), 3.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 1H)

Exemple 2 4-[(3-hydroxyméthyl-4-(morpholin-4-yl)- benzènesulfonyl)-isobutyl iméthyl-benzamide

A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle

A partir d'ester méthylique d'acide 5-chlorosulfonyl-2-fluoro- benzoïque (2,89 g, 11,44 mmoles) et de 4-amino-3,N,N-triméthyl- benzamide (2,0 g, 11,44 mmoles), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation d'ester méthylique d'acide 5- ((4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-fluor o- benzoïque, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (2,25 g, 50 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H)

B. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-fluo -benzoate de méthyle

A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (2,25 g, 5,70 mmoles) dans la N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP, 22,5 mL), on ajoute du l-bromo-2-méthyl-propane (930 μΐ,, 8,56 mmoles), puis du carbonate de césium (CS2CO3, 2,79 g, 8,56 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100°C pendant 16 heures. On introduit ensuite de l'eau, puis de l'acétate d'éthyle (EtOAc) et de la saumure. On sépare les phases, puis on lave encore la phase organique avec de la saumure. On réunit les phases organiques, puis on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice ce qui fournit le produit recherché (2,20 g, 86 %) sous la forme d'une huile incolore qui se solidifie en refroidissant.

MS (M+H) + : 451. C. Synthèse du 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N, 3-triméthyl-benzamide

A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (405 mg, 899 μηιοΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 8 mL) à 0°C, on ajoute du borohydrure de lithium (LiBH 4 [en solution 2 M dans le THF], 720 μΐ,, 1,44 mmole), puis du méthanol (MeOH, 55 μΐ,, 1,45 mmole), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 2 heures. On neutralise ensuite le mélange réactionnel avec soin par addition d'eau, puis on introduit de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc, 3 x 30 mL), on réunit les phases organiques, puis on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de l'eau et du chlorure de sodium en solution aqueuse saturée (NaCl aq. sat. appelée saumure). On fait sécher la phase organique sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. L'analyse par RMN du résidu brut désigne principalement le produit. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice , ce qui fournit le produit recherché (199 mg, 52 %) sous la forme d'une huile incolore.

(254 nm), MS (M+H) + : 423. D. Synthèse du 4-f ( 3 -hy droxyméîhyl- 4 - (morpholin- 4 -yl) - benzènesulfonyD-isobutyl-amino] -3 ,Ν,Ν-triméthyl-benzamide

A une solution de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide (50 mg, 118 μηιοΐεβ) dans le diméthylsulfoxyde (DMSO, 1 mL), on ajoute de la N,N- diisopropyléthylamine (base de Hiinig, 41 μΐ,, 237 μηιοΐεβ), puis de la morpholine (15 μΐ,, 177 μmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 150°C pendant 12 heures. On purifie ensuite le mélange réactionnel par chromatographie semi-préparative en phase liquide à haute performance (HPLC semi-préparative), ce qui fournit le produit recherché (22 mg, 40 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 490.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,55 (tdd, J = 13,4, 9,2, 5,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,95 - 3,17 (m, 12H), 3,43 (dd, J = 13,0, 8,9 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,83 - 3,91 (m, 4H), 4,63 - 4,78 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,58 (m, 2H).

Exemple 3a : 4-( {3-hvdroxyméthyl-4-[fftétrahvdro-pyran-4- yl)-méthyl)-aminol-benzènesulfonyl}-isobutyl-amino)-3. l V. l V- triméthyl-benzamide

A partir de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide et de (tetrahydro-2H- pyran-4-yl)methanamine, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation du 4-[(3-hydroxyméthyl-4- (morpholin-4-yl)-benzènesulfonyl)-isobutyl-amino]-3,N,N-tri méthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (16,5 mg, 27 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 518.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,41 (qd, J = 12,2, 4,6 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,96 - 3,15 (m, 8H), 3,36 - 3,48 (m, 3H), 4,01 (dd, J = 11 , 1 , 3,8 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 5,51 (t, j = 5,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,05 - 7,16 (m, 5H), 7,27 - 7,29 (m, 1H), 7,47 (dd, J= 8,6, 2,2 Hz, 1H).

Exemple 3b : 4-( {3-hvdroxyméthyl-4-[méthyl-((tétrahvdro- pyran-4-yl)-méthyl)-aminol-benzènesulfonyl}-isobutyl-amino )- 3,7V,7V-triméthyl-benzamide

A partir de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide et de N-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanamine, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-[(3- hydroxyméthyl-4-(morpholin-4-yl)-benzènesulfonyl)-isobutyl -amino]- 3,N,N-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (8,3 mg, 9 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 532.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,29 (ddd, J = 21,1, 11,0, 6,1 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,85 (ddt, J = 11,2, 7,6, 3,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,89 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,10 (dt, J = 10,1, 5,3 Hz, 4H), 3,36 (td, J = 11,8, 1,7 Hz, 2H), 3,44 (dd, J = 13,0, 8,9 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,2, 3,8 Hz, 2H), 4,74 (d, J= 2,6 Hz, 2H), 6,72 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J= 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 2,1 Hz, 1H).

Exemple 3c : 4-{[4-(4-acétyl-pipérazin-l-yl)-3- hvdroxyméthyl-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3. l V. l V-triméthyl- benzamide

A partir de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide et de 1 -(piperazin- 1 - yl)ethan- 1 -one, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-[(3-hydroxyméthyl-4-(morpholin-4-yl)- benzènesulfonyl)-isobutyl-amino]-3,N,N-triméthyl-benzamide , ce qui permet d'obtenir le produit recherché (16,4 mg, 17 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 451.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,48 - 1,65 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,01 (dq, J= 15,6, 4,9 Hz, 7H), 3,08 (dd, J= 13,4, 8,3 Hz, 4H), 3,44 (dd, J = 13,0, 8,9 Hz, 1H), 3,60 - 3,69 (m, 2H), 3,75 - 3,84 (m, 2H), 4,68 - 4,81 (m, 2H), 6,69 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,31 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 8,4 Hz, 2H). Exemple 3d : 4-( {4-[f3-hvdroxy-cvclobutyl-méthyl)-aminol- 3-hvdroxyméthyl-benzènesulfonyl}-isobutyl-amino)-3,N,V- triméthyl-benzamide

A partir de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide et de cis-3- (aminomethyl)cyclobutan- 1 -ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-[(3-hydroxyméthyl-4- (morpholin-4-yl)-benzènesulfonyl)-isobutyl-amino]-3,N,N-tri méthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (45,8 mg, 38 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 504.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,54 (dq, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 1,70 (dq, J = 14,0, 8,6, 5,8 Hz, 2H), 2,05 - 2,22 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,50 (dt, J= 10,9, 7,3 Hz, 2H), 2,95 - 3,14 (m, 7H), 3,24 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,43 (dd, J = 12,9, 9,2 Hz, 1H), 4,18 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 8,6, 2,1 Hz, 1H).

Exemple 3e : acide l-{4-[(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl- phényl)-isobutyl-sulfamoyll-2-hvdroxyméthyl-phényl}-pipé ridine-

4-carboxylique

A. Synthèse du l-(4-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-(hydroxymèthyl)-phènyl)-pipèridine- 4- carboxylate d'éthyle

A partir de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide et de l'éthyl piperidine-4-carboxylate, on travaille de la même manière que pour la préparation du 4-[(3-hydroxyméthyl-4-(morpholin-4-yl)- benzènesulfonyl)-isobutyl-amino]-3,N,N-triméthyl-benzamide , ce qui permet d'obtenir le produit recherché (32 mg, 24 %) sous la forme d'un solide de couleur orange.

MS (M+H) + : 560.

B. Synthèse de l'acide l-{4-[(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl- phènyl)-isobutyl-sulfamoyl]-2-hydroxy-mèthyl-phènyl}-pip ridine-4- carboxylique

On place sous agitation une solution de l-(4-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2- (hydroxyméthyl)-phényl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle (32 mg, 57 μιηοΐεβ) dans un mélange de tétrahydrofurane et d'éthanol (THF/EtOH, 2/1, 1 mL), et on lui ajoute de l'hydroxyde de sodium (NaOH, 11,4 mg, 286 μιηοΐεβ) en solution dans l'eau (100 μί), puis on maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on acidifie le milieu avec de l'acide chlorhydrique en solution IN (HC1 IN). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié par chromatographie semi- préparative en phase liquide à haute performance. Le produit recherché (8,3 mg, 27 %) se présente sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 532.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,56 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 3H), 1,94 - 2,02 (m, 2H), 2,13 (d, J= 13,3 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,56 (dq, J= 10,7, 5,4, 4,3 Hz, 1H), 2,77 - 2,88 (m, 2H), 2,95 - 3,15 (m, 7H), 3,24 (dd, J= 10,9, 5,6 Hz, 2H), 3,44 (dd, J= 13,0, 8,9 Hz, 1H), 4,68 - 4,81 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 1H), 7,53 (dd, J= 11,2, 2,8 Hz, 2H).

Exemple 4a : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((4-méthyl-tétrahvdro- Pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3. l V. l V- triméthyl-benzamide

A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle

A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (2,2 g, 4,88 mmoles) dans le diméthylsulfoxyde (DMSO, 63 mL), on ajoute de l'acétate de potassium (KOAc, 2,40 g, 24,42 mmoles), puis de l'éther 18-couronne-6 (2,58 g, 9,77 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100°C pendant une durée de 4 heures. On verse ensuite le mélange brut dans de la glace pilée et on remue le tout. On récupère les matières solides par filtration et on les lave à l'eau. On reprend le résidu brut dans l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on lave le mélange avec de l'eau. On réunit les phases organiques, puis on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui fournit le produit recherché sous la forme d'un solide de couleur brun cassé (1,81 g, 4,04 mmoles, 83 %).

MS (M+H) + : 449.

B. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl) -méthoxy)- benzoate de méthyle

A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle (50 mg, 111 μιηοΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 1,2 mL), on ajoute du (4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthanol (18 mg, 139 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphosphine (PPh 3 , 29 mg, 111 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors de l'azodicarboxylate de di-tert-butyle (DTAD, 26 mg, 111 μιηοΐεβ) en solution dans le THF (250 μΐ,), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à une température de 0°C pendant une durée 15 minutes, on le laisse ensuite se réchauffer jusqu' à la température ambiante et on le maintient encore sous agitation à 40° C pendant 36 heures . On lui ajoute alors du (4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthano l ( 1 8 mg, 139 μιηο ΐεβ) et de la triphénylphosphine (PPh 3 , 29 mg, 1 1 1 μιηο ΐεβ), puis du DTAD (26 mg, 1 1 1 μιηο ΐεβ) en solution dans le THF (250 μί), après quoi on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 1 5 minutes, on le fait ensuite chauffer à une température de 40°C et on le maintient encore sous agitation à 40°C pendant une durée de 72 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l ' eau, puis on lui ajoute de l ' acétate d' éthyle (EtOAc). On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à l ' acétate d' éthyle (EtOAc). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur co lonne de gel de silice [colonne puriFlash 80g, mélange de cyclohexane et d' acétate d' éthyle (cHex/AE, de 50/50 à 0/ 100)] . On obtient le produit recherché (49 ,5 mg, 79 %) sous la forme d 'une huile incolore.

MS (M+H) + : 561 .

C. Synthèse du 4-{ [3-hydroxyméthyl-4- ((4-méthyl-tétrahydro-pyran- 4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -i s obutyl-amino}- 3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide

A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl) - méthoxy)-benzoate de méthyle (200 mg, 356,7 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4- fluoro-3 -(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 - triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (190 mg, 53 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 533.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,47 (s, 1H), 2,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,97 - 3,12 (m, 7H), 3,45 (dd, J= 13,0, 9,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,72 (m, 2H), 3,76 - 3,84 (m, 4H), 4,72 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 2,4 Hz, 1H).

Exemple 4d : 4-{[4-ff2-fluoro-pyridin-4-yl)-méthoxy)-3- hvdroxyméthyl-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3. l V. l V-triméthyl- benzamide

A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((2-fluoro-pyridin-4-yl)-méthoxy)-ben zoate de méthyle

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de (2- fluoropyridin-4-yl)methanol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2-((4- méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché sous la forme d'un solide blanc .

MS (M+H) + : 560.

B. Synthèse du 4-{ [4-((2-fluoro-pyridin-4-yl)-méthoxy)-3- hydroxyméthyl-benzènesulfonyl] -isobutyl-aminoj-3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((2-fluoro-pyridin-4-yl)-méthoxy)-ben zoate de méthyle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (45,4 mg, 15 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 530.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,57 (dd, J = 6,8, 1,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,05 - 3,16 (m, 4H), 3,45 (dd, J= 13,0, 8,9 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 5,1 Hz, 1H).

Exemple 4e : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((3-oxa-bicvclo[3.1.01- hex-6-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl sobutyl-amino}-3,N,V- triméthyl-benzamide

A . Synthèse du 2- ((3-oxa-bicyclo [3. 1. 0] -hexan-6-yl)-méthoxy)-5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )- benzoate de méthyle

A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de (3 - oxabicyclo [3. 1 .0]hexan-6-yl)methano l, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2-((4- méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché sous la forme d'un so lide blanc .

MS (M+H) + : 545.

B. Synthèse du 2- ((3-oxa-bicyclo [3. 1. 0] -hexan-6-yl)-méthoxy)-5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )- benzoate de méthyle

A partir de 2-((3 -oxa-bicyclo [3. 1 .0] -hexan-6-yl)-méthoxy)-5 - (N-(4-(diméthyl-carbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-su lfamoyl)- benzoate de méthyle, on travaille de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (21 mg, 7 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 517.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,31 (dd, J= 6,8, 3,4 Hz, 1H), 1,56 (dd, J= 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,65 - 1,79 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,89 - 3,16 (m, 7H), 3,44 (dd, J = 13,0, 9,0 Hz, 1H), 3,73 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H).

Exemple 4f : 4-q4- aR,5S,6r)-3-oxabicvclor3.1.01hexan-6- yl)methoxy)-3-fhvdroxymethyl)-V-isobutylphenyl)sulfonamido)- TV ^ TV^-trimethylbenzamid

A. Synthèse du 2-(((lR,5S,6r)-3-oxabicyclo [3.1.OJhexan-6- yl)methoxy)-5-(N-(4-(dimethylcarbamoyl)-2-methylphenyl)-N- isobutylsulfamoyDbenzoate de méthyle

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de

((lR,5S,6s)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methanol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5- (N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sul famoyl)-2 ((4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle ce qui permet d'obtenir le produit recherché sous la forme d'un solid blanc .

MS (M+H) + : 545.

B. Synthèse du 4-((4-((( lR,5S,6r)-3-oxabicyclo [3.1.OJhexan-6- yl)methoxy)-3-fhydroxymethyl)-N-isobutylphenyl)sulfonamido)- N,N, 3- trimethylbenzamide

A partir de 2-(((lR,55)-3-oxa-bicyclo[3.1.0]-hexan-6-yl)- méthoxy)-5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl- sulfamoyl)-benzoate de méthyle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-trimé thyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (11,5 mg, 10 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 517.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,26 - 1,36 (m, 1H), 1,50 - 1,59 (m, 1H), 1,65 - 1,75 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,91 - 3,16 (m, 7H), 3,44 (dd, J= 13,0, 9,0 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H).

Exemple 4g 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((pyridazin-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3.,V. l V-triméthyl- benzamide

A . Synthèse du 5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2- ((pyridazin-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de pyridazin- 4-ylmethano l, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-y l)- méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché ( 1 87 mg, 62 %) sous la forme d'un solide de couleur orange.

MS (M+H) + : 541 .

B. Synthèse du 4-{[3-hydroxyméthyl-4- ((pyridazin-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonyl] -isobutyl- thyl-benzamide

A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((pyridazin-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle ( 1 87 mg, 346 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3 -(hydroxyméthyl)-N- isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 -triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (15,8 mg, 9 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 513.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,48 - 1,68 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,98 - 3,14 (m, 7H), 3,45 (dd, J = 13,0, 8,9 Hz, 2H), 4,74 - 4,82 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 - 7,12 (m, 1H), 7,30 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,59 (m, 2H), 7,61 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 9,26 (dd, J= 5,3, 1,1 Hz, 1H), 9,28 - 9,33 (m, 1H).

Exemple 4h : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((4-méthoxy- tétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl - amino}-3,N,V-triméthyl-benzamide

A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((4-méthoxy-tétrahydro-2H-pyran-4-yl )- méthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de (4- methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2-((4- méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché sous la forme d'un solide blanc. MS (M+H) + : 577.

B. Synthèse du 4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((4-méthoxy-tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -i s obutyl-amino}- 3 ,Ν,Ν- triméthyl-benzamide

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((4-méthoxy-tétrahydro-2H-pyran-4-yl )- méthoxy)-benzoate de méthyle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N, 3 -triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (15,8 mg, 7 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 549.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,75 (ddd, J = 14,4, 9,9, 5,9 Hz, 2H), 1,84 - 1,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,94 - 3,17 (m, 7H), 3,26 (s, 3H), 3,37 - 3,48 (m, 2H), 3,77 (dt, J= 8,9, 2,5 Hz, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,68 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 2,4 Hz, 1H).

Exemple 4i : 4-[(3-hvdroxyméthyl-4-((prop-2-vnyl)-oxy)- benzènesulfonyl)-isobutyl-aminol-3,N,N-triméthyl-benzamide

A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((prop- -yn- 1 -yl)-oxy)-benzoate de méthyle

Dans une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle (200 mg, 446 μιηοΐεβ) dans le diméthylformamide (DMF, 1,2 mL), on introduit du carbonate de potassium (K2CO3, 123 mg, 892 μιηοΐεβ), puis du bromure de propargyle (47 μΐ,, 580 μιηοΐεβ). On place le mélange sous agitation à 60°C jusqu'au lendemain. On dilue alors le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on le lave avec de l'eau (H 2 0). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le produit recherché (135 mg, 62 %) sous la forme d'un solide blanc.

B. Synthèse du 4-[(3-hydroxyméthyl-4-((prop-2-ynyl)-oxy)- benzènesulfonyD-isobutyl-amino] -3 ,Ν,Ν-triméthyl-benzamide

A partir du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((prop-2-yn-l-yl)-oxy)-benzoate de méthyle (135 mg, 277 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N- isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (75 mg, 59 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 459.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,50 - 1,57 (m, 1H), 2,29 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,05 - 3,14 (m, 4H), 3,45 (dd, J = 13,1, 9,0 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,82 (d, J= 2,5 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H).

Exemple 4j : 4-[(4-((but-2-vnyl)-oxy)-3-hvdroxyméthyl- benzènesulfonyl)-isobutyl-a iméthyl-benzamide

A. Synthèse du 2 - ( (but-2 -yn- 1 -yl) -oxy) - 5 - CN - ( 4 -

(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfam oyl)-benzoate de méthyle

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de but-2-yn-l- ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-((3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((prop-2-yn- 1 -yl)- oxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (178 mg, 80 %) sous la forme d'une huile de couleur blanche.

MS (M+H) + : 501. Synthèse du 4-[(4-((but-2-ynyl)-oxy)-3-hydroxyméthyl- benzènesulfonyD-isobutyl-amino] ' -3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide

A partir de 2-((but-2-yn- 1 -yl)-oxy)-5-(N-(4-

(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfam oyl)- benzoate de méthyle (178 mg, 355 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-trim éthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (83 mg, 49 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 473.

RMN ! H (500 MHz, CDCb) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 3,45 (dd, J = 13,1, 9,1 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,77 (d, J= 2,4 Hz, 2H), 5,30 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,59 (m, 2H). Exemple 4k : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-(2-méthoxy-éthoxy)- benzènesulfonyl sobuty éthyl-benzamide

A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-(2-mèthoxy-èthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de 2- methoxyethan- 1 -ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-((3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- 4-((prop-2-yn-l-yl)-oxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N,3-trimét hyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (170 mg, 75 %) sous la forme d'une huile de couleur blanche.

MS (M+H) + : 507.

B. Synthèse du 4-{ [3-hydroxyméthyl-4-(2-méthoxy-éthoxy)- benzènesulfonyl] ' -isobutyl-aminoj-3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-(2-méthoxy-éthoxy)-benzoate de méthyle (170 mg, 336 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (83 mg, 49 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 479.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,49 - 1,57 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,95 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 2,96 - 3,02 (m, 3H), 3,02 - 3,14 (m, 4H), 3,45 (s, 4H), 3,76 - 3,81 (m, 2H), 4,21 - 4,28 (m, 2H), 4,63 - 4,70 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J= 8,2, 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 2H).

Exemple 41 : 4-ff4-ffbut-3-vn-2-yl)-oxy)-3-fhvdroxyméthyl)-V-isobutylph nyl)-sulfonami méthyl-benzamide

Synthèse du 2-((buî-3-yn-2-yl)-oxy)-5-(N-(4-

(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfam oyl)-benzoate

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et du but-3-yn-2- ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-((3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((prop-2-yn- 1 -yl)- oxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, le produit attendu sous la forme d'une gomme de couleur blanche.

MS (M+H) + : 501. B. Synthèse du 4-((4-((but-3-yn-2-yl)-oxy)-3-(hydroxyméthyl)-N- isobutylphényl)-sulfonamido)- -triméthyl-benzamide

A partir de 2-((but-3-yn-2-yl)-oxy)-5-(N-(4-

(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfam oyl)- benzoate de méthyle (170 mg, 336 μηιοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-trim éthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (15 mg, 7 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 473.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (dd, J = 6,6, 1,1 Hz, 3H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,40 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,05 - 3,15 (m, 4H), 3,41 - 3,47 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,97 (qd, J = 6,6, 2,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 2H), 7,29 - 7,33 (m, 1H), 7,55 (dt, J= 8,6, 3,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H).

Exemple 4m : 4-{[4-(2-hvdroxy-éthoxy)-3-hvdroxyméthyl- benzènesulfonyl sobutyl-amino}-3,N,N-triméthyl-benzamide

A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-(2-((tè tra hydro-2H- pyra n-2-yl)- oxy) -éth oxy) - benzoate de méthyle

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de 2- ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethan- 1 -ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-((3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((prop-2-yn- 1 -yl)-oxy)-phényl)- sulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (80 mg, 31 %) sous la forme d'une huile incolore.

(M-THP +H) + : 493.

B. Synthèse du 4-{ [4-(2-hydroxy-éthoxy)-3-hydroxyméthyl- benzène sulfonyl] ' -isobutyl-aminoj-3 ,Ν,Ν-triméthyl-benzamide

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-(2-((tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy)- thoxy)- benzoate de méthyle (80 mg, 139 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-trim éthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (25 mg, 38 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 465.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (d,

J = 6,6 Hz, 3H), 1,51 - 1,57 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,96 - 3,14 (m, 6H), 3,45 (dd, J = 13,0, 9,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 4,21 (td, J = 4,6, 1,7 Hz, 2H), 4,62 (q, J = 12,9 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,09 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H).

Exemple 5a : N,N-diéthyl-4-{f3-hvdroxyméthyl-4-

((tétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonylJ-iso butyl-amino}- 3-méthyl-benzatnide

A. Synthèse de l'acide 4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- y l)-méthoxy) -benzène suif o ny l] -i s obutyl-amino}- 3 -méthyl-benzoïque

À 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonyl]-isobutyl-amino} -3,N,N-triméthyl-benzamide (262 mg, 0,51 mmole) dans l'éthanol (1 mL), on ajoute de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse (1 mL, 6,00 mmoles). On chauffe le mélange réactionnel à 50°C pendant 18 heures. On fait refroidir le mélange ainsi obtenu jusqu'à la température ambiante, on le neutralise avec de l'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse IN (HCl IN), puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice, en utilisant un gradient d'élution de 0 % à 5 % de méthanol dans le dichlorométhane (MeOH/DCM), ce qui fournit le produit prévu (174,40 mg, 69 %) sous la forme d'un solide de couleur blanc cassé. (M-H) + : 490.

B. Synthèse du N,N-diéthyl-4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy)-benzène-sulfonyl] -isobutyl- amino}- 3 -méthyl- benzamide

À l'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyl]- isobutyl- amino} -3-méthyl-benzoïque (30 mg, 0,06 mmole) dans le tétrahydrofurane (THF, 0,30 mL), on ajoute du chlorhydrate de 1 -éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide (14,04 mg, 0,07 mmole), puis du 1 -oxy-pyridin-2-ol (8,14 mg, 0,07 mmole). On place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on lui ajoute de la diéthylamine (4,91 mg, 0,07 mmole) et de la N,N- diisopropyléthylamine (DiPEA, 21,00 μί, 0,12 mmole). On maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant une durée de 18 heures, puis on le neutralise avec du chlorure d'ammonium (NH 4 C1) en solution aqueuse et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu par chromatographie préparative en phase liquide à haute performance, puis par chromatographie sur gel de silice, ce qui fournit le produit attendu (20,10 mg, 60 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 547.

RMN ! H (DMSO- e) δ : 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,83 - 0,90 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 23,6 Hz, 6H), 1,30 -

I, 50 (m, 3H), 1,68 (ddd, J = 12,7, 4,0, 1,8 Hz, 2H), 2,04 (ddd, J =

II, 4, 7,3, 5,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,18 (s, 1H), 3,35 - 3,48 (m, 4H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,53 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 5,25 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 2,2 Hz, 1H). Exemple 5b : V-f2-hvdroxy-éthyl)-4-{[3-hvdroxyméthyl-4-

(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-iso butyl- amino}-3.,V-diméthyl-benzamide

À partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } -3-méthyl-benzoïque et de 2-(methylamino)ethan- 1 -ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3- hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzèn esulfonyl]- isobutyl-amino} -3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (20,03 mg, 59 %) sous la forme d'un solide jaune.

MS (M+H) + : 549.

RMN ! H (DMSO-de) δ : 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,22 - 1,30 (m, 1H), 1,40 (dqd, J = 25,0, 12,3, 11,9, 5,7 Hz, 3H), 1,63 - 1,73 (m, 2H), 2,00 - 2,11 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,95 (d, J = 12,5 Hz, 3H), 3,08 (dd, J = 13,2, 4,9 Hz, 1H), 3,21 - 3,30 (m, 1H), 3,35 - 3,42 (m, 2H), 3,44 - 3,69 (m, 3H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,72 - 4,90 (m, 1H), 5,25 - 5,30 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 5,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 2,6 Hz, 1H). Exemple 5c : 3-hydroxyméthyl-V-isobutyl-.V ~ -[2-méthyl-4- ( pyrrolidine-1 -carbon yl)-phényll-4-(( tétrahydro-pyr an-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide

À partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } - 3-méthyl-benzoïque et de pyrrolidine, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3-hydroxyméthyl-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobut yl-amino} -

3- méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (19,86 mg, 59 %) sous la forme d'un solide de couleur jaune.

MS (M+H) + : 545.

RMN ! H (DMSO-de) δ : 0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,28 - 1,49 (m, 3H), 1,68 (ddd, J = 12,7, 3,9, 1,8 Hz, 2H), 1,77 - 1,92 (m, 4H), 2,00 - 2,12 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,34 - 3,40 (m, 4H), 3,45 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,53 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 5,26 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,44 (dt, J= 5,6, 2,9 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 2,4 Hz, 1H).

Exemple 5d : V-[4-(3.,3-difluoro-azétidine-l-carbonyl)-2- méthyl-phényll -3-hydroxy méthyl-7V-isobutyl-4-(( tétrahydro-pyr an-

4- yl)-méthoxy)-benzène-sulfonamide

À partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } -3-méthyl-benzoïque et de 3,3-difluoroazetidine on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3-hydroxyméthyl- 4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isob utyl- amino} -3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (22,24 mg, 64 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 567.

RMN ! H (DMSO-de) δ : 0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,30 - 1,49 (m, 3H), 1,68 (ddd, J = 12,6, 4,0, 1,8 Hz, 2H), 2,04 (tt, J = 11,5, 4,4 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 13,2, 4,7 Hz, 1H), 3,33 - 3,41 (m, 3H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,54 (d, J= 5,4 Hz, 4H), 4,68 - 4,90 (m, 2H), 5,27 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J= 8,3, 6,0, 2,3 Hz, 2H), 7,59 - 7,67 (m, 2H).

Exemple 5e : 3-hvdroxyméthyl-V-isobutyl-V-[4-(3-méthoxy- azétidine-l-carbonyl)-2-méthyl-phényll-4-fftétrahvdro-py ran-4-yl)- méthoxy)-benzène-sulfonamide

À partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } - 3-méthyl-benzoïque et de 3-methoxyazetidine, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3-hydroxyméthyl- 4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isob utyl- amino} -3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (33,67 mg, 49 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 561.

RMN ! H (DMSO-de) δ : 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,38 (qd, J= 12,1, 4,5 Hz, 3H), 1,68 (ddd, J= 12,7, 3,9, 1,8 Hz, 2H), 1,94 - 2,12 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 3,08 (dd, J= 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,33 - 3,43 (m, 3H), 3,78 - 4,01 (m, 5H), 4,07 - 4,19 (m, 1H), 4,23 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 4,37 - 4,49 (m, 1H), 4,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 30,1, 8,4, 2,3 Hz, 2H), 7,60 (dd, J= 20,6, 2,2 Hz, 2H).

Exemple 5f : V-[4-fazétidine-l-carbonyl)-2-méthyl-phényll- 3-hvdroxyméthyl-V-isobutyl-4-fftétrahvdro-pyran-4-yl)-mét hoxy)- benzènesulfonamide

À partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } -3-méthyl-benzoïque et d'azetidine, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3-hydroxyméthyl-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobut yl-amino} - 3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit (16,55 mg, 50 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 531.

RMN ! H (DMSO-de) δ : 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,49 (m, 3H), 1,68 (ddd, J = 12,6, 4,0, 1,8 Hz, 2H), 1,99 - 2,10 (m, 1H), 2,17 - 2,32 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,07 (dd, J= 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,37 (dd, J= 11,9, 2,2 Hz, 3H), 3,82 - 3,99 (m, 4H), 4,04 (td, J = 7,4, 3,1 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,27 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 2,4 Hz, 1H). Exemple 5h : V-[4-(3-hvdroxy-azétidine-l-carbonyl)-2- méthyl-phényll-3-hvdroxyméthyl-V-isobutyl-4-fftétrahvdro -pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide

A partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } - 3-méthyl-benzoïque et de 3-hydroxyazetidine on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3-hydroxyméthyl- 4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isob utyl- amino} -3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (36,50 mg, 90 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 547.

RMN ! H (DMSO-de) δ : 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,04 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 1,30 - 1,47 (m, 3H), 1,68 (ddd, J= 12,6, 4,0, 1,8 Hz, 2H), 2,00 - 2,12 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,77 (d, J= 4,6 Hz, 3H), 3,09 (dd, J= 13,2, 4,7 Hz, 1H), 3,33 - 3,42 (m, 3H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,54 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 5,28 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 2,5, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,43 (q, J= 4,5 Hz, 1H).

Exemple 5g : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino} -3-méthyl- benzamide

A de l'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino} -3-méthyl-benzoïque (40 mg, 0,08 mmole) dans le dichlorométhane (DCM, 0,80 mL), on ajoute de l'hexafluorophosphate de O-(7-aza-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3- tétraméthyluronium (HATU, 43,31 mg, 0,11 mmole) et de la N,N- diisopropyléthylamine (DiPEA, 58,81 μΐ,, 0,34 mmole). On place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on lui ajoute de l'ammoniac en solution 0,40 M dans le THF (0,37 mL, 0,15 mmole). On maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 18 heures, puis on le neutralise avec de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu par chromatographie préparative en phase liquide à haute performance ce qui donne le produit recherché (30,17 mg, 72 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 491.

RMN ! H (DMSO- e) δ : 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,39 (dddd, J= 16,5, 12,3, 9,7, 5,6 Hz, 3H), 1,68 (ddd, J = 12,7, 4,1, 1,8 Hz, 2H), 1,98 - 2,12 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 13,1, 4,7 Hz, 1H), 3,30 - 3,39 (m, 3H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,54 (s, 2H), 4,93 - 5,62 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,47 (m, 2H), 7,59 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H).

Exemple 5i : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3.,V-diméth yl- benzamide

A partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } -3-méthyl-benzoïque (50 mg, 0,10 mmole) et de methylamine (en solution dans le THF), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino} -3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (31,90 mg, 61 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 505.

RMN ! H (DMSO-de) δ : 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J =

6,5 Hz, 3H), 1,30 - 1,47 (m, 3H), 1,64 - 1,73 (m, 2H), 1,96 - 2,12 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,77 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 3,09 (dd, J= 13,2, 4,7 Hz, 1H), 3,33 - 3,41 (m, 3H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,54 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,28 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (q, J = 4,5 Hz, 1H).

Exemple 6a : 4-[[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahvdro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-ftétrahydro-furan-3-yl)-ami nol- 3,N,7V-triméthyl-benzamide

A. Synthèse de l'ester méthylique d'acide 2-((tétrahydro-pyran-4- yl) -méthoxy) -b enzoïque

On ajoute du salicylate de méthyle (1,70 mL, 0,01 mole) et du 4-(bromométhyl)-tétrahydro-pyrane (2,6 mL, 0,02 mole) à une suspension de carbonate de césium (CS2CO3, 8,57 g, 0,03 mole) dans la N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP, 70 mL). On chauffe le mélange réactionnel à 100°C pendant 2 heures, puis on le fait revenir à la température ambiante. On neutralise le milieu réactionnel avec de l ' eau, puis on lui ajoute de l ' acétate d' éthyle. On lave la phase organique à deux reprises encore avec de l ' eau, on la fait sécher sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on la concentre. On purifie le produit brut par chromatographie sur co lonne de gel de silice (éluant : mélanges d' heptane et d' acétate d' éthyle comprenant de 10 % à 40 % d' acétate d' éthyle), ce qui fournit le produit recherché (2,45 g, 74 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 25 1 .

B. Synthèse du 5- (chlorosulfonyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle

A 0° C, on introduit par fractions du 2-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (2,42 g, 9,67 mmo les) dans un mélange d' acide chlorosulfonique (3 ,26 mL, 48 ,96 mmo les) et de chlorure de thionyle (710 μΐ,, 9,73 mmoles) . On place le mélange réactionnel sous agitation à 0° C pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 3 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec du dichlorométhane (DCM), avant de le verser lentement dans de la glace, en remuant le tout. On ajoute alors de l ' eau, du DCM et de la saumure. On lave à nouveau la phase organique avec de la saumure. On réunit les phases aqueuses, puis on extrait encore une fois la combinaison ainsi obtenue avec du dichlorométhane. On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on la concentre, ce qui donne le composé attendu (2, 88 g, 85 %) sous la forme d'une huile de couleur brun clair. C. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle

Pendant 30 minutes, on chauffe aux micro-ondes à 100°C une solution de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (2,45 g, 7,01 mmoles), de 4-amino- N,N,3-triméthyl-benzamide (1,0 g, 5,61 mmoles) et de N,N- diméthylaminopyridine (DMAP, 13,8 mg, 112 μιηοΐεβ) dans la pyridine anhydre (2,5 mL). On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on le concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne le produit recherché (1,72 g, 62 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 491.

D. Synthèse du 3-iodo-tétrahydrofurane

A une solution de 3-hydroxy-tétrahydrofurane (0,50 g, 5,68 mmoles) dans le dichlorométhane (CH2CI2, 50 mL), on ajoute, dans l'ordre, de la triphénylphosphine (2,98 g, 11,35 mmoles), du 1H- imidazole (772,68 mg, 11,35 mmoles) et de l'iode (2,88 g, 11,35 mmoles). Après avoir chauffé le milieu réactionnel à reflux sous argon jusqu'au lendemain, on le neutralise avec du thiosulfate de sodium en solution 0,2 M (Na 2 S 2 030,2 M, 60 mL). On sépare la phase organique, puis on extrait la phase aqueuse à trois reprises au dichlorométhane (CH2CI2). On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui donne un solide humide de couleur jaune. On lui ajoute du pentane ( 100 mL), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation pendant 2 heures. On élimine les matières so lides par filtration, puis on concentre le filtrat par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le produit recherché (700 mg, 62 %) sous la forme d'une huile j aune, que l'on utilise dans l ' étape suivante sans la purifier davantage.

E. Synthèse du 5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- (tètrahydrofuran-3-yl)-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthy

A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du 3 -io do-tétrahydrofurane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché ( 1 83 mg, 80 %) sous la forme d'une huile de couleur orange.

MS (M+H) + : 561 .

F. Synthèse du 4-[[3-hydroxymèthyl-4- ((tètrahydro-pyran-4-yl)- mèthoxy)-benzènesulfonyl] - (tètr ahy dr o-fur an- 3 -yl) - amino] -3 ,Ν,Ν- triméthyl-benzamide

A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- (tétrahydrofuran-3 -yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle ( 175 mg, 3 12, 1 3 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4- fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N ,3- triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (107 mg, 64 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 533.

RMN ! H (chloroforme-d) rotamère δ : 1,51 (qd, J = 12,3, 4,5 Hz, 2H), 1,60 (dq, J= 12,6, 8,0 Hz, 1H), 1,69 - 1,91 (m, 3H), 2,13 (ddt, J= 11,8, 9,0, 4,6 Hz, 1H), 2,25 (dtd, J= 12,9, 7,9, 4,9 Hz, 1H), 2,32 (s, 1,5H), 2,35 (s, 1,5H), 2,99 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,46 (m, 2,5H avec recouvrement), 3,56 (td, J= 8,6, 4,9 Hz, 0,5H), 3,61 - 3,73 (m, 2,5H avec recouvrement), 3,92 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00 - 4,10 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 9,2, 6,9 Hz, 0,5H), 4,54 (p, J = 7,4 Hz, 0,5H), 4,69 (s, 2H), 4,71 - 4,78 (m, 0,5H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 0,5H), 6,82 (d, J= 8,1 Hz, 0,5H), 6,89 (dd, J= 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (td, J= 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,66 (m, 2H).

Exemple 6b : 4-{sgc-butyl-[3-hvdroxyméthyl-4-fftétrahvdro- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-amino}-3.,V. l V-triméthyl- benzamide

A. Synthèse du 5-(N-(sec-butyl)-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- mèthyl-phènyl)-sulfamoyl)-2-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-m èthoxy)- benzoate de mèthyle

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du 2-bromobutane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le composé prévu (138 mg, 61 %) sous la forme d'une huile incolore.

MS (M+H) + : 547.

B. Synthèse du 4-{sec-butyl- [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran- 4 -y l)-méthoxy) -benzène-sui Ν-triméthyl-benzamide

A partir de 5-(N-(sec-butyl)-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-m éthoxy)- benzoate de méthyle (138 mg, 252,43 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-trim éthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (102 mg, 78 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 519.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,86 (dt, J = 50,9, 7,4 Hz, 3H), 1,02 (dd, J = 38,7, 6,8 Hz, 3H), 1,09 - 1,24 (m, 1H), 1,50 (qd, J = 12,6, 4,5 Hz, 2H), 1,71 - 1,79 (m, 2H), 2,07 - 2,22 (m, 2H), 2,36 (d, J = 22,3 Hz, 3H), 3,06 (d, J = 50,0 Hz, 6H), 3,41 - 3,50 (m, 2H), 3,92 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 11,5, 4,3 Hz, 2H), 4,18 - 4,28 (m, 1H), 4,69 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 6,87 (ddd, J = 22,3, 17,9, 8,1 Hz, 2H), 7,13 (ddd, J = 10,3, 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,60 - 7,69 (m, 2H). Exemple 6c : 4- {cvclopentyl- [3-hvdroxyméthyl-4- fftétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll -amino}-3. l V. l V- triméthyl-benzamide

A . Synthèse du 5- (N-cyclopentyl-N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2- mèthyl-phènyl)-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzoate de méthyle

A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du bromocyclopentane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit attendu ( 143 mg, 63 %) sous la forme d'une huile incolore .

MS (M+H) + : 559.

B. Synthèse du 4-{cyclopentyl- [3-hydroxyméthyl-4- ((tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -amino}- 3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide

A partir de 5-(N-cyclopentyl-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-m éthoxy)- benzoate de méthyle (143 mg, 255,96 μηιοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-trim éthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (93 mg, 68 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 531.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 1,16 - 1,29 (m, 3H), 1,51 (dd, J = 12,6, 4,5 Hz, 2H), 1,64 - 1,72 (m, 1H), 1,76 (d, J= 13,0 Hz, 2H), 1,99 (dt, J= 13,2, 6,9 Hz, 1H), 2,14 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,46 (td, J = 11,8, 2,0 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00 - 4,07 (m, 2H), 4,46 (tt, J= 10,1, 7,1 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 2,4 Hz, 1H).

Exemple 6d : 4-[[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-ftétrahydro-thiophén-3-yl) -aminol- 3,V.,V-triméthyl-benzamid

A. Synthèse du tétrahydro-thiophén-3-ol

Avec du borohydrure de sodium (222,2 mg, 5,87 mmoles), on traite une solution de tétrahydro-thiophén-3-one (500 mg, 4,89 mmoles) dans l'éthanol (5 mL), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation pendant 2 heures à température ambiante. On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite. On traite le résidu brut avec de l'eau, puis on l'extrait au dichlorométhane (CH2CI2). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de l'acide chlorhydrique en solution IN (HC1 IN), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui fournit le produit attendu (266 mg, 52 %) sous la forme d'une huile limpide, que l'on utilise dans l'étape suivante sans la purifier davantage.

B. Synthèse du méthanesulfonate de tétrahydro-thiophén-3-yle

On ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (MsCl, 395 μΐ,, 5,11 mmoles) à une solution de tétrahydro-thiophén-3-ol (266 mg, 2,55 mmoles) et de triéthylamine (Et 3 N, 1,42 mL, 10,2 mmoles) dans le dichlorométhane (CH2CI2, 4 mL) à 0°C. Au bout d'un laps de temps d'une heure (1 heure) à 0°C, on interrompt la réaction. On dilue soigneusement le mélange avec de l'eau, puis on l'extrait au dichlorométhane à trois reprises (CH2CI2, 3x). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse IN (HC1 IN), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le produit prévu (460 mg, 100 %) sous la forme d'une huile de couleur orange, que l'on utilise dans l'étape suivante sans la purifier davantage.

C. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- (tètrahydro-thiophèn-3-yl)-sulfamoyl)-2-((tètrahydro-2H-p yran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et de méthanesulfonate de tétrahydro-thiophén-3-yle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (50 mg, 27 %) sous la forme d'une huile incolore.

MS (M+H) + : 577.

D. Synthèse du 4- [ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonylJ - (tétr ahy dr o-thiophén- 3 -yl) - amino] -3 ,Ν,Ν- triméthyl-benzamide

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- (tétrahydro-thiophén-3-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-p yran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (50 mg, 86,70 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4- fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N ,3- triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (21 mg, 44 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 549.

RMN ! H (DMSO-de) rotamère δ : 1,38 (dtd, J= 16,5, 11,6, 6,3 Hz, 3H), 1,62 - 1,73 (m, 3H), 1,91 - 1,96 (m, 0,5H), 1,98 - 2,10 (m, 1H), 2,30 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 2,36 - 2,46 (m, 1H), 2,53 - 2,60 (m, 1H), 2,64 - 2,76 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,04 - 3,07 (m, 0,5H), 3,35 (dd, J = 12,7, 10,8 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 11,4, 4,3 Hz, 2H), 3,96 (dd, J= 6,3, 2,5 Hz, 2H), 4,43 - 4,66 (m, 3H), 5,28 (dt, J = 6,6, 5,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J= 51,1, 8,1 Hz, 1H), 7,09 - 7,22 (m, 2H), 7,28 - 7,42 (m, 1H), 7,59 (ddd, J = 18,8, 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H).

Exemple 6e : 4-{cvclobutyl-[3-hvdroxyméthyl-4- fftétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-amino} -3. l V. l V- triméthyl-benzamide

A. Synthèse du 5-(N-cyclobutyl-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phènyl)-sulfamoyl)-2-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy) -benzoate de mèthyle

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du bromocyclobutane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (165 mg, 74 %) sous la forme d'une huile incolore.

MS (M+H) + : 545.

B. Synthèse du 4-{cyclobutyl- [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -amino}- 3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide

A partir de 5-(N-cyclobutyl-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-m éthoxy)- benzoate de méthyle (78 mg, 143,21 μηιοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-trim éthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (38 mg, 51 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 517.

RMN ! H (chloroforme- d) rotamère δ : 1,45 - 1,57 (m, 3H), 1,65 - 1,73 (m, 1H), 1,73 - 1,78 (m, 2H), 1,84 - 1,94 (m, 1H), 2,08 - 2,22 (m, 2H), 2,22 - 2,30 (m, 1H), 2,40 (d, J= 44,6 Hz, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,14-3,18 (m, 0,5H), 3,46 (td, J= 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,51 - 3,56 (m, 0,5H), 3,92 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,01 - 4,07 (m, 2H), 4,45 - 4,54 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 6,63 (dd, J = 59,5, 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (dt, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, j = 4,6, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J= 10,7, 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J= 2,5 Hz, 1H).

Exemple 6f : 4-{(3.,3-difluorocvclobutyl)-[3-hvdroxyméthyl- 4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-amin o}- -triméthyl-benzamide

A. Synthèse du 5-(N-(3,3-difluorocyclobutyl)-N-(4-

(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((t trahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle

A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy) -benzoate de méthyle (250 mg, 509 μιηοΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 2,5 mL), on ajoute du 3,3-difluorocyclobutan-l-ol (83 mg, 764 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphosphine (PPI13, 200 mg, 764 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors de l'azodicarboxylate de di-tert-butyle (DTAD, 176 mg, 764 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à 40°C pendant 12 heures. On lui ajoute ensuite du 3,3-difluorocyclobutan-l-ol (83 mg, 764 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphospine (PPh 3 , 200 mg, 764 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (176 mg, 764 μιηοΐεβ), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, on le chauffe ensuite à 40°C et on le maintient encore sous agitation pendant 12 heures. On fait alors refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on le dilue avec de l'eau, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice , ce qui fournit le produit recherché sous la forme d'un solide blanc.

B. Synthèse du 4-{(3 ,3-difluorocyclobutyl)- [3-hydroxyméthyl-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl] -aminoj-3 ,Ν,Ν- triméthyl-benzamide

A partir de 5-(N-(3,3-difluorocyclobutyl)-N-(4-

(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((t trahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-trim éthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (86,1 mg, 39 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 553.

RMN ! H (chloroforme- ) δ: 1,38 - 1,67 (m, 2H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 2,02 - 2,33 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,45 - 2,59 (m, 1H), 2,73 (dtd, J = 19,8, 12,7, 7,9 Hz, 1H), 2,90 - 3,22 (m, 7H), 3,46 (td, J = 11,8, 2,1 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00 - 4,09 (m, 2H), 4,14 - 4,30 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 6,50 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J= 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,56 (dq, J= 4,9, 2,4 Hz, 2H). Exemple 6g : 4-{cvclohexyl-[3-hvdroxyméthyl-4- fftétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-amino} -3. l V. l V- triméthyl-benzamide

A. Synthèse du 5-(N-cyclohexyl-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy) -benzoate de méthyle

A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy) -benzoate de méthyle (200 mg, 408 μιηοΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 2,0 mL), on ajoute du cyclohexanol (64 μΐ,, 611 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphosphine (PPh 3 , 160 mg, 611 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors de l'azodicarboxylate de di-tert-butyle (DTAD, 141 mg, 661 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant tout le week-end. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (64 μΐ,, 611 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphospine (PPh 3 , 160 mg, 611 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (141 mg, 661 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant 12 heures. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (64 μΐ,, 611 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphospine (PPh 3 , 160 mg, 611 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (141 mg, 661 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à 40°C pendant 12 heures. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (64 μΐ,, 611 μηιοΐεβ), puis de la triphénylphospine (PPh 3 , 160 mg, 611 μηιοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (141 mg, 661 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à 40°C pendant 12 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on lui ajoute de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice ce qui fournit le produit recherché sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 573.

B. Synthèse du 4-{cyclohexyl- [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -amino}- 3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide

A partir de 5-(N-cyclohexyl-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-m éthoxy)- benzoate de méthyle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N- isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (18,2 mg, 7 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 545.

RMN ! H (chloroforme- ) rotamère δ : 0,77 - 0,90 (m, 1H), 0,99 (qd, J = 12,5, 3,8 Hz, 1H), 1,12 (tt, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 1,26 (qd, J= 13,1, 5,2 Hz, 2H), 1,36 (ddd, J= 16,6, 8,3, 3,3 Hz, 1H), 1,52 (td, J = 12,1, 4,2 Hz, 3H), 1,75 (d, J = 14,6 Hz, 5H), 2,08 - 2,18 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,42 - 3,52 (m, 2H), 3,92 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 11,3, 3,6 Hz, 2H), 4,14 (td, J= 10,3, 8,6, 6,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 6,8 Hz, 2H).

Exemple 7_j 3-hvdroxyméthyl-V-isobutyl-V-f4- méthanesulfinyl-2-méthyl-phényl)-4-fftétrahvdro-pyran-4- yl)- méthoxy)-benzènesulfonami

A. Synthèse du 2-méthyl-4-(méthylthio)- 1-nitrobenzène

On traite une solution de 4-fluoro-2-méthyl- 1 -nitrobenzène (4,4 g, 28,36 mmoles) dans le diméthylformamide (DMF, 60 mL, solution 0,5 M) avec du thiométhylate de sodium (2,19 g, 31,2 mmoles), on place le mélange sous agitation, puis on le chauffe à 85°C pendant 1,5 heure. La couleur du mélange vire rapidement au brun foncé. On fait refroidir le mélange jusqu'à la température ambiante, puis on le traite avec de l'eau (100 mL) et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc, 3 x 75 mL). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure (3 x 75 mL), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre, ce qui donne le produit recherché (5 g, 96 %) sous la forme d'une huile de couleur orange tirant sur le brun, que l'on utilise dans l'étape suivante sans la purifier davantage. B. Synthèse du 2-méthyl-4-(méthylthio)-aniline

On ajoute par fractions du chlorure d'étain(II) (17,08 g, 90 mmoles) à de l'acide chlorhydrique concentré (HC1, 32 mL) à la température ambiante. On traite ensuite le mélange avec une solution de 2-méthyl-4-(méthylthio)- 1 -nitrobenzène (5 g, 27,29 mmoles) dans l'éthanol (16 mL). On place le mélange sous agitation, puis on le chauffe à 80°C pendant 1,5 heure. On fait ensuite refroidir le mélange jusqu'à la température ambiante, on ajuste son pH à une valeur d'environ 10 avec de l'hydroxyde de sodium en solution 10 N (NaOH 10N) (dans un bain de glace), puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc) (3 x 75 mL). Au cours de l'extraction, on élimine les matières solides par filtration sur Célite ® . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre, ce qui donne le produit recherché (3,59 g, 86 %) sous la forme d'une huile de couleur brune, que l'on utilise dans l'étape suivante.

MS (M+H) + : 154.

C. Synthèse du 5-(N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de mèthyle

A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (926 mg, 2,66 mmoles) et de 2-méthyl- 4-(méthylthio)-aniline (370 mg, 2,41 mmoles), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétr ahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché ( 1 ,654 g, 74 %) sous la forme d'un solide de couleur orange.

MS (M+H) + : 466.

D. Synthèse du 5- (N-isobutyl-N- (2-méthyl-4- (méthylthio)-phényl)- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5 -(N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)- 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (801 mg, 1 ,72 mmo le), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (3 ,03 g, 93 %) sous la forme d'une huile de couleur j aune.

MS (M+H) + : 522. E. Synthèse du 3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-N- (2-méthyl-4-

(mèthylthio)-phènyl)-4- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzènesulfonamide

A partir de 5 -(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (300 mg, 575 ,06 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3 - (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-trimé thyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (303,8 mg, 53 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 494.

F. Synthèse du 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-N-(2-méthyl-4- (méthyhulfinyl)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-mé thoxy)- benzènesulfonamide

On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 28,6 mg,

127,61 μιηοΐεβ) à une solution de 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-N-(2- méthyl-4-(méthylsulfonyl)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyra n-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (60 mg, 121,54 μιηοΐεβ) dans le dichlorométhane (DCM, 1 mL) à 0°C. On place le mélange sous agitation à cette température pendant 30 minutes. On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit recherché (41 mg, 67 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 510.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,85 (dd, J = 6,6, 1,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,79 (d, J= 13,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 1H), 2,52 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 2,78 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 3,03 - 3,17 (m, 1H), 3,50 (t, J = 11,5 Hz, 3H), 3,92 - 4,01 (m, 2H), 4,03 - 4,12 (m, 2H), 4,75 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 6,78 - 6,96 (m, 2H), 7,41 (dd, J= 17,8, 8,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,62 (m, 2H), 7,69 (d, J= 2,8 Hz, 1H). Exemple 8 : 3-hvdroxyméthyl-V-isobutyl-V-f4- méthanesulfonyl-2-méthyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-pyran-4- yl)- méthoxy)-benzènesulfonami

On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 74,90 mg, 334,23 μηιοΐεβ) à une solution de 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- N-(2-méthyl-4-(méthylsulfonyl)-phényl)-4-((tétrahydro-2H -pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide (75 mg, 151,92 μmoles) dans le dichlorométhane (DCM, 1 mL) à 0°C. On place ensuite le mélange sous agitation à une température allant de 0°C à température ambiante le lendemain matin. On lui ajoute alors de l'eau, puis on sépare les deux phases. On extrait la phase aqueuse à deux reprises avec du dichlorométhane (DCM). On réunit les phases organiques, puis on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC0 3 sat.), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ) et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit attendu (60 mg, 75 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 526.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,52 (td, J = 12,1, 7,7 Hz, 3H), 1,71 - 1,83 (m, 2H), 2,06 - 2,20 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 3,08 (m, 4H), 3,40 - 3,53 (m, 3H), 3,94 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 4,01 - 4,10 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,71 (m, 2H), 7,86 (d, J= 2,2 Hz, 1H). Exemple 9c : 4-ff V-fsgc-butyl)-3-fhvdroxyméthyl)-4- fftétrahvdro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido) - V., V- diméthyl-benzamide

A . Synthèse du 5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de mèthyle

A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (2,90 mg, 8 ,3 1 mmo les) et de 4-amino- N,N-diméthyl-benzamide ( 1 ,05 g, 6,39 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétr ahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit prévu ( 1 , 8 g, 59 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H)+ : 477.

B. Synthèse du 5- (N- (sec-butyl)-N- (4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate d_e_ méthyle

A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du 2- bromobutane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (265 mg, 73 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 543.

C. Synthèse du 4-((N-(sec-butyl)-3-(hydroxyméthyl)-4-((tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N-diméthyl - benzamide

A partir de 5-(N-(sec-butyl)-N-(4-(diméthylcarbamoyl)- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy) -benzoate de méthyle (245 mg, 459,97 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-trimé thyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (187 mg, 81 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 505.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,95 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31 - 1,16 (m, 1H), 1,60 - 1,35 (m, 3H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,46 (td, J = 11,8, 2,0 Hz, 2H), 4,09 - 3,96 (m, 2H), 3,91 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 4,30 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 2,3 Hz, 1H). Exemple 10a : 3-chloro-4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro- Pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-V,V- diméthyl-benzamide

A. Synthèse du 4-amino-3-chlo -diméthyl-benzamide

On ajoute de la Ν,Ν-diisopropyléthylamine (iPr 2 NEt, 16,2 mL, 93,2 mmoles) à une suspension de chlorhydrate de diméthylamine (3,80 g, 46,6 mmoles) dans le tétrahydrofurane (THF, 80 mL), puis on place le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. Dans cette suspension, on introduit ensuite séparément de l'acide 4-amino-3-chlorobenzoïque (4,0 g, 23,3 mmoles) et de l'hexafluorophosphate de O-(7-aza-benzotriazol-l-yl)- 1 , 1 ,3,3-tétraméthyluronium (HATU, 11,5 g, 30,3 mmoles). On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante. On concentre alors le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite, puis on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle (EtOAc, 40 mL) et l'eau (20 mL). On lave la phase organique avec de l'eau, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), puis on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne le produit recherché. Les fractions recueillies sont toutefois contaminées par de la 1 , 1 ,3,3-tétraméthylurée résiduelle. On dissout alors les matières solides dans de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on lave énergiquement la phase organique avec de l'eau et de la saumure. On réunit les phases organiques, puis on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na 2 S04), on la filtre et on la fait sécher sous pression réduite, ce qui fournit le produit recherché (3 ,04 g, 66 %) sous la forme d'un so lide blanc.

MS (M+H) + : 5 13.

B. Synthèse du 5- (N- (2-chloro-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle ( 1 ,76 g, 5 ,03 mmo les) et de 4-amino-3 - chloro-N,N-diméthyl-benzamide ( 1 ,0 g, 5 ,03 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 - (N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (640 mg, 25 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 399.

C. Synthèse du 5- (N- (2-chloro-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5 -(N-(2-chloro-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (250 mg, 489 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (205 mg, 74 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 569.

D. Synthèse du 3-chloro-4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzène-sulfonyl] ' -isobutyl-aminoj-N.N-diméthyl- benzamide

A partir de 5-(N-(2-chloro-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy) -benzoate de méthyle (205 mg, 361 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-trimé thyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (89,1 mg, 48 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 539-541.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,84 - 0,98 (m, 4H), 1,22 - 1,30 (m, 1H), 1,50 (dtd, J= 13,3, 11,9, 4,5 Hz, 2H), 1,61 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,73 (dd, J = 4,0, 1,8 Hz, 2H), 2,08 - 2,18 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 2H), 3,47 (dd, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,98 - 4,07 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,87 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 1,1 Hz, 2H), 7,44 (t, J= 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 1,9, 1,1 Hz, 1H).

Exemple 10b' : 3-cvano-4-ff3-fhvdroxyméthyl)-V-isobutyl-4- fftétrahvdro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido) -V.,V- diméthyl-benzamide

A. Synthèse du 4-amino-3-iodo-benzoate de méthyle

Pendant 12 heures, on maintient sous agitation à la température ambiante une suspension de 4-aminobenzoate de méthyle (2,50 g, 16,54 mmoles) et de N-iodosuccinimide (3,72 g, 16,54 mmoles) dans le diméthylformamide (28 mL). On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, puis on le lave avec de l'eau et du thiosulfate de sodium en solution à 5 %. On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice ce qui permet de récupérer le composé recherché (3,87 g, 13,97 mmoles, 84 %) sous la forme d'un solide de couleur orange clair.

MS (M+H) + : 278.

B. Synthèse du 4-amino-3-iodo- -diméthyl-benzamide

On place sous agitation une solution de diméthylamine ([solution 2 M dans le tétrahydrofurane (THF)], 6,97 mL, 13,93 mmoles) à 0°C, on lui ajoute ensuite du triméthylaluminium ([solution 2 M dans le toluène] , 5 , 16 mL, 10,3 mmo les), puis on maintient la so lution ainsi obtenue sous agitation à 0°C pendant 10 minutes, avant de lui ajouter du 4-amino-3 -iodo-benzoate de méthyle (2,0 g, 7,22 mmo les) dans le THF (6 mL), après quoi on chauffe à reflux le mélange ainsi obtenu pendant 6 heures. On laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, puis on le verse sur de la glace. On traite la suspension ainsi obtenue avec une so lution aqueuse 2 M d' hydroxyde de sodium (NaOH 2 M), puis on la sépare avec de l ' éther diéthylique (Et 2 0) . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na 2 S 0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne le composé prévu (2,04 g, 97 %) sous la forme d 'une huile de couleur j aune clair, qui se so lidifie en refroidissant.

MS (M+H) + : 291 .

C. Synthèse du 4-amino-3-cyan -N,N-diméthyl-benzamide

A une so lution de 4-amino-3 -iodo-N,N-diméthyl-benzamide (500 mg, 1 ,72 mmo les) dans le diméthylformamide (DMF, 35 mL), on ajoute du cyanure de cuivre(I) (CuCN, 309 mg, 3 ,45 mmo les), du tétrakis(triphénylphosphine)-palladium [Pd(PPh3) 4 , 996 mg, 862 μιηο ΐεβ] et de l' iodure de cuivre(I) (Cul, 230 mg, 1 ,21 mmo le) . On dégaze le mélange pendant 10 minutes, puis on le chauffe à 80°C pendant 2 heures. On fait refroidir le mélange réactionnel jusqu ' à la température ambiante, puis on le dilue avec de l ' eau et de l ' acétate d' éthyle (EtOAc) . On filtre ensuite le mélange brut sur Célite ® . On sépare les phases, puis on lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit attendu (209 mg, 64 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 190.

D. Synthèse du 5- (N- (2-cyano-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate d_e_ méthyle

On ajoute de l 'hexaméthyldisilazoture de lithium (LiHMDS [so lution 1 M dans le tétrahydrofurane (THF)] , 1 ,38 mL, 1 ,38 mmo le) à une so lution de 4-amino-3 -cyano-N,N-diméthyl-benzamide ( 174 mg, 919 μιηο ΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 1 ,5 mL) à 0°C, puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 20 minutes. On lui ajoute ensuite une solution de 5 -(chlorosulfonyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (385 mg, 1 , 10 mmo le) dans le THF (0,5 mL), puis on maintient le mélange sous agitation jusqu' au lendemain à la température ambiante. On lui ajoute alors du chlorure d ' ammonium en solution aqueuse saturée (NH 4 C1 aq. sat.), puis de l ' eau (5 mL) et de l ' acétate d' éthyle (EtOAc, 5 mL). On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à trois reprises à l ' acétate d' éthyle (EtOAc, x3) . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na 2 S 0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre sous pression réduite la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit prévu (80 mg, 1 7 %) sous la forme d'une huile inco lore.

MS (M+H) + : 502. E. Synthèse du 5- (N- (2-cyano-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5 -(N-(2-cyano-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (80 mg, 1 59,50 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit attendu (44 mg, 50 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 558. F. Synthèse du 3-cyano-4- ((3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-

((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonami do)-N,N- diméthyl-benzamide

A partir de 5 -(N-(2-cyano-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy) -benzoate de méthyle (44,0 mg, 78 ,9 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3 - (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 -triméthyl- benzamide, ce qui permet d' obtenir le produit recherché ( 12 mg, 29 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 530. RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,92 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 1,50 (qd, J = 12,3, 4,6 Hz, 2H), 1,58 (dt, J = 13,3, 6,5 Hz, 2H), 1,71 - 1,77 (m, 2H), 2,07 - 2,22 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,40 - 3,47 (m, 3H), 3,92 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,98 - 4,08 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,67 (m, 2H), 7,69 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 2,4 Hz, 1H).

Exemple 10c : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-fftétrahvdro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-V,V-diméthy l-3- trifluorométhyl-benzamide

A. Synthèse du 4-amino-N,N-diméthyl-3-(trifluorométhyl)-benzamide

On ajoute de la Ν,Ν-diisopropyléthylamine (iPr 2 NEt, 8,5 mL, 48,7 mmoles) à une suspension de chlorhydrate de diméthylamine (1,99 g, 24,4 mmoles) dans le tétrahydrofurane (THF, 42 mL), puis on place le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. Dans cette suspension, on introduit ensuite séparément de l'acide 4-amino-3-(trifluorométhyl)-benzoïque (2,5 g, 12,1 mmoles) et de l'hexafluorophosphate de O-(7-aza-benzotriazol-l- yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium (HATU, 6,0 g, 15,8 mmoles). On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante. On concentre alors le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite, puis on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle (EtOAc, 40 mL) et l'eau (20 mL). On lave la phase organique avec de l'eau, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), puis on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit recherché (2,75 g, 97%) sous la forme d'une huile de couleur j aune.

MS (M+H) + : 233. B. Synthèse du 5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2- (trifluorométhyl)- phènyl)-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (2,25 g, 6,45 mmo les) et de 4-amino- N,N-diméthyl-3 -(trifluorométhyl)-benzamide ( 1 ,50 g, 6,46 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (620 mg, 1 8 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 545.

C. Synthèse du 5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2- (trifluorométhyl)- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthy

A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-(trifluorométhyl)- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy) -benzoate de méthyle (633 mg, 1 , 16 mmo le), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (520 mg, 74 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 601. D. Synthèse du 4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyl] ' -isobutyl-aminoj-N -diméthyl-S- trifluorométhyl-benzamide

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-(trifluorométhyl)- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl )- méthoxy)-benzoate de méthyle (200 mg, 333 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4- fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N ,3- triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (64,8 mg, 34 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 573.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,99 - 0,81 (m, 6H), 1,50 (qd, J = 12,4, 4,5 Hz, 2H), 1,61 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,85 - 1,67 (m, 2H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 2H), 3,46 (td, J= 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,92 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,06

- 4,01 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,87 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 1,1 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,67

- 7,63 (m, 1H).

Exemple lOd : 3-fluoro-4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro- Pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-V,V- diméthyl-benzamide

A. Synthèse du 4-amino-3-fluo -N,N-diméthyl-benzamide

On ajoute de la Ν,Ν-diisopropyléthylamine (iPr 2 NEt, 11,2 mL, 64,5 mmoles) à une suspension de chlorhydrate de diméthylamine (2,6 g, 32,2 mmoles) dans le tétrahydrofurane (THF, 55 mL), puis on place le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. Dans cette suspension, on introduit ensuite séparément de l'acide 4-amino-3-fluoro-benzoïque (2,5 g, 16,1 mmoles) et de l'hexafluorophosphate de 0-(7-aza-benzotriazol-l-yl)- 1 , 1 ,3,3-tétraméthyluronium (HATU, 7,97 g, 20,9 mmoles). On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante. On concentre alors le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite, puis on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle (EtOAc, 40 mL) et l'eau (20 mL). On lave la phase organique avec de l'eau, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), puis on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit recherché (1,17 g, 40 %) sous la forme d'une huile incolore.

MS (M+H) + : 365. B. Synthèse du 5- (N- (2-fluoro-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (2,24 g, 6,42 mmo les) et de 4-amino-3 - fluoro-N,N-diméthyl-benzamide ( 1 , 17 g, 6,42 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 - (N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché ( 1 ,78 g, 56 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 495. C. Synthèse du 5- (N- (2-fluoro-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5 -(N-(2-fluoro-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (500 mg, 1 ,01 mmo le), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (465 mg, 83 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 55 1 . D. Synthèse du 3-fluoro-4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzène-sulfonyl] ' -isobutyl-aminoj-N.N-diméthyl- benzamide

A partir de 5-(N-(2-fluoro-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy) -benzoate de méthyle (200 mg, 363 μηιοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-trimé thyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (52 mg, 27 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 523.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,49 (ddd, J= 13,3, 11,8, 4,6 Hz, 2H), 1,57 - 1,61 (m, 1H), 1,72 - 1,78 (m, 2H), 2,08 - 2,17 (m, 1H), 3,01 (d, J= 2,9 Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,34 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,46 (td, J = 11,8, 2,1 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,01 - 4,07 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,87 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 10,6, 1,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 2H).

Exemple 11 : N-( -{[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro-pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3-méthyl- benzyl)- acétamide

A . Synthèse du 5- (N- (4-iodo-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (4, 13 g, 1 1 , 84 mmo les) et de 4-iodo-2- méthyl-aniline (2,3 g, 9, 87 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétr ahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (2,75 g, 49 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 546.

B. Synthèse du 5- (N- (4-iodo-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate d_e_ méthyle

A partir de 5 -(N-(4-iodo-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (2, 15 g, 3 ,94 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché ( 1 ,53 g, 65 %) sous la forme d 'un solide blanc.

MS (M+H) + : 602. C. Synthèse du 5- (N- (4-cyano-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle

A une so lution de 5 -(N-(4-iodo-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (408 mg, 678 μιηο ΐεβ) dans le diméthylformamide (DMF, 650 μΐ,), on ajoute du cyanure de zinc [Zn(CN) 2 , 48 mg, 407 μιηο ΐεβ] , du tris(dibenzylidène-acétone)-dipalladium [Pd 2 (dba) 3 , 3 1 mg, 33 ,9 μιηο ΐεβ] , du 4,5 -bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl-xanthène (Xantphos, 39 mg, 67, 8 μιηο ΐεβ) et de la Ν,Ν,Ν',Ν'- tétraméthyléthylènediamine (TMEDA, 20 μΐ ^ , 136 μιηο ΐεβ). On place le mélange réactionnel sous agitation et on le chauffe aux micro-ondes à 160° C pendant 5 minutes. On filtre ensuite le mélange brut sur Célite ® en intercalant au centre une fine couche de gel de silice. On concentre le filtrat par évaporation sous pression réduite, puis on purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit prévu ( 19 1 mg, 56 %) sous la forme d' une huile collante de couleur brune.

MS (M+H) + : 501 .

D. Synthèse du N - ( 4 - ( aminométhyl) -2 -méthyl-phényl) - 3 -

(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide

A une so lution de tétrahydruroaluminate de lithium (LiAlH 4 [so lution 2 M dans le tétrahydrofurane (THF)] , 572 μΐ,, 1 , 14 mmole) dans le THF (2,0 mL) à 0°C, on ajoute une solution de 5-(N- (4-cyano-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétra hydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (191 mg, 381 μηιοΐεβ) dans le THF (500 μί). On laisse le mélange ainsi obtenu revenir à la température ambiante, puis on le place sous agitation à cette température pendant 2 heures. On fait ensuite refroidir le milieu réactionnel à 0°C, puis on le neutralise avec, dans l'ordre, de l'eau (H 2 0, 1,5 mL), de l'hydroxyde de sodium (NaOH) en solution à 15 % (1,5 mL) et de l'eau (H2O, 4,5 mL). Après avoir maintenu la suspension ainsi obtenue sous agitation pendant 15 minutes à la température ambiante, on la filtre sur un tampon de Célite ® , puis on la lave à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On concentre ensuite le filtrat par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit recherché (45 mg, 25 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 477.

E. Synthèse du N-(4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy) -benzène suif o ny Ί] ' -i s obutyl-amino}- 3 -mèthyl-b enzyl) - acétamide

On ajoute de l'anhydride acétique (100 μί) à une solution de N-(4-(aminométhyl)-2-méthyl-phényl)-3-(hydroxyméthyl)-N- isobutyl- 4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide (40,5 mg, 85 μιηοΐεβ) dans l'acide acétique glacial (300 μί), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 110°C pendant 12 heures. On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite, on reprend le résidu brut dans le méthanol (MeOH, 300 μί) avant de lui ajouter de l'hydroxyde de lithium (LiOH, 10 mg, 425 μηιοΐεβ), puis on maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante. On purifie le résidu brut par HPLC préparative, ce qui fournit le produit prévu (40,5 mg, 48 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 519.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,46 - 1,56 (m, 2H), 1,72 - 1,79 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,14 (ddt, J = 15,6, 7,9, 4,1 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,04 (dd, J = 13,0, 4,9 Hz, 1H), 3,38 - 3,52 (m, 3H), 3,93 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,04 (dd, J= 11,1, 3,4 Hz, 2H), 4,30 - 4,43 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,84 (s, 1H), 6,87 - 6,91 (m, 1H), 6,96 (dd, J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 7,5 Hz, 2H).

Exemple 12 : 3-fhvdroxyméthyl)-V-isobutyl-V-f2-méthyl-4-

(^-méthyl-sulfonimidoyl)-phényl)-4-((tétrahvdro-2H-pyr an-4-yl)- méthoxy)-benzène-sulfonamide

A. Synthèse du (E)-5-(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(S-méthyl-N-(2.2.2- trifluoroacétyl)-sulfinimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2-((té trahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoat de méthyle

On dégaze à l'argon (Ar) un mélange àQ5-(N-isobutyl-N-(2- méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro- 2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle sulfure (3,03 g, 5,81 μιηοΐεβ) dans le dichlorométhane (DCM, 85 mL), puis on lui ajoute, dans l'ordre, du 2,2,2-trifluoroacétamide (1,64 g, 14,52 mmoles), de l'oxyde de magnésium (1,17 mg, 29,04 mmoles), de l'acétate de rhodium(II) dimère (256,71 mg, 0,58 mmole) et du diacétoxy-iodosylbenzène [PhI(OAc)2, 3,55 g, 11,04 mmoles]. Le mélange se transforme en une suspension de couleur verte. Au bout d'un laps de temps de 2,5 heures, on filtre le mélange sur Célite ® , puis on chasse le solvant. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit prévu (1,93 g, 52 %) sous la forme d'une huile de couleur bleue.

MS (M+H) + : 633.

B. Synthèse du 5-(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(S-méthyl-N-(2 ,2 ,2- trifluoroacétyl)-sulfonimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2-((té trahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoat de méthyle

On ajoute lentement de l'acide m-chloroperbenzoïque (m- CPBA, 1,37 g, 6,10 mmoles) à un mélange de (E)-5-(N-isobutyl-N-(2- mét hy 1-4- (S-méthyl-N- (2,2,2 -trifluoroacéty l)-sulfinimidoy l)-phényl) - sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (1,93 g, 3,05 mmoles) dans le dichlorométhane (DCM, 50 mL) et de carbonate de potassium (K2CO3, 1,26 g, 9,15 mmoles) à 0°C. On maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation pendant 5 jours. On lui ajoute ensuite 3 équivalents (éq.) de m-CPBA pour atteindre 70 % de transformation. On interrompt alors la réaction. On ajoute au milieu une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC0 3 ). On place ensuite le mélange sous agitation à la température ambiante pendant 20 minutes. On lui ajoute alors de l'eau et du DCM, puis on sépare les phases. On extrait la phase aqueuse à deux reprises au chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de l' hydrogénocarbonate de sodium (NaHC0 3 ), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S 0 4 ) et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit attendu (900 mg, 45 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 649.

méthylsulfonimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4- yl) -méthoxy) -b enzoate de méthyle

On dilue du 5 -(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(5-méthyl-N-(2,2,2- trifluoroacétyl)-sulfonimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2-((té trahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (200 mg, 308 ,30 μιηο ΐεβ) dans du méthanol (MeOH, 5 mL) . On ajoute du carbonate de potassium (K 2 C0 3 , 24,93 mg, 3 éq.), puis on place le mélange sous agitation pendant 5 heures à la température ambiante. On lui ajoute ensuite une so lution aqueuse saturée de chlorure d' ammonium (NH 4 C1), puis de l ' eau et de l ' acétate d' éthyle (EtOAc) . On sépare les deux phases. On extrait la phase aqueuse à deux reprises à l ' acétate d' éthyle . On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ) et on la concentre par évaporation sous vide, ce qui donne le produit prévu ( 150 mg, 88 %) sous forme de résidu brut.

MS (M+H) + : 521 . D. Synthèse du 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(S- méthyhulfonimidoyl)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl) - méthoxy)-benzènesulfonami

A partir de 5-(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(S- méthylsulfonimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H -pyran-4- yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (50 mg, 90,46 μηιοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4- (4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)- N,N,3- triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le composé recherché (31 mg, 65 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 525.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,86 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,04 (dd, J = 6,5, 2,3 Hz, 3H), 1,49 - 1,63 (m, 3H), 1,82 (s, 2H), 2,19 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 3,10 (dd, J= 13,1, 5,0 Hz, 1H), 3,44 - 3,54 (m, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,98 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,03 - 4,11 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,77 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 36,1, 2,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H).

Exemple 13 : 7V-(4-(7V,S-diméthylsulfonimidoyl)-2-méthyl- phényl)-3-fhvdroxyméthyl)-V-isobutyl-4-fftétrahvdro-2H-py ran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide

A. Synthèse de l'acide 5-(N-(4-(N,S-diméthylsulfonimidoyl)-2- méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-py ran-4-yl)- méthoxy) -b enzoïque

A une solution de 5-(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(S- méthylsulfonimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H -pyran-4- yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (170 mg, 307,58 μηιοΐεβ) dans l'éther diméthylique (DME, 2 mL), on ajoute de l'hydrure de sodium (NaH, 18,45 mg, 60 % en poids, 0,46 mmole) à une température de 0°C. Au bout d'un laps de temps de 2 heures à 0°C, on ajoute de l'iodométhane (Mel, 38,30 μΐ,, 0,615 mmole). On place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 60 heures. On lui ajoute ensuite de l'eau et du dichlorométhane (DCM). On ajuste le pH du mélange (pH=l) avec une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique (HC1 IN). On sépare les deux phases, puis on extrait la phase aqueuse à deux reprises au dichloroméhtane (DCM). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ) et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le composé brut prévu (175 mg, 100 %).

MS (M+H) + : 553.

B. Synthèse du 5-(N-(4-(N,S-diméthylsulfonimidoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl )- méthoxy)-benzoate de méthyle

On ajoute quelques gouttes d' acide sulfurique concentré (H2 S O4 conc .) à une so lution d' acide 5 -(N-(4-(N,S- diméthylsulfonimidoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfam oyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoïque dans le méthano l anhydre (MeOH, 4 mL), On place le mélange sous agitation et on le chauffe à reflux pendant 2,5 heures. On lui ajoute ensuite une so lution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium (NaHC0 3 ), puis de l ' eau et de l ' acétate d' éthyle (EtOAc) . On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l ' acétate d' éthyle (EtOAc, 3x) . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ) et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit prévu ( 100 mg, 56 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 567.

C. Synthèse du N- (4- (N,S-diméthyhulfonimidoyl)-2-méthyl-phényl)- 3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide

A partir de 5 -(N-(4-(N,5'-diméthylsulfonimidoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl )- méthoxy)-benzoate de méthyle ( 1 00 mg, 1 76,45 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4- fluoro-3 -(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 - triméthyl-benzamide, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (65 mg, 68 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 539. RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,53 (td, J = 13,1, 12,4, 4,6 Hz, 3H), 1,76 (ddd, J = 13,0, 4,1, 2,0 Hz, 2H), 2,17 (t, J= 11,5 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,68 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 3,08 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 3,40 - 3,53 (m, 3H), 3,93 (dd, J = 6,4, 1,2 Hz, 2H), 4,04 (ddd, J = 11,6, 4,7, 1,7 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,83 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 9,0, 6,7, 2,5 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 9,3, 2,2 Hz, 1H).

Exemple 14 : 3-fhvdroxyméthyl)-V-isobutyl-V-f2-méthyl-4- sulfamoyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide

A. Synthèse du N-(o-tolyl)-acétamide

On place sous agitation une solution d'o-toluidine (10 g, 93,3 mmoles) dans le dichlorométhane (150 mL) à 0°C, puis on lui ajoute de l'anhydride acétique (11,0 mL, 116,7 mmoles). On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, puis on le maintient sous agitation pendant 6 heures. On répartit le mélange réactionnel entre le dichlorométhane (CH2CI2) et l'eau. On lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On place le résidu sous agitation dans l'hexane à 0°C pendant 1 heure, puis on filtre le mélange. On lave le précipité avec de l'hexane, puis on le fait sécher sous vide, ce qui fournit le produit recherché (13,1 g, 94 %) sous la forme d'un solide blanc. B. Synthèse du chlorure de 4-acétamido-3-méthylbenzène- 1- sulfonyle

On introduit au goutte-à-goutte de l'acide chlorosulfonique (14,5 mL, 217,8 mmoles) dans du N-(o-tolyl)-acétamide (6,5 g, 43,6 mmoles) placé sous agitation à 0°C. Au bout d'une heure (1 heure), on chauffe le mélange réactionnel à 60°C et on le maintient sous agitation à cette température pendant encore 1 heure, puis on le fait refroidir jusqu'à la température ambiante et on le verse sur de la glace pilée. On récupère les matières solides par filtration, on les lave à l'eau froide, puis on les fait sécher sous vide, ce qui fournit le produit recherché en mélange avec son isomère de position sous la forme d'un solide blanc.

C. Synthèse du N-(4-(N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- méthyl-phényD-acétamide

On ajoute au goutte-à-goutte une solution de chlorure de 4- acétamido-3-méthylbenzène- 1 -sulfonyle (mélange de 2 isomères, 4,0 g, 26,8 mmoles) dans le tétrahydrofurane (THF, 11 mL) à un mélange de bis(4-méthoxybenzyl)-amine ((PMB) 2 NH) (5,0 g, 19,4 mmoles) et de triéthylamine (4,48 mL, 32,2 mmoles) dans le THF (16 mL), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on lui ajoute de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne le produit recherché en mélange avec son isomère de position sous la forme d'un solide de couleur blanche.

D. Synthèse du 4-amino-N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-3-méthyl- benzènesulfonamide

On ajoute de l ' acide chlorhydrique (HC1, so lution 2 M, 30 mL) à une so lution de N-(4-(N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- méthyl-phényl)-acétamide (mélange de 2 isomères, 4,0 g, 8 ,54 mmo les) dans l ' éthanol (EtOH, 37 mL), puis on chauffe à reflux le mélange ainsi obtenu pendant 16 heures. On basifie ensuite le mélange réactionnel avec de l ' ammoniac en so lution aqueuse (NH 3 aq.) et on l ' extrait à l ' acétate d' éthyle (EtOAc) . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na 2 S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite . On purifie le résidu brut par chromatographie sur co lonne de gel de silice , ce qui fournit deux produits sous la forme de mousses de couleur blanche : le composé recherché (71 7 mg, 20 %) et l ' autre isomère (973 mg, 27 %) .

E. Synthèse du 5- (N- (4- (N,N-bis (4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- mèthyl-phènyl)-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzoate de mèthyle

Dans un tube scellé, on chauffe à 100° C pendant 2 heures une so lution de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (645 mg, 1 , 85 mmo le), de 4-amino- N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-3 -méthyl-benzène-sulfonamide (717 mg, 1 ,68 mmo le) et de N,N-diméthylaminopyridine (DMAP, 10,3 mg, 84 μιηο ΐεβ) dans la pyridine anhydre (3 ,3 mL) . On ajoute ensuite du 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-b enzoate de méthyle (645 mg, 1 , 85 mmo le), puis on maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100° C pendant encore 2 heures. On dilue alors le mélange réactionnel avec de l ' acétate d' éthyle (EtOAc), puis on le concentre par évaporation sous pression réduite . On purifie le résidu brut par chromatographie sur co lonne de gel de silice [mélange de cyclohexane et d' acétate d' éthyle (cHex/EtOAc, de 100 % à 50 % en 25 minutes)] , ce qui fournit le produit recherché (522 mg, 42 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 739.

F. Synthèse du 5- (N- (4- (N,N-bis (4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5 -(N-(4-(N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-m éthoxy)- benzoate de méthyle (522 mg, 706 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (363 mg, 65 %) sous la forme d'un solide blanc. G. Synthèse du N-(4-(N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- méthyl-phényl)-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((tétrahyd ro-2H- pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzènesulfonamide

A partir de 5-(N-(4-(N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2 méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-py ran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (290 mg, 364,79 μηιοΐεβ), on prépare 1 produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4 fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N ,3- triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherch (293 mg, 95 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 767. H. Synthèse du 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-N-(2-méthyl-4- sulfamoyl-phènyl)-4-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzènesulfonamide

On ajoute du nitrate de cérium(IV) et d'ammonium (CAN, 743,38 mg, 1,36 μιηοΐε) à une solution de N-(4-(N,N-bis(4- méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2-méthyl-phényl)-3-(hydroxymét hyl)-N- isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzène-s ulfonamide (130 mg, 169,50 μιηοΐεβ) dans l'acétonitrile (MeCN, 2,5 mL) et l'eau (600 μί), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On lui ajoute ensuite de l'eau et de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On extrait la phase aqueuse à deux reprises à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le composé prévu (30,9 mg, 35 %) sous la forme d'un solide jaune/blanc.

MS (M+H) + : 527.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d,

J = 6,6 Hz, 3H), 1,52 (qd, J = 12,2, 4,6 Hz, 3H), 1,75 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,14 (dtd, J = 17,1, 9,1, 4,9 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,05 (dd, J = 13,0, 4,9 Hz, 1H), 3,47 (ddd, J= 12,1, 10,5, 2,2 Hz, 3H), 3,94 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,05 (dd, J= 11,9, 4,3 Hz, 2H), 4,70 (d, J= 2,9 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,9, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,3, 2,3, 0,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 2,4 Hz, 1H).

Exemple 15 : 4-{[3-(l-hvdroxy-éthyl)-4-((tétrahvdro-pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3. l V. l V-triméthyl- benzamide

A. Synthèse du 4-((3-formyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N, 3-triméthyl-benzamide

Pendant 4 heures, on maintient sous agitation une suspension de 4- { [3 -hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonyl] -isobutyl-amino } -3 ,N,N-triméthyl-benzamide ( 125 mg, 0,241 mmo le) et de dioxyde de manganèse (Mn0 2 , 482 mg, 5 ,54 mmo les) dans l ' acétone (0,72 mL, so lution 0,34 M). On filtre ensuite le mélange réactionnel sur Célite ® , puis on concentre le filtrat par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le composé prévu (93 mg, 75 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 5 17.

B. Synthèse du 4-{ [3- (l-hydroxy-éthyl)-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyl] -isobutyl-aminoj-3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide

On ajoute du bromure de méthylmagnésium (MeMgBr, 32 ,26 μΣ,, 97 mmo les) à une so lution de 4-((3 -formyl-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido) -N,N,3 - triméthyl-benzamide dans le tétrahydrofurane anhydre (THF, 0,65 mL, so lution 0, 14 M) à 0°C, puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 1 heure. On neutralise ensuite le mélange réactionnel avec du chlorure d ' ammonium en so lution aqueuse saturée (NH4CI aq. sat.), puis on lui ajoute de l' acétate d' éthyle (EtOAc) . On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à l ' acétate d' éthyle. On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le composé prévu (45 mg, 87 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 532.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,81 (dd, J = 6,7, 1,2 Hz, 3H), 1,01 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 3H), 1,17 - 1,31 (m, 4H), 1,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 1,41 - 1,45 (m, 4H), 1,76 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 2,14 (s, 1H), 2,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93 - 3,19 (m, 7H), 3,39 - 3,45 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 2H), 4,05 (dd, J = 11,5, 4,3 Hz, 2H), 5,12 (dt, J= 12,7, 6,3 Hz, 1H), 6,66 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J= 8,6, 3,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,53 - 7,58 (m, 1H), 7,61 (dd, J= 21,2, 2,3 Hz, 1H). Exemple 16_j 4-{r3-(l-hvdroxy-l-méthyl-éthyl)-4-

(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-iso butyl- amino}-3,N,V-triméthyl-benzamide

A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy) -benzoate de méthyle

A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl) sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate d méthyle (924 mg, 1,88 mmole), on prépare le produit recherché de 1 même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le composé prévu (848 mg, 82 %) sous la forme d'une huile incolore .

MS (M+H) + : 547.

B. Synthèse du 4-{ [3- (l-hydroxy- l-méthyl-éthyl)-4- ((tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -i s obutyl-amino}- 3 ,Ν,Ν- triméthyl-benzamide

On ajoute du bromure de méthylmagnésium (MeMgBr, 46 μΐ,, 137 μιηο ΐεβ) à une so lution de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl )- méthoxy)-benzoate de méthyle (75 mg, 137, 19 μιηο ΐεβ) dans le tétrahydrofurane anhydre (THF, 1 ,0 mL) à -78°C, puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à -78°C pendant 1 heure. On lui ajoute ensuite du bromure de méthylmagnésium (MeMgBr, 0,45 mL, 1 ,37 mmo le) à -78° C, puis on maintient le mélange réactionnel sous agitation à cette température pendant 30 minutes . On neutralise ensuite le mélange réactionnel avec du chlorure d' ammonium en so lution aqueuse saturée (NH 4 C1 aq. sat.), puis on lui ajoute de l ' acétate d' éthyle (EtOAc) . On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à l ' acétate d' éthyle . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na 2 S 0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na 2 S 0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le composé prévu (40 mg, 53 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 547.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 2H),1,79 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,04 (s, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,30 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 13,0, 5,0 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,41 - 3,45 (m, 1H), 4,02 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 6,64 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H).

Exemple 17 : 7V-(2-éthyl-4-méthanesulfinyl-phényl)-3- hvdroxyméthyl-7V-isobutyl-4-((prop-2-vnyl)-oxy)- benzènesulfonamide

A. Synthèse du (3-bromo-4-nitr -phényl)-(méthyl)-sulfane

En 1 heure et 30 minutes, on ajoute du thiométhylate de sodium (1,59 g, 22,7 mmoles) dans le DMF (15 mL) à une solution de 2-bromo-4-fluoro-l-nitro-benzène (5,0 g, 22,7 mmoles) dans le diméthylformamide (DMF, 45 mL) à -20°C, puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à -20°C pendant 3 heures et 30 minutes. On laisse le mélange revenir à la température ambiante, on lui ajoute de l'eau, puis on extrait le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice ce qui fournit le produit recherché (1,77 g, 31 %) sous la forme d'un solide jaune.

B. Synthèse du méthyl-(4-nitro-3-vinyl-phényl)-sulfane

A une solution de (3-bromo-4-nitro-phényl)-(méthyl)-sulfane (1,77 g, 7,13 moles) dans le dioxane dégazé (7,0 mL), on ajoute, dans l'ordre, du tributyl-(vinyl)-stannane (2,28 mL, 7,85 mmoles), puis du tris(dibenzylidène-acétone)-dipalladium [Pd 2 (dba) 3 , 326 mg, 357 μιηοΐεβ] et de la tri-tert-butyl-phosphine (P'Bm, 346 μί, 1,43 mmole), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100°C pendant 12 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur Célite ® , on le lave à l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on le concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit prévu (1,22 g, 88 %) sous la forme d'une huile de couleur jaune.

C. Synthèse du 2-éthyl-4-(méthylthio)-aniline

On dégaze à l'azote (N 2 ) une solution de méthyl-(4-nitro-3- vinyl-phényl)-sulfane (1,22 g, 6,25 mmoles) dans l'éthanol (EtOH, 45 mL), puis on lui ajoute du palladium sur charbon (Pd/C, 333 mg). On dégaze à l'azote le mélange ainsi obtenu, puis on le place sous une atmosphère d'hydrogène (H 2 ) et on le maintient sous agitation à la température ambiante pendant 5 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur Célite ® , puis on le concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit prévu (745 mg, 71 %) sous la forme d'une huile de couleur jaune.

MS (M+H) + : 168. D. Synthèse du 5- (N- (2-éthyl-4- (méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle

A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle

(793 mg, 3 , 13 mmo les) et de 2-éthyl-4-(méthylthio)-aniline (420 mg, 2,52 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (530 mg, 55 %) sous la forme d 'une mousse de couleur brune.

MS (M+H) + : 384.

E. Synthèse du 5- (N- (2-éthyl-4- (méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle

A partir de 5 -(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle (540 mg, 1 ,4 1 mmo le) dans la N-méthyl-2- pyrrolidone (NMP, 6,0 mL), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (439 mg, 71 %) sous la forme d'une mousse de couleur brune.

MS (M+H) + : 440. F. Synthèse du 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle

A une solution de 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (200 mg, 455 μηιοΐεβ) dans le diméthylsulfoxyde (DMSO, 5,8 mL), on ajoute de l'acétate de potassium (KOAc, 224 mg, 2,28 mmoles), puis de l'éther 18-couronne-6 (241 mg, 910 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100°C pendant 2 heures. On verse ensuite le mélange brut dans de la glace pilée, puis on remue le tout. On ajoute de l'acétate d'éthyle (EtOAc) au mélange. On sépare alors les phases, avant d'extraire la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, puis on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui fournit le produit recherché (211 mg, production quantitative) sous la forme d'un solide de couleur brun cassé.

MS (M+H) + : 440.

G. Synthèse du 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((prop-2-yn-l-yl)-oxy)-benzoate de méthyle

Dans une solution de 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle (200 mg, 457 μιηοΐεβ) dans le diméthylformamide (DMF, 2,0 mL), on introduit du carbonate de potassium (K 2 C0 3 , 126 mg, 914 μιηοΐεβ), puis du bromure de propargyle ([solution à 80 % dans le toluène], 66 μΐ,, 594 μηιοΐεβ), avant de placer le mélange réactionnel sous agitation à 60°C jusqu'au lendemain. On dilue ensuite le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on le lave avec de l'eau (H 2 0). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne le produit recherché (131 mg, 60 %) sous la forme d'une mousse de couleur blanche.

MS (M+H) + : 476.

H. Synthèse du N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-3-

(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((prop-2-yn- 1 -yl)-oxy)- benzènesulfonamide

A partir de 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((prop-2-yn-l-yl)-oxy)-benzoate de méthyle (130 mg, 273 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (110 mg, 90 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 448.

I. Synthèse du N-(2-éthyl-4-méthanesulfinyl-phényl)-3- hydroxyméthyl-N-isobutyl- 4- ((prop-2-ynyl)-oxy) -benzènesulfonamide

On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 57,8 mg, 258 μηιοΐεβ) à une solution de N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((prop-2-yn- 1 -yl)-oxy)-benzène- sulfonamide (110 mg, 246 μιηοΐεβ) dans le dichlorométhane (CH2CI2, 2,5 mL) à 0°C. On place ensuite le mélange sous agitation à cette température pendant 30 minutes. On lui ajoute alors de l'eau, puis on sépare les deux phases. On extrait la phase aqueuse à deux reprises avec du dichlorométhane (CH2CI2). On réunit les phases organiques, puis on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC0 3 aq. sat.), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S0 4 ) et on la concentre par évaporation pression réduite. On purifie le résidu brut par HPLC préparative, ce qui fournit le composé prévu (25 mg, 22 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 464

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,82 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,27 (td, J= 7,5, 3,3 Hz, 4H), 2,59 (t, J= 2,3 Hz, 1H), 2,76 (d, J= 2,0 Hz, 3H), 2,90 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 3,10 (dd, J = 13,1, 3,9 Hz, 1H), 3,41 - 3,50 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,83 (t, J= 2,0 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 11,7, 8,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 17,6, 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 22,6, 2,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,70 (m, 1H).

Exemple 18a : 7V-cvclohexyl-3-hvdroxyméthyl-7V-(4- méthanesulfinyl-2-méthyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-pyran-4- yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide

A. Synthèse du 5-(N-cyclohexyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle

A une solution de 5-(N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (1,05 g, 2,2 mmoles) dans le tétrahydrofurane (THF, 12 mL), on ajoute du cyclohexanol (0,35 mL, 3,4 mmoles), puis de la triphénylphosphine (PPh 3 , 887 mg, 3,4 mmoles), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors de l'azodicarboxylate de di-tert-butyle (DTAD, 778 mg, 3,38 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant 7 heures. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (0,35 mL, 3,4 mmoles), puis de la triphénylphospine (PPh 3 , 887 mg, 3,4 mmoles), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (778 mg, 3,38 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant la semaine. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (0,35 mL, 3,4 mmoles), puis de la triphénylphospine (PPh 3 , 887 mg, 3,4 mmoles), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (778 mg, 3,38 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant la journée. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (0,35 mL, 3,4 mmoles), puis de la triphénylphosphine (PPh 3 , 887 mg, 3,4 mmoles), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (778 mg, 3,38 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant la nuit. On dilue alors le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on lui ajoute de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S0 4 ) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On dilue le résidu brut avec de l'eau, puis on lui ajoute de l'éther. On sépare les phases, puis on lave les phases organiques avec de la saumure, on les fait sécher sur du sulfate de sodium (Na 2 S04) et on les concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit recherché (1,15 g, 93 %) sous la forme d'un solide brun.

MS (M+H) + : 548.

B. Synthèse du N-cyclohexyl-3-(hydroxyméthyl)-N-(2-méthyl-4- (méthylthio)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-métho xy)- benzènesulfonamide

A partir de 5-(N-cyclohexyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy) -benzoate de méthyle (1,2 g, 2,19 mmoles), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-trimé thyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (1,13 g, 95 %) sous la forme d'un solide de couleur jaune.

MS (M+H) + : 492. C. Synthèse du N-cyclohexyl-3-hydroxyméthyl-N-(4-méthanesulfinyl- 2 -mèthyl-phènyl) - 4 - ( (tètr ahy dr o-pyr an- 4 -yl) -mèthoxy) - benzène suif onamide

On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 467 mg, 2,09 mmoles) à une solution de N-cyclohexyl-3-(hydroxyméthyl)-N-(2- méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (1,13 g, 2,09 mmoles) dans le dichlorométhane (DCM, 18 mL) à 0°C. On place le mélange sous agitation à cette température pendant 30 minutes. On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit recherché sous la forme d'une huile de couleur orange. On dilue le composé dans l'acétate d'éthyle (EtOAc, environ 20 mL), puis on lui ajoute du pentane (environ 40 mL), ce qui donne une solution trouble. On laisse alors le mélange au repos jusqu'au lendemain. On élimine ensuite le liquide surnageant, puis on lave les matières solides à deux reprises avec du pentane et on les fait sécher sous vide, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (417 mg, 43 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 536.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,88 (m, 1H), 0,99 (m, 1H), 1,10 (dd, J= 12,6, 3,9 Hz, 1H), 1,23 - 1,37 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,56 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,77 (s, 2H), 2,07 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 1H), 2,48 (d, J= 10,0 Hz, 3H), 2,80 (d, J= 1,7 Hz, 3H), 3,49 (td, J= 11,8, 2,0 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 6,3, 1,6 Hz, 2H), 4,02 -4,12 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,74 (dd, J= 6,2, 2,6 Hz, 2H), 6,88 - 7,03 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 8,8, 2,1 Hz, 2H), 7,77 (t, J= 3,0 Hz, 1H). Exemple 18b : N-cvclopentyl-3-hvdroxyméthyl- V-(4- méthanesulfinyl-2-méthyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-pyran-4- yl)- méthoxy)-benzènesulfonami

A . Synthèse du 5- (N-cyclopentyl-N- (2-méthyl-4- (méthylthio)- phènyl)-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et de bromocyclopentane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl )-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit attendu ( 1 g, 55 %) sous la forme d'un so lide de couleur j aune pâle.

MS (M+H) + : 534.

B. Synthèse dy N-cyclopentyl-3- (hydroxyméthyl)-N- (2-méthyl-4- (mèthylthio)-phènyl)-4- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzènesulfonamide

A partir de 5 -(N-cyclopentyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy) -benzoate de méthyle (980 mg, 1 , 84 mmo le), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 -triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (832 m 90 %) sous la forme d'un solide de couleur jaune pâle.

MS (M+H) + : 506. Synthèse du N-cyclopenîyl-3-hydroxyméîhyl-N- (4- méthanesulfinyl-2-méthyl-phényl)-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamid

On ajoute de l ' acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 358 mg, 1 ,6 mmo le) à une so lution de N-cyclopentyl-3 -(hydroxyméthyl)-N-(2- méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (808 mg, 1 ,6 mmo le) dans le dichlorométhane (DCM, 13 ,3 mL) à 0°C . On place ensuite le mélange sous agitation à cette température pendant 30 minutes. On concentre alors le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue . On reprend le résidu dans du pentane, puis on chasse les matières vo latiles par évaporation à trois reprises (3 x), ce qui permet d' obtenir un so lide. On reprend ce so lide dans du pentane, puis on place la suspension sous agitation à la température ambiante jusqu' au lendemain. On élimine ensuite le liquide surnageant, puis on fait sécher sous vide les matières so lides, ce qui permet d' obtenir le composé attendu (470 mg, 56 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 522.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 1 ,24 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1 ,44 - 1 ,63 (m, 6H), 1 ,67 - 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,77 (s, 2H), 2,02 - 2,22 (m, 3H), 2,47 (d, J = 8 ,7 Hz, 3H), 2,79 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 3 ,50 (td, J = 1 1 ,9, 2,0 Hz, 2H), 3,96 (dd, J= 6,4, 1,9 Hz, 2H), 4,04 - 4,12 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,76 (d, J= 2,6 Hz, 2H), 6,92 (dt, J= 11,2, 8,3 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,68 (m, 1H), 7,79 (dd, J= 3,4, 2,4 Hz, 1H).

Exemple 18d : N-cvclobutyl-3-hvdroxyméthyl-V-(4- méthanesulfinyl-2-méthyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-pyran-4- yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide

A. Synthèse du 5-(N-cyclobutyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de mèthyle

A partir de 5-(N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)- 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du bromocyclobutane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui fournit le produit attendu (1,07 g, 64 %) sous la forme d'une huile de couleur jaune.

MS (M+H) + : 520. B. Synthèse du N-cyclobutyl-3- (hydroxyméthyl)-N- (2-méthyl-4- (mèthylthio)-phènyl)-4- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzènesulfonamide

A partir de 5 -(N-cyclobutyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy) -benzoate de méthyle ( 1 ,07 g, 3 ,29 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3 - (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 -triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (776 mg, 77 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 492.

C. Synthèse du N-cyclobutyl-3-hydroxyméthyl-N- (4-méthanesulfinyl- 2 -mèthyl-phènyl) - 4 - ( (tètr ahy dr o-pyr an- 4 -yl) -mèthoxy) - benzène suif onamide

On ajoute de l ' acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 221 mg, 990 μιηο ΐεβ) à une so lution de N-cyclobutyl-3 -(hydroxyméthyl)-N-(2- méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (487 mg, 990 μιηο ΐεβ) dans le dichlorométhane (DCM, 8 ,2 mL) à 0° C . On maintient ensuite le mélange sous agitation à cette température pendant 45 minutes. On concentre alors le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, avant de la reprendre dans l'acétate d'éthyle (EA). On lui ajoute du pentane, ce qui permet d'obtenir un précipité. Au bout d'une nuit, le produit recherché a précipité. On élimine ensuite le liquide surnageant, puis on lave les matières solides avec du pentane et on les fait sécher sous vide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (276 mg, 55 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 508.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 1,48 - 1,65 (m, 3H), 1,68 (qd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,91 (s, 2H), 2,06 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,18 (d, J= 14,7 Hz, 1H), 2,27 - 2,35 (m, 1H), 2,47 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 2,75 - 2,83 (m, 3H), 3,50 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 11,7, 4,4 Hz, 2H), 4,45 - 4,55 (m, 1H), 4,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 18,4, 8,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,7, 3,6 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 47,9, 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,66 (m, 2H), 7,72 - 7,81 (m, 1H).

Exemple 19 : V-(4-{cvclohexyl-[3-hvdroxyméthyl-4-

(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-ami no}-3- méthyl-benzyD-acétamide

A. Synthèse du 5-(N-(4-cyano-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-y -méthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (2 g, 5,73 mmoles) et de 4-amino-3- méthyl-benzonitrile (606 mg, 5,73 mmoles), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétr ahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (2,05 g, 50 %) sous la forme d'un so lide de couleur j aune.

MS (M+H) + : 445.

B. Synthèse du 5- (N- (4-cyano-2-méthyl-phényl)-N-cyclohexyl- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5 -(N-(4-cyano-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (2,05 g, 4,61 mmo les), on prépare de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-cyclohexyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamo yl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d 'obtenir le produit recherché ( 1 ,6 g, 66 %) sous la forme d'un so lide.

MS (M+H) + : 527.

C. Synthèse du N- (4- (aminométhyl)-2-méthyl-phényl)-N-cyclohexyl- 3- (hydroxyméthyl)-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide

A partir de 5 -(N-(4-cyano-2-méthyl-phényl)-N-cyclohexyl- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (760 mg, 1,44 mmole), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N-(4-(aminométhyl)-2- méthyl-phényl)-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((tétrahyd ro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (510 mg, 70 %) sous la forme d'une mousse de couleur jaune.

MS (M+H) + : 503.

D. Synthèse du N-(4-{cyclohexyl- [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- pyr -an- 4 ' -yl) -méthoxy) -b enzènesulfonyl] ' - amino} - 3 -méthyl-b enzyl) - acétamide

A partir de N-(4-(aminométhyl)-2-méthyl-phényl)-N- cyclohexyl-3-(hydroxyméthyl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl) - méthoxy)-benzènesulfonamide (255 mg à 70 % de pureté, 0,355 mmole), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N-(4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } - 3-méthyl- benzyl)-acétamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (107 mg, 55 %) sous la forme d'une huile incolore.

MS (M+H) + : 545.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 0,99 (dd, J = 12,5, 3,8 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,50 (dd, J = 13,3, 8,7 Hz, 2H), 1,67 (d, J = 13,1 Hz, 3H), 1,71 - 1,80 (m, 2H), 2,03 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,08 (t, J= 6,5 Hz, 1H), 2,13 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,47 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,93 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,00 - 4,08 (m, 2H), 4,13 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 5,7, 4,1 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,79 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 - 6,91 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,15 - 7,22 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 2H).

Exemple 20 : V-(2-éthyl-4-méthanesulfonyl-phényl)-3- hvdroxyméthyl-N-isobutyl-4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)-métho xy)- benzènesulfonamide

A. Synthèse du 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)- sulf amoyl) -2 - ( (îéîr ahy dr o-2H-pyr an- 4 -yl) -méîhoxy) - b enzo aïe de méthyle

A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (1,85 g, 5,20 mmoles) et de 2-éthyl-4- (méthylthio)-aniline (805 mg, 4,81 mmoles), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétr ahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (1,49 g, 70 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 480.

B. Synthèse du 5- (N- (2-éthyl-4- (méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle

A partir de 5 -(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (500 mg, 1 ,04 mmo le), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit attendu (472 mg, 85 %) sous la forme d'un so lide blanc.

MS (M+H) + : 536. Synthèse du N- (2-éthyl-4- (méthylthio)-phényl)-3-

(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide

A partir de 5 -(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (472 mg, 88 1 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3 - (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 -triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (404 mg, 90 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 508. D. Synthèse du N-(2-éthyl-4-méthanesulfonyl-phényl)-3- hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-métho xy)- benzènesulfonamide

On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 352 mg, l,58 mmole) à une solution de N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-m éthoxy)- benzènesulfonamide (400 mg, 788 μιηοΐεβ) dans le dichlorométhane (CH2CI2, 7,8 mL) à 0°C, puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 2 heures. On lui ajoute alors de l'eau, puis on sépare les deux phases. On extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane (CH2CI2), puis on réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC0 3 aq. sat.), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S0 4 ) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par HPLC préparative, ce qui fournit le produit prévu (200 mg, 47 %) sous la forme d'un solide blanc.

MS (M+H) + : 540.

RMN ! H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,00 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,30 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,51 (td, J= 12,7, 11,8, 4,6 Hz, 3H), 1,76 (dd, J= 13,1, 3,2 Hz, 2H), 2,00 (t, J= 6,3 Hz, 1H), 2,14 (td, J = 7,9, 7,1, 3,9 Hz, 1H), 2,95 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 3,06 (dd, J = 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,41 - 3,52 (m, 3H), 3,94 (dd, J= 6,3, 0,9 Hz, 2H), 4,02 - 4,08 (m, 2H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 2,3 Hz, 1H). Exemple 21 : N-cvclobutyl-3-hvdroxyméthyl-V-(4- méthanesulfonyl-2-méthyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-pyran-4- yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide

On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 221 mg, 990 μηιοΐεβ) à une solution de N-cyclobutyl-3-(hydroxyméthyl)-N-(2- méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (487 mg, 990 μιηοΐεβ) dans le dichlorométhane (DCM, 8,2 mL) à 0°C. On place le mélange sous agitation à cette température pendant 45 minutes. On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui fournit le produit attendu (84,7 mg, 16 %).

MS (M+H) + : 524.

RMN ! H (chloroforme-d) δ : 1,51 - 1,64 (m, 5H), 1,76 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,90 (s, 2H), 2,15 (s, 1H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 3,09 (d, J= 4,9 Hz, 3H), 3,47 (td, J= 11,8, 2,1 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,99 - 4,10 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,74 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,72 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,9, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 2,4 Hz, 1H).

Exemple II : mesure des IC50 des composés de l'invention

Les mesures des IC50 sont effectuées avec les tests de Transactivation GAL4-RORy et de Sécrétion d'IL-17A.

Transactivation GAL4-RORy

Le modèle de transactivation RORy a été développé à partir de la lignée HG5LN qui est une lignée HeLa exprimant stablement un gène reporter luciférase contrôlé par un pentamère du domaine de reconnaissance GAL4 de levure et d'un promoteur β-globine. La lignée HG5LN a été transfectée stablement par le DNA-binding domain (DBD) (ou domaine de liaison à l'ADN) de GAL4 fusionné au ligand- binding domain (LBD) ROR gamma. Les molécules inhibant l'activité constitutive ROR gamma réduisent l'expression de la luciférase induisant ainsi une baisse de la luminescence émise.

Les cellules sont ensemencées en plaques 384 puits (5 000 cellules dans 45μί/ρυίί8 de milieu de culture contenant 10% de sérum de veau fœtal) et incubées pendant une durée de 4 heures à une température de 37°C, 5% C0 2 . 5μί des molécules à tester (composés décrits dans les tableaux décrits ci-avant) sont ensuite ajoutées à chaque puits et les plaques sont incubées pendant 18 heures à une température de 37°C sous 5% de CO2. 20μΙ, du substrat de la luciférase (Promega) sont ajoutés à chaque puits et la luminescence émise est lue par un lecteur de microplaques.

Les unités de luminescence ('RLU') sont normalisées par des contrôles positifs ('POS' contenant une concentration saturante de benzène sulfonamide, N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-N-[4-[2,2,2-trifluoro- 1 - hydroxy- 1 -(trifluorométhyl)éthyl]phényl]) et des contrôles négatifs ('NEG'contenant du DMSO) : % inhibition=((RLU-NEG)* 100)/(POS- NEG). Les IC50 sont calculées à partir d'un modèle logistique à 4 paramètres à l'aide du logiciel XLFit (IDBS). Sécrétion IL-17A

Ce modèle permet de mesurer l'effet d'inhibiteurs sur la sécrétion d'IL-17A par des cellules CD4+. Les cellules sont des CD4+ congelées (STEMCELL, # 70026), isolées de sang humain périphérique et activées par les anticorps anti-CD3 et anti-CD28. La quantité d'IL-17A sécrété est mesurée par la technologie TR-FRET (kit HTRF® Human Interleukin 17A (Cisbio, #64H17PEC)).

Les cellules sont décongelées rapidement, resuspendues dans leur milieu de culture (RPMI 10% SVF inactivé) supplémenté avec des anticorps anti-CD28 solubles et ensemencées (100 000 cellules/puits) dans des plaques 96 puits préalablement coatées avec des anticorps anti-CD3. Les cellules sont ensuite traitées par les gammes des inhibiteurs à tester (de lOOOnM à 0.05nM, 0.1% DMSO). Après 4 jours d'incubation, le signal HTRF est mesuré à l'aide d'un lecteur de microplaque ( excitation=337nm, émission = 620/665nm) . Les ratios obtenus (665/620) sont normalisés par rapport au contrôle positif (cellules activées par anti-CD3 et anti-CD28, 0.1% DMSO). Les ICso sont calculées à partir d'un modèle logistique à 4 paramètres à l'aide du logiciel XLFit (IDBS).

Les concentrations inhibitrices médianes IC50 (hRORg) et IC50 hCD4/IL17 pour les composés appartenant à la formule (I) selon l'invention sont présentées dans le tableau I ci-avant.

Exemple III : mesure des concentrations inhibitrices médianes (IC50) sur le gène hERG et de la solubilité aqueuse

Inhibition de hERG

Le test hERG permet d' étudier un gène qui code pour une protéine nécessaire au fonctionnement des canaux potassium du tissu cardiaque. La méthode du patch clamp sur les cellules CHO-K 1 (cellules transfectées avec le gène hERG et qui présente une activité des ions K+ sur les membranes) est utilisée pour prédire in vitro le blo cage de hERG (human Ether-a-go-go Related) .

La so lution extracellulaire (contrôle) est appliquée en premier.

Les cellules (cellules ovariennes de Hamster Chinois exprimant le gène Human Ether-a-go-go Related Gene) sont stabilisées avec la so lution extracellulaire pendant 5 minutes. Les cellules sont incubées pendant 5 minutes avec les mo lécules de la plus faible à la plus forte concentration à 0.6 % DMSO final.

La méthode de calcul de l' inhibition pour chaque concentration : % inhibition = 100 x (amplitude Tail current de la mo lécule incubée - amplitude tail current du véhicule contrôle) . Le résultat est exprimé sous la forme d'un IC 50 en μΜ.

Mesure de la solubilité aqueuse

5 d'une so lution de l ' actif à l OmM dans le DMSO est dilué dans 495 μί d'une so lution tampon PB S (pH=7.4) . Après agitation 1 8H à 20°C et filtration, la partie soluble est dosée par UHPLC-UV contre un standard de référence

Les concentrations inhibitrices médianes IC50 et la so lubilité aqueuse pour les composés appartenant à la formule (I) selon l' invention sont présentées dans le tableau II suivant : Tableau II hERG Solubilité

ID IC50 μΜ aqueuse μΜ

Composé 1 >30 62

Composé 2 >30 80

Composé 3a >30 56

Composé 3b >30 59

Composé 3c >30 87

Composé 3d >30 77

Composé 3e >30 91

Composé 4a 28 47

Composé 4d 14 37

Composé 4e ND 61

Composé 4f ND 62

Composé 4g >30 75

Composé 4h ND 81

Composé 4i >30 54

Composé 4j ND 21

Composé 4k ND 83

Composé 41 ND 0.5

Composé 4m ND 83

Composé 5a 7 13

Composé 5b >30 82

Composé 5c 24 46

Composé 5d 10 1

Composé 5e 17 49

Composé 5f 11 49

Composé 5g 24 32

Composé 5h >30 67

Composé 5i >30 31

Composé 6a >30 86

Composé 6b >30 80

Composé 6c 18 70

Composé 6d 27 77

Composé 6e >30 78

Composé 6f ND 20

Composé 6g ND 1

Composé 7 >30 75 Composé 8 5 15

Composé 9c >30 85

Composé 10a >30 47

Composé 1 0b ' >30 78

Composé 10c >30 25

Composé l Od ND 6

Composé 1 1 >30 55

Composé 12 >30 78

Composé 13 ND 38

Composé 14 ND 1

Composé 15 ND 42

Composé 16 >30 0.5

Composé 17 ND 50

Composé 1 8a ND 12

Composé 1 8b >30 79

Composé 1 8d ND 95

Composé 19 >30 0.5

Composé 20 24 0.5

Composé 21 19 32

ND : non déterminé

Les composés de l' invention montrent une sélectivité vis à vis des protéines du canal hERG et une so lubilité en milieu aqueux mesurées selon les tests mentionnés précédemment tout en maintenant une forte activité sur le récepteur RORyt. De part ces propriétés les agonistes inverses décrits se démarquent de la plupart des agonistes inverses décrits précédemment.




 
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