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Title:
INORGANIC-ORGANIC HYBRID COMPOUND
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2015/144282
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to an inorganic-organic hybrid compound as an ion compound, composed of an inorganic cation and an organic anion active substance and optionally, an organic anion fluorescent dye.

Inventors:
HECK JOACHIM (DE)
POSS MARIEKE (DE)
REICHARDT HOLGER (DE)
NAPP JOANNA (DE)
ALVES FRAUKE (DE)
STÜHMER WALTER (DE)
FELDMANN CLAUS (DE)
Application Number:
PCT/EP2015/000454
Publication Date:
October 01, 2015
Filing Date:
February 26, 2015
Export Citation:
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Assignee:
KARLSRUHER INST FÜR TECHNOLOGIE (DE)
MAX PLANCK GES ZUR FÖRDERUNG DER WISSENSCHAFT E V (DE)
GEORG AUGUST UNIVERSITÄT GÖTTINGEN STIFTUNG ÖFFENTLICHEN RECHTS UNIVERSITÄTSMEDIZIN (DE)
International Classes:
C07F7/00; C07C237/26; C07C309/47; C07C309/50; C07D401/04; C07D401/10; C07D403/10; C07D407/12; C07D413/04; C07D417/10; C07D417/12; C07D493/10; C07F5/06; C07F9/09; C07F9/117; C07F9/12; C07F9/30; C07F9/38; C07F9/58; C07F9/6503; C07F9/6506; C07F9/6509; C07F9/6533; C07F9/655; C07F9/6558; C07F9/6561; C07F9/6574; C07H19/00
Domestic Patent References:
WO2009100800A12009-08-20
Foreign References:
US20110064775A12011-03-17
US8779175B22014-07-15
DE102006024289A12007-11-29
US20110064775A12011-03-17
Attorney, Agent or Firm:
HOCK, JOACHIM (DE)
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Claims:
Ansprüche

Anorganisch-organische Hybridverbindung als lonenverbindung, aufgebaut aus einem anorganischen Metallkation, ausgewählt aus Mg2+, Ca2+, Sr2+, Ba2+, Zn2+, Zr4*, [ZrO]2+, [HfO]2+, Sc3+, Y3+, Gd3+, La3+, Fe3+, Bi3+ oder einem Lan- thanoid, und einem organischen Wirkstoffanion, welches mindestens eine Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylatgruppe als funktionelle Gruppe enthält, wobei die Verbindung eine molare Löslichkeit von < 10"2 mol/l in Wasser aufweist.

Anorganisch-organische Hybridverbindung gemäß Anspruch 1 , welche weiter ein Fluoreszenzfarbstoffanion, das eine Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylatgruppe als funktionelle Gruppe trägt, umfasst.

Anorganisch-organische Hybridverbindung nach Anspruch 1 oder 2, welche in röntgenamorpher Form vorliegt.

Anorganisch-organische Hybridverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, welche einen Partikeldurchmesser im Bereich von 1 bis 100 nm aufweist.

Anorganisch-organische Hybridverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, welche mit einem Lanthanoid, ausgewählt aus Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb oder Lu, einem Übergangsmetall, ausgewählt aus Cr, Mn, Cu, Zn, Y, Ag oder Cd, einem Hauptgruppenelement, ausgewählt aus Sn, Sb, Pb oder Bi, oder einem komplexen Anion, ausgewählt aus [V04]3", [M0O4]3" oder [WO4]3-, dotiert ist.

Anorganisch-organische Hybridverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dessen Wirkstoffanion gegen chronische Entzündungen, Asthma, Rheuma, Arthritis, Multiple Sklerose, Entzündungen, Tumorerkrankungen, Malaria, Tuberkulose, Angina Pectoris oder koronare Ablagerungen gerichtet ist. Anorganisch-organische Hybridverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Wirkstoffanion von Acetaminophenphosphat, Betamethasonphos- phat, Dexamethasonphosphat, Uridinmonophosphat, 5'-Fluor-2'-deoxyuridin- 5'-monophosphat, Methylprednisolonphosphat, Triamcinolonphosphat, Estronphosphat, Testosteronphosphat, Estramustinphosphat, Codeinphosphat, Clindamycinphosphat, Thiaminpyrophosphat, Tiaminphosphat; Aracytidinmo- nophosphat, Cyclic-3',5'adenosinmonophosphat, Vidaribinphosphat, 9-[9- (Phosphonomethoxy)ethoxy]adenin, Fospropofol, Fosphenytoin, Phosphory- loxymethyloxymethylphenytoin, Phosphoryloxymethylphenylbutazon, Phos- phoryloxymethyloxymethylphenylbutazon, Phosphoryloxymethylphenindion, Phosphoryloxymethyloxymethylphenindion, N-Phosphonooxymethylcinnarizin, N-Phosphonooxymethylloxapin, N-Phosphonooxymethylamiodaron, Alendro- nat, Canrenoat, Doxycyclin Hydrat, Doxorubicin Hydrochlorid, Aztreonam, Ti- gemonam, D-Glukosamin-6-sulfat, Colistin methansulfat, Cefsulodin, Fosamprenavir, Tenofovir, Adefovir, Combretastatin A-4 phosphat, Folsäure, Fosphenytoin, 2-Mercaptoethansulfonat / Mesna, Fosfomycin, Glyphosat, Glufosinat, Zolendronat, Aminotrimethylenphosphonsäure, Diethylentriamin- penta(methylenphosphonsäure), Ethylendiamintetra(methylenphosphon- säure), Fosbretabulin, α-Tocopherol phosphate, VAPOL hydrogenphosphate, Pyridoxal-5'-phosphate-6-(2'-naphthylazo-6'-nitro-4',8'-disulfonate), (1 1 bR)- 2,6-Di-9-phenanthrenyl-4-hydroxy-dinaphtho[2,1-d:1 ',2'-f] [1 ,3,2]dioxaphos- phepin-4-oxide, 8-Bromo-cyclic adenosine diphosphate ribose, Phytinsäure, Glucose-6-phosphat bzw. andere Phosphorsäureester von Zuckern oder natürlich vorkommende und synthetische Nukleotide einschließlich Adenosinmo- nophosphat (AMP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosintriphosphat (ATP), Guanosinmonophosphat (GMP), Guanosindiphosphat (GDP), Guano- sintriphosphat (GTP), Cytidinmonophosphat (CMP), Cytidindiphosphat (CDP), Cytidintriphosphat (CTP), Uridinmonophosphat (UMP), Uridindiphosphat (UDP), Uridintriphosphat (UTP), Desoxyadenosinmonophosphat (dAMP), Desoxyadenosindiphosphat (dADP), Desoxyadenosintriphosphat (dATP), Desoxyguanosinmonophosphat (dGMP), Desoxyguanosindiphosphat (dGDP), Desoxyguanosintriphosphat (dGTP), Desoxycytidinmonophosphat (dCMP), Desoxycytidindiphosphat (dCDP), Desoxycytidintriphosphat (dCTP), Des- oxythymidinmonophosphat (dTMP), Desoxythymidindiphosphat (dTDP) oder Desoxythymidintriphosphat (dTTP)) abgeleitet ist.

Anorganisch-organische Hybridverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, welche weiter mit einem Antikörper, Peptid oder Oligonukleotid funktionalisiert ist.

Anorganisch-organische Hybridverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das organische Fluoreszenzfarbstoffanion von Fluoreszenzfarbstoffen abgeleitet ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1 ,1 '-Diethyl-2,2'- cyaniniodid, 1 ,2-Diphenylacetylen, 1 ,4-Diphenylbutadien, 1 ,4-Diphenylbuta- dien, 1 ,6-Diphenylhexatrien, 2,5-Diphenyloxazol, 2-Methylbenzoxazol, 4',6-Di- amidino-2-phenylindol (DAPI), 4-(Dicyanomethylen)-2-methyl-6-(p-dimethyla- minostyryl)-4H-pyran (DCM), 4-Dimethylamino-4'-nitrostilben, 5,10,15-Triphe- nylcorrol, 5,10,15-Tris(pentafluorophenyl)corrol, 5,10-Diarylchlorin, 5,10-Dia- rylkupferchlorin, 5,10-Diarylkupferoxochlorin, 5,10-Diarylmagnesiumoxochlo- rin, 5,10-Diaryloxochlorin, 5,10-Diarylzinkchlorin, 5,10-Diarylzinkooxochlorin, 7-Benzylamino-4-nitrobenz-2-oxa-1 ,3-diazol, 7-Methoxycumarin-4-essigsäure, 9,10-Bis(phenylethinyl)anthracen, 9,10-Diphenylanthracen, Acridinorange, Acridingelb, Adenin, Anthracen, Anthrachinon, Auramin O, Azobenzol, Bakte- riochlorophyll A, Benzochinon, Betacarotin, Bilirubin, Biliverdindimethylester, Biphenyl, Bis(5-mesityldipyrrinato)zink, Bis(5-phenyldipyrrinato)zink, Borsub- phtalocyaninchlorid, Chlorin E6, Chlorophyll A, Chlorophyll B, cis-Stilben, Cumarin sowie dessen Derivaten, Cresylviolettperchlorat, Cryptocyanin, Kristallviolett, Cytosin, Dansylglycin, Diprotonated-tetraphenylporphyrin, Eosin sowie dessen Derivaten, Ethyl-(p-dimethylamino)-benzoat, Ferrocen, Flu- orescein sowie dessen Derivaten, beispielsweise Methylfluorescein, Resorufin, Amaranth, Aluminium(lll)-Phthalocyanin-Chlorid Tetrasulfonsäure, Trypan Blau, Guanin, Hematin, Histidin, Hoechst 33258, Indocarbocyanine sowie dessen Derivaten, Lucifergelb CH, Magnesiumoctaethylporphyrin, Magnesiumph- thalocyanin, Magnesiumtetramesitylporphyrin, Magnesiumtetraphenylporphy- rin, Malachitgrün, Merocyanin, N,N'-Difluoroboryl-1 ,9-dimethyl-5-(4-iodophe- nyl)-dipyrrin, N,N'-Difluoroboryl-1 ,9-dimethyl-5-[(4-(2-trimethylsilylethinyl), N,N'-Difluoroboryl-1 ,9-dimethyl-5-phenydipyrrin, Tetraphenylporphyrin, Naphthalin, Nilblau, Nilrot, Octaethylporphyrin, Oxacarbocyanin sowie dessen Derivaten, Oxazin sowie dessen Derivaten, p-Quarterphenyl, p-Terphenyl, Perylen sowie dessen Derivaten, Phenol, Phenylalanin, Phenyldipyrrin, Pheophorbid, Phthalocyanin, Pinacyanoliodid, Piroxicam, Porphin, Proflavin, Protoporphy- rin-IX-dimethylester, Pyren, Pyropheophorbid sowie dessen Derivaten, Pyrrol, Chinin, Rhodamin sowie dessen Derivaten, Riboflavin, Bengalrot, Squarylium dye III, TBP-beta-octa(COOBu)-Fb, TBP-beta-octa(COOBu)-Pd, TBP-beta- octa(COOBu)-Zn, TBP-meso-tetraphenyl-beta-octa(COOMe)-Fb, TBP-meso- tetraphenyl-beta-octa(COOMe)-Pd, TBP-meso-tetraphenyl-beta- octa(COOMe)-Zn, TCPH-meso-tetra(4-COOMe-phenyl)-Fb, TCPH-meso- tetra(4-COOMe-phenyl)-Pd, TCPH-meso-tetra(4-COOMe-phenyl)-Zn, Tetra-t- butylazaporphin, Tetra-t-butylnaphthalocyanin, Tetrakis(2,6-dichlorophe- nyl)porphyrin, Tetrakis(o-aminophenyl)porphyrin, Tetramesitylporphyrin, Tetraphenylporphyrin, Tetraphenylsapphyrin, Thiacarbocyanin sowie dessen Derivaten, Thymin, trans-Stilben, Tris(2,2'-bipyridyl)ruthenium(ll), Tryptophan, Thyrosin, Uracil, Vitamin B12, Zinkoctaethylporphyrin, Phthalocyanin sowie dessen Derivaten, Porphyrin sowie dessen Derivaten einschließlich Tetra(o- amidophosphonatophenyl)porphyrin, und Umbelliferön,

wobei die organischen Fluoreszenzfarbstoffe, die als solche keine Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylatgruppe aufweisen, mit mindestens einer von diesen funktionellen Gruppen modifiziert worden sind.

Verfahren zur Herstellung einer anorganisch-organischen Hybridverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, umfassend die Schritte

(a) das Bereitstellen einer Lösung einer organischen Wirkstoffverbindung, die eine oder mehrere funktionelle Gruppen, ausgewählt aus Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylatgruppen, aufweist, wobei die Lösung gegebenenfalls weiter mindestens ein Anion, ausgewählt aus Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylat, enthält, (b) das Bereitstellen einer Lösung eines löslichen Metallsalzes, enthaltend Metallkationen, ausgewählt aus Mg2+, Ca2+, Sr2+, Ba2+, Zn +, Zr4*, [ZrO]2+, [HfO]2+, Sc3+, Y3+, Gd3+, La3+, Fe3+, Bi3+ oder einem Lanthanoid,

(c) das Vereinigen der beiden Lösungen unter Rühren, um die Hybridver- bindung auszufällen, und

(d) das Isolieren und/oder Aufreinigen der ausgefällten Hybridverbindung.

11. Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei zu der in Schritt (a) bereitgestellten Lösung weiter ein organischer Fluoreszenzfarbstoff, welcher eine oder mehrere funktionelle Gruppen, ausgewählt aus Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfo- nat, Carbonat- oder Carboxylatgruppen, aufweist, zugegeben wird.

Description:
Anorganisch-organische Hybridverbindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine anorganisch-organische Hybridverbindung als lonenverbindung, bestehend aus einem anorganischen Kation und einem organischen Wirkstoffanion sowie gegebenenfalls einem organischen Fluoreszenzfarb- stoffanion. Basierend auf einer einfachen, wasserbasierten Synthese ist eine breite Substanzpalette der erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindung mit breiter Wirkstoff- und Therapiebasis verfügbar (z.B. entzündliche oder im- munologische Erkrankungen wie Rheuma, Arthritis, Osteoporose, Multiple Sklerose; neurologische Erkrankungen wie Epilepsie oder Schizophrenie; Tumorerkrankungen; Infektionskrankheiten (bakteriell, viral, parasitär) wie Malaria, Tuberkulose oder Mykosen; Herz-Kreislauferkrankungen wie Angina Pectoris oder koronare Ablagerungen; zur Schmerztherapie). Zudem ist in einfacher Weise eine Kombination von Wirkstofffreisetzung mit optischer Detektion möglich. Die erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen vereinen Therapie (Wirkstofffreisetzung) und Diagnostik (optische Detektion der Hybride sowie CT- oder MRI-basierte Detektion). Unter physiologischen Bedingungen wird der Wirkstoff sehr langsam über einen Zeitraum von einigen Stunden bis zu einigen Tagen freigesetzt und kann gezielt am Wirkort seine Wirkung entfalten, wobei die Hybridverbindung vollständig abgebaut wird.

Die gezielte Freisetzung von Pharmazeutika (Drug Delivery) mit Nanopartikeln stellt eine große Herausforderung für interdisziplinäre Wissenschaften dieser Zeit dar. Aktuell wird hier eine große Zahl an unterschiedlichen Material- und Therapiekonzepten für unterschiedlichste Krankheitsbilder verfolgt. Weit verbreitet ist die Ein- kapselung von Wirkstoffen in Vesikeln, meso- oder nanoskaligen Hohlkugeln oder Polymerkapseln. Darüber hinaus werden Wirkstoffe an Nanopartikel wie S1O2, Au, Quantendots oder Polymernanopartikel gebunden. Alternativ können Wirkstoffe auch in Nanopartikel eingebettet werden, wobei S1O2 und Polymere die gebräuchlichsten Matrixmaterialien sind. Nachteile der derzeit diskutierten Materialien und Lösungsansätze sind die zum Teil sehr geringe Menge an Wirkstoff in Bezug auf die Nanopartikel insgesamt (z.B. 1 % Wirkstoff eingekapselt in 99% S1O2 als Nano- partikelmatrix), die nicht vollständige Abbaubarkeit bzw. potentielle Toxizität der Nanopartikel nach Freisetzung des Wirkstoffs (beispielsweise bleiben Si02-Nanoparti- kel zurück). Darüber hinaus sind die Materialkonzepte und die Synthese der Mate- rialien komplex und sehr aufwendig. Dies ist insbesondere für multifunktionelle Nanopartikel der Fall, die neben der Wirkstofffreisetzung auch eine analytische Erkennung ermöglichen.

US 2011/0064775 A1 beschreibt die Einkapselung von Nanopartikeln (z.B. Fe3Ü4 in Ausführungsbeispiel 1 ) oder eines organischen Fluoreszenzfarbstoffmoleküls (z.B. Fluorescein in Ausführungsbeispiel 2 bzw. 3) oder eines organischen Wirk- stoffmoleküls (z.B. Doxorubicin in Ausführungsbeispiel 4) in einer metallorganischen Koordinationsverbindung, bestehend aus einem Zinksalz (z.B. Zinknitrat) und 1 ,4-Bis(lmidazol-1-ylmethyl)benzol (Bix) als Koordinations-Ligand. Die beschriebe- nen Verbindungen werden z.B. in absolutem (d.h. wasserfreiem) Ethanol hergestellt.

US 8,779,175 B2 beschreibt wasserlösliche Koordinationskomplexe, die ein Wirk- stoffmolekül beinhalten. DE 20 2006 024 289 A1 offenbart Molekülanionen, die an Schichten von schichtbildenden Metallhydroxiden der Formel M 2+ i-xM 3+ x(OH)2(Z n )x/ n gebunden sind. Das strukturgebende Metallhydroxid wird aus den Kationen M 2 * 13 * und aus Hydroxidionen (OH) gebildet, die nicht fluoreszieren und keinen Wirkstoff darstellen. Zusammenfassend können als Nachteile von Drug-Delivery-Systemen und Materialien gemäß dem Stand der Technik folgende Punkte angeführt werden:

aufwendige chemische Synthese, Mehrstufenprozesse;

komplexe Materialsysteme wie Kern-Schale-Strukturen und aufwendige Modifizierung der Partikeloberfläche;

- geringe Menge an Wirkstoff bezogen auf die Gesamtmasse der Nanopartikel; toxische bzw. unter physiologischen Bedingungen nicht vollständig oder nur sehr langsam abbaubare/ausscheidbare Bestandteile;

Wirksamkeit eines komplexen Materialsystems nur gegen ein Krankheitsbild; Wirkstoff nur oberflächlich an ein Nanopartikel gebunden und daher in Suspension durch Partikelstöße leicht abreibbar;

Auftreten von Nebenwirkungen;

zu schnelle oder zu langsame Freisetzung der jeweiligen Pharmazeutika.

Vor diesem Hintergrund ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein einfaches Materialkonzept bei gleichzeitig sehr breitem Anwendungsspektrum bereitzustellen, welches über eine sehr einfache Synthese zugänglich ist, eine große Menge an Wirkstoff pro Nanopartikel ermöglicht und gleichzeitig eine optische Erkennung zulässt.

Diese Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten Ausführungsformen gelöst. Insbesondere wird eine anorganisch-organische Hybridverbindung als lonenverbin- dung, aufgebaut aus einem anorganischen Kation und einem organischen Wirkstoffanion sowie gegebenenfalls einem organischen Fluoreszenzfarbstoffanion, bereitgestellt, wobei die Verbindung eine molare Löslichkeit von < 10 "2 mol/l in Wasser aufweist. Wirkstoffanion und Fluoreszenzfarbstoffanion, wenn vorhanden, enthalten jeweils mindestens eine Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat-, Carbonat- oder Carboxylatgruppe als funktionelle Gruppe, die in Verbindung mit dem anorganischen Kation die Bildung einer in Wasser schwerlöslichen Verbindung und damit die Bildung von Nanopartikeln ermöglichen. Die erfindungsgemäße anorganischorganische Hybridverbindung enthält vorzugsweise ein Wirkstoffanion sowie ein Fluoreszenzfarbstoffanion, so dass die anorganisch-organische Hybridverbindung einen Wirkstoff freisetzen kann und aufgrund der Fluoreszenz des Fluoreszenzfarb- stoffanions in Zellen, Gewebe, Organen durch Lichtemission lokalisiert werden kann. Bevorzugt erfolgt die Anregung der Hybridverbindung mit sichtbarem Licht. Bevorzugt erfolgt die Emission der Hybridverbindung im sichtbaren bis infraroten Spekt- ralbereich des Lichts.

Unter„Wirkstoffanion" wird ein Stoff, der als Mittel zur Heilung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten bezeichnet wird, sowie ein Stoff, der dazu bestimmt ist, im oder am menschlichen oder tierischen Körper zur Erstellung einer ärztlichen Diagnose oder zur Wiederherstellung, Besserung oder Beeinflussung der menschlichen oder tierischen Körperfunktionen angewandt zu werden, verstanden. Das Wirkstoffanion kann dabei gegen sehr unterschiedliche Krankheitsbilder eingesetzt werden. Bevorzugt erfolgt der Einsatz des Wirkstoffanions gegen chronische Entzündungen/Asthma/Rheuma/Arthritis/Multiple Sklerose, Entzündungen allgemein, Tumorerkrankungen, Malaria, Tuberkulose, Angina Pectoris oder koronare Ablagerungen. Vorzugsweise kann das Wirkstoffanion unter physiologischen Be- dingungen zeitverzögert über einen Bereich von einigen Stunden bis zu einigen Tagen freigesetzt werden. Bevorzugt erfolgt die Freisetzung einfach durch Hydrolyse unter physiologischen Bedingungen oder in Gegenwart von Phosphatasen durch Esterspaltung. Die erfindungsgemäße anorganisch-organische Hybridverbindung zeichnet sich auch dadurch aus, dass deren Bestandteile nicht allergen bzw. nicht toxisch sind und unter physiologischen Bedingungen vollständig abgebaut und/oder ausgeschieden werden.

Das in die erfindungsgemäße anorganisch-organische Hybridverbindung eingebaute, organische Wirkstoffanion unterliegt keiner wesentlichen Beschränkung, so- fern es mindestens eine Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat-, Carbonat- oder Carboxylatgruppe, vorzugsweise Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat- oder Sulfonat- gruppe, als funktionelle Gruppe, die in Verbindung mit dem anorganischen Kation die Bildung einer in Wasser schwerlöslichen Verbindung und damit die Bildung von Nanopartikeln ermöglichen, aufweist. Wie bereits vorstehend aufgeführt, sind sol- che Wirkstoffanionen bevorzugt, die gegen chronische Entzündungen/Rheuma/Arthritis/Multiple Sklerose, Entzündungen allgemein, Tumorerkrankungen, Malaria, Tuberkulose, Angina Pectoris oder koronare Ablagerungen wirken. Solche Wirkstoffe sind dem Fachmann bekannt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können beispielhaft Acetaminophenphosphat, Betamethasonphosphat, Dexamethasonphosphat, Uridinmonophosphat, 5'-Fluor-2'-deoxyuridin-5'-mono- phosphat (FdUMP), Methylprednisolonphosphat, Triamcinolonphosphat, Estronphosphat, Testosteronphosphat, Estramustinphosphat, Codeinphosphat, Clindamycinphosphat, Thiaminpyrophosphat, Tiaminphosphat; Aracytidinmono- phosphat, Cyclic-3',5'adenosinmonophosphat, Vidaribinphosphat, 9-[9-(Phospho- nomethoxy)ethoxy]adenin, Fospropofol, Fosphenytoin, Phosphoryloxymethyloxy- methylphenytoin, Phosphoryloxymethyiphenylbutazon, Phosphoryloxymethyloxy- methylphenylbutazon, Phosphoryloxymethylphenindion, Phosphoryloxymethyloxy- methylphenindion, N-Phosphonooxymethylcinnarizin, N-Phosphonooxymethyllo- xapin, N-Phosphonooxymethylamiodaron, Alendronat, Canrenoat, Doxycyclin Hydrat, Doxorubicin Hydrochlorid, Aztreonam, Tigemonam, D-Glukosamin-6-sulfat, Colistin methansulfat, Cefsulodin, Fosamprenavir, Tenofovir, Adefovir, Combretastatin A-4 phosphat, Folsäure, Fosphenytoin, 2-Mercaptoethansulfonat / Mesna, Fosfo- mycin, Glyphosat, Glufosinat, Zolendronat, Aminotrimethylenphosphonsäure, Diet- hylentriaminpenta(methylenphosphonsäure), Ethylendiamintetra(methylenphos- phonsäure), Fosbretabulin, α-Tocopherol phosphate, VAPOL hydrogenphosphate, Pyridoxal-5'-phosphate-6-(2'-naphthylazo-6'-nitro-4',8'-disu lfonate), (1 1 bR)-2,6-Di- 9-phenanthrenyl-4-hydroxy-dinaphtho[2,1-d:1 ',2'-f] [1 ,3,2]dioxaphosphepin-4-oxide, 8-Bromo-cyclic adenosine diphosphate ribose, Phytinsäure, Glucose-6-phosphat bzw. andere Phosphorsäureester von Zuckern oder natürlich vorkommende und synthetische Nukleotide (z.B. Adenosinmonophosphat (AMP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosintriphosphat (ATP), Guanosinmonophosphat (GMP), Guanosin- diphosphat (GDP), Guanosintriphosphat (GTP), Cytidinmonophosphat (CMP), Cy- tidindiphosphat (CDP), Cytidintriphosphat (CTP), Uridinmonophosphat (UMP), Uri- dindiphosphat (UDP), Uridintriphosphat (UTP), Desoxyadenosinmonophosphat (dAMP), Desoxyadenosindiphosphat (dADP), Desoxyadenosintriphosphat (dATP), Desoxyguanosinmonophosphat (dGMP), Desoxyguanosindiphosphat (dGDP), Desoxyguanosintriphosphat (dGTP), Desoxycytidinmonophosphat (dCMP), Des- oxycytidindiphosphat (dCDP), Desoxycytidintriphosphat (dCTP), Desoxythymidin- monophosphat (dTMP), Desoxythymidindiphosphat (dTDP) oder Desoxythymi- dintriphosphat (dTTP)) eingesetzt werden. Darüber hinaus können auch organische Wirkstoffe eingesetzt werden, die als solche keine Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylatgruppe aufweisen, indem diese mit mindestens einer von diesen funktionellen Gruppen modifiziert werden. Entsprechende Verfahren der Funktionalisierung solcher organischer Wirkstoffe sind dem Fachmann bekannt. lm Rahmen der vorliegenden Erfindung ist das anorganische Kation aus Mg 2+ , Ca 2+ , Sr 2+ , Ba 2+ , Zn 2+ , Zr 4 *, [ZrO] + , [HfO] 2+ , Sc 3+ , Y 3+ , Gd 3+ , La 3+ , Fe 3+ , Bi 3+ oder einem Lanthanoid ausgewählt. Besonders bevorzugt sind die Kationen Mg 2+ , Ca 2+ , [ZrO] 2+ oder La 3+ .

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es möglich, die Detektion der erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen nicht nur optisch über die Fluoreszenz des Fluoreszenzfarbstoffanions, sondern in Gegenwart schwerer oder magnetischer anorganischer Kationen (z.B. Ba 2+ , [ZrO] 2+ , [HfO] 2+ , Gd 3+ , La 3+ , Fe 3+ , Bi 3+ ) auch durch Röntgenabsorption oder magnetische Messungen durchzuführen.

Die erfindungsgemäße anorganisch-organische Hybridverbindung kann auch so verstanden werden, dass sie eine anorganische Matrix und eine organische Wirk- Stoffverbindung umfasst, wobei die anorganische Matrix aus einer anorganischen Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Metallphosphaten, einschließlich den Hydrogenphosphaten und Dihydrogenphosphaten, Metalloxidphosphaten, Metallphosphonaten, Metallsulfaten, Metallsulfonaten, Metallcarbonaten o- der Metallcarboxylaten, aufgebaut ist, wobei die anorganische Verbindung ein Ka- tion, ausgewählt aus Mg 2+ , Ca 2+ , Sr 2+ , Ba 2+ , Zn 2+ , Zr 4 *, [ZrO] 2+ , [HfO] 2+ , Sc 3+ , Y 3+ , Gd 3+ , La 3+ , Fe 3+ , Bi 3+ oder einem Lanthanoid, enthält, wobei die organische Wirk- stoffverbindung ein oder mehrere funktionelle Gruppen, ausgewählt aus Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylatgruppen, aufweist, über welche die organische Wirkstoffverbindung in die anorganische Matrix eingebaut ist. Insofern die Wirkstoffverbindung und der optionale Fluoreszenzfarbstoff über deren funktionale Gruppe in die anorganische Matrix mittels ionischer Bindung eingebaut ist, ist demgemäß die funktionelle Gruppe, beispielhaft Phosphat, dann der anorganischen Matrix zuzurechnen, d.h. es liegt keine eigenständige Phosphatgruppe an der Wirkstoffverbindung vor.

Der Einbau sowohl der organischen Wirkstoffverbindung als auch des organischen Fluoreszenzfarbstoffs in die Hybridverbindung bzw. anorganische Matrix erfolgt über die anionischen funktionellen Gruppen, d.h. mittels ionischer Bindung. Die vorliegende Erfindung umfasst solche anorganisch-organische Hybridverbindungen, welche molare Mengen an Wirkstoffverbindung enthalten, als auch "verdünnte" Varianten. Beide Varianten lassen sich durch einfaches Mischen wässriger Lösungen der Ausgangsmaterialien erhalten.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die anorganisch-organische Hybridverbindung das Wirkstoffanion, gegebenenfalls zusammen mit dem Fluoreszenzfarbstoff- anion, in molaren Mengen enthalten, wobei die molare Menge an Wirkstoffanion und Fluoreszenzfarbstoffanion unter Berücksichtigung der jeweiligen lonenladun- gen in stöchiometrischem Verhältnis zum anorganischen Kation steht. In der anorganisch-organischen Hybridverbindung kann das Verhältnis von Wirkstoffanion zu Fluoreszenzfarbstoffanion aber auch variiert werden. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die anorganischorganische Hybridverbindung weiter mit einem Antikörper oder Peptid wie z.B. Antikörper und Antikörperfragmente, Nanobodies, Diabodies, Peptid-Aptamere oder mit einem Oligonukleotid wie z.B. Aptamere oder ähnlichen Molekülen funktionali- siert, um die anorganisch-organischen Hybridnanopartikel und den enthaltenen Wirkstoff in vivo an einen spezifischen Wirkort zu schleusen und hier anzureichern. Aufgrund der wasserbasierten Synthese der anorganisch-organischen Hybridverbindungen ist diese Kopplung mit Antikörpern oder ähnlichen Molekülen besonders einfach und schonend. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die anorganisch-organische Hybridverbindung, wie vorstehend bereits ausgeführt, weiterhin einen organischen Fluoreszenzfarbstoff, d.h. ein entsprechendes Anion davon, welcher eine oder mehrere funktionelle Gruppen, ausgewählt aus Phosphat-, Phospho- nat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylatgruppen, aufweist, über welche der Fluoreszenzfarbstoff(anion) in die lonenverbindung bzw. anorganische Matrix eingebaut ist. Vorzugsweise ist der organische Fluoreszenzfarbstoff aus der Gruppe, bestehend aus 1 ,1 '-Diethyl-2,2'-cyaniniodid, 1 ,2-Diphenylacetylen, 1 ,4-Diphenylbu- tadien, 1 ,4-Diphenylbutadien, 1 ,6-Diphenylhexatrien, 2,5-Diphenyloxazol, 2-Methyl- benzoxazol, 4',6-Diamidino-2-phenylindol (DAPI), 4-(Dicyanomethylen)-2-methyl-6- (p-dimethylaminostyryl)-4H-pyran (DCM), 4-Dimethylamino-4'-nitrostilben, 5,10,15- Triphenylcorrol, 5,10,15-Tris(pentafluorophenyl)corrol, 5,10-Diarylchlorin, 5,10-Dia- rylkupferchlorin, 5,10-Diarylkupferoxochlorin, 5,10-Diarylmagnesiumoxochlorin, 5,10-Diaryloxochlorin, 5,10-Diarylzinkchlorin, 5, 0-Diarylzinkooxochlorin, 7- Benzylamino-4-nitrobenz-2-oxa-1 ,3-diazoi, 7-Methoxycumarin-4-essigsäure, 9,10- Bis(phenylethinyl)anthracen, 9,10-Diphenylanthracen, Acridinorange, Acridingelb, Adenin, Anthracen, Anthrachinon, Auramin O, Azobenzol, Bakteriochlorophyll A, Benzochinon, Betacarotin, Bilirubin, Biliverdindimethylester, Biphenyl, Bis(5-mesi- tyldipyrrinato)zink, Bis(5-phenyldipyrrinato)zink, Borsubphtalocyaninchlorid, Chlorin E6, Chlorophyll A, Chlorophyll B, cis-Stilben, Cumarin sowie dessen Derivaten, Cre- sylviolettperchlorat, Cryptocyanin, Kristallviolett, Cytosin, Dansylglycin, Dipro- tonated-tetraphenylporphyrin, Eosin sowie dessen Derivaten, Ethyl-(p-dimethyla- mino)-benzoat, Ferrocen, Fluorescein sowie dessen Derivaten, beispielsweise Me- thylfluorescein, Resorufin, Amaranth, Aluminium(lll)-Phthalocyanin-Chlorid Tetra- sulfonsäure, Trypan Blau, Guanin, Hematin, Histidin, Hoechst 33258, Indocar- bocyanine sowie dessen Derivaten, Lucifergelb CH, Magnesiumoctaethylporphyrin, Magnesiumphthalocyanin, Magnesiumtetramesitylporphyrin, Magnesiumtetraphe- nylporphyrin, Malachitgrün, Merocyanin, N,N'-Difluoroboryl-1 ,9-dimethyl-5-(4-iodo- phenyl)-dipyrrin, N,N'-Difluoroboryl-1 ,9-dimethyl-5-[(4-(2-trimethylsilylethinyl), Ν,Ν'- Difluoroboryl-1 ,9-dimethyl-5-phenydipyrrin, Tetraphenylporphyrin, Naphthalin, Nilblau, Nilrot, Octaethylporphyrin, Oxacarbocyanin sowie dessen Derivaten, Oxazin sowie dessen Derivaten, p-Quarterphenyl, p-Terphenyl, Perylen sowie dessen De- rivaten, Phenol, Phenylalanin, Phenyldipyrrin, Pheophorbid, Phthalocyanin, Pi- nacyanoliodid, Piroxicam, Porphin, Proflavin, Protoporphyrin-IX-dimethylester, Py- ren, Pyropheophorbid sowie dessen Derivaten, Pyrrol, Chinin, Rhodamin sowie dessen Derivaten, Riboflavin, Bengalrot, Squarylium dye III, TBP-beta-octa(COOBu)- Fb, TBP-beta-octa(COOBu)-Pd, TBP-beta-octa(COOBu)-Zn, TBP-meso- tetraphenyl-beta-octa(COOMe)-Fb, TBP-meso-tetraphenyl-beta-octa(COOMe)-Pd, TBP-meso-tetraphenyl-beta-octa(COOMe)-Zn, TCPH-meso-tetra(4-COOMe- phenyl)-Fb, TCPH-meso-tetra(4-COOMe-phenyl)-Pd, TCPH-meso-tetra(4- COOMe-phenyl)-Zn, Tetra-t-butylazaporphin, Tetra-t-butylnaphthalocyanin, Tetra- kis(2,6-dichlorophenyl)porphyrin, Tetrakis(o-aminophenyl)porphyrin, Tetramesityl- porphyrin, Teträphenylporphyrin, Tetraphenylsapphyrin, Thiacarbocyanin sowie dessen Derivaten, Thymin, trans-Stilben, Tris(2,2'-bipyridyl)ruthenium(ll), Tryp- tophan, Thyrosin, Uracil, Vitamin B12, Zinkoctaethylporphyrin, Phthalocyanin sowie dessen Derivaten, Porphyrin sowie dessen Derivaten, z.B. Tetra(o-amidophos- phonatophenyl)porphyrin, und Umbelliferon, ausgewählt. Dabei sind die organischen Fluoreszenzfarbstoffe, die als solche keine Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylatgruppe aufweisen, mit mindestens einer von diesen funktionellen Gruppen modifiziert (z.B: Phenylumbelliferonphosphat (PUP), Methylfluoresceinphosphat (MFP), Resorufinphosphat (RRP), Dyomics-647-uridin- phosphat (DUT)). Entsprechende Verfahren zum Funktionalisieren von solchen organischen Fluoreszenzfarbstoffen sind dem Fachmann bekannt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der organische Fluoreszenzfarbstoff aus der Gruppe, bestehend aus Riboflavin-5'-mo- nophosphatnatriumsalz, Fluorescein, Resorufin, Amaranth, Rhodamin, Perylen, Cumarin und Umbelliferon, letztere mit mindestens einer Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylatgruppe funktionalisiert, ausgewählt. Beispielhaft kann hier Phenylumbelliferonphosphat angeführt werden.

Die anorganisch-organische Hybridverbindung ist schwerlöslich. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter schwerlöslichen Verbindungen solche Verbindungen verstanden, die eine molare Löslichkeit von < 10 2 mol/l aufweisen. Vorzugs- weise weisen die schwerlöslichen Verbindungen eine molare Löslichkeit von < 10 ~4 mol/l auf. Dies ist hinsichtlich der Synthese der erfindungsgemäßen anorganischorganischen Hybridverbindungen vorteilhaft, da sich so die anorganisch-organische Hybridverbindung, welche die Wirkstoffverbindung sowie den gegebenenfalls vorgesehenen Fluoreszenzfarbstoff enthält, aus löslichen Vorläuferverbindungen aus- fällen lässt.

Üblicherweise weist die anorganisch-organische Hybridverbindung eine röntgen- amorphe Struktur auf. Dies ist hinsichtlich einer vereinfachten Synthese vorteilhaft, da amorphe Nanopartikel ohne größeren synthetischen Aufwand erhalten werden können.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die anorga- nisch-organische Hybridverbindung weiter mit einem oder mehreren Kationen und/oder Anionen dotiert. Durch eine Dotierung ist es möglich, die Lumineszenzeigenschaften der erfindungsgemäßen Hybridverbindung zu modifizieren, da nach Anregung des organischen Fluoreszenzfarbstoffes ein vollständiger oder partieller Energieübertrag auf die Dotierung erfolgt, so dass nachfolgend eine von der Dotie- rung stammende Emission zu beobachten ist. Es ist weiterhin möglich, dass die Dotierung eine veränderte Anregung der erfindungsgemäßen Hybridverbindung bewirkt. Die Dotierung kann in jedem geeigneten Konzentrationsbereich erfolgen. Vorzugsweise liegt die Dotierung in einem Konzentrationsbereich von 5 ppm bis 50 mol-% vor, besonders bevorzugt in einem Konzentrationsbereich von 0,1 bis 5,0 mol-%. Die anorganisch-organische Hybridverbindung ist vorzugsweise mit einem Lanthanoid, ausgewählt aus Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb oder Lu, einem Übergangsmetall, ausgewählt aus Cr, Mn, Cu, Zn, Y, Ag oder Cd, einem Hauptgruppenelement, ausgewählt aus Sn, Sb, Pb oder Bi, oder einem komplexen Anion, ausgewählt aus [VO4] 3" , [M0O4] 3" oder [WO4] 3" , dotiert.

Die erfindungsgemäße Hybridverbindung kann jede geeignete Partikelgröße aufweisen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Hybridverbindung nanoskalig und weist einen Partikeldurchmesser im Bereich von 1 bis 100 nm auf. Besonders bevorzugt ist ein Partikeldurchmesser im Bereich von 1 bis 20 nm. Darüber hinaus weist die erfindungsgemäße Hybridverbindung vorzugsweise eine nahezu monodisperse Größenverteilung im Bereich von ±30%, besonders bevorzugt im Bereich von ±5%, auf. Weiterhin weist die erfindungsgemäße Hybridverbindung vorzugsweise einen geringen Agglomerationsgrad auf, besonders bevorzugt mit einer Größenverteilung im Bereich von ±30%, noch mehr bevorzugt im Be- reich von ±5%, auf. Im Stand der Technik sind geeignete Verfahren zur Bestimmung des Partikeldurchmessers und der monodispersen Größenverteilung bekannt. Gemäß der vorliegenden Erfindung können jeweils unterschiedliche Anregungsund Emissionseigenschaften bei gleicher Hybridverbindung durch die Wahl und den Einbau eines entsprechenden organischen Fluoreszenzfarbstoffes eingestellt werden. Vorzugsweise liegt die Anregung der erfindungsgemäßen Hybridverbindung im Bereich von 00 bis 800 nm und die Emission im Bereich von 200 bis 2000 nm. In der Regel erfolgt eine Anregung durch eine Leuchtdiode oder einen Laser, welche sichtbares bis nah-infrarotes Licht emittieren (d.h. 450 bis 800 nm) und eine Emission des organischen Fluoreszenzfarbstoffes bzw. der erfindungsgemäßen Hybridverbindung im sichtbaren Spektralbereich zwischen blau und infrarot (d.h. 450 bis 1400 nm). In einer anderen Ausführungsform erfolgt die Anregung in Form von UV- Licht (d.h. 100 bis 450 nm). Vorzugsweise nimmt bei der erfindungsgemäßen Hybridverbindung die Lumineszenzintensität unter Anregungsbedingungen über die Dauer der Anregung im Vergleich zu dem ungebundenen organischen Fluoreszenzfarbstoff weniger stark ab, besonders bevorzugt nimmt die Lumineszenzintensität über die Dauer der Anregung nicht ab, insbesondere bei Anregung mit einer Leuchtdiode. So nimmt bei Einwirkung mit UV-Licht die Lumineszenzintensität vorzugsweise um nicht mehr als 10% ab, bei Einwirkung mit Tageslicht um nicht mehr als 1 %. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Hybridverbindung, umfassend die Schritte

(a) das Bereitstellen einer Lösung einer organischen Wirkstoffverbindung, die eine oder mehrere funktionelle Gruppen, ausgewählt aus Phosphat-, Phos- phonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylatgruppen, aufweist, wobei die Lösung gegebenenfalls weiter mindestens ein Anion, ausgewählt aus

Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylat, enthält,

(b) das Bereitstellen einer Lösung eines löslichen Metallsalzes, enthaltend Metallkationen, ausgewählt aus Mg 2+ , Ca 2+ , Sr 2+ , Ba 2+ , Zn 2+ , Zr 4 *, [ZrO] 2+ , [HfO] 2+ , Sc 3+ , Y 3+ , Gd 3+ , La 3+ , Fe 3+ , Bi 3+ oder einem Lanthanoid,

(c) das Vereinigen der beiden Lösungen unter Rühren, um die Hybridverbindung auszufällen, und

(d) das Isolieren und/oder Aufreinigen der ausgefällten Hybridverbindung. Der Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst das Bereitstellen einer Lösung der organischen Wirkstoffverbindung. Ferner kann diese Lösung gegebenenfalls weiter mindestens ein Anion, ausgewählt aus Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Carbonat oder Carboxylat, enthalten. Wenn eingesetzt, so kann dieses Anion zusammen mit einem Kation in der Form eines gelösten Salzes vorliegen, beispielsweise als gelöstes Alkalimetallsulfat, Alkalimetallphosphat, Alkalimetallcar- boxylat, Alkalimetallcarbonat. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Alkalimetall um Natrium oder Kalium. Das Anion kann auch in Form der korrespondierenden Säure in der Lösung vorliegen. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfin- dung enthält die Lösung zur Bereitstellung eines der vorstehend genannten Anionen eine Säure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einer Carbonsäure. Bei der Carbonsäure handelt es sich vorzugsweise um Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Oxalsäure. Bei dem Carboxylat handelt es sich dementsprechend vorzugsweise um Formiat, Acetat oder Propionat. Besonders bevorzugt enthält die Lösung Phosphat als Anion und vorzugsweise wird Phosphorsäure zur Bereitstellung dieses Anions verwendet.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird zu der in Schritt (a) bereitgestellten Lösung weiter ein organischer Fluoreszenzfarbstoff, wel- eher eine oder mehrere funktionelle Gruppen, ausgewählt Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylatgruppe, aufweist, zugegeben.

Als Lösungsmittel kann jedes geeignete Lösungsmittel verwendet werden. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel Wasser, isotones Wasser, ein physiologischer Puffer, ein Alkohol oder ein Gemisch aus mehreren dieser Lösungsmittel verwendet. Bevorzugte Alkohole zur Verwendung als Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Pro- panol und Isopropanol.

Der Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst das Bereitstellen einer Lösung eines löslichen Metallsalzes, welches Metallkationen enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus Mg 2+ , Ca 2+ , Sr 2+ , Ba 2+ , Zn 2+ , Zr 4 *, [ZrO] 2+ , [HfO] 2+ , Sc 3+ , Y 3+ , Gd 3+ , La 3+ , Fe 3+ , Bi 3+ oder einem Lanthanoid ausgewählt sind. Als Lösungsmittel kann jedes geeignete Lösungsmittel verwendet werden. Vorzugsweise werden ebenfalls die vorstehend genannten Lösungsmittel, nämlich Wasser, isotones Wasser, ein physiologischer Puffer, Alkohole sowie Gemische aus mehreren dieser Lösungsmittel verwendet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird isotones Wasser oder ein physiologischer Puffer als Lösungsmittel verwendet. Als Metallsalz kann jedes Salz verwendet werden, das in dem verwendeten Lösungsmittel löslich ist. Geeignete Metallsalze sind dem Fachmann bekannt. Vorzugsweise können als Metallsalze die Halogenide, Nitrate und Sulfate der vorstehend genannten Metalle verwendet werden, sofern diese im jeweils verwendeten Lösungsmittel löslich sind. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Magnesiumdichlorid, Calcium- dichlorid, Lanthantrichlorid oder Zirkonylchlorid als Metallsalz verwendet.

Der Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst das Vereinigen der beiden Lösungen unter Rühren. Auf diese Weise wird die erfindungsgemäße Hybrid- Verbindung ausgefällt. Bei dem Schritt des Vereinigens können die beiden Lösungen jede geeignete Temperatur aufweisen. In einer bevorzugen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist zumindest eine der beiden Lösungen oder weisen beide Lösungen eine Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 85°C auf, besonders bevorzugt eine Temperatur im Bereich von 40°C bis 75°C. Das Vereini- gen der beiden Lösungen erfolgt vorzugsweise rasch, d.h. innerhalb eines Zeitraums von nicht mehr als 10 Sekunden, vorzugsweise innerhalb eines Zeitraums von nicht mehr als 5 Sekunden.

Der Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst das Isolieren und/oder Aufreinigen der ausgefällten Hybridverbindung. Dieses Isolieren und/oder Aufreinigen kann durch alle geeigneten Verfahren erfolgen. Derartige Verfahren sind im Stand der Technik bekannt.

Vorzugsweise erfolgt das Isolieren und/oder Aufreinigen der Hybridverbindungspar- tikel durch ein Verfahren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Zentrifugati- onstechniken, Dialysetechniken, Phasentransfertechniken, Chromatographietechniken, Ultrafiltrationstechniken, Waschtechniken und Kombinationen davon. Die vorstehend genannten Verfahren zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Hybrid- verbindungspartikel können auch kombiniert und/oder mehrfach ausgeführt werden.

Die Figuren zeigen:

Figur 1 eine schematische Darstellung der Synthese und Verwendung einer anorganisch-organischen Hybridverbindung mit einem Wirkstoffanion und einem Fluoreszenzfarbstoffanion am Beispiel von [ZrO] 2+ [BMP] 2 -o.9[FMN] 2" o.i (BMP: Betame- thasonphosphat; FMN: Flavinmononukleotid);

Figur 2 lichtmikroskopische Aufnahmen von anorganisch-organischen Hybridverbindungen mit einem Wirkstoffanion und einem Fluoreszenzfarbstoffanion in Makrophagen anhand der Fluoreszenz des Fluoreszenzfarbstoffanions am Beispiel von [ZrO] 2+ [BMP] 2 -o.9[FMN] 2 - 0 .i (grün) und von [ZrO] 2+ [BMP] 2 - 0 .g[RRP] 2 -o.i (rot) (BMP: Be- tamethasonphosphat; FMN: Flavinmononukleotid; RRP: Resorufinphosphat). Zellkerne sind angefärbt mit DAPI (blau);

Figur 3 einen Nachweis der Verteilung von anorganisch-organischen Hybridverbindungen mit einem Wirkstoffanion und einem Fluoreszenzfarbstoffanion im Mausmo- dell nach intravenöser Verabreichung anhand der Fluoreszenz des Fluoreszenzfarbstoffanions am Beispiel von [ZrO] 2+ [BMP] 2 -o.95[IRF] 2" o.o5 (BMP: Betamethason- phosphat; IRF: IR-emittierender Fluoreszenzfarbstoff);

Figur 4 die Wirkstofffreisetzung aus anorganisch-organischen Hybridverbindungen mit einem Wirkstoffanion und einem Fluoreszenzfarbstoffanion am Beispiel von [ZrO] 2+ [AAP] 2 -o.9[UFP] 2 -o.i , wobei die Freisetzung durch Detektion der Fluoreszenz des freigesetzten Fluoreszenzfarbstoffs (UFP) sowie die Abnahme des Kohlenstoffgehalts in den verbleibenden Nanopartikeln gemäß Elementaranalyse gezeigt ist (AAP: Acetaminophenphosphat; UFP: Umbelliferonphosphat); und

Figur 5 die Wirkstofffreisetzung aus anorganisch-organischen Hybridverbindungen mit einem Wirkstoffanion und einem Fluoreszenzfarbstoffanion am Beispiel von [ZrO] 2+ [BMP] 2 o.9[FMN] 2" o.i , wobei die Wirksamkeit von BMP als Entzündungshemmer in Lipopolysaccharid (LPS) stimulierten und aus Mäusen frisch isolierten Peritonealmakrophagen (MF) bei steigender Konzentration von 10 "10 molar bis zu 10 "5 molar im Vergleich zu Dexamethason (DM) gezeigt ist (BMP: Betamethasonphos- phat; FMN: Flavinmononukleotid).

Unter physiologischen Bedingungen wird aus dem Wirkstoffanion der Wirkstoff sehr langsam über einen Zeitraum von einigen Stunden bis zu einigen Tagen freigesetzt und kann am Wirkort seine Wirkung entfalten. Dies ist in Figur 4 für die langsame Freisetzung in einer Laborsuspension gezeigt. Die Wirkstoffanionen können dabei aus einem sehr breiten Bereich bezüglich der Zusammensetzung gewählt werden und decken einen weiten Bereich an möglichen Krankheitsbildern ab. Neben der Freisetzung eines Wirkstoffs können die erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen durch die Fluoreszenz eines zusätzlich eingebauten Flu- oreszenzfarbstoffanions lokalisiert werden. Figur 3 zeigt, dass die Verteilung und Lokalisation der anorganisch-organischen Hybridverbindungen nach intravenöser Verabreichung in vivo im Mausmodell mittels nichtinvasiver Nahinfrarot-Bildgebung dargestellt werden kann. Figur 2 zeigt die Aufnahme und Anreicherung der anorganisch-organischen Hybridverbindungen in Zellen (Makrophagen). Figur 5 zeigt die Wirksamkeit von Betamethasonphosphat, das als Wirkstoff aus den anorganischorganischen Hybridverbindungen freigesetzt wird und gemäß in vitro Assays in LPS- stimulierten Makrophagen entzündungshemmend wirkt. Um die Nanopartikel in vivo an einen spezifischen Wirkort zu bringen, können die anorganisch-organischen Hybridnanopartikel zusätzlich mit einem gegen ein krankheitsspezifisches Target gerichtetes Peptid, Antikörper oder Oligonukleotid funktionalisiert werden.

Zusammenfassend weist die vorliegende Erfindung folgende Vorteile gegenüber dem Stand der Technik auf:

- Anorganisch-organische Hybridverbindungen als neuartiges Materialkonzept zur Wirkstoffverabreichung;

- vorzugsweise enthält die anorganisch-organische Hybridverbindung sowohl einen Wirkstoff für die Therapie als auch einen Fluoreszenzfarbstoff für die Diagnostik; die chemische Zusammensetzung ist in einem weiten Bereich wählbar, und zwar mit anorganischen Metallkationen, ausgewählt aus Mg 2+ , Ca 2+ , Sr 2+ , Ba 2+ , Zn 2+ , Zr 4 *, [ZrO] 2+ , [HfO] 2+ , Sc 3+ , Y 3+ , Gd 3+ , La 3+ , Fe 3+ , Bi 3+ oder einem Lanthanoid, und einem organischen Anion, wobei es sich um einen Wirkstoff und gegebenenfalls zusätzlich um einen Fluoreszenzfarbstoff handelt, der jeweils eine Phosphat-, Phosphoriat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylatgruppe als funktionelle Gruppe trägt (daher als Wirkstoffanion bzw. Fluoreszenzfarbstoff- anion bezeichnet);

die anorganisch-organische Hybridverbindung ist durch einfache optische De- tektion über die Fluoreszenz des Fluoreszenzfarbstoffanions in Zellen, Gewebe oder Organen möglich. Zusätzlich ist eine Detektion durch Röntgenabsorption oder magnetische Messungen in Gegenwart schwerer oder magnetischer anorganischer Kationen (z.B. Ba 2+ , [ZrO] 2+ , [HfO] 2+ , Gd 3+ , La 3+ , Fe 3+ , Bi 3+ ) möglich; Wirkstoffanion und Fluöreszenzfarbstoffanion sind in der anorganisch-organischen Hybridverbindung in molaren Mengen enthalten, wobei die molare Menge an Wirkstoffanion und Fluöreszenzfarbstoffanion unter Berücksichtigung der jeweiligen lonenladungen in stöchiometrischem Verhältnis zum anorganischen Kation steht. Zusätzlich kann das Verhältnis von Wirkstoffanion zu Fluöreszenzfarbstoffanion variiert werden;

ie anorganisch-organische Hybridverbindung ist in der Regel nicht kristallin (d.h. röntgenamorph). Die aufwendige Synthese kristalliner Materialien bzw. die Ausbildung von Kern-Schale-Strukturen ist nicht erforderlich. Dies vereinfacht die Synthese sehr stark. Zudem kann die Synthese durch einfache Fällung in wäss- riger Phase erfolgen, da die Hybridverbindungen in Wasser schwerlöslich sind. So lässt sich auch die Keimbildung und das Keimwachstum in Wasser gut kontrollieren, so dass Partikeldurchmesser unter 100 nm sehr leicht zugänglich sind; die anorganisch-organische Hybridverbindung kann sehr unterschiedliche Wirk- stoffanionen enthalten und erlaubt daher einen Einsatz für ein sehr breites medizinisches Therapiegebiet (z.B. chronische Entzündungen/Rheuma/Arthritis/Multiple Sklerose, Entzündungen allgemein, Tumorerkrankungen, Malaria, Tuberkulose, Angina Pectoris oder koronare Ablagerungen). Der Wirkstoff wird aus der anorganisch-organischen Hybridverbindung unter physiologischen Bedingungen zeitverzögert über einen Bereich von einigen Stunden bis zu einigen Tagen freigesetzt. Auf diesem Wege kann eine bestimmte Wirkstoffdosis über einen längeren Zeitraum und unmittelbar am Wirkort freigesetzt werden. Nebenwirkungen bzw. der ungewünschte physiologische Abbau von Wirkstoff, zum Beispiel im Blut, kann herabgesetzt bzw. vermieden werden;

- ebenso kann die anorganisch-organische Hybridverbindung sehr unterschiedliche Fluoreszenzfarbstoffanionen enthalten. Typischerweise erfolgt die Anregung im Spektralbereich des sichtbaren Lichtes mit geeigneten Lasern oder Leuchtdioden (LEDs) unter Emission im Bereich des sichtbaren Lichtes bzw. im Infraroten;

- die anorganisch-organischen Hybridverbindungen zeichnen sich neben dem Wirkstoff durch nicht-allergene bzw. nicht-toxische Bestandteile aus, die unter physiologischen Bedingungen vollständig abgebaut ausgeschieden werden; - um die anorganisch-organischen Hybridnanopartikel in vivo an einen spezifischen Wirkort zu schleusen und hier anzureichern, können diese zusätzlich mit einem gegen ein krankheitsspezifisches Target gerichteten Antikörper oder Peptid funktionalisiert sein. Aufgrund der wasserbasierten Synthese der anorganisch-organischen Hybridverbindungen ist auch diese Kopplung mit Antikörpern oder ähnlichen Molekülen besonders einfach und schonend. Die in der vorstehend angeführten US 201 1/0064775 offenbarten Verbindungen unterscheiden sich an zwei entscheidenden Stellen von den erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen:

(i) Die erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen sind aus einem Kation und zumindest einem Wirkstoffanion aufgebaut. Es liegt eine homogene Zusammensetzung vor. Die in US 201 1/0064775 A1 beschriebenen Verbindungen sind heterogen, d.h. sie enthalten zwei klar voneinander trennbare Substanzen (vgl. Fig. 2 von US 201 1/0064775 A1 ). US 201 1/0064775 A1 beschreibt den Einschluss von Nanopartikeln bzw. von Molekülen in einem metallorganischen Koordinationspolymer (Zn-Bix). Dieses Koordinationspolymer (Zn-Bix) ist weder fluoreszenzaktiv noch ist es ein Wirkstoff. Die Matrix (Zn-Bix) ist im Hinblick auf die Funktion der Partikel (Fluoreszenz, Wirkstoff) somit funktionslos. Die Funktion wird im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen von den eingeschlossenen Molekülen oder Nanopartikeln getragen. Damit ist die Gesamtmenge an aktiven Molekülen für das Gesamtsystem begrenzt. (ii) Die in US 2011/0064775 A1 beschriebenen Verbindungen sind in Wasser löslich und müssen daher in absolutem, wasserfreiem Ethanol hergestellt werden. Demgegenüber sind die erfindungsgemäßen Hybridverbindungen in Wasser schwerlöslich. Dies ist essentiell, um die erfindungsgemäßen Hybridverbindungen in Wasser herstellen zu können bzw. diese in wässrigen Systemen (z.B. Medizin, d.h. in Zellflüssigkeit oder Blut) verwenden zu können.

Ebenso unterscheiden sich die in der vorstehend angeführten US 8,779,175 B2 offenbarten Verbindungen grundlegend von den erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen:

(i) Die in US 8,779, 75 B2 beschriebenen Verbindungen sind in Wasser löslich und müssen daher z.B. in absolutem, wasserfreien Methanol hergestellt werden (z.B. Magnesiumtopiramat, Spalte 21 , Zeile 41ff.). Wird eine Synthese in Wasser durchgeführt, können allenfalls überschüssige Ausgangsmaterialien aufgrund ihrer geringen Löslichkeit in Wasser abgetrennt werden. Der Koordinationskomplex als Zielverbindung ist in Wasser hingegen löslich und kann als Feststoff nur durch Ab- destillieren des Wassers (am Rotationsverdampfer) gewonnen werden (z.B. Calci- umtopiramat). Demgegenüber sind die erfindungsgemäßen Hybridverbindungen in Wasser schwerlöslich. Dies ist essentiell, um die erfindungsgemäßen Hybridverbin- düngen in Wasser herstellen zu können bzw. diese in wässrigen Systemen (z.B. Medizin, d.h. in Zellflüssigkeit oder Blut) verwenden zu können.

(ii) Die in US 8,779,175 B2 erhaltenen Substanzen sind unstrukturierte Feststoffe, keine Nanomaterialien. Dies schränkt eine Anwendung in Dünnschichten (keine optische Transparenz) und in der Medizin (keine intravenöse Verabreichung) deutlich ein. Im Gegensatz zu den in DE 20 2006 024 289 offenbarten Metallhydroxid-Verbindungen können die erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen das Wirkstoffmolekül als einziges und ausschließliches Anion enthalten. Dies ist bei schichtbildenden Metallhydroxiden chemisch nicht möglich. Das Gerüst (schichtbildendes Hydroxid) ist im Hinblick auf die Funktion der Substanz (Fluoreszenz, Wirkstoff) funktionslos. Die Funktion wird im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen von den angebundenen Molekülen oder Nanopartikeln getragen. Damit ist die Gesamtmenge an aktiven Molekülen für das Gesamtsystem begrenzt.

Gegenüber den vorstehenden Stand der Technik Dokumente kann in den erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen die Menge an Fluoreszenz- bzw. Wirkstoffanion äquimolar zum jeweiligen Kation sein, was ein Vorteil ist, da damit extrem hohe Wirkstoff- bzw. Fluoreszenzfarbstoffgehalte erreicht wer- den können ([ZrO][BMP] enthält z.B. 81 Gew.-% des aktiven Wirkstoffs BMP). Ähnliches gilt z.B. für [ZrO] 2+ [FdUMP] 2" . Die erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen können in Wasser hergestellt werden und sind in Wasser schwerlöslich. Sind die Verbindungen nicht in Wasser schwerlöslich, können in Gegenwart von Wasser keine Nanopartikel hergestellt oder gelagert werden (wg. Auflösung). Eine Anwendung in Zellen bzw. in Blut ist nicht möglich, wenn die Verbindungen unter wässrigen Bedingungen leichtlöslich sind.

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden, nicht-beschränkenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiele:

Ausführungsbeispiel 1 : [ZrO][BMP]o.9[FMN]o.i :

Die anorganisch-organische Hybridverbindung ZrO(BMP)o.9(FMN)o.i wird durch Mi- sehen zweier Lösungen dargestellt. Lösung 1 enthält ZrOCl2-8H20 (5 mg) in demi- neralisiertem Wasser (2,5 ml). Lösung 2 enthält Natriumriboflavin-5'-monophosphat Dihydrat (2,4 mg) und Natriumbetamethasonphosphat (21 ,6 mg) in demineralisier- tem Wasser (25 ml). Lösung 2 wurde auf 50 °C erwärmt und stark gerührt (ca. 1000 RPM). Anschließend wurde Lösung 1 schnell mit einer Spritze unter intensi- vem Rühren injiziert. Nach zweiminütigem Rühren wird der gelb gefärbte Feststoff durch Zentrifugieren (15 min bei 22500 U min "1 ) abgetrennt. Die Nanopartikel werden zweimal in demineralisiertem Wasser (25 ml) resuspendiert und erneut zentri- fugiert, um alle verbliebenen Salze zu entfernen. Schließlich werden stabile Suspensionen durch Resuspendieren der Nanopartikel in HEPES-Puffer (12 ml, 30 mmol/l, pH = 7,4) erhalten. Alternativ wird das Zentrifugat in demineralisiertem Wasser (3,1 ml) resuspendiert. Anschließend wird zu dieser Suspension unter Rüh- ren eine Lösung aus Dextran 40 (3 ml, 1 ,6 mg/ml H2O) getropft. Das verwendete demineralisierte Wasser wird in allen Fällen zuvor mit Hilfe eines sterilen Spritzenfilters (PA, 0,20 pm) vor Verwendung staub- und keimfrei gemacht. Man erhält die anorganisch-organische Hybridverbindung [ZrO][BMP]o.9[FMN]o.i, welches [ZrO] 2+ als anorganisches Kation, das Wirkstoffanion [BMP] 2" sowie das Fluoreszenzfarb- stoffanion [FMN] 2- enthält, als amorphe Nanopartikel mit einem Durchmesser von etwa 60 nm. Weitere Ausführungsbeispiele:

Analog zu Ausführungsbeispiel 1 können anstelle von Betamethasonphosphat [BMP] 2" als Wirkstoffanion andere Wirkstoffanionen sowie anstelle von Flavinmono- nukleotid [FMN] 2" als Fluoreszenzfarbstoffanion andere Fluoreszenzfarbstoffanio- nen in den erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen verwendet werden, wie nachstehend beispielhaft aufgeführt; vgl. Verbindungen Nrn. 1 bis 45. Zusätzlich können andere Kationen als [ZrO] 2+ wie Mg 2+ , Ca 2+ , Sr 2+ , Ba 2+ , Zn 2+ , [ZrO] 2+ , [HfO] + , Sc 3+ , Y 3+ , Gd 3+ , La 3+ , Fe 3+ oder Bi 3+ gewählt werden, wobei aus anorganischem Kation und organischem Anion eine in Wasser schwerlösliche Hybridverbindung synthetisiert wird.

Angegeben sind nachfolgend Salze oder die freie Säure des jeweiligen funktionellen Anions, die alternativ beide verwendet werden können. Die angegebene Form entspricht einer üblichen, im Handel erhältlichen Form des betreffenden funktionellen organischen Anions, so wie es als Ausgangssubstanz für die Synthese erfindungsgemäßer anorganisch-organischer Hybridnanopartikel eingesetzt werden kann. 1. Acetaminophenphosphat

(NH 4 + ) 2

. Betamethasonphosphat

3. Dexamethasonphosphat

. Estronphosphat

7. Testosteronphosphat

. Codeinphosphat

10. Clindamycin phosphat

11. Thiaminpyrophosphat

12. Thiaminphosphat

13. Aracytidinmonophosphat (ara-CMP)

14. Cyclic-3',5'-adenosinmonophosphat

NH 2 5. Vidaribinphosphat

16. 9-[9-(Phosphonomethoxy)ethoxy]adenin

17. Fospropofol (Lusedra®)

18. Fosphenytoin

19. Phosphoryloxymethyloxymethylphenytoin

20. Phosphoryloxymethylphenylbutazon

21. Phosphoryloxymethyloxymethylphenylbutazon

22. Phosphoryloxymethylphenindion

25. N-Phosphonooxymethylloxapin

29. Brilliant Schwarz

30. 3-Phenylumbelliferonphosphat 31. 3-O-Methylfluoresceinphosphat

32. Amaranth / Acid Red 27 / Azorubin S

33. Cibacron Brilliant Red 3B-A / Reactive Red 4

37. Doxycyclin Hydrat / Doxycyclin Hydrochlorid Hemiethanolat Hemihydrat 38. Caicein / Fluorexon / Fluorescein-bis(methyliminodiacetic acid)

39. Nitrazingelb

40. ABTS / 2,2'-Azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid) diammonium salt

42. ANSA magnesium salt / 8-Anilino-1-naphthalenesulfonic acid hemimag sium salt hydrate

44. Lucifer Yeliow CH Dilithium Salz

45. Fluorescent red 633

46. Aluminium(lll)-Phthalocyanin-Chlorid Tetrasulfonsäure

8. Tigemonam

9. D-Glukosamin-6-sulfat

50. Colistin methansulfat

NH 2 5. Combretastatin A-4 phosphat

6. Folsäure

7. Fosphenytoin

8. 2-Mercaptoethansulfonat / M

0 " Na + H H

63. Aminotrimethylenphosphonsäure

64. Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)

65. Ethylendiamintetra(methylenphosphonsäure)

10 66. Fosbretabulin

68. VAPOL hydrogenphosphat

69. Pyridoxal-5'-phosphat-6-(2'-naphthylazo-6'-nitro-4',8'-disul fonat)

70. (11bR)-2,6-Di-9-phenanthrenyl-4-hydroxy-dinaphtho[2,1-d:1 ',2'-f] [1 ,3,2]di- oxaphosphepin-4-oxid

71. 8-Bromo-cyclic adenosin diphosphat

OH 72. Phytic acid

73. Trypan Blau

ucose-6-phosphat bzw. andere Phosphorsäureester von Zuckern

75. Natürlich vorkommenden und synthetische Nukleotide wie

- Adenosinmonophosphat (AMP)

Adenosindiphosphat (ADP)

Adenosintriphosphat (ATP)

Guanosinmonophosphat (GMP)

- Guanosindiphosphat (GDP)

- Guanosintriphosphat (GTP) t (CMP) DP)

Cytidintriphosphat (CTP) Uridinmonophosphat (UMP)

- Uridindiphosphat UDP

(dAMP) DP) TP) (dGMP)

- Desoxyguanosindiphosphat (dGDP) Desoxyguanosintriphosphat (dGTP)

- Desoxycytidinmonophosphat (dCMP)

Desoxycytidindiphosphat (dCDP)

- Desoxycytidintriphosphat (dCTP)

Desoxythymidinmonophosphat (dTMP)

Desoxythymidindi hos hat (dTDP)

(dTTP)

Ferner können auch leuchtstoffmarkierte Nukleotide zur Synthese von leuchtenden Hybridverbindungen eingesetzt werden. Solche sind im Handel erhältlich, beispielsweise von Life Technologies (unter der Bezeichnung ALEXA) oder Dyomics (unter der Bezeichnung DY). Die Farbstoffe sind IR-Fluoreszenzfarbstoffe. Insofern sichtbares Licht im Gewebe sehr schnell bei wenigen Mikrometern Gewebedicke absorbiert wird, ist eine IR-Emission in der Medizin infolge der tiefen Gewebe-Durchdringung von IR-Licht besonders vorteilhaft. Diese IR-Farbstoffe sind Standardfarb- Stoffe für die medizinische Anwendung. Die nachstehend beispielhaft aufgeführten leuchtstoffmarkierten Nukleotide enthalten alle eine Phosphatgruppe und lassen sich problemlos in die erfindungsgemäßen Hybridverbindungen einbauen. Produktnamen (z.B. ALEXA bzw. DY), die Anregungs- und Emissionswellenlänge und zum Teil die Summenformel der Verbindungen sind nachstehend angegeben.

Leuchtstoff-modifi- Molare Masse in Summenformel Exc/Em in nm ziertes Nukleotid g mol "

DY-630-dUTP 1163.78 C48H60N5O19P3S * 636/657 (in

4Li Ethanol)

DY-631-dUTP 1362.94 C54H70N6O23P3S2 * 637/658 (in

5Li Ethanol)

DY-632-dUTP 1462.96 C55H71 N6O26P3S3L16 637/657 (in

Ethanol)

DY-633-dUTP 1263.80 C49H61 N5O22P3S2 * 637/657 (in

5Li Ethanol)

DY-634-dUTP 1562.98 C56H72N6O29P3S4L17 635/658 (in

Ethanol)

DY-635-dUTP 1187.80 C50H60N5O19P3SU4 647/671 (in

Ethanol)

DY-636-dUTP 1386.96 C56H70N6O23P3S2 * 645/671 (in Etha5ü nol)

DY-647P1-dUTP 1221.72 C46H55N5O22P3S2 * 653/672 (in Etha5Li nol)

DY-648P1-dUTP 1335.77 C48H58N5O25P3S3* 653/672 (in Etha6Li nol)

DY-650-dUTP 1215.86 C52H64N5O19P3SU4 653/674 (in Ethanol) DY-651-dUTP 1415.01 C58H74N6O23P3S2 * 656/678 (in Etha5Li nol)

DY-652-dUTP 1515.03 C59H75N6O26P3S3L16 654 /675 (in

Ethanol)

DY-677-dUTP 1535.02 C61 H71 N6O26P3S3U2 673/694 (in Ethanol)

DY-678-dUTP 674/694 (in Ethanol)

DY-679P1-dUTP 679/697 (in PBS)

DY-681-dUTP 1362.94 C54H70N6O23P3S2L15 691/708 (in

Ethanol)

DY-781-dUTP 1388.98 C56H72N6O23P3S2L15 783/800 (in

Ethanol)

Leuchtstoff-modifiziertes Nukleotid Exc/Em in nm

Alexa Fluor 546-14-dUTP 555/570

Alexa Fluor 555-aha-dUTP 555/570

Alexa Fluor 555-aha-dCTP 555/570

Alexa Fluor 546-16-OBEA-dCTP 555/570

Alexa Fluor 546-14-UTP 555/570

Alexa Fluor 568-5-dUTP 575/600

Texas Red-12-dUTP 595/610

Alexa Fluor 594-5-dUTP 590/615

Alexa Fluor 647-aha-dUTP 650/670

Alexa Fluor 647-aha-dCTP 650/670

Alexa Fluor 647-12-OBEA-dCTP 650/670