Forma de Dosagem Intrauretral de Medicamento; e Dispositivo

Campo da Invenção

[0001] A presente invenção situa-se nos campos da Farmácia e Medicina. Mais especificamente, a invenção proporciona uma forma de dosagem intrauretral de medicamento em líquido ou gel para homens ou mulheres. Em uma concretização, um aplicador proporciona vantagens em seu uso, facilitando a aplicação de composições farmacêuticas diretamente no canal uretral e proporciona rápido efeito local sem substanciais riscos. A invenção proporciona uma forma de dosagem e via de administração para vários medicamentos, sendo particularmente útil para a aplicação de medicamentos anti-inflamatórios e/ou anestésicos, para o tratamento da cistite feminina, para modular a sensibilidade genital feminina e/ou para modular a função erétil no homem, sendo uma vantajosa alternativa de forma de dosagem à administração oral ou injetável de medicamentos ou ainda à administração intrauretral de comprimidos.

Antecedentes da Invenção

[0002] Formas de dosagem que proporcionam vias de administração para variados medicamentos são conhecidas e disponíveis. Entretanto, há várias condições médicas que requerem intervenção terapêutica que ainda padecem da falta de opções de formas de dosagem que proporcionem redução de risco, melhor efeito terapêutico, maior facilidade de uso, menor dose, entre outras limitações técnicas. A presente invenção visa preencher esta importante lacuna ao resolver estes e outros problemas técnicos.

[0003] Dentre as várias condições médicas que podem se beneficiar da presente invenção se destacam aquelas nas quais a administração intrauretral de medicamentos ainda tem limitadas opções de forma de dosagem. Dentre estas, especial destaque é dado à terapias anti-inflamatórias; anestésicas; tratamento da cistite feminina ou na modulação da sensibilidade genital feminina; terapias moduladoras da função erétil no homem, entre outras.

[0004] Neste contexto, INJEÇÕES INTRACAVERNOSAS com fentolamina, papaverina e alprostadil são consideradas o tratamento de segunda linha para disfunção erétil, embora o alprostadil seja mais comumente usado. A terapia intracavernosa também é frequentemente eficaz em disfunção erétil refratária ao tratamento com inibidores de PDE5 orais, especialmente em pacientes prostatectomia pós-radical. Apesar desses benefícios, a terapia intracavernosa é um procedimento invasivo que está associado a taxas de abandono de 40% a 50% devido à dor, priapismo, fibrose peniana, hematoma, equimose ou medo da agulha (Anaissie, J. &Hellstrom, W. J. (2016). Clinicai use of alprostadil topical cream in patients with erectile dysfunction: a revi ew. Research and reports in urology, 8, 123-131. doi:10.2147/RRU.S68560).

[0005] Um estudo comparativo em 103 doentes não selecionados com disfunção eréctil entre MUSE™ (COMPRIMIDO INTRA URETRAL de até 1000 pg de Alprostadil e Prostavasin intracavernoso até 20 pg forneceu respostas totais de 43% (MUSE™) vs 70% (Prostavasin™). Ereções rígidas completas foram alcançadas em 10% (MUSE™) vs 48% (Prostavasin™). Em termos de efeitos colaterais, a dor/taxa de queima do pénis relatada após a MUSE™ foi de 31 ,4%, em comparação com 10,6% após a recuperação i.c. Alprostadil. Hemorragia uretral após aplicação de MUSE™ foi observada em 4,8%. Apesar disso, Alprostadil continua a ser o "Gold Standard" no tratamento da impotência masculina, mas MUSE™ deve ser reservado para um subconjunto de pacientes que sofrem de disfunção erétil (PORST, H. Transurethral alprostadil with MUSE™ (medicated urethral system for erection) vsintracavernousalprostadil — a comparative study in 103 patients with erectile dysfunction. International journal of impotence research, v. 9, n. 4, p. 187, 1997).

[0006] Outro estudo com 60 pacientes (31 Alprostadil e 29 placebo) aplicando CREME de 1% alprostadil + 5% SEPA, melhorou apenetração vaginal 12/31 (39%) com alprostadilversus 2/29 (7%) com placebo, P<0.005 (Goldstein I, Payton TR, Schechter PJ. A double-blind, placebo-controlled, efficacy and safety study of topical gel formulation of 1% alprostadil (Topiglan) for the in-office treatment of erectile dysfunction. Urology. 2001 ;57(2):301-305). [0007] Outro estudo com 1 ,732 pacientes (1.298 alprostadil, 434, placebo) aplicando CREME de 100, 200, ou 300 pg de alprostadil, teve como resultado positivo: 12% - placebo, 46% - 100 pg, 62% - 200 pg, 67% - 300 pg, com taxa de descontinuação de 2.7% (Padma-Nathan H, Yeager JL. An integrated analysis of alprostadil topical cream for the treatment of erectile dysfunction in 1732 patients. Urology. 2006;68(2):386-391).

[0008] A aplicação externa de GEL com 1% alprostadil + 5% SEPA, em outro estudo com 48 pacientes, demonstrou correlação positiva com a resposta erétil, uma vez que 67 a 75% dos pacientes tiveram ereção em comparação com 17% dos controles (p <0,001). A pressão arterial e a frequência cardíaca variaram minimamente. Nenhum efeito adverso grave foi observado nos 48 pacientes, embora a maioria tenha reportado desconforto na pele (MCVARY, KEVIN T. et al. Topical prostaglandin E1 SEPA ^* gel for the treatment of erectile dysfunction. The Journal of urology, v. 162, n. 3, p. 726-730, 1999). Neste caso, patentes já fornecem uma composição de preparação local contendo alprostadil com excelente taxa de permeação cutânea e pouca irritação da pele (CHI, Sang-Cheol; LEE, Dong Soo; LEE, Kye Kwan. Topical preparation of alprostadil for the treatment of erectile dysfunction. U.S. Patent n. 6,500,440, 31 dez. 2002.).

[0009] Nota-se que existe uma clara tendência de aumento de demanda por terapias com tratamentos locais em creme ou gel, como é o caso do Alprostadil, devido aos efeitos sistémicos das terapias orais convencionais, ou devido aos efeitos colaterais das injeções intracavernosas. Entretanto, o ardor, irritação local, dor ou ferimentos na uretra são um fator limitante no uso de comprimidos uretrais, tendo alta taxa de desistência.

[0010] A aplicação local de drogas contra a disfunção erétil apresenta muitas vantagens sobre suas contrapartes por via oral, uma vez que o efeito sistémico de ativos como o Sildenafila ou Tadalafila pode causar problemas significativos para os pacientes. A Sildenafila é metabolizada pelas enzimas hepáticas e excretada pelo fígado e rins, em doses entre 25 e 100mg/dose. A administração oral deste tipo de medicamento pode causar problemas como cefaléias, problemas de visão, visão embaçada, distúrbios visuais, ondas de calor, taquicardia, palpitação, convulsão, desmaio, priapismo, etc., que são muito frequentes com o uso de medicamentos sistémicos como a Sildenafila ou Tadalafila, entre outros. A presente invenção proporciona uma solução para estes problemas.

[0011] A administração de medicamentos VIA URETRAL é prática já conhecida para algumas condições médicas, incluindo, sem se limitar, anestésicos como por exemplo a xilocaína em gel - utilizada como anestésico para procedimentos médicos como cistoscopia, cateterização, exploração por sonda e outros.

[0012] É sabido que a via intra-uretral requer uma dosagem menor da droga, porque o medicamento já está no local de ação, além de preservar o organismo durante a metabolização da droga (fígado e rins). Também é sabido que a via intra-uretral proporciona uma absorção rápida, em torno de 10 minutos, para produzir efeitos. Entretanto, ainda não são disponíveis muitas formas de dosagem que proporcionem autoadministração de medicamentos na uretra, que sejam de estrutura simples, de fácil utilização pelos usuários (paciente ou profissionais de saúde) e/ou que sejam descartáveis, para ampliar a segurança no uso. A presente invenção proporciona uma solução a estes problemas técnicos.

[0013] As buscas de antecedentes revelaram documentos apenas parcialmente relevantes para a presente invenção, uma vez que nenhum deles antecipa ou sugere qualquer de seus objetos. Na literatura pesquisada, não foram encontrados documentos antecipando ou sugerindo os ensinamentos do presente invento, de forma que a solução aqui proposta, aos olhos da inventora, possui novidade e atividade inventiva frente ao estado da técnica.

Sumário da Invenção [0014] É um dos objetos da invenção proporcionar uma forma de dosagem unitária que proporcione vantagens na administração intrauretral de medicamentos. Dentre as diversas vantagens e problemas técnicos solucionados pela presente invenção destacam-se: a redução de efeitos colaterais associados aos tratamentos convencionais atualmente disponíveis; a praticidade de uso tanto pelo paciente (auto-administração) quanto pelo profissional de saúde; maior segurança e conforto; a redução da quantidade de ativo farmacêutico requerida para a ação terapêutica, ampliando a janela terapêutica e reduzindo toxicidade.

[0015] A presente invenção resolve este e outros problemas por proporcionar uma forma de dosagem intrauretral de medicamento que compreende uma dose unitária de composição farmacêutica em líquido ou gel compreendendo: um ou mais anti-inflamatórios; um ou mais anestésicos; um ou mais um princípios ativos para o tratamento da cistite feminina; um ou mais ativos para modular a sensibilidade genital feminina; um ou mais um princípios ativos para modular a função erétil no homem; ou combinações dos mesmos. [0016] Em uma concretização, a forma de dosagem unitária da invenção compreende uma formulação contendo entre 250 a 1000mcg de Alprostadil e proporciona os efeitos terapêuticos desejados com efeito sistémico aproximadamente 1000 vezes menor do que a terapia convencional com o mesmo ativo, facilitando a eliminação do produto e reduzindo a toxicidade e o potencial de efeitos colaterais.

[0017] Em uma concretização, a forma de dosagem unitária compreende um dispositivo aplicador intrauretral de composição líquida ou gel que proporciona uma facilitada auto-administração, dando mais conforto e reduzindo riscos.

[0018] É, portanto, um outro objeto da presente invenção, um aplicador intrauretral de medicamento em forma líquida ou gel compreendendo:

- um receptáculo (10), compreendendo:

- duas faces côncavas e opostas (11) e (12) encaixáveis, dentro das quais existe um espaço para uma seringa plástica, a face côncava (11) compreendendo uma ranhura (13) para encaixe da parte posterior da seringa;

- uma haste (14) para deslocamento do êmbolo de uma seringa (15); e

- uma seringa plástica, dedicada, descartável.

[0019] Em uma concretização, referido dispositivo adicionalmente compreende um ou mais dos seguintes aspectos: a seringa plástica é do tipo extended Luer-Slip; uma tampa (17) para a seringa, dedicada, tipo extended Luer-Slip; um limitador para uso na uretra feminina (20); quatro travas (19) de dois modelos, podendo tornar a carcaça do aplicador reutilizável ou não reutilizável.

[0020] Em uma concretização, a face côncava (12) do referido dispositivo compreende uma região vazada (16) para proporcionar a visualização do conteúdo da seringa dentro do receptáculo.

[0021] Em uma concretização, uma ou ambas as partes externas das faces côncavas compreendem ressaltos (18) para facilitar o uso, evitar escorregamento ( grip ).

[0022] É outro objeto da invenção, um método de dosagem de medicamento, a partir do dispositivo de aplicador de dosagem intrauretral, em que o método compreende ao menos uma entre as etapas de:

- posicionamento da seringa (15), previamente preenchida com uma dose única do medicamento e/ou preenchível no momento da aplicação, no receptáculo (10) do dispositivo; e/ou

- acionamento da haste (14) que desloca o êmbolo da seringa (15), que contém uma dose única do medicamento, dispensando o medicamento.

[0023] Estas e outras características do presente pedido de patente serão imediatamente valorizadas pelos versados na arte e pelas empresas com interesses no segmento, e serão descritas em detalhes suficientes para sua reprodução na descrição a seguir.

Breve Descrição das Figuras [0024] A descrição detalhada a seguir e as figuras em anexo ilustram as principais características da presente invenção, apresentadas detalhadamente para dar melhor suporte ao técnico no assunto, para que o mesmo possa entender e reproduzir a invenção em suas diversas formas de concretização. [0025] A figura 1 apresenta uma foto de uma concretização de dispositivo aplicador, mostrado aberto com sua configuração interna. São indicados: duas faces côncavas e opostas (11) e (12) encaixáveis, a face côncava (11) compreendendo uma ranhura (13) para encaixe da parte posterior da seringa; a haste (14) para deslocamento do êmbolo de uma seringa (15). É também mostrada na face côncava (12) a região vazada (16) para proporcionar a visualização do conteúdo da seringa dentro do receptáculo e uma tampa (17) para a ponta seringa (15); ressaltos (18) para facilitar o uso e evitar escorregamento. Internamente são mostradas quatro travas (19) que podem tornar a carcaça do aplicador reutilizável ou não reutilizável.

[0026] A figura 2 apresenta uma foto da mesma concretização do dispositivo aplicador da figura 1 , mostrado em perspectiva e montado pronto para uso. São indicados: o receptáculo (10) formando pela junção das faces côncavas (11 e 12); a parte posterior da haste (14); a região vazada (16) na face côncava (12); a ponta da seringa plástica coberta por uma tampa removível (17); e os ressaltos (18) para facilitar o uso, evitar escorregamento igrip)·

[0027] A figura 3 mostra uma outra vista da foto da figura 1 , mostrando com maior detalhe a parte posterior da face côncava (11), indicando a existência também da ranhura (13) nesta face.

[0028] A figura 4 mostra uma foto de uma concretização da forma de aplicação e dosagem do dispositivo mostrado nas figuras 1 a 3, onde detalha o acionamento da haste (14) com o dedo pelo próprio usuário, que desloca o êmbolo da seringa (15), podendo, ainda, verificar a quantidade de medicamento através da região vazada (16).

[0029] A figura 5 mostra uma exemplificação do dispositivo aplicando a dosagem única intrauretral do medicamento no pênis. [0030] A figura 6 apresenta um desenho esquemático de uma concretização de dispositivo aplicador semelhante ao descrito nas figuras 1 e 5, porém para uso na uretra feminina, sendo evidenciado o limitador de curso (20) para a uretra feminina, de silicone de uso autorizado em humanos.

Descrição Detalhada da Invenção

[0031] A presente invenção resolve vários problemas técnicos por proporcionar uma forma de dosagem intrauretral de medicamento que compreende uma dose unitária de composição farmacêutica em líquido ou gel compreendendo: um ou mais anti-inflamatórios; um ou mais anestésicos; um ou mais um princípios ativos para o tratamento da cistite feminina; um ou mais ativos para modular a sensibilidade genital feminina; um ou mais um princípios ativos para modular a função erétil no homem; ou combinações dos mesmos. [0032] Dentre as diversas vantagens e problemas técnicos solucionados pela presente invenção destacam-se: a redução de efeitos colaterais associados aos tratamentos convencionais atualmente disponíveis; a praticidade de uso tanto pelo paciente (autoadministração) quanto pelo profissional de saúde; maior segurança e conforto; a redução da quantidade de ativo farmacêutico requerida para a ação terapêutica, ampliando a janela terapêutica e reduzindo toxicidade.

[0033] Para fins da presente invenção as seguintes definições são utilizadas:

[0034] Composição farmacêutica

[0035] No contexto do presente pedido de patente, deve-se entender “composição farmacêutica” como toda e qualquer composição que contenha um princípio ativo, com fins profiláticos, paliativos e/ou curativos, para administração uretral. Além da forma de dosagem da invenção ser útil na administração de vários princípios ativos, esta inclui aqueles anti-inflamatórios e/ou anestésicos, para o tratamento da cistite feminina, para modular a sensibilidade genital feminina e/ou para modular a função erétil no homem. [0036] Formulação farmaceuticamente aceitável [0037] No contexto do presente pedido de patente, deve-se entender “formulação farmaceuticamente aceitável” uma formulação contendo excipientes e carreadores farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos por técnicos no assunto, como é o desenvolvimento de doses e tratamentos convenientes para uso em composições particulares que podem ser descritas em uma série de regimes de tratamento uretral. Excipientes e carreadores particularmente úteis no contexto do presente invento incluem aqueles para formas de dosagem em líquido ou gel.

[0038] Dispositivo aplicador

[0039] No contexto do presente pedido de patente, deve-se entender “dispositivo aplicador” um dispositivo que proporcione a administração intrauretral de composição farmacêutica na forma líquida ou em gel. Preferencialmente, a coloração do aplicador intrauretral é associada ao medicamento que será administrado, como por exemplo: Azul para moduladores da função erétil; Laranja para anti-inflamatórios; Verde para anestésicos; Rosa para antissépticos no tratamento da cistite feminina ou modulação da sensibilidade genital; entre outras associações, podendo ser apresentado como opção individual descartável ou kits de acordo com a forma de administração.

Exemplo 1 - Forma de dosagem de Alprostadil

[0040] Testes prévios de conforto para autoaplicação foram realizados em 25 pacientes, usando o dispositivo intrauretral descrito no exemplo 2, preenchido com 0,25 cm ³ de soro fisiológico. Os resultados dos testes indicaram que não houve dificuldade de manipulação.

[0041] Em uma concretização, a forma de dosagem unitária da invenção compreende uma formulação contendo entre 250 a 1000mcg de Alprostadil. Esta forma de dosagem proporcionou os efeitos terapêuticos desejados com efeito sistémico aproximadamente 1000 vezes menor do que a terapia convencional com o mesmo ativo, facilitando a eliminação do produto e reduzindo a toxicidade e potencial de efeitos colaterais.

Exemplo 2 - Dispositivo aplicador para uso em homens [0042] Esta concretização da presente invenção é descrita a seguir fazendo-se referência às figuras.

[0043] A figura 1 apresenta uma foto de uma concretização de dispositivo aplicador, mostrado aberto com sua configuração interna. São indicados: duas faces côncavas e opostas (11) e (12) encaixáveis, a face côncava (11) compreendendo uma ranhura (13) para encaixe da parte posterior da seringa; a haste (14) para deslocamento do êmbolo de uma seringa (15). É também mostrada na face côncava (12) a região vazada (16) para proporcionar a visualização do conteúdo da seringa dentro do receptáculo e uma tampa (17) para a ponta seringa (15). Internamente são mostradas quatro travas (19) que podem tornar a carcaça do aplicador reutilizável ou não reutilizável. De se notar que em uma concretização há uma trava que impede a abertura do dispositivo após seu fechamento. Em outra concretização o dispositivo pode ser aberto com trava de pressão. É de se ressaltar, também, que as referidas faces côncavas (11 e 12) compreendem perímetro abaulado, para facilitar a pega do dispositivo durante a aplicação.

[0044] A figura 2 apresenta uma foto da mesma concretização do dispositivo aplicador da figura 1 , mostrado em perspectiva e montado pronto para uso. São indicados: o receptáculo (10) formando pela junção das faces côncavas (11 e 12); a parte posterior da haste (14); a região vazada (16) na face côncava (12); a ponta da seringa plástica coberta por uma tampa removível (17); e os ressaltos (18) para facilitar o uso, evitar escorregamento igrip)·

[0045] Na concretização das figuras 1 a 4, a seringa plástica descartável tem 0,25 cm ³ de volume e é previamente preenchida um uma dose única de composição farmacêutica em líquido ou gel para aplicação na uretra. O usuário não manipula agulhas ou materiais cortantes e, devido ao limitado comprimento da ponta da seringa, esta penetra na uretra apenas o suficiente para proporcionar a administração da composição farmacêutica mediante o acionamento da haste (14) que desloca o êmbolo da seringa (15), conforme mostrado na figura 4. Ainda fazendo-se menção à figura 4, nota-se que o usuário aplica a composição farmacêutica de maneira simplificada e com boa pega do dispositivo, a partir do perímetro abaulado e das concavidades das faces (11 e 12), além dos ressaltos (18) criando uma zona de maior atrito. [0046] Após pressionar o êmbolo e administrar a composição farmacêutica na uretra, o usuário pode: descartar o conjunto quando o aplicador vem com travas (uso único - descartável) ou pode trocar a seringa interna quando o aplicador vem sem travas (uso múltiplo - seringas previamente preparadas no kit do conjunto que será descartado posteriormente).

[0047] A ponta plástica da seringa é colocada na uretra, penetrando 1 a 2 cm na extremidade do pênis, conforme mostrado na figura 5. O usuário empurra o êmbolo administrando o medicamento e, posteriormente, retira o aplicador intrauretral comprimindo suavemente a uretra distai enquanto num movimento deslizante espalha o medicamento até a base do pênis.

Exemplo 3 - Dispositivo aplicador para uso em mulheres [0048] A figura 6 apresenta um desenho esquemático de uma concretização de dispositivo aplicador semelhante ao descrito nas figuras 1 e 2, porém para uso na uretra feminina, sendo evidenciado o limitador de curso (20) para a uretra feminina, de silicone de uso autorizado em humanos.

[0049] Nesta concretização a seringa plástica descartável tem 0,25 cm ³ de volume e é previamente preenchida um uma dose única de composição farmacêutica em líquido ou gel para aplicação na uretra. A usuária não manipula agulhas ou materiais cortantes e, devido ao limitador de curso (20) para a uretra feminina proporciona a administração da composição farmacêutica mediante o acionamento da haste (14) que desloca o êmbolo da seringa (15).

[0050] A ponta plástica da seringa possui um limitador (20) que é levemente pressionado em torno da uretra enquanto o medicamento é aplicado gradativamente. Após a aplicação, recomenda-se manter o dispositivo no local por alguns segundos para que não ocorra refluxo. Depois de retirado o dispositivo, recomenda-se fazer uma suave massagem até a liberação do fluxo urinário.

[0051] O limitador (20) de silicone que é colocado na ponta da seringa ajuda a entrega da formulação na uretra feminina, por leve compressão, sem a necessidade de inserir a ponta do dispositivo.

[0052] O dispositivo também pode ser utilizado para entregar quantidades pequenas do medicamente diretamente na uretra, como em casos de infecções localizadas e analgesia.

[0053] A forma de dosagem unitária da invenção é adequada para o tratamento analgésico, antisséptico, antibiótico local e anti-inflamatório para casos de cistite aguda e outras condições que necessitarem aplicação local de medicamentos, sem ter que recorrer à aplicação parenteral.

[0054] A invenção ora revelada e exemplificada de uma ou mais formas foi tratada como segredo industrial e não foi previamente revelada até o momento do depósito deste pedido de patente. Este segredo industrial é ativo imaterial do depositante. A eventual futura publicação do pedido de patente não constitui, em si, autorização de uso por terceiros, servindo apenas como: (i) cientificação a terceiros da existência do referido segredo industrial na data do depósito; (ii) indicação inequívoca de seu detentor; e (iii) estímulo ao desenvolvimento de novas melhorias a partir do conceito ora revelado, para evitar o reinvestimento no desenvolvimento do mesmo bem já detido pelo depositante.

[0055] Desde logo se adverte que eventual uso comercial requer autorização do detentor e que o uso não autorizado enseja sanções previstas em Lei. Neste contexto, desde logo se esclarece que a partir da revelação da presente invenção, os versados na arte poderão considerar outras formas de concretizar a invenção não idênticas às meramente exemplificadas acima, mas que na hipótese de pretensão de uso comercial tais formas poderão ser consideradas como estando dentro do escopo das reivindicações anexas.