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Title:
LONG-LASTING RESORBABLE SUBCUTANEOUS IMPLANT WITH PROLONGED RELEASE OF PRE-CONCENTRATED PHARMACOLOGICALLY ACTIVE SUBSTANCE IN POLYMER FOR THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES MELLITUS AND METHOD
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2022/160022
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention patent pertains to the healthcare sector and comprises a long-lasting resorbable subcutaneous implant with prolonged release of a pre-concentrated pharmacologically active substance in a polymer for the treatment of type 2 diabetes mellitus. The biodegradable implant is inserted subcutaneously and provides continuous release of the active substance for an extended period of time. The implant is preferably made up of particles of the active substance uniformly dispersed in a bioerodible and bioabsorbable polymer matrix. The implants can be of any size, shape and structure that enable manufacture and subcutaneous insertion. However, the implants must have geometric shapes that retain their surface area over time to ensure a more constant and uniform release of the active substance.

Inventors:
LUIZ PERACCHI EDSON (BR)
Application Number:
PCT/BR2021/050061
Publication Date:
August 04, 2022
Filing Date:
February 08, 2021
Export Citation:
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Assignee:
LUIZ PERACCHI EDSON (BR)
International Classes:
A61K9/56; A61K31/155; A61K31/4439; A61K31/4985; A61K38/26; A61P3/10
Domestic Patent References:
WO2016149561A12016-09-22
WO2008008363A12008-01-17
WO2010009335A12010-01-21
WO2019097262A12019-05-23
Foreign References:
US20160051477A12016-02-25
US20050079200A12005-04-14
US20110212138A12011-09-01
CN111346047A2020-06-30
Other References:
ROCHA BORGES ANA MARGARIDA: "Development of subcutaneous prolonged release of protein drugs by implants", MONOGRAFIA REALIZADA NO AMBITO DA UNIDADE ESTAGIO CURRICULAR DO MESTRADO INTEGRADO EM CIENCIAS FARMACEUTICAS, 1 July 2016 (2016-07-01), XP055957969, [retrieved on 20220906]
HENRY ROBERT R ET AL: "Continuous subcutaneous delivery of exenatide via ITCA 650 leads to sustained glycemic control and weight loss for 48 weeks in metformin-treated subjects with type 2 diabetes", JOURNAL OF DIABETES AND ITS COMPLICATIONS, vol. 28, no. 3, 1 May 2014 (2014-05-01), pages 393 - 398, XP002781712, DOI: 10.1016/j.jdiacomp.2013.12.009
KALRA SANJAY, BANSHI SABOO: "Exenatide implant therapy in diabetes", RECENT ADVANCES IN ENDOCRINOLOGY, 1 October 2018 (2018-10-01), pages 1538 - 1540, XP055957987, [retrieved on 20220906]
YUAN WEIEN, CAI YUNPENG, LIANGMING WEI LIANGMING, MA LIUQING, HUANG XIWEN, TAO ANQI, LIU ZHENGUO: "Long-acting preparations of exenatide", DRUG DESIGN, DEVELOPMENT AND THERAPY, vol. 7, 1 September 2013 (2013-09-01), pages 963 - 970, XP055958008, DOI: 10.2147/DDDT.S46970
Attorney, Agent or Firm:
ANTONIO NUNES, Marcos Antonio Nunes (BR)
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Claims:
REIVINDICAÇÕES

1. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARM ACOLOGICAM ENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DIABETES MELLITUS TIPO 2, CARACTERIZADO por haver na constituição do implante biodegradável 25 a 500 mg de metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida em partículas dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível, sendo a composição da matriz polimérica de 1 a 20% de polímero biodegradável em proporção ao peso do ativo metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida;

2. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARM ACOLOGICAM ENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DIABETES MELLITUS TIPO 2, de acordo com a reivindicação 1 , CARACTERIZADO por o polímero biodegradável utilizado ser o Poli(D-ácido lático), Poli(L-ácido lático), Poli(ácido lático racêmico), Poli(ácido glicólico), Poli(caprolactona), metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC) hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), poli(álcool vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenoglicol, amido, goma natural e sintética e cera;

3. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARM ACOLOGICAM ENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DIABETES MELLITUS TIPO 2, de acordo com as reivindicações 1 e 2, CARACTERIZADO por o implante adotar o padrão cilíndrico (1), em formato de haste com pontas retas ou arredondadas e comprimento entre 2 a 25 mm e diâmetro de 1 a 8 mm;

4. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARM ACOLOGICAM ENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DIABETES MELLITUS TIPO 2, de acordo com as reivindicações 1 , 2 e 3, CARACTERIZADO por o implante possuir uma membrana polimérica de revestimento, com uma espessura entre 0,1 a 0,7 mm, ocorrendo o revestimento total do implante incluindo as bordas, apenas sua superfície longitudinal com as bordas sem revestimento ou revestido apenas nas bordas do implante sem revestir seu comprimento, empregando como membrana polimérica o poli(ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA) e copolímeros do ácido D, L-lático;

5. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARM ACOLOGICAM ENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DIABETES MELLITUS TIPO 2, CARACTERIZADO por o implante ser apresentado na forma não biodegradável ou não bioerodível (2), possuindo um núcleo central (2.1 ) formado por matriz polimérica na porcentagem de 1 a 20% em relação ao peso da droga, nesse caso de 25 a 500 mg de metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida, estando o núcleo envolvido por uma membrana polimérica não degradável (2.2);

6. IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARM ACOLOGICAM ENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DIABETES MELLITUS TIPO 2, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO por o material de fabricação da membrana polimérica que envolve o implante não biodegradável ser o uretano, acrilatos e seus copolímeros, copolímeros de fluoreto de polivinilideno, polietileno vinil acetato- vinilo de etileno, ou dimetilpolisiloxano, possuindo a referida membrana a espessura de 0,2 até 1 mm e ocorrendo a inserção da metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida após sua moldagem, formando o núcleo central (2.1 ) do implante (2);

7. PROCESSO, de acordo com as reivindicações 1 , 2 e 3, CARACTERIZADO por o processo de fabricação do implante partir com a adição de 25 a 500 mg do ativo metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida na solução da matriz polimérica biodegradável escolhida na proporção de 1 a 20% em relação ao peso do ativo, havendo a formação de uma mistura homogênea, ocorrendo na sequência a secagem da solução e posterior moldagem por compressão utilizando um molde e aplicação de força mecânica sob a mistura para formar o implante no formato (1), finalizando o processo com o envase e esterilização do implante feita por calor ou por raios gama.

Description:
IMPLANTE SUBCUTÂNEO REABSORVÍVEL DE LONGA DURAÇÃO COM LIBERAÇÃO PROLONGADA DE SUBSTÂNCIA FARMACOLOGICAMENTE ATIVA PRÉ-CONCENTRADA EM POLÍMERO PARA TRATAMENTO DA DIABETES MELLITUS TIPO 2 E PROCESSO

Campo da invenção

[001] O presente pedido de privilégio de invenção é voltado ao setor de saúde e compreende um implante subcutâneo reabsorvível de longa duração com liberação prolongada de substância farmacologicamente ativa pré- concentrada em polímero para tratamento da diabetes mellitus tipo 2.

Fundamentos da invenção

[002] Diabetes mellitus é uma doença endócrina caracterizada por um grupo de doenças metabólicas que age diminuindo a secreção e/ou diminuindo a ação da insulina em seus tecidos alvos, causando aumento dos níveis de açúcar no sangue, também chamado de hiperglicemia. O diabetes mellitus tipo 1 é uma doença autoimune que destrói as células beta do pâncreas e gera uma deficiência absoluta na secreção de insulina. Já o diabetes mellitus tipo 2, que corresponde a mais de 90% dos casos, é caracterizada por uma combinação de resistência à ação da insulina e uma resposta compensatória inadequada da secreção de insulina e pode se desenvolver lentamente nos indivíduos ao longo da vida.

[003] O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é caracterizado por um aumento nos níveis de glicose no sangue que não foi captada pelas células adiposas e musculares. Esse aumento ocorre pela falta de insulina para manter a homeostase glicêmica do organismo. A falta de insulina está atrelada a dois processos que podem ocorrer simultânea ou independentemente, um deles é uma falha em sua secreção pelas células [3 das Ilhotas de Langerhans presentes no pâncreas em que essa secreção se toma insuficiente para manter normais os níveis de glicose no sangue. Outro processo que pode ocorrer é o mau funcionamento da insulina nos tecidos sensíveis a ela como fígado, músculos e tecidos adiposos devido a uma resistência insulínica desses tecidos, diminuindo a captação de insulina, deixando-a circulante.

[004] Há três fatores determinantes para o desenvolvimento da diabetes mellitus tipo 2 que interagem entre si para o surgimento da doença: genética, epigenética e estilo de vida. Ainda que a predisposição genética para o diabetes mellitus tipo 2 seja um importante fator de risco, é o estilo de vida das pessoas o grande responsável pelo desenvolvimento da doença. Os principais fatores de risco para o desenvolvimento da DM2 relacionados ao estilo de vida são o sobrepeso e a obesidade, o sedentarismo, adoção de dietas hipercalóricas, tabagismo e alcoolismo.

[005] O diabetes mellitus tipo 2 muitas vezes demora para ser diagnosticado por ser uma doença de progressão lenta. As primeiras ocorrências de hiperglicemia podem ser tão leves que não causam sintomas no paciente. Entretanto esses pacientes já estão expostos aos riscos de saúde que o DM2 pode acarretar, tanto a níveis macro como microvasculares.

[006] O diabetes mellitus tipo 2 pode causar algumas doenças crônicas no paciente como hipertensão, aumento dos níveis de triglicérides e baixas concentrações de lipoproteína de alta densidade (HDL), resultando no desenvolvimento de disfunções macrovasculares. Além disso o DM2 está associado com um maior risco de infarto do miocárdio e derrame, mesmo em pacientes que não possuem outros fatores de risco.

[007] Estudos associam o diabetes mellitus tipo 2 a um aumento de 1 ,5 a 2 vezes na mortalidade dos pacientes acometidos por essa doença se comparados a indivíduos normais. Já o risco de morte por doenças coronárias é 2 vezes maior para pacientes com DM2. O risco de derrame em homens com DM2 é em média 2 vezes maior do que em indivíduos normais e chega a ser até 6,5 vezes maior a chance de uma mulher com DM2 morrer de derrame do que uma que não possui a doença.

[008] A taxa de letalidade associada ao diabetes mellitus tipo 2 é alarmante ao redor do mundo. Segundo a federação internacional de diabetes em 2015 1 em cada 11 adultos de 20 a 79 anos de idade possuía a doença e a estimativa para 2040 é de um crescimento de cerca de 55% nos casos de diabetes para essa faixa etária, chegando a marca de 642 milhões de pessoas com DM2 ao redor do mundo.

[009] Ainda, segundo a federação internacional de diabetes, em 2015 o diabetes mellitus tipo 2 causou 5 milhões de mortes de adultos entre 20 e 79 anos, o equivalente a uma morte a cada 6 segundos. Em 2010, cinco anos antes, as mortes eram estimadas em 3,96 milhões de adultos, em um período de 5 anos houve um crescimento de quase 40% na mortalidade decorrente do DM2.

[010] O diabetes mellitus tipo 2 causa diversos problemas de saúde nos pacientes que não estão recebendo tratamento adequado, resultando em uma alta carga econômica para os países, pelos custos associados ao tratamento médico da doença quanto de suas complicações. A federação internacional de diabetes estima que 673 bilhões de dólares foram gastos no tratamento do DM2 e que os custos médicos com os pacientes acometidos por essa doença são até três vezes maiores do que para a população geral que não possui DM2.

[011] Já no Brasil e nos outros países da América Latina o diabetes mellitus tipo 2 é uma das doenças que mais causa impacto na perda de anos de vida. Dos países latino-americanos o Brasil e o México despontam como os países em que o DM2 gera maior carga econômica, sendo cerca de 25% do orçamento para a saúde direcionado ao seu tratamento e tratamento de suas complicações. [012] O diagnóstico e o tratamento adequado são fundamentais para garantir a qualidade de vida dos pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Um dos principais objetivos do tratamento do DM2 é a obtenção de níveis glicêmicos tão próximos da normalidade quanto é possível alcançar na prática clínica e também retardar e prevenir o surgimento de complicações crônicas que estão atreladas ao DM2. Além do tratamento de pacientes diagnosticados com DM2 é possível tratar preventivamente indivíduos que possuem um alto risco de desenvolver a doença.

[013] O tratamento para o diabetes mellitus tipo 2 consiste na adoção de um estilo de vida saudável, desde uma alimentação saudável e balanceada, prática de exercícios físicos e abstinência de nicotina. Além das mudanças no estilo de vida é necessário utilizar uma abordagem medicamentosa para evitar a progressão da doença.

[014] O tratamento medicamentoso para o diabetes mellitus tipo 2 é feito com agentes antidiabéticos orais que têm a finalidade de baixar a glicemia do paciente até a normalidade. Os agentes antidiabéticos orais podem ser divididos em categorias segundo seu mecanismo de ação principal.

[015] Uma categoria de agentes antidiabéticos orais são os que aumentam a secreção pancreática de insulina, também chamados hipoglicemiantes. Dentre eles existem as sulfonilureias que possuem ação prolongada durante o dia como: clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida e glimepirida. Existe também as glinidas ou metiglinidas que possuem menor tempo de ação, atuando principalmente no período pós-prandial, após as refeições, alguns exemplos são: repaglinida e nateglinida.

[016] Outra categoria são os anti-hiperglicemiantes, que não aumentam a secreção pancreática de insulina. Dentro dessa categoria são encontradas diferentes classes de medicamentos com modos de ação distintos. Uma delas é o acarbose, inibidor da alfaglicosidase, que age reduzindo a velocidade de absorção intestinal de glicose. Outra é a metformina, uma biguanida, que age principalmente diminuindo a produção hepática de glicose, mas também tem ação sensibilizadora periférica. Outra classe são as tiazolidinedionas, também conhecidas como glitazonas, como o pioglitazona e a rosiglitazona, que atuam aumentando a utilização periférica da glicose sensibilizando a ação da insulina endógena.

[017] A terceira categoria é constituída pelos medicamentos que possuem ação parecida com o GLP-1 (glucagon-like peptide-1) e pelos chamados inibidores da DPP-IV (gliptinas). Os medicamentos com ação parecida ao GLP- 1 podem ser os que mimetizam sua ação, podendo ser a exenatida ou seus análogos, como a liraglutida. O GLP-1 é um peptídeo insulinotrópico dependente da glicose, que age aumentando a secreção de insulina com o aumento da glicemia. Já as gliptinas estabilizam os níveis do GLP-1 endógeno através da inibição da enzima que o degrada, a DPP-IV. O bloqueio da enzima DPP-IV faz com que a vida útil do GLP-1 aumente, promovendo a liberação de insulina, redução na velocidade do esvaziamento gástrico e inibição da secreção do glucagon, que aumenta a glicose do sangue. Alguns medicamentos que fazem parte dessa categoria são: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina e linagliptina.

[018] A última categoria consiste nos inibidores do contratransporte sódio glicose 2 e são medicamentos que promovem glicosúria através da inibição da recaptação da glicose nos rins. O controle da glicemia independe da secreção e ação da insulina, o que diminui o risco de hipoglicemia e favorece a perda de peso. Alguns medicamentos que fazem parte dessa categoria são: canagliflozina, dapagliflozina e empagliflozina.

[019] As opções de tratamento para o diabetes mellitus tipo 2 devem ser analisadas e escolhidas segundo o grau de tolerância à insulina do paciente. Em linhas gerais, segundo as diretrizes das sociedades americana, europeia e brasileira de diabetes, pacientes recém diagnosticados que apresentam estágio inicial da doença devem fazer modificações em seus estilos de vida associadas ao uso de metformina. Caso haja intolerância a metformina, os medicamentos indicados para substituição são as gliptinas, como a sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina e linagliptina, e medicamentos miméticos ou análogos do GLP-1 , como a exenatida e liraglutida.

[020] Ainda outra linha de tratamento proposta para o diabetes mellitus tipo 2 é iniciar o tratamento quando o paciente ainda apresenta tolerância diminuída à glicose (TDG) para prevenir ou retardar o comprometimento das células [3. Nesse caso o paciente deve passar por mudanças em sua dieta e incorporar uma rotina de exercício físico ao seu dia-a-dia. Além disso ele deve iniciar o tratamento com metformina, para melhorar a sensibilidade à insulina, combinado com uma glitazona, como a rosiglitazona ou o pioglitazona, para melhorar a resistência à insulina e preservar a função das células [3 e exenatida, para preservar a função das células [3 e promover perda de peso.

[021] Dentre as opções medicamentosas disponíveis para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2 a metformina é o medicamento mais utilizado na prática clínica. A metformina age diminuindo a concentração de glicose apenas em situações de hiperglicemia, não diminuindo abaixo do normal. A metformina não age na secreção de insulina e também não tem efeito sem insulina circulante. Seu mecanismo de ação não é completamente estabelecido, mas acredita-se que a metformina aja principalmente diminuindo a produção de glicose no fígado. Além disso acredita-se que ela também diminua a absorção de glicose no intestino, melhore o transporte da glicose e sua captação do sangue para os tecidos e diminua a quantidade necessária de insulina para eliminação da glicose. A metformina possui ainda outros efeitos benéficos como redução no peso e prevenção da DM2. Sua posologia é de 1500 a 2550 mg por dia, dividido em três doses.

[022] Um artigo intitulado "Meta-analysis - Metformin Treatment in Persons at Risk for Diabetes Mellitus" analisou os resultados de 31 estudos com urn total de 4570 participantes que possuíam risco de desenvolver diabetes mellitus e que utilizaram metformina em uma dosagem média de 1 ,6 g/dia por, em média 1 ,8 anos. Os resultados encontrados demonstram que o tratamento com metformina para pessoas em risco de desenvolver diabetes reduz seus índices de massa corporal (IMC) e sua resistência à insulina, melhora o perfil lipídico, reduzindo o colesterol de baixa densidade (LCL) e aumentando o colesterol de alta densidade (HDL), e diminuiu a incidência de novos casos de diabetes em até 40% se comparado com participantes que utilizaram placebo ou não fizeram tratamento algum. Além disso, o uso de metformina frente ao placebo resultou em redução da gordura visceral, circunferência abdominal, relação cintura-quadril, pressão sistólica e diastólica, massa ventricular esquerda, excreção de albumina na urina, dentre outros benefícios que podem reduzir o risco cardiovascular.

[023] A metformina também apresenta melhora nos quadros clínicos dos pacientes quando utilizada em baixas dosagens, tanto em monoterapia ou combinada com outros medicamentos. O uso da metformina em doses mais baixas reduz o principal efeito adverso relatado pelos pacientes, o desconforto gastrointestinal. O estudo "Efficacy of low-dose metformin in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus" confirmou o que já havia sido demonstrado em outros artigos anteriores, que doses baixas de metformina, de 500 a 750 mg por dia por 6 meses, diminuíram em até 23% os níveis de glicose em jejum e em até 15% os níveis de hemoglobina glicada. Outro estudo analisou a melhora no quadro clínico de pacientes utilizando metformina combinada a outro medicamento, tanto em altas dosagens (2000 mg por dia), quanto em baixas dosagens (1000 mg por dia) e concluíram que não houve diferença entre a eficácia e a segurança dos dois protocolos de tratamento, sendo a metformina de baixa dosagem indicada para pacientes com intolerância as altas doses utilizadas tradicionalmente.

[024] Outra opção de medicamento para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 são as gliptinas, dentre elas a mais utilizada é a sitagliptina. A sitagliptina age melhorando o efeito das incretinas GIP (polipeptídeo inibitório gástrico) e GLP-1 (peptídeo 1 tipo glucagon) no organismo. As incretinas são as principais responsáveis pela resposta de insulina após a ingestão de glicose, regulando a homeostase de glicose. O GLP-1 e o GIP são secretados no intestino após a ingestão de comida, estimulam a secreção de insulina e são rapidamente metabolizados pela enzima DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV). Nos pacientes com diabetes mellitus tipo 2 a secreção de GIP se mantém, mas a de GLP-1 é reduzida e a sitagliptina age impedindo a degradação de GLP-1 através da inibição da enzima DPP-IV que faz sua metabolização. A posologia de sitagliptina é de 50 a 200 mg de uma a duas doses ao dia.

[025] Um artigo intitulado "Efficacy and tolerability of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy over 12 weeks in patients with type 2 diabetes" relatou um estudo random izado, duplo cego, ativo e controlado por placebo com 743 pacientes portadores de diabetes mellitus tipo 2 com controle glicêmico inadequado e hemoglobina glicada média de 7,9%. Os pacientes foram divididos aleatoriamente em seis grupos que recebiam 5 mg, 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg de sitagliptina duas vezes ao dia, 5 mg de glipzida por dia ou placebo durante 12 semanas. Ao final do tratamento os pacientes que utilizaram sitagliptina reduziram consideravelmente seus níveis de hemoglobina glicada frente aos que fizeram tratamento com placebo. Além disso a sitagliptina diminuiu de maneira significativa os níveis de glicose tanto em jejum quanto no período pós-prandial. Os pacientes que fizeram tratamento com glipzida apresentaram bons resultados para a diminuição da hemoglobina glicada, mas houve uma incidência bem maior de eventos adversos de hipoglicemia e um ganho de peso pelos pacientes. Das doses de sitagliptina administradas no estudo a que apresentou o melhor resultado foi a de 50 mg duas vezes ao dia.

[026] Outro medicamento que age controlando os níveis de GLP-1 no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 é a exenatida. A finalidade do tratamento é a mesma da encontrada no tratamento com sitagliptina, de melhorar os níveis de GLP-1 , mas a exenatida age mimetizando os efeitos das incretinas, com a diferença de ser resistente à degradação pela DPP-IV. A exenatida, assim como a metformina, possui como efeito secundário e benéfico a perda de peso. A posologia da exenatida é de 5 a 10 mcg duas vezes ao dia por via subcutânea.

[027] Outro artigo intitulado "Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years" relatou um estudo aberto e controlado por placebo com 217 pacientes que já faziam uso dos medicamentos metformina ou sulfonilureias, mas não conseguiam controlar a glicemia. Os pacientes seguiram tratamento com seus medicamentos usuais e além disso receberam placebo, 5 ou 10 mcg de exenatida duas vezes ao dia por 30 semanas. Ao final das 30 semanas eles receberam 5 mcg de exenatida duas vezes ao dia por 4 semanas e depois 10 mcg de exenatida duas vezes ao dia por 3 anos ou mais. Os resultados após 3 anos de estudo demonstraram que a exenatida melhorou o controle da glicemia, melhorou os fatores de risco cardiovasculares e biomarcadores hepáticos além de produzir redução no peso dos pacientes.

[028] As glitazonas são outra opção de medicamento para tratamento do diabetes mellitus tipo 2, dentre elas a mais utilizada é o pioglitazona, que aumenta a sensibilidade à insulina em músculo, adipócito e hepatócito (sensibilizadores da insulina). O pioglitazona ainda tem efeito secundário benéfico de prevenção do DM2. A posologia do pioglitazona é de 15 a 45 mg por dia.

[029] O estudo random izado, duplo cego e controlado por placebo intitulado "Metabolic Efficacy and Safety of Once- Daily Pioglitazone Monotherapy in Patients with Type 2 Diabetes: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study" acompanhou 251 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 por 26 semanas. Os pacientes foram divididos em três grupos, um recebia 15 mg de pioglitazona uma vez ao dia, outro recebia 30 mg de pioglitazona uma vez ao dia e o terceiro recebia placebo, além dos medicamentos foi prescrita uma dieta para todos os pacientes. Ao final do tratamento o grupo que utilizou 30 mg de pioglitazona apresentou uma diferença significativa na redução nos níveis de hemoglobina glicada, tanto em relação aos outros grupos de controle quanto a diferença do início do tratamento. O tratamento com pioglitazona, em ambas dosagens, diminuiu os valores de glicose em jejum e pós-prandial, ao contrário do grupo que recebeu placebo.

[030] Seja qual for o tratamento escolhido o diabetes mellitus tipo 2 geralmente requer um tratamento com diversos medicamentos que atuam em sinergia para melhorar a qualidade de vida dos pacientes, tendo em vista os diversos problemas acarretados pela doença. Ainda que o tratamento medicamentoso seja crucial para melhorar a qualidade de vida dos pacientes com diabetes mellitus tipo 2, as vias de administração tradicionais, tanto a oral para os medicamentos metformina, sitagliptina e pioglitazona, quanto a via subcutânea, para a exenatida, possuem a desvantagem de ter uma baixa adesão terapêutica

[031] Segundo a organização mundial da saúde a adesão terapêutica é determinada pela interação entre o sistema e equipe de saúde, fatores socioeconômicos, fatores relacionados ao paciente, ao tratamento e à doença. A adesão ao tratamento é um dos principais fatores relacionados ao sucesso ou fracasso de uma abordagem terapêutica medicamentosa. Muitas vezes o resultado terapêutico não é tão positivo quanto o esperado devido à conduta do paciente, por diversos motivos ele não segue o tratamento à risca e, com isso, o medicamento não produz o efeito esperado.

[032] No tratamento medicamentoso tradicional do diabetes mellitus tipo 2 a via oral é a mais utilizada, porém ela é também a mais passível de falha, pois é sempre dependente da participação ativa (ou compliance) do paciente. Essa falha decorrente da participação falha do paciente não ocorre com os implantes propostos neste documento.

[033] Doenças crônicas, como o diabetes mellitus tipo 2, fazem com que o paciente tenha que tomar ao menos um medicamento, muitas vezes mais de uma vez ao dia, por um período estendido de tempo para conseguir tratar a doença. O aumento no número de medicamentos ingeridos pelo paciente por dia diminui em cerca de 20% a adesão ao tratamento e os medicamentos utilizados em múltipla dose também diminuem a adesão se comparados a uma dose única.

[034] Além da baixa adesão ao tratamento, outra desvantagem no uso por via oral dos medicamentos para tratar o diabetes mellitus tipo 2 está na facilidade em fazer uso indevido da medicação prescrita, aumentando os riscos de doses sub ou suprafisiológicas, tornando os pacientes mais suscetíveis aos efeitos adversos da medicação ou ainda sofrerem com os efeitos adversos da falta do medicamento, comprometendo seu estado geral no tratamento.

[035] A forma mais eficaz para aumentar a adesão ao tratamento por parte dos pacientes é a simplificação das dosagens da medicação. Para muitas doenças crônicas o desenvolvimento de medicamentos com liberação prolongada tornou possível a simplificação das dosagens. Dessa forma, é possível encontrar uma opção conhecida como implantes ou pellets bioabsorvíveis de agentes para tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Tais implantes apresentam liberação sustentada da droga por um longo período de tempo, evitando picos de concentração e rápido declínio do medicamento no organismo, a fim de tratar e controlar os episódios de hiperglicemia observados nesses pacientes e tornar o tratamento independente da utilização da medicação por parte deles.

[036] Os termos "implante" ou "pellet" referem-se a essa forma farmacêutica já consolidada nas coleções oficiais de normas para medicamentos e substâncias farmacêuticas. Eles são caracterizados por serem preparações sólidas e estéreis de tamanho e formato adequado para implantação parenteral e liberação da(s) substância(s) ativa(s) ao longo de um período estendido de tempo.

[037] Os termos "liberação prolongada", "liberação lenta" ou "liberação sustentada" dizem respeito à forma de liberação do fármaco através do implante, que ocorre de maneira contínua e gradual por um período de tempo estendido e não resulta em uma liberação imediata e concentrada da droga no organismo.

[038] Polímeros biodegradáveis ou polímeros bioerodíveis referem-se a um polímero que se degrada in vivo e que sua erosão através do tempo ocorre concomitantemente com e/ou subsequentemente a liberação do agente terapêutico. Um polímero biodegradável pode ser um homopolímero, copolímero ou um polímero comprimindo mais de duas unidades poliméricas. Em alguns casos, um polímero biodegradável pode incluir a mistura de dois ou mais homopolímeros ou copolímeros.

[039] Implantes biodegradáveis ou implantes bioerodíveis podem ser entendidos como implantes que possuem algum mecanismo que faça a redução gradual de sua massa por um período prolongado de tempo de liberação. As forças envolvidas nessa redução de massa podem ser de interação celular ou forças de cisalhamento na superfície do implante. Além disso, é possível ocorrer erosão e também dissolução gradual de seus componentes. Os termos também dizem respeito à degradação total e absorção pelo organismo que ocorre no local em que os implantes foram aplicados, excluindo a necessidade de retirada dos implantes ao final do tratamento.

Estado da técnica (Antecedentes da invenção)

[040] Referindo-se a registros patentários voltados a implantes reabsorvíveis, o documento US4957119 (Contraceptive implant) menciona um implante de material polimérico que pode liberar um agente contraceptive por um tempo relativamente longo quando ajustado por via subcutânea ou local. O implante compreende um material de núcleo de copolímero de etileno/acetato de vinila que funciona como uma matriz para uma substância contraceptive, uma membrana de etileno/acetato de vinila envolvendo o material de núcleo e uma camada de contato na interface do material de núcleo e membrana que impede a separação do material do núcleo da membrana.

[041] Embora pleiteie um implante reabsorvível, o registro US4957119 utiliza substâncias ativas distintas, sua produção é realizada por meio de extrusão e o período de liberação da substância ativa é muito longo (no mínimo 1 ano), distinguindo-se do implante subcutâneo reabsorvível do presente invento.

[042] O segundo registro de número US9980850 (Bioerodible contraceptive implant and methods of use thereof) descreve um implante contraceptive bioerodível e métodos de uso na forma de um grânulo bioerodível de liberação controlada para implantação subdérmica. O sedimento bioerodível fornece a liberação sustentada de um agente contraceptive por um período prolongado. Os produtos de bioerosão são solúveis em água, biorreabsorvidos ou ambos, evitando a necessidade de remoção cirúrgica do implante.

[043] Assim como o primeiro registro de anterioridade citado, nesse registro US9980850 do mesmo modo utiliza substâncias ativas distintas o período de liberação da substância ativa é muito longo (de 6 meses a 4 anos) e o método preferencial para fabricar os grânulos é o processo de moldagem por fusão a quente.

[044] Observando as deficiências e problemas pré-existentes no tratamento convencional do diabetes mellitus tipo 2, o presente invento visa ser uma ferramenta, que aliada a mudanças no estilo de vida dos pacientes, como dieta e exercício físico, auxilie esses pacientes no controle da hiperglicemia e na melhora de seus quadros clínicos, podendo ser utilizado tanto em pacientes que já possuem o diabetes mellitus tipo 2 e não necessitam de tratamento com insulina, quanto para pacientes que possuem tolerância diminuída a glicose. O tratamento proposto independe da memória e comprometimento do paciente em fazer uso correto da medicação e através da liberação prolongada e de menor dosagem da substância ativa é possível reduzir os sintomas adversos que podem ser observados na ingestão por via oral desses medicamentos e evitar a metabolização hepática dessas drogas, uma vez que através dos implantes elas são liberadas diretamente na corrente sanguínea. Além disso, ao final da duração dos implantes não é necessário fazer a retirada deles, apenas a reinserção de novos para manutenção do tratamento.

Descrição das figuras

[045] Para melhor compreensão do presente invento, são anexados os seguintes desenhos:

Figura 1 - Projeto dimensional do implante bioabsorvível com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2;

Figura 2 - Projeto dimensional do implante não bioabsorvível com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2;

Descrição detalhada da invenção

[046] O presente pedido de privilégio de invenção é um implante biodegradável com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 em matriz polimérica. O implante é inserido por via subcutânea e possui liberação contínua do ativo por um período de tempo prolongado. Essa liberação visa garantir um nível sérico do fármaco eficiente, constante e prolongado para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2. [047] A "substância ativa", "ativo" ou "droga" se refere a um medicamento para tratamento do diabetes mellitus tipo 2, que pode ser: metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida.

[048] O implante do presente invento pode ter em sua constituição apenas o agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2, mas é preferencialmente formado por partículas do ativo dispersas homogeneamente em uma matriz polimérica bioerodível e bioabsorvível. Essa matriz polimérica pode ser formada por um polímero ou uma mistura de polímeros. A quantidade de ativo metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida presente no implante pode variar de 25 a 500 mg por implante e sua composição ter de 1 a 20% de polímero biodegradável em proporção ao seu peso.

[049] O polímero biodegradável utilizado pode ser: Poli(D-ácido lático), Poli(L-ácido lático), Poli(ácido lático racêmico), Poli(ácido glicólico), Poli(caprolactona), metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose (HPC) hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), polivinilpirrolidona (PVP), poli(álcool vinílico) (PVA), poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenoglicol, amido, goma natural e sintética e cera.

[050] Os implantes podem ter qualquer tamanho, forma ou estrutura que facilite a sua fabricação e inserção subcutânea, entretanto, para se obter uma liberação mais constante e uniforme do ativo é necessário utilizar formas geométricas que mantém sua área superficial ao longo do tempo.

[051] Sendo assim, o implante desenvolvido e demonstrado no presente pedido adota o padrão cilíndrico (1), em formato de haste, provido de pontas retas ou arredondadas, com comprimento entre 2 a 25 mm e o diâmetro de 1 a 8 mm. O desenho esquemático de um exemplo de dimensão do implante (1 ) encontra-se na figura 1 .

[052] A fabricação do implante com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 pode ser feita a partir da adição de 25 a 500 mg da droga metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida na solução da matriz polimérica biodegradável escolhida em proporção de 1 a 20% em relação ao peso da droga, havendo a formação de uma mistura homogênea. Caso o solvente do polímero não seja também solvente da droga, ele ficará disperso na forma de partículas ou suspensão, podendo ser utilizado um mixer para tornar a solução homogênea. Essa solução é então seca e posteriormente moldada para o formato do implante (1 ) ou outro formato desejado.

[053] Outra forma possível de fabricação do implante com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 é a partir da mistura de 25 a 500 mg da droga metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida e de 1 a 20% da matriz polimérica biodegradável escolhida em relação ao peso da droga, em suas formas secas, em pó. A droga e a matriz polimérica são adicionadas em um recipiente adequado e a mistura é homogeneizada.

[054] A mistura de ativos para fabricação do implante pode ser moldada a partir da pressão ou do calor, de forma a não comprometer a eficácia da droga nem degradar o material polimérico. As opções de técnicas para moldagem do implante podem ser: moldagem por injeção, moldagem a quente, moldagem por compressão ou moldagem por extrusão.

[055] Para o presente invento, a técnica escolhida foi a moldagem por compressão. Nessa técnica a mistura dos ativos, na forma em pó, é adicionada a um molde e há a aplicação de força mecânica sob a mistura, gerando a compressão das partículas e consequentemente a moldagem do implante no formato (1 ). Na sequência há o envase e a esterilização do implante com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Sua esterilização pode ser feita por calor ou por raios gama.

[056] O implante pode possuir uma membrana polimérica de revestimento, com uma espessura entre 0,1 a 0,7 mm. O polímero utilizado para o revestimento deve ser bioabsorvível e possibilitar a passagem do ativo metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida. O revestimento do implante é feito preferencialmente mergulhando o implante em uma solução polimérica. O revestimento pode cobrir a superfície total do implante incluindo as bordas, apenas sua superfície longitudinal com as bordas sem revestimento ou revestido apenas nas bordas do implante sem revestir seu comprimento. Os polímeros que podem ser utilizados para o revestimento são: poli(ácido lático- co-ácido glicólico) (PLGA) e copolímeros do ácido D, L-lático.

[057] Ainda outra opção de implante para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 são os implantes não biodegradáveis. Implantes não biodegradáveis ou não bioerodíveis (2) (figura 2) possuem um núcleo central (2.1 ) formado por matriz polimérica na porcentagem de 1 a 20% em relação ao peso da droga, nesse caso de 25 a 500 mg da substância ativa metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida, estando o núcleo envolvido por uma membrana polimérica não degradável (2.2) que controla a taxa de liberação do fármaco.

[058] O material de fabricação da membrana polimérica que envolve o implante pode ser: silicone, uretano, acrilatos e seus copolímeros, copolímeros de fluoreto de polivinilideno, polietileno vinil acetato-vinilo de etileno, dimetilpolisiloxano. Essa membrana possui espessura de 0,2 até 1 mm e é moldada a partir de um equipamento próprio. Após moldagem da membrana a partir do material polimérico há a inserção da mistura do ativo, formando o núcleo central (2.1 ) do implante (2). Os polímeros usados na matriz polimérica e a mistura adotam os mesmos compostos e processo do implante bioabsorvível.

[059] A liberação da droga metformina, sitagliptina, pioglitazona ou exenatida nesse sistema ocorre através da difusão, a uma taxa relativamente constante, e é possível alterar a velocidade de liberação da droga através da espessura ou material dessa membrana. Nesse sistema há a necessidade de retirada do implante ao final do tratamento. [060] O tratamento do diabetes mellitus tipo 2 com esses implantes tem a vantagem de precisar de cerca de 8-20% das doses utilizadas por via oral. A redução da dose se deve à implantação da droga na camada subcutânea, que evita seu metabolismo de primeira passagem, reduzindo assim a dose necessária para manter uma biodisponibilidade do ativo. A liberação prolongada do ativo através do implante evita concentrações plasmáticas sub ou suprafisiológicas, os "picos e vales" que ocorrem na administração por via oral. Além disso, a duração do implante é de aproximadamente 3 a 6 meses, sendo esse tempo o período proposto entre as inserções dos implantes.

[061] Para o tratamento com metformina a posologia sugerida é de 500 mg/dia. Em um tratamento de três meses (90 dias) com essa dosagem o paciente utilizaria 45 g. Já com o implante de metformina a dosagem poderia cair para cerca de 3,6 g (8%) a 9,0 g (20%) no mesmo intervalo de tempo, atingindo efeito terapêutico similar além de todos os benefícios supracitados.

[062] Para a tratamento com sitagliptina a posologia sugerida é de 50 mg/dia. Em um tratamento de três meses (90 dias) com essa dosagem o paciente utilizaria 4,5 g. Já com o implante de sitagliptina a dosagem poderia cair para cerca de 0,36 g (8%) a 0,90 g (20%) no mesmo intervalo de tempo, atingindo efeito terapêutico similar além de todos os benefícios supracitados.

[063] Já no tratamento com pioglitazona a posologia sugerida é de 30 mg/dia. Em um tratamento de três meses (90 dias) com essa dosagem o paciente utilizaria 2,7 g. Já com o implante de pioglitazona a dosagem poderia cair para cerca de 0,22 g (8%) a 0,54 g (20%) no mesmo intervalo de tempo, atingindo efeito terapêutico similar além de todos os benefícios supracitados.

[064] O tratamento com exenatida têm posologia sugerida de 20 mcg/dia através de injeção subcutânea, nesse caso a posologia para o implante segue a utilizada tradicionalmente. Em um tratamento de três meses (90 dias) com o implante de exenatida o paciente utilizaria 1 ,8 mg de exenatida. [065] Para definir um tratamento individualizado para cada paciente é necessário que o médico avalie o quadro clínico desse paciente e faça o acompanhamento da melhora de seus níveis de hiperglicemia. Com o decorrer do tratamento a dose pode ser ajustada através da inserção de implantes adicionais caso haja necessidade. Além disso, caso ocorra rejeição ou alguma reação adversa após a inserção do implante, ele poderá ser removido dentro dos primeiros dias de tratamento.

[066] O tratamento utilizando os implantes com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 deve ser definido conforme quadro clínico do paciente e tendo em vista que os implantes de metformina, sitagliptina, pioglitazona e exenatida podem ser utilizados em conjunto ou separadamente, conforme avaliação médica. O implante de metformina visa diminuir a concentração de glicose no sangue, seja diminuindo sua produção no fígado ou sua absorção no intestino ou ainda melhorando sua captação do sangue para os tecidos. Já o implante de sitagliptina age de forma diferente, mas complementar ao de metformina, impedindo a degradação do GLP-1 e, por consequência, aumentando seus níveis no organismo e assim estimulando a síntese e secreção da insulina e reduzindo o glucagon. Aliado ao implante de sitagliptina o implante de exenatida age mimetizando o GLP-1 no organismo, mas sem sofrer degradação. Já o implante de pioglitazona age em sinergia com os outros, aumentando a sensibilidade à insulina nos tecidos.

[067] O uso do implante aqui proposto é seguro e eficaz no tratamento do diabetes mellitus tipo 2, tendo em vista que a terapêutica independe da vontade ou disciplina do paciente para a ação do medicamento, garantindo, por consequência, a manutenção da dosagem e regularidade do tratamento. A utilização destes implantes na conduta terapêutica previne a descontinuação sem assistência médica e garante o tratamento adequado, assim como sua eficácia. Além disso, o invento impede que o paciente faça uso indevido da medicação, fazendo uso de quantidades maiores do que as recomendadas pelo médico e ficando mais suscetível aos efeitos colaterais indesejados e agravamento do seu quadro clínico.

[068] O implante com agente para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 evita os "picos e vales" da administração por via oral e pela injeção subcutânea. O mecanismo de ação do implante no organismo possibilita uma liberação mais contínua do ativo por um período estendido de tempo. A liberação diária de quantidades suficientes da droga faz a manutenção de níveis séricos eficientes do medicamento, mantendo os níveis de glicose no sangue dentro do limite normal, melhorando a qualidade de vida do paciente e melhorando as taxas de manutenção do tratamento.

[069] Um dos medicamentos mais utilizados na prática clínica para tratamento do diabetes mellitus tipo 2 é a metformina. O implante de metformina não causa os "picos e vales" de concentração do ativo no organismo se comparado a via oral de administração. A liberação mais baixa, mais contínua, estendida e diretamente na corrente sanguínea conseguida através do implante faz com que o paciente não lide com o desconforto gastrointestinal, sintoma adverso mais relatado na administração da metformina por via oral, sendo causa muitas vezes do abandono do tratamento.

[070] Os implantes de metformina e exenatida, além de controlar a hiperglicemia, também promovem a perda de peso. A perda de peso no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 é essencial para auxiliar a manutenção dos níveis de glicose normais, uma vez que a obesidade é um dos principais fatores de risco do DM2 e responsável pelo agravamento do quadro clínico dos pacientes. Os implantes de metformina, pioglitazona e exenatida podem da mesma forma ser utilizados em pacientes que ainda não possuem diabetes mellitus tipo 2, mas que possuem tolerância diminuída à glicose. Esses implantes agem de forma preventiva contra a progressão da doença.

[071] Outra vantagem dos implantes do presente invento é a diminuição da quantidade de medicamento necessário para o efeito terapêutico e a liberação do medicamento ser diretamente na corrente sanguínea, o que limita os efeitos colaterais, toma sua ação muito mais eficiente e evita a metabolização de primeira passagem da droga. A simplificação da dosagem e diminuição na frequência de administração promove maior aderência ao tratamento.