La présente invention concerne le domaine de la lyophilisation, et en particulier des équipements permettant la lyophilisation d’un produit liquide ou semi-liquide.

Elle trouve une application préférentielle dans le domaine pharmaceutique. Notamment, l’invention est applicable aux compositions liquides pour la lyophilisation de protéines, d’anticorps, d’antigènes, ou de micro organismes (bactéries, parasites, virus, phages). Elle est ainsi applicable aux compositions liquides pour la lyophilisation de selles, notamment dans le cadre de préparations pour la transplantation de flore intestinale.

La lyophilisation est en effet un procédé qui est couramment employé dans la préparation de produits pharmaceutiques, tels que des produits sous forme orale ou injectable.

La lyophilisation consiste à sécher sous vide un produit congelé, par un processus de sublimation. Le procédé de lyophilisation comprend les trois phases successives suivantes : congélation, dessiccation primaire et dessiccation secondaire.

Ces trois phases sont généralement réalisées dans un équipement appelé lyophilisateur, comprenant des étagères souvent désignées par le terme anglophone « rack ».

Deux paramètres sont surveillés tout au long du processus : la température (dans les étagères ou dans le produit) et la pression à l'intérieur de la chambre.

Le produit à lyophiliser est contenu dans un récipient pouvant également être appelé boîtier ou conteneur, qui est résistant aux variations de température et de pression subies lors de la lyophilisation.

Pour effectuer la dessiccation du produit, le récipient doit permettre l’évacuation de la vapeur d’eau. La plupart des récipients dédiés à la lyophilisation sont ainsi des systèmes ouverts. En cas de lyophilisation d'une suspension contenant des micro-organismes, l'utilisation de récipients ouverts induit cependant un risque de contamination croisée entre les produits et de contamination du lyophilisateur. Cela oblige à effectuer un nettoyage de l'équipement et à éviter le traitement simultané de différents lots de produits.

En outre, la lyophilisation est couramment effectuée dans des récipients en acier inoxydable qui permettent de bons échanges thermiques grâce à la grande conductivité thermique de ce matériau. Mais de tels récipients, coûteux, doivent également être lavés et décontaminés de manière fiable pour être réutilisés.

Afin de permettre la lyophilisation d’un produit en limitant le risque de contamination, le document EP2157387 décrit un boîtier de lyophilisation rigide fermé par une membrane poreuse à la vapeur mais formant une barrière antibactérienne. Ce boîtier est en plastique, ce qui permet un usage unique, mais ne facilite pas les échanges thermiques avec le produit qu’il contient.

En outre, d’autres problématiques subsistent.

Les paramètres (température, pression, durée...) utilisés pour la lyophilisation doivent être adaptés essentiellement selon la hauteur de couche du produit (c’est-à-dire, pour un produit liquide, la distance entre le fond du récipient et la surface libre du liquide). Il en résulte que pour conserver des paramètres inchangés entre différentes lyophilisations, il faut lyophiliser la même quantité de produit dans chaque récipient lors d’un lot de lyophilisation, et qu’il faut toujours lyophiliser cette même quantité dans chaque lot. A contrario, si la quantité de produit à lyophiliser varie d’un lot à un autre, la hauteur de couche du produit dans le récipient de lyophilisation varie, et il faut adapter les paramètres de lyophilisation, ce qui est consommateur de temps.

Une répartition du produit à lyophiliser dans de petits contenants unitaires, placés le cas échéant dans une même enceinte de lyophilisation, est une solution insatisfaisante car consommatrice de temps, tant pour le remplissage des contenants que pour leur vidage après lyophilisation. En outre, il est difficile de sortir les lyophilisats de récipients de petites dimensions. L’invention vise ainsi à proposer un dispositif résolvant tout ou partie des problématiques ci-avant exposées.

L’invention porte ainsi sur un récipient pour la lyophilisation d’un produit liquide ou semi-liquide comportant un corps de récipient comportant une partie supérieure équipée d’une membrane perméable à la vapeur d’eau et une partie inférieure comportant un réservoir adapté à recevoir le produit sur un fond. Le récipient comporte des cloisons internes au réservoir qui forment une pluralité de volumes de réception du produit, les cloisons internes étant configurées de sorte que l’introduction de produit dans l’un des volumes de réception prédéfini entraîne un remplissage successif desdits volumes de réception dans un ordre prédéterminé.

Cela permet de lyophiliser des volumes de liquide personnalisés et variables, tout en ayant dans le récipient une hauteur de liquide à lyophiliser sensiblement constante. En effet, en cas de remplissage incomplet du récipient, seuls certains des volumes de réception sont remplis, et totalement pleins à l’exception éventuelle d’un volume partiellement rempli, tandis que les autres volumes de réception sont vides. Les volumes pleins présentant la même (ou sensiblement la même) hauteur de produit à lyophiliser, les paramètres de lyophilisation, et donc les réglages du lyophilisateur, peuvent rester invariants ou être peu modifiés entre deux lots de produit à lyophiliser.

De manière générale, l'invention permet la lyophilisation d'un produit dans un récipient fermé qui évite les risques de contamination du produit par l’environnement extérieur au récipient ou de l’environnement extérieur par le produit, par exemple en cas de produit contenant des micro-organismes, ou encore lorsqu’il est important d’éviter tout mélange de produits d’un même lot ou d’un lot à un autre (par exemple lors de la lyophilisation de protéines).

La partie supérieure du récipient peut comporter un port pour le remplissage en produit dudit récipient, ledit port alimentant ledit volume de réception prédéfini. Un seul port permet ainsi le remplissage de tout le récipient, l’alimentation dudit volume de réception prédéfini entraînant un remplissage complet successif desdits volumes de réception.

A titre d’exemple non limitatif, le réservoir peut comporter entre deux et huit volumes de réception du produit.

Selon un mode de réalisation de l’invention, les volumes de réception sont arrangés selon une première rangée et une deuxième rangée, les volumes de réception de la première rangée étant séparés par des cloisons transversales d’une première hauteur, la première rangée étant séparée de la deuxième rangée par une cloison longitudinale de deuxième hauteur, supérieure à ladite première hauteur, ladite cloison longitudinale comportant, au niveau d’un des volumes de réception extrémal de la rangée, une échancrure dont le bord supérieur est à une troisième hauteur comprise entre la première hauteur et la deuxième hauteur.

Selon un mode de réalisation de l’invention, les cloisons internes formant les volumes de réception s’étendent verticalement du fond jusqu’à la partie supérieure du récipient, chaque volume de réception du récipient, à l’exception du dernier volume selon ledit ordre prédéterminé de remplissage successif des volumes de réception, étant séparé du volume qui lui est directement successif dans ledit ordre prédéterminé par une cloison interne comportant une échancrure, de sorte que lorsqu’un volume de réception donné est plein et continue à être alimenté en produit, il déborde dans le volume de réception successif par l’échancrure formée dans la cloison qui le sépare dudit volume de réception successif. Un bord supérieur de chaque échancrure peut être à une hauteur identique vis-à-vis du fond.

Les volumes de réception peuvent être arrangés en rangées contigües comportant une première rangée et une deuxième rangée, le remplissage d’un premier volume de la deuxième rangée ne débutant que lorsque tous les volumes de la première rangée sont pleins et qu’un dernier volume de la première rangée déborde dans ledit premier volume de la deuxième rangée.

Dans tous les modes de réalisation, le corps de récipient peut être est constitué d’un matériau plastique biocompatible.

Le réservoir peut comporter une feuille métallique amovible. La présence d’une feuille métallique, par exemple d’une feuille d’aluminium pour fermer le récipient augmente la conduction thermique vers le produit, d’autant que le produit est au contact de cette feuille qui forme le fond du récipient. Cette caractéristique est particulièrement avantageuse dans le cadre d’un récipient essentiellement en matériau plastique. En outre, la sortie du produit du récipient après lyophilisation peut être facilitée par retrait ou rupture de la feuille métallique.

La partie supérieure du récipient peut présenter un orifice central sur lequel est interposé la membrane.

La membrane est avantageusement une membrane hydrophile microporeuse antibactérienne.

La partie supérieure peut comporter un puits permettant la mise en place d’un capteur.

Le récipient peut comporter un dispositif de pré-concassage disposé en regard de chacun des volumes de réception et comportant un ou plusieurs éléments saillants rigides pointant vers le fond, le récipient comportant en outre des moyens de retenue configurés pour immobiliser la partie supérieure vis-à-vis de la partie inférieure lors d’un remplissage du réservoir et de la lyophilisation du produit et pour permettre, après lyophilisation du produit, un mouvement relatif entre la partie supérieure et la partie inférieure entraînant un rapprochement entre le dispositif de pré-concassage et le fond, de sorte que le dispositif de pré concassage morcelle le produit lyophilisé.

Cela permet un morcellement (pouvant aussi être appelé pré concassage ou pré-mâchage) du lyophilisât à l’intérieur du récipient de lyophilisation. Cela évite tout risque de contamination tant du produit par l’environnement extérieur que de l’environnement (machines, pilon, etc.) par le produit lors de cette étape. Cela évite également toute perte de produit lors du pré-concassage

Le dispositif de pré-concassage peut comporter l’un des éléments saillants rigides suivants ou une combinaison d’au moins deux des éléments saillants rigides suivants :

- une paroi périphérique, - un ou plusieurs pics,

- une paroi en spirale,

- un bloc parallélépipédique,

- un bloc parallélépipédique dont une surface en regard du fond comporte des pointes.

Les moyens de retenue peuvent comporter une ceinture d’inviolabilité amovible interposée entre la partie supérieure et la partie inférieure.

D'autres particularités et avantages de l'invention apparaîtront encore dans la description ci-après.

Aux dessins annexés, donnés à titre d'exemples non limitatifs :

- la figure 1 représente selon une vue schématique en trois dimensions un récipient conforme à un mode de réalisation de l’invention ;

- la figure 2 représente selon une première vue schématique en trois dimensions, un corps de récipient mis en oeuvre dans le mode de réalisation de la figure 1 ;

- la figure 3 représente selon une deuxième vue schématique en trois dimensions, un corps de récipient mis en oeuvre dans le mode de réalisation de la figure 1 ;

- la figure 4 représente selon une vue schématique en trois dimensions un récipient conforme à un autre mode de réalisation de l’invention ;

- la figure 5 représente selon une vue schématique en trois dimensions, un corps de récipient mis en oeuvre dans le mode de réalisation de la figure 4 ;

- la figure 6 représente selon une vue schématique en trois dimensions un ensemble de moyens de pré-concassage pouvant être mis en oeuvre dans un récipient conforme à un mode de réalisation de l’invention ;

- la figure 7 représente selon une vue schématique en trois dimensions un réservoir pouvant être mis en oeuvre dans un boîtier conforme à l’invention ;

- la figure 8 représente le récipient de la figure 4 selon une vue en coupe ; - la figure 9 représente le récipient de la figure 4, selon une vue en coupe analogue à celle de la figure 8, dans une configuration de pré concassage ; et

- la figure 10 représente selon une vue en coupe un détail de réalisation du récipient de la figure 4.

La figure 1 représente un récipient conforme à un mode de réalisation de l’invention. Ce récipient est adapté à contenir un produit liquide ou semi-liquide et à être déposé sur une étagère d’un lyophilisateur afin de procéder à la lyophilisation du produit.

Le récipient comporte un corps de récipient 1 qui est formé d’une partie supérieure 2 et d’une partie inférieure 3. La partie supérieure 2 correspond à la partie située en haut du récipient lorsque ce dernier repose sur une surface horizontale en position d’utilisation, par exemple tel que déposé sur une étagère de lyophilisateur. La partie inférieure 3 est située sous la partie supérieure 2. Le récipient repose sur la partie inférieure 3. Dans l’exemple de mode de réalisation ici représenté, la partie supérieure 2 et la partie inférieure 3 sont monobloc et forment un corps du récipient.

La partie supérieure 2 du corps de récipient 1 comporte une paroi supérieure 4 percé d’un orifice 5 sur lequel est positionné une membrane 6.

La membrane 6 est configurée pour permettre l’évacuation de la vapeur d’eau produite lors de la lyophilisation du produit contenu dans le récipient. La membrane 6 est ainsi perméable à la vapeur d’eau. La membrane 6 constitue cependant avantageusement une barrière antibactérienne. Une membrane poreuse hydrophile présentant des pores d’un diamètre de l’ordre de 0,22 microns est adaptée à former une telle barrière. La porosité est ici exprimée de manière classique, et la membrane n’est bien évidemment pas limitée à un matériau comportant des pores strictement sphéroïdaux, ni des pores strictement de 0,22 microns. Une porosité de 0,22 microns correspond à la porosité classique d’une membrane de filtration stérilisante, et correspond au diamètre de pore maximum observé sur la membrane. Mais toute membrane poreuse formant une barrière vis-à-vis des bactéries est envisageable. Plus généralement, selon l’application, d’autres porosités sont envisageables sans sortir du cadre de l’invention. Une porosité plus faible (membrane avec des pores de plus petit diamètre) peut être employée pour lyophiliser des protéines, à condition que la membrane permette l’évacuation de la vapeur d’eau. Une membrane de plus grande porosité (membrane avec des pores de plus grand diamètre, par exemple de 5 microns) peut être utilisée par exemple pour la lyophilisation des levures.

La membrane 6 peut notamment être constituée en polyéther sulfone (PES), en polytétrafluoroéthylène (PTFE) ou en nitrocellulose.

Sur la partie supérieure 2 du récipient, un rebord 10 peut être formé le long du pourtour de l’orifice 5. Le rebord 10 est configuré pour recevoir une couronne 1 1 , permettant la fixation de la membrane 6, par exemple par pincement entre la couronne 1 1 et la partie supérieure 2 du corps du récipient.

La couronne 1 1 peut être clipsée au corps du récipient par des moyens appropriés, par exemple des languettes de clipsage 34. Des crans 12 ménagés dans le rebord 10 et des pions 13 formés en correspondance sur la couronne 13 permettent une indexation angulaire précise entre ces deux pièces.

La membrane 6 peut être fixée par pincement entre la couronne 1 1 et le rebord 10. Alternativement, elle peut être fixée par exemple par soudage soit à la partie supérieure 2 (par exemple au rebord 10), soit à l’ensemble destiné à être monté sur la partie supérieure 2 (par exemple à la couronne 1 1 ).

Afin de maintenir et de protéger la membrane 6 tout en permettant les échanges gazeux entre l’intérieur et l’extérieur du récipient, la couronne 11 comporte un treillis 35 ouvert, formé par exemple selon des motifs hexagonaux.

Pour le remplissage du récipient en produit à lyophiliser, un port 29 est ménagé dans la paroi supérieure 4 du corps de récipient, au-dessus du premier volume de réception 22 (volume de réception dit prédéterminé).

Le port 29 est avantageusement du type connecteur Luer, correspondant à un type de connecteur standardisé largement répandu dans le domaine des équipements de laboratoire. En particulier, le port 29 peut être par exemple la partie femelle d’un connecteur Luer. Un bouchon (non représenté à la figure 1 ) est prévu pour fermer le port 29 avant et après remplissage du récipient. Le bouchon peut typiquement présenter une partie mâle d’un connecteur Luer. La répartition entre la partie mâle et la partie femelle du connecteur peut évidemment être inversée. En outre, d’autres connecteurs peuvent être employés, notamment pour des volumes importants de produits, parmi lesquels les connecteurs rapides couramment employés en laboratoire dits connecteurs de type MPX ou encore les connecteurs dotés d’une membrane permettant une connexion aseptique en dehors d’une salle blanche ou d’une Hotte à Flux Laminaire (HFL).

La figure 2 illustre un exemple le corps du récipient 1 de la figure 1 , selon une vue tridimensionnelle de dessus. La figure 3 illustre le même corps de récipient 1 vu de dessous. Le corps de récipient 1 , monobloc, forme un réservoir 19. Le réservoir 19 désigne le volume adapté à recevoir le produit liquide (ou semi-liquide) devant être lyophilisé. Le réservoir comporte un fond 20, qui dans ce mode de réalisation est également le fond 20 du récipient.

Le fond 20 peut avantageusement être constitué d’une feuille métallique rapportée sur la face inférieure du corps du récipient, et qui est fixée à cette dernière. La feuille métallique peut notamment être fixée par adhésion (collage) ou soudage. La feuille métallique peut avantageusement être arrachée manuellement du reste du réservoir. Une languette 36 (visible à la figure 1 ) située sur un bord de la feuille métallique et qui n’est pas fixée au reste du réservoir peut faciliter l’arrachage de la feuille. Cela permet une récupération aisée et sans perte du produit après lyophilisation.

La feuille métallique peut être une feuille d’aluminium, portant ou non un revêtement de protection.

Le corps de récipient formant dans ce mode de réalisation le réservoir (à l’exception du fond 20), et plus généralement les éléments constitutifs du récipient peuvent être réalisés en matériau plastique, notamment en matériau plastique biocompatible, par exemple en plastique de qualité médicale tel que le polyéthylène ou le polypropylène. Le fond 20 formé d’une feuille métallique permet dans ce cas d’augmenter dans de grandes proportions la conductivité thermique vers le produit à lyophiliser. Le réservoir peut comporter, comme dans l’exemple ici représenté, des cloisons internes 21 qui forment plusieurs volumes de réception (22...27) pouvant être remplis avec le produit liquide ou semi-liquide à lyophiliser.

Le récipient est configuré de sorte que le produit y est toujours introduit au niveau du même (premier) volume de réception prédéfini 22. A cette fin, le port 29 surplombe le volume de réception prédéfini 22, de sorte que le produit est introduit dans ce volume de réception prédéfini 22.

Les cloisons internes 21 sont configurées de sorte que les volumes de réception se remplissent successivement dans un ordre prédéfini (un volume de réception ne commençant à se remplir que si le volume de réception précédent est plein). Dans l’exemple de mode de réalisation ici représenté, chaque cloison interne 21 présente une hauteur telle que la cloison s’étend du fond 20, c’est-à- dire depuis la face inférieure du réservoir 19 et du récipient, jusqu’à la face interne de la paroi supérieure 4 de la partie supérieure 2 du récipient.

Dans l’exemple représenté, le deuxième volume de réception 23 se remplit par débordement du premier volume de réception 22 via une échancrure 28 formée dans la cloison interne 21 qui sépare ledit premier volume de réception 22 du deuxième volume de réception 23. Le troisième volume de réception se remplit lorsque le deuxième volume de réception 23 est plein, par débordement du deuxième volume via une échancrure 28 formée dans la cloison interne 21 qui le sépare du troisième volume 24. Puis le quatrième volume de réception 25 se remplit lorsque le troisième volume de réception 24 est plein, par débordement via une échancrure 28 formée dans la cloison qui les sépare. Le cinquième volume de réception 26 se remplit ensuite par débordement du produit via une échancrure 28 formée dans la cloison interne qui le sépare du quatrième volume de réception 25. Enfin, si l’introduction de produit est poursuivie, le sixième volume de réception 27 est rempli à son tour.

L’introduction de produit peut bien évidemment être arrêtée à tout moment, de sorte que seuls certains desdits volumes de réception (22...27) sont remplis. Cela permet d’obtenir une hauteur de produit à lyophiliser sensiblement identique dans chaque récipient ou entre différents lots de produit à lyophiliser (à l’exception éventuelle du cas où un volume de réception est partiellement rempli). Ceci permet d’utiliser des paramètres de lyophilisation sensiblement constants, ce qui simplifie le réglage du lyophilisateur et garantit un résultat constant et reproductible de la lyophilisation.

Les échancrures 28 formées dans les cloisons internes 21 peuvent avoir un bord supérieur situé à une même hauteur H du fond 20. Alternativement, la hauteur du bord supérieur des échancrures 28 formées dans les cloisons internes 21 peut varier légèrement, par exemple en étant légèrement dégressive selon l’ordre de remplissage des volumes de réception.

Pour arriver à ce résultat, les cloisons internes 21 sont fixées de manière étanche au fond 20. Le fond 20, par exemple sous la forme d’une feuille métallique ou plastique, peut être scellé au niveau des faces inférieures des cloisons 21. Les volumes de réception peuvent être organisés en rangées, en l’occurrence et à titre d’exemple en deux rangées constituées respectivement pour une première rangée du premier, du deuxième, et du troisième volume de réception (22,23,24) et pour une deuxième rangée du quatrième, du cinquième et du sixième volume de réception (25,26,27).

La figure 4 représente un second mode de réalisation de l’invention dans lequel le récipient comporte un dispositif de pré-concassage du lyophilisât.

Le récipient de la figure 4 présente une constitution générale identique à celui de la figure 1 , en ce qu’il comporte notamment un corps de récipient 1 qui est formé d’une partie supérieure 2 et d’une partie inférieure 3. De même, la paroi supérieure 4 de la partie supérieure 2 est percée d’un orifice 5 sur lequel est positionné une membrane 6.

Contrairement au mode de réalisation de la figure 1 , la partie supérieure 2 et la partie inférieure 3 sont formées de deux parties distinctes ou séparées par un élément déformable, de sorte qu’elles peuvent être mobilisées l’une par rapport à l’autre comme détaillé ci-après.

La partie supérieure 2 est équipée d’une poignée 7 permettant le transport et la manutention du récipient. Cette caractéristique est d’ailleurs applicable à tout mode de réalisation de l’invention. La poignée 7 peut notamment être disposée au-dessus de l’orifice 5 ménagé sur la paroi supérieure 4. La poignée 7 peut présenter une forme incurvée qui en augmente la rigidité. La partie supérieure 2 est fixe vis-à-vis de la partie inférieure 3 tant que des moyens de retenue sont en place entre ces deux parties. Dans l’exemple ici représenté, une ceinture d’inviolabilité 8 est disposée à l’interface entre la partie supérieure 2 et la partie inférieure 3. La ceinture d’inviolabilité 8 consiste essentiellement en une bande rigide interposée entre la partie supérieure 2 et la partie inférieure 3. La ceinture d’inviolabilité 8 est liée au corps de récipient 1 de manière amovible. Le retrait de la ceinture d’inviolabilité 8 désolidarise partiellement ou totalement la partie supérieure 2 de la partie inférieure 3 de sorte à permettre leur mouvement relatif en translation verticale (c’est-à-dire le mouvement de la face supérieure 4 vers le bas du récipient). Dans l’exemple de mode de réalisation ici représenté, la partie supérieure 2 peut être rentrée, en partie, à l’intérieur de la partie inférieure 3. Afin de faciliter le retrait de la ceinture d’inviolabilité 8, elle peut être dotée à l’une de ses extrémités d’une patte de préhension 9.

D’autres moyens de retenue sont envisageables sans sortir du cadre de l’invention. Tout élément amovible interposé entre la partie supérieure 2 et la partie inférieure 3 peut être utilisé. Alternativement, des pions ou autres éléments de matière sécables peuvent être interposés entre la partie supérieure 2 et la partie inférieure 3. Des clips peuvent être prévus, pouvant être forcés sous l’effet d’une force suffisante.

La figure 5 représente le corps de récipient 1 , vu de dessous. Le corps de récipient 1 y est représenté non-équipé de la membrane perméable à la vapeur d’eau. Sous l’orifice 5, c’est-à-dire à l’intérieur du corps de récipient 1 , est formé un rebord 10 permettant le maintien d’un ensemble de dispositifs de pré concassage tel que représenté à la figure 3.

L’ensemble représenté à la figure 6 comporte une couronne 1 1 adaptée à être montée, par exemple par clipsage, sur le rebord 10. Des crans 12 ménagés dans le rebord 10 et des pions 13 formés en correspondance sur la couronne 13 permettent une indexation angulaire précise entre ces deux pièces.

La membrane 6 peut être fixée par pincement entre la couronne 1 1 et le rebord 10. Alternativement, elle peut être fixée par exemple par soudage soit à la partie supérieure 2 (par exemple au rebord 10), soit à l’ensemble destiné à être monté sur la partie supérieure 2 (par exemple à la couronne 1 1 ).

La couronne 1 1 comporte en outre, dans le mode de réalisation représenté, un ensemble de nervures qui assure la solidité et la rigidité de l’ensemble, et fournit un support à un ou plusieurs dispositifs de pré-concassage 14. Dans l’exemple ici représenté, six dispositifs de pré-concassage sont prévus. Chaque dispositif de pré-concassage est destiné à pré-concasser une partie du lyophilisât, comme détaillé ci-après. Les dispositifs de pré-concassage peuvent prendre différentes formes. Différents dispositifs de pré-concassage sont représentés à la figure 6. L’ensemble employé dans l’invention pour pré concasser, c’est-à-dire morceler, le lyophilisât peut comporter un ou plusieurs dispositifs de pré-concassage 14. Lorsqu’il comporte plusieurs dispositifs de pré concassage 14, les dispositifs de pré-concassage 14 peuvent être identiques ou différents les uns des autres, et peuvent notamment être de l’un des types décrits ci-après.

Les dispositifs de pré-concassages ici représentés comportent chacun une paroi périphérique 15. La paroi périphérique 15 délimite un volume à l’intérieur duquel s’étend un élément saillant adapté à rompre le lyophilisât. Notamment, plusieurs pics 16 peuvent être formés. Alternativement, une (ou plusieurs) paroi en spirale 17 peut être formée. La paroi en spirale 17 peut présenter une hauteur décroissante depuis son centre vers l’extérieur de la spirale. Dans chaque mode de réalisation, la paroi périphérique 15 peut présenter un bord libre 18 lisse ou cranté afin de faciliter le morcellement du lyophilisât.

De manière générale, les dispositifs de pré-concassage employés sont configurés pour permettre le morcellement d’un produit sec, sous l’effet d’une force de pression appliquée sur ledit dispositif de pré-concassage.

De manière générale, le dispositif de pré-concassage comporte un ou plusieurs éléments saillants rigides. Le ou les éléments saillants pointent, une fois montés (ou formés) dans le récipient de lyophilisation, vers le fond de celui- ci comme cela est décrit ci-après.

Les dispositifs de pré-concassage 14 peuvent être réalisés en matériau plastique (matériau plastique biocompatible, par exemple en plastique de qualité médicale tel que le polyéthylène ou le polypropylène) ou être réalisés en tout ou partie en métal biocompatible tel que l’aluminium ou l’acier inoxydable.

Une fois l’ensemble fixé au rebord 10, il devient solidaire de la paroi supérieure 4 et plus généralement de la partie supérieure 2 du corps de contenant. Le (ou les) dispositif de pré-concassage 14 est ainsi mobilisé avec la partie supérieure 2 lors de son mouvement vis-à-vis de la partie inférieure 3.

La figure 7 illustre un exemple de réservoir 19 pouvant être mis en œuvre dans l’invention. Le réservoir 19, en tant que volume de réception du produit à lyophiliser, consiste dans ce mode de réalisation essentiellement en un bac adapté à recevoir le produit liquide (ou semi-liquide) devant être lyophilisé. Le réservoir comporte un fond 20, qui forme également le fond 20 dudit récipient après assemblage du réservoir avec le corps de récipient.

Le fond 20 du réservoir peut, tout comme dans le mode de réalisation des figures 1 à 3 avantageusement être constitué d’une feuille métallique rapportée sur la face inférieure du reste du réservoir et fixée à cette dernière. La feuille métallique peut notamment être fixée par adhésion (collage) ou soudage. La feuille métallique peut avantageusement être arrachée manuellement du reste du réservoir. Une languette située sur un bord de la feuille métallique et qui n’est pas fixée au reste du réservoir peut faciliter l’arrachage de la feuille.

Le réservoir (à l’exception du fond 20), tout comme le corps de récipient, et plus généralement les éléments constitutifs du récipient peuvent être réalisés en matériau plastique, notamment en matériau plastique biocompatible, par exemple en plastique de qualité médicale tel que le polyéthylène ou le polypropylène.

Le réservoir peut comporter, comme dans l’exemple ici représenté, des cloisons internes 21 qui forment plusieurs volumes de réception (22...27) pouvant être remplis avec le produit liquide ou semi-liquide à lyophiliser.

Tout comme dans le mode de réalisation des figures 1 à 3, le produit est introduit au niveau d’un premier volume de réception prédéfini.

Dans l’exemple représenté, le deuxième volume de réception 23 se remplit par débordement du premier volume de réception 22 au-dessus de la cloison interne 21 qui sépare ledit premier volume de réception 22 du deuxième volume de réception 23. Le troisième volume de réception se remplit lorsque le deuxième volume de réception 23 est plein, par débordement du deuxième volume de réception au-dessus de la cloison interne qui les sépare. Puis le quatrième volume de réception 25 se remplit lorsque le troisième volume de réception est plein, par débordement au niveau de la cloison qui le sépare du troisième volume de réception 24. Le cinquième volume de réception 26 se remplit ensuite par débordement du produit au-dessus de la cloison interne qui le sépare du quatrième volume de réception 25. Enfin, si l’introduction de produit est poursuivie, le sixième volume de réception 27 est rempli à son tour.

Tout comme dans le mode de réalisation des figures 1 à 3, l’introduction de produit peut bien évidemment être arrêtée à tout moment, de sorte que seuls certains desdits volumes de réception (22...27) sont remplis..

Les cloisons internes 21 sont fixées de manière étanche au fond 20 et présentent des hauteurs adaptées. Ainsi, les volumes de réception sont organisés en rangées, en l’occurrence et à titre d’exemple en deux rangées constituées respectivement pour une première rangée du premier, du deuxième, et du troisième volume de réception (22,23,24) et pour une deuxième rangée du quatrième, du cinquième et du sixième volume de réception (25,26,27).

Ainsi, les cloisons internes qui séparent respectivement le premier volume de réception 22 du deuxième volume de réception 23 et le deuxième volume de réception 23 du troisième volume de réception 24 ont une même première hauteur h1 (mesurée depuis le fond 20 du réservoir 19).

Une cloison interne dite cloison longitudinale qui sépare la première rangée de la deuxième rangée a une deuxième hauteur h2, supérieure à h1. Néanmoins, une échancrure 28 est formée dans cette cloison. L’échancrure 28 présente un bord supérieur à une troisième hauteur h3 comprise entre la première hauteur h1 et la deuxième hauteur h2. Ainsi, lors du remplissage du réservoir, lorsque le produit a rempli les volumes de réception de la première rangée, son niveau dépasse la première hauteur h1 et atteint ensuite la deuxième hauteur h3. A cet instant, il commence à se déverser dans la deuxième rangée par l’échancrure 28. Il est notable que h3 peut être égal à h1. Les cloisons internes 21 qui séparent les volumes de réception de la deuxième rangée ont une quatrième hauteur h4 préférentiellement identique. La quatrième hauteur h4 peut avoir toute valeur comprise entre zéro et h3, mais il apparaît que pour assurer des hauteurs de couche de produit sensiblement égales dans les différents volumes de réception, il est avantageux que h4 soit égale ou sensiblement égale à h1 , et par ailleurs que h3 soit seulement légèrement supérieure à h1.

De nombreuses autres configurations de réservoir fondées sur le principe énoncé ci-dessus sont envisageables. Par exemple, l’ordre de remplissage pourrait être organisé différemment, en spirale, d’un côté vers le côté opposé, etc. Selon l’application, des volumes de réception plus ou moins grands peuvent être formés. Notamment, des volumes de réception importants peuvent être formés pour des produits dont le lyophilisât est facile à morceler, et des volumes de réception de petites dimensions peuvent être privilégiés pour les produits dont le lyophilisât est difficile à morceler ou nécessite un pré-concassage en morceaux de petite taille.

La figure 8 est une vue en coupe, selon le plan de coupe P1 représenté à la figure 4, du récipient. Le réservoir 1 est assemblé fixement dans la partie inférieure 3 du corps de récipient 1.

Lorsque le récipient est assemblé, comme illustré à la figure 8, un dispositif de pré-concassage 14 est disposé au-dessus de chaque volume de réception (22...27).

Le retrait de la ceinture d’inviolabilité 8 permet d’enfoncer la partie supérieure 2 dans la partie inférieure 3, afin de mettre le récipient dans la configuration illustrée à la figure 9. La poignée 7 peut être employée pour appuyer sur ladite partie supérieure 2. Ainsi, outre son rôle dans la manutention du récipient, la poignée 7 peut avoir une fonction d’actionnement du récipient pour le pré-concassage du lyophilisât. Dans la configuration de la figure 9, les dispositifs de pré-concassage 14 ont été approchés du fond 20 du réservoir 19 et du récipient, de sorte qu’un lyophilisât présent dans un volume de réception du réservoir est brisé, morcelé, par le dispositif de pré-concassage introduit dans ce volume de réception. La poignée 7 peut également servir à tirer la partie supérieure 2 vers le haut, afin de ramener le récipient dans sa configuration initiale. Cela permet de faire passer plusieurs fois successivement le récipient entre les configurations respectivement représentées à la figure 8 et à la figure 9. Cette succession permet de morceler le lyophilisât plus facilement, et/ou en de plus nombreux morceaux de plus petites dimensions.

La figure 10 représente une vue de détail en coupe du récipient de la figure 4, selon un plan de coupe P2 représenté à la figure 4. Le récipient est doté dans sa partie supérieure 2 de deux interfaces qui sont plus précisément représentées à la figure 10.

Pour le remplissage du récipient en produit à lyophiliser, un port 29 est ménagé dans la paroi supérieure 4 du corps de récipient, au-dessus du premier volume de réception 22 (volume de réception dit prédéterminé). Le port 29 peut être par exemple du type décrit en référence au mode de réalisation de la figure 1. Le bouchon 30 de fermeture du port 29 est représenté à la figure 4.

La paroi supérieure 4 comporte en outre un puits 31 adapté à la mise en place d’un capteur. Ce capteur peut être introduit directement dans le puits 31 ou positionné dans un doigt de gant fixé dans le puits 31. Un tel capteur peut permettre par exemple de suivre les paramètres environnementaux (température, pression, humidité...) dans le récipient pendant, voire après, la lyophilisation. Un obturateur 32 permet de fermer le puits 31 , si ledit puits 31 n’est pas équipé d’un capteur. L’étanchéité du puits 31 , qu’il soit fermé par l’obturateur 32 ou équipé d’un capteur, peut être obtenue par exemple grâce à un joint 33. Un tel puits peut être prévu dans tous les modes de réalisation de l’invention, notamment dans le mode de réalisation présenté aux figures 1 à 3.

Un procédé de lyophilisation mettant en oeuvre un récipient tel que précédemment décrit peut ainsi comprendre les étapes suivantes. Un produit (ou « composition ») liquide ou semi liquide est fourni. Il est introduit, en quantité souhaitée, dans un récipient tel que précédemment décrit, typiquement via le port 29, qui est ensuite refermé par le bouchon 30. Tous les volumes de réception ou seulement certains volumes de réception du réservoir 19 sont remplis. Le récipient est placé dans un lyophilisateur. Le procédé de lyophilisation est réalisé, pendant lequel le transfert thermique vers le produit est favorisé par le fond 20 formé d’une feuille métallique, et pendant lequel la vapeur d’eau est évacuée du récipient à travers la membrane 6. Une fois la lyophilisation du produit achevée, un lyophilisât, solide, est obtenu dans le réservoir 1 (dans les volumes de réception initialement remplis). Le récipient est sorti du lyophilisateur.

Si le récipient est configuré selon un mode de réalisation comportant des pré-concasseurs, la ceinture d’inviolabilité 8 est ôtée. Une pression sur la poignée 7 permet d’enfoncer la partie supérieure 2 en direction du fond 20, ce qui abaisse le (ou les) dispositif de pré-concassage 14. Le dispositif de pré- concassage 14 vient au contact du lyophilisât, y pénètre, et le morcelle. La poignée 7 peut optionnellement être relevée et rabaissée à plusieurs reprises.

Le fond 20, formé d’une feuille métallique, est arraché, libérant le lyophilisât pré-concassé ou non. Le lyophilisât est introduit, directement ou après morcellement, dans un broyeur pour y être pulvérisé en vue de son utilisation future.

Bien que présenté en lien avec un récipient comportant une pluralité de volumes de réception, le dispositif de pré-concassage décrit ci-dessus est applicable avec un volume de réception unique dans le récipient. Selon les dimensions du volume de réception, les dimensions du pré-concasseur sont adaptées.

En effet, au sortir du récipient employé pour la lyophilisation, le produit se présente, avec les récipients de lyophilisation connus, sous forme d’un lyophilisât en bloc, également appelé « cake ». Après lyophilisation d’un produit liquide, il est ainsi généralement nécessaire de le broyer pour le réduire en poudre avant de pouvoir le conditionner, quelle que soit la forme de conditionnement (sachets, gélules, comprimés, formes injectables, etc.).

Le cake doit être concassé en plusieurs étapes successives. Un (ou plusieurs) pré-concassage est nécessaire afin de briser le bloc de lyophilisât en morceaux pouvant être efficacement pulvérisés dans un broyeur.

Cette succession d’étapes peut être préjudiciable lorsque les produits lyophilisés sont susceptibles de contaminer les outils et l’environnement dans lesquels ils sont traités, et/ou lorsque le produit est à haute valeur ajoutée (car les manipulations successives entraînent une perte potentielle de produit).

Un aspect ici décrit porte ainsi sur un récipient pour la lyophilisation d’un produit liquide ou semi-liquide comportant un corps de récipient comportant une partie supérieure équipée d’une membrane perméable à la vapeur d’eau et une partie inférieure comportant un réservoir adapté à recevoir le produit sur un fond, dans lequel la partie supérieure comporte un dispositif de pré-concassage comportant un ou plusieurs éléments saillants rigides pointant vers le fond, le récipient comportant en outre des moyens de retenue configurés pour immobiliser la partie supérieure vis-à-vis de la partie inférieure lors d’un remplissage du réservoir et de la lyophilisation du produit et pour permettre, après lyophilisation du produit, un mouvement relatif entre la partie supérieure et la partie inférieure entraînant un rapprochement entre le dispositif de pré concassage et le fond, de sorte que le dispositif de pré-concassage morcelle le produit lyophilisé.

Notamment, le dispositif de pré-concassage peut comporter l’un des éléments saillants rigides suivants ou une combinaison d’au moins deux des éléments saillants rigides suivants :

- une paroi périphérique,

- un ou plusieurs pics,

- une paroi en spirale,

- un bloc parallélépipédique,

- un bloc parallélépipédique dont une surface en regard du fond comporte des pointes.

Si le réservoir comporte une pluralité de volumes de réception, un dispositif de pré-concassage est avantageusement disposé en regard de chacun des volumes de réception.

Les moyens de retenue peuvent comporter une ceinture d’inviolabilité amovible interposée entre la partie supérieure et la partie inférieure.

La partie supérieure peut comporter une poignée de manutention et d’actionnement pour le morcellement du produit lyophilisé. Cet aspect offre un récipient qui permet un morcellement (pouvant aussi être appelé pré-concassage ou pré-mâchage) du lyophilisât à l’intérieur du récipient de lyophilisation. Cela évite tout risque de contamination tant du produit par l’environnement extérieur que de l’environnement (machines, pilon, etc.) par le produit lors de cette étape. Cela évite également toute perte de produit lors du pré-concassage.

Il est ainsi proposé dans l’invention un récipient pour la lyophilisation d’un produit qui permet de lyophiliser des quantités différentes de produit tout en présentant une hauteur de couche de produit dans le récipient sensiblement identique. Les paramètres de lyophilisation, et donc les réglages du lyophilisateur, peuvent ainsi rester invariants ou être peu modifiés entre deux lots de produit à lyophiliser.

Selon certains modes de réalisation, l’invention permet le morcellement du lyophilisât directement dans le récipient. Le récipient évite tout risque de contamination et de perte de produit en limitant les étapes réalisées en dehors du récipient, ainsi qu’en optimisant son remplissage et la récupération du produit lyophilisé.

Le récipient objet de l’invention est de préférence destiné à un usage unique. Il peut avoir de nombreuses applications dans le domaine alimentaire ou dans le domaine médical. Une application particulière de l’invention est la lyophilisation d’une suspension de micro-organismes, par exemple un produit de bactériothérapie notamment pour une transplantation ou « greffe » de flore intestinale.

Comparativement à un récipient totalement en matière plastique, la présence d’un fond formé d’une feuille métallique dans certains modes de réalisation de l’invention permet d’améliorer la conductivité thermique vers le produit, et donc de réduire la durée du procédé de lyophilisation. Un fond amovible (par exemple par arrachement) permet aussi une récupération simple et sans perte du produit lyophilisé.