Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 8α,12-0xi- do-13,14,15,16-tetranorlabdan.

Stand der Technik

8α,12-0xido-13,14,15,16-tetranorlabdan, fortan als Ambroxan be¬ zeichnet, ist ein wertvoller Ambrariechstoff, der in der Ambra, einer Stoffwechselausscheidung des Pottwals, enthalten ist (Ull- manns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 20, Seite 283, Ver¬ lag Chemie Weinheim 1981). Synthetisch kann Ambroxan aus Sclareol durch oxidativen Seitenkettenabbau und nachfolgende Reduktion des gebildeten Lactons (Sclareolid) gemäß US 3050532 hergestellt wer¬ den. Die Überführung von Sclareolid in das geruchlose 8oc,12-Dihy- droxy-13,14,15,16-tetranorlabdan, fortan kurz als Diol bezeichnet, erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid (Helv. Chim. Acta 1950. 33. 1310), mit

Natriumborhydrid (Chem. Abstr. j>7, 7316a) oder mit Kaliumborhydrid/- Lithiumchlorid-Mischungen (Chem. Abstr. 94. 15913q).

Die cyclisierende Dehydratisierung des Diols zu Ambroxan kann mit sauren Katalysatoren, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, p-Toluol- sulfonsäurechlorid, katalytischen Mengen an Schwefelsäure sowie sauren Ionenaustauschern in verschiedenen Lösungsmitteln, beispiels¬ weise Toluol, Hexan, Pyridin, Tetrahydrofuran oder Methanol, vor¬ zugsweise bei Siedetemperatur, durchgeführt werden.

In US 3 029 255 wird die Verwendung von ß-Naphthalinsulfonsäure oder Tonerde als Dehydratisierungskatalysatoren bei der Herstellung von .Ambroxan beschrieben. Bei diesem Verfahren werden neben Ver¬ harzungsprodukten und Olefinen weitere Nebenprodukte erhalten, so daß die Ausbeute an Ambroxan weniger als 77 % beträgt.

JP-A-86/33184 (Takasago) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Ambroxan, bei der die Cyclisierung der Diolvorstufe durch spe¬ zielle Katalysatoren induziert wird. Bei diesen Katalysatoren han¬ delt es sich um säure-beladene aktive Weißerde, Tonerde oder Kie¬ selerde. Als Säuren werden dabei insbesondere Schwefelsäure, Phos¬ phorsäure und Polyphosphorsäure offenbart. Das Takasago-Verfahren hat jedoch Nachteile bezüglich

a) des Umsatzes an Edukt, d. h. an eingesetztem Diol und/oder b) der Bildung an Dehydratisierungsprodukten (Nebenprodukten) und/oder c) der Stereoselektivität der Ringschlußreaktion (Ausmaß der iso- Ambrox-Bildung).

Die genannten Nachteile des Takasago-Verfahrens werden durch das in der jüngeren Anmeldung WO 90/12793 beschriebene Verfahren der An-

meiderin vermieden. Das Verfahren gemäß WO 90/12793 erfordert je¬ doch relativ hohe Reaktionstemperaturen. Darüber hinaus läßt sich die Bildung von Dehydratisierungsprodukten nicht vollständig ver¬ meiden.

Insgesamt ist festzustellen, daß bei den aus dem Stande der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von Ambroxan durch Cyclisierung der Diolvorstufe in mehr oder weniger hohem Maße Dehydratisierungs- produkte auftreten. Bei diesen Dehydratisierungsprodukten handelt es sich nach Untersuchungen der Anmelderin um Verbindungen, die durch die Formeln (I), (II) und (III) beschrieben werden können.

Die genannten Dehydratisierungsprodukte sind geruchlos und mindern die Ausbeute an Ambroxan, das bei der sauren Cyclisierung der Diol¬ vorstufe erhalten wird.

Aus der EP-A-212254 ist bekannt, daß die Verbindung der Formel (I) sauer zu Ambroxan cyclisiert werden kann. Die Beschreibung der Pa¬ tentanmeldung offenbart jedoch keinerlei Hinweise darüber, in wel¬ cher Weise eine solche Cyclisierung durchzuführen ist. Insbesondere enthält sie keine Hinweise darauf, welche kritischen Parameter ein¬ gehalten werden müssen, um sicherzustellen, daß die Cyclisierung von (I) in effizienter Weise erfolgt.

A.F. Barrero et al. haben die Cyclisierung zweier Derivate von (I) unter saurer Katalyse untersucht (vergleiche: Tetrahedron, 1993. Vol. 49, No. 28, S. 6251-6262). Diese Derivate unterscheiden sich strukturell dadurch von der Verbindung (I), daß eine der in (I) vorhandenen geminalen Methylgruppen durch eine Gruppe -COOMe oder -CH2OH ersetzt ist. Die Cyclisierung funktioniert gut bei 0 °C in dem sehr polaren Lösungsmittel Nitromethan. Bei höheren Temperatu¬ ren wird jedoch bevorzugt 8-epi-Ambroxan gebildet.

Die Cyclisierung der Verbindungen (II) und (III) ist unseres Wis¬ sens in der Literatur nicht beschrieben. Sie ist für den Fachmann aus der Kenntnis der EP-A-212254 und der genannten Publikation von A.F. Barrero et al. auch nicht nahegelegt. Dem Fachmann ist nämlich bekannt, daß Reaktionen, die auf eine bestimmte Verbindung mit gu¬ tem Erfolg anwendbar sind, nicht zwangsläufig mit demselben Erfolg auf isomere oder analoge Verbindungen übertragen werden können. Dies ist insbesondere auch für die Herstellung von Stereoisomeren des Ambroxans bekannt. So haben beispielsweise P.F.Vlad und N.D.Un- gur die Herstellung des 8-epi- und des 9-epi-Ambroxans und die des Ambroxans durch Ringschluß der entsprechenden 1,4-Diol-Vorstufen mit Dimethylsulfoxid/Chlortrimethylsilan untersucht (vergleiche: Synthesis 1983. Seiten 216-219). Sie fanden, daß die Ausbeute bei der Cyclisierung in hohem Maße von der Stereochemie des Eduktes abhängig ist: Während Ambroxan und sein 9-epi-Isomer mit 85%- bzw.

90%-iger Ausbeute erhalten wurden, fiel das 8-epi-Isomer nur mit 46%-iger Ausbeute an.

Beschreibung der Erfindung

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, ein Verfahren zur Cyclisierung eines Gemisches der Verbindungen (I), (II) und (III) zu entwickeln, das in effizienter Weise Ambroxan durch saure Cyclisierung zugänglich macht. Eine weitere Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung bestand darin, daß das beim Ringschluß ge¬ bildete Ambroxan die geruchlich wertlosen Epi eren (8-epi- bzw. 9-epi-Ambroxan) nur in untergeordneten Mengen enthält. Unter dem Begriff "untergeordnete Menge" wird im Rahmen der vorliegenden Er¬ findung verstanden, daß die Epimeren des Ambroxans - bezogen auf die Gesamtmenge an Ambroxan, 8-epi- und 9-epi-Ambroxan - in der Re¬ aktionsmischung nach der Cyclisierung zu maximal 30 Gew.-% vorlie¬ gen.

Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von 8α,12-0xido-13,14,15,16-tetranorlabdan durch Cycli¬ sierung eines Gemisches der Verbindungen I, II und III, worin die Verbindungen I bis III die oben näher bezeichneten Strukturformeln haben. Die Cyclisierung wird dabei erfindungsgemäß in Gegenwart von 10 bis 100 Gew.-% - bezogen auf das eingesetzte Gemisch der Verbin¬ dungen I bis III - einer Säure durchgeführt.

Gegenstand der Erfindung ist dementsprechend ein Verfahren zur Her¬ stellung von 8α,12-0xido-13,14,15,16-tetranorlabdan durch Cycli¬ sierung eines Gemisches der Verbindungen I bis III in Gegenwart von 10 bis 100 Gew.-% - bezogen auf das eingesetzte Gemisch der Verbin¬ dungen I bis III - einer Säure. Dabei soll das Gemisch der Verbin¬ dungen I bis III jede der Komponenten I bis III zu mindestens 10

Gew.-% - bezogen auf das gesamte Gemisch der Verbindungen I bis III - enthalten.

Die Reaktionstemperatur für die saure Cyclisierung ist bei dem er¬ findungsgemäßen Verfahren an sich nicht kritisch. Es ist jedoch bevorzugt, die Reaktion im Temperaturbereich von -10 bis 30 °C durchzufallen; dadurch ist der Tatsache Rechnung getragen, daß einer¬ seits eine für praktische Zwecke ausreichende Reaktionsgeschwindig¬ keit gewährleistet ist, andererseits eine unerwünschte Epimerisie- rung der Zielsubstanz unterbleibt. Besonders bevorzugt ist es, die Reaktion im Temperaturbereich von 0 bis 20 °C durchzuführen.

Der Cyclisierungskatalysator wird in dem erfindungsgemäßen Verfah¬ ren in einer Menge von - bezogen auf das Diol - 10 bis 100 Gew.-% eingesetzt. Die bevorzugte Menge liegt im Bereich von 30 bis 60 Gew.-%.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren setzt man als Cyclisierungskata¬ lysator eine Säure ein. Die Art der Säure ist dabei an sich keinen speziellen Einschränkungen unterworfen. So können an sich alle Brön- stedt- und Lewis-Säuren eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind jedoch Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere HC1, sowie Schwefel¬ säure, p-Toluolsulfonsäure und Alkansulfonsäuren. Besonders bevor¬ zugt ist Methansulfonsäure.

Geeignete Lösungsmittel für das erfindungsgemäße Verfahren sind beispielsweise Toluol und/oder Xylol sowie halogenierte Kohlenwasser¬ stoffe. Besonders bevorzugt als Lösungsmittel ist Dichlormethan.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung und sind nicht einschränkend zu verstehen.

B e s p i e l e

1. Allgemeines

1.1. Herstellung eines Gemisches der Verbindungen I bis III

100 g 8 ,12-Dihydroxy-13,14,15,16-tetranorlabdan wurden in 500 ml Acetanhydrid unter Rühren vorgelegt. Nach Zugabe von 30 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure setzte unter Verfärbung die Acety- lierung ein, wobei die Temperatur auf ca. 50 °C anstieg. Nach 7 Stunden wurde mit 300 ml H2O versetzt und dreimal mit je 100 ml Methyl-t-butylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wur¬ den mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Natrium¬ sulfat getrocknet. Abschließend destillierte man bei 150 °C und 0,04 mbar. Die so gewonnene Hauptfraktion (75 g) wurde dann unter Rühren mit 25 g Kaliumhydroxid, gelöst in 200 ml Methanol, ver¬ setzt. Nach 24 Stunden unter Rühren gab man 300 ml Wasser zu und extrahierte dreimal mit jeweils 200 ml Dichlormethan. Im Anschluß wurde die organische Phase in Vakuum eingeengt. Die Ausbeute (Summe der Verbindungen I bis III) betrug 64 g. Laut l^C-NMR lagen die Isomeren I, II und III im Verhältnis 2:3,5:3 vor.

1.2. Analytik

Zur Quantifizierung der Produkte wurde die gaschromatographische Analyse herangezogen (50 WG11- Quartz-Kapillare; Injektortempera¬ tur: 220 °C; Detektortemperatur: 250 °C; Ofentemperatur: 80 -> 220 °C bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 8 °C/min; Trägergas: Stick¬ stoff; Druck: 20 psi).

2. Versuchsbeschreibungen

Beispiel 1

2,5 g des Gemisches der Verbindungen I bis III (vergl. Nr. 1.1) wurden in 25 ml Dichlormethan gelöst und mit 1,6 g p-Toluolsulfon- säure versetzt. Nach 7-stündigem Rühren bei Raumtemperatur zeigte das Gaschromatogramm der Reaktionsmischung 63 % Ambroxan und 20 % 8-epi-Ambroxan.

Beispiel 2

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch als Katalysator 0,8 g Methansulfonsäure eingesetzt wurden. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur enthielt die Reaktionsmischung 83 % Ambroxan und 6 % 8-ep -Ambroxan.