Verfahren zum Entlüften einer Querstromdiafiltrationseinheit, Querstromdiafilt- rationsverfahren und Querstromdiafiltrationseinheit

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Entlüften einer Querstromdiafilt- rationseinheit, ein Querstromdiafiltrationsverfahren sowie eine Querstromdiafiltrations- einheit.

Querstromdiafiltrationseinheiten sowie Querstromdiafiltrationsverfahren sind im Stand der Technik bekannt (siehe beispielsweise DE 10 2016 004 115 A1). Der Diafiltrati- onsspalt einer Querstromdiafiltrationseinheit ist ein geschlossener Spalt (Kanal), d. h. er wird baulich zum Retentatspalt durch ein erstes Filtermaterial (beispielsweise eine Filtrationsmembran) abgegrenzt und hat üblicherweise einen Einlass, jedoch keinen Auslass.

Auf verschiedenen Wegen können ungewollt Luftblasen in den Diafiltrationsspalt ein- gebracht werden, beispielsweise durch vorgeschaltete Pumpen. Für gewöhnlich ist das erste Filtermaterial jedoch nicht permeabel für Luftblasen. Die Luftblasen verblei- ben daher im normalen Betrieb im Diafiltrationsspalt der Querstromdiafiltrationseinheit und führen dazu, dass die für den Übergang des Diafiltrationsmediums in den Reten- tatspalt verfügbare Fläche des ersten Filtermaterials verringert wird. Somit kann durch im Diafiltrationsspalt eingeschlossene Luftblasen die Funktionalität der Querstromdia- filtrationseinheit bzw. die Effizienz eines Querstromdiafiltrationsverfahrens herabge- setzt werden, was sich beispielsweise in einem geringen Abreicherungseffekt (Aufrei- nigungseffekt) bemerkbar machen kann. Weiterhin erhöht sich durch die geringere zur Verfügung stehende Fläche des Filtermaterials der Druck im Diafiltrationsspalt, wodurch unter Umständen aufgrund eines Überschreitens des zulässigen maximalen Betriebsdruckes der Querstromdiafiltrationseinheit ein verfrühter Filtrationsabbruch er- forderlich werden kann.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein effizientes Verfahren zum Entlüften einer Querstromdiafiltrationseinheit und ein Querstromdiafiltrationsverfahren, umfassend das Verfahren zum Entlüften, sowie eine effizient entlüftbare Querstrom- diafiltrationseinheit bereitzustellen. Die vorstehende Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten Aus- führungsformen gelöst.

In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Entlüften einer Querstromdiafiltrationseinheit, umfassend die Schritte in der angegebenen Rei- henfolge (i) Bereitstellen einer Querstromdiafiltrationseinheit mit Diafiltrationspalt, Re- tentatspalt und Permeatspalt, wobei ein erstes Filtermaterial den Diafiltrationsspalt und den Retentatspalt voneinander abgrenzt und ein zweites Filtermaterial den Reten- tatspalt und den Permeatspalt voneinander abgrenzt; und (ii) Zuführen einer Flüssig- keit in den Retentatspalt, so dass die Flüssigkeit in einer Flussrichtung durch den Re- tentatspalt strömt und durch das erste Filtermaterial in den Diafiltrationsspalt dringt, um den Retentatspalt und den Diafiltrationsspalt mit der Flüssigkeit zu befüllen und zu entlüften.

Durch das erfindungsgemäße Entlüftungsverfahren können gegebenenfalls im Diafilt- rationsspalt der Querstromdiafiltrationseinheit befindliche Luftblasen zuverlässig ent- fernt werden. Aufgrund seiner einfachen Ausgestaltung erfordert das erfindungsge- mäße Entlüftungsverfahren für seine Durchführung nur einen geringen Aufwand und kann daher in bestehende Querstromdiafiltrations-Prozessabläufe integriert werden. Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Entlüftungsverfahrens besteht darin, dass es automatisiert werden kann.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Querstromdiafiltrationseinheit unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Insbesondere können damit die in DE 10 2016 004 115 A1 beschriebenen Querstromdiafiltrationseinheiten (Crossflow-Filtrati- onseinheit zur kontinuierlichen Diafiltration) auf effiziente Weise entlüftet werden.

Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst die Querstromdiafiltrationseinheit mindes- tens einen Diafiltrationsspalt, ein erstes (vorzugsweise flächiges) Filtermaterial, einen Retentatspalt, ein zweites (vorzugsweise flächiges) Filtermaterial und einen Per- meatspalt, derart angeordnet, dass das erste Filtermaterial den Diafiltrationsspalt und den Retentatspalt voneinander abgrenzt und das zweite Filtermaterial den Reten- tatspalt und den Permeatspalt voneinander abgrenzt. Vorzugsweise ist der Diafiltrati- onsspalt fluidleitend mit mindestens einem Einlass für das Diafiltrationsmedium, der Retentatspalt fluidleitend mit mindestens einem Einlass für eine Speiseflüssigkeit und mit mindestens einem Auslass für das Retentat und der Permeatspalt fluidleitend mit mindestens einem Auslass für das Permeat verbunden.

Die hier bezeichneten Ein- und Auslässe betreffen jeweils nur einen Diafiltrations-, Re- tentat- sowie Permeatspalt der Diafiltrationsvorrichtung. In anderen Worten ist jedem der Ein- und Auslässe jeweils ein einziger Spalt (Diafiltrations-, Rententat-, Per- meatspalt) zugeordnet. Es handelt sich bei den Ein- und Auslässen also nicht um Ver- sorgungskanäle, welche die gesamte Diafiltrationseinheit (mit möglicherweise mehreren Spalten gleicher Art) versorgen, sondern um Ein-/Auslässe von jeweils ei- nem Spalt.

Die Form (räumliche Gestalt) des ersten und zweiten Filtermaterials unterliegt keiner besonderen Einschränkung.

Vorzugsweise sind das erste und zweite Filtermaterial ein erstes flächiges Filtermate- rial sowie ein zweites flächiges Filtermaterial, sodass die Querstromdiafiltrationseinheit als Flachfiltermodul vorliegt. Der Begriff „flächig“ zeigt an, dass das jeweilige Filterma- terial im Wesentlichen in einer einzigen Ebene liegt. Vorzugsweise liegen alle Filter- materialien der Querstromdiafiltrationseinheit im Wesentlichen in Ebenen, die weitge- hend parallel zueinander sind.

Daneben kann die Querstromdiafiltrationseinheit ein Wickelmodul sein. Hierzu wird eine zunächst flache bzw. flächige Anordnung von erstem und zweitem Filtermaterial um einen Kern gewickelt, sodass erstes und zweites Filtermaterial (sowie Diafiltrati- ons-, Retentat- und Permeatspalt) jeweils einen spiralförmigen Querschnitt aufweisen.

Darüber hinaus kann die Querstromdiafiltrationseinheit ein Hohlfasermodul sein. In diesem Fall weisen das erste und zweite Filtermaterial eine Hohlfaserform (Zylinder ohne kreisscheibenförmige Endabschnitte) auf. Die Innendurchmesser des ersten und zweiten Hohlfaser-Filtermaterials sind verschieden, damit das erste bzw. zweite Filter- material in das zweite bzw. erste Filtermaterial eingeschoben werden kann, um den Diafiltrations-, Retentat- und Permeatspalt auszubilden.

Sofern hiervon einem Zuführen in den Retentatspalt die Rede ist, erfolgt dies vorzugs- weise über den Einlass für die Speiseflüssigkeit. Gleichermaßen erfolgt das Abführen aus dem Retentatspalt vorzugsweise über den Auslass für das Retentat. Das Abführen aus dem Permeatspalt erfolgt vorzugsweise über den Auslass für das Permeat. Was den Diafiltrationsspalt betrifft, erfolgen sowohl das Abführen (der Flüssigkeit im Entlüf- tungsverfahren) als auch das Zuführen (des Diafiltrationsmediums im Querstromdia- filtrationsverfahren) über den Einlass für das Diafiltrationsmedium.

Weiterhin ist es bevorzugt, dass die Porengröße bzw. die Molekulargewichtsaus- schlussgrenze des ersten Filtermaterials mindestens so groß wie die Porengröße bzw. die Molekulargewichtsausschlussgrenze des zweiten Filtermaterials ist. Zudem ist die Porengröße bzw. die Molekulargewichtsausschlussgrenze des ersten Filtermaterials bevorzugt größer als die Porengröße bzw. die Molekulargewichtsausschlussgrenze des zweiten Filtermaterials. Zudem ist es bevorzugt, dass die Durchflussrate des ers- ten Filtermaterials höher ist als die Durchflussrate des zweiten Filtermaterials. Hierzu werden die beiden Durchflussraten unter gleichen Bedingungen bestimmt, abgesehen von dem verwendeten Filtermaterial. Die Bestimmung der Durchflussraten kann bei- spielsweise mit Wasser bei einem vorbestimmten Druck erfolgen.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist das erste Filtermaterial einen Molekulargewichtsausschlussgrenze (molecular weight cut- off, MWCO) im Bereich von 5 kDa bis 1500 kDa auf. Das zweite Filtermaterial weist vorzugsweise eine Molekulargewichtsausschlussgrenze im Bereich von 1 kDa bis 1500 kDa auf. Die Bestimmung der Molekulargewichtsausschlussgrenze kann gemäß US-Standard ASTM E1343-90 („Standard test method for molecular weight cut-off eva- luation of flat sheet Ultrafiltration membranes“) erfolgen.

Das erste Filtermaterial weist vorzugsweise eine Porengröße von 0,01 bis 50 μm, be- sonders bevorzugt 0,01 bis 0,5 μm auf. Das zweite Filtermaterial weist vorzugsweise eine Porengröße von weniger als 0,01 μm auf. Zur Bestimmung der Porengröße wird erfindungsgemäß bei Porengrößen von mindes- tens 0,1 μm, d. h. für Mikrofiltrationsmembranen mit einer mittleren Porengröße von 0,1 bis 10 μ , die Kapillarfluss-Porometrie verwendet. Hierbei handelt es sich um eine Gas/Flüssigkeits-Porosimetrie, bei der die differentiellen Gasdrücke und Flussraten durch eine Membranprobe zuerst im feuchten und anschließend im trockenen Zustand gemessen werden. Die Membranprobe wird vor der Messung mit einer benetzenden Flüssigkeit so in Kontakt gebracht, dass sämtliche vorhandenen Poren mit dieser Flüs- sigkeit gefüllt sind. Nach dem Füllen der Poren und dem Einbringen der Probe ist die Messzelle zu verschließen und die Messung zu starten. Der Gasdruck wird nach dem Start der Messung automatisch und schrittweise erhöht und die dem anliegenden Druck entsprechenden Porendurchmesser werden durch den Gasdruck entleert. Dies erfolgt solange, bis der relevante Porenbereich erfasst wurde, d. h. bis auch die kleins- ten im Messbereich vorhandenen Poren von der Flüssigkeit befreit sind. Danach wird der Druck wieder abgesenkt und die Messung an der nun trockenen Probe automa- tisch wiederholt. Aus der Differenz beider Druck-Flussrate-Kurven wird die Porengrö- ßenverteilung über die Young-Laplace-Gleichung berechnet (s. auch A. Shrestha, „Characterization of porous membranes via porometry“, 2012, Mechanical Engineering Graduate Theses & Dissertations, Paper 38, University of Colorado at Boulder).

Zur Bestimmung von Porengrößen von mehr als 10 μm bis 1 mm kann das in Journal of Membrane Science 372 (2011), Seiten 66 bis 74, beschriebene, auf Bildanalyse (image analysis) beruhende Verfahren verwendet werden.

Bei Porengrößen von weniger als 0,1 μm wird erfindungsgemäß die Flüssig-Flüssig- Verdrängungsmethode angewendet. Diese weist Ähnlichkeiten zur Kapillarfluss-Poro- metrie auf. Allerdings werden hier nicht die Gasflussraten, sondern die Flussraten der verdrängenden Flüssigkeit in Abhängigkeit der differentiellen Druckerhöhung gemes- sen (s. auch R. Dävila, „Characterization of ultra and nanofiltration commercial filtere by liquid-liquid displacement porosimetry“, 2013).

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das erste Filtermaterial eine erste Filtrationsmembran, oder das zweite Filtermaterial ist vorzugs- weise eine zweite Filtrationsmembran. Besonders bevorzugt ist das erste Filtermate- rial eine erste Filtrationsmembran und das zweite Filtermaterial ist eine zweite Filtrati- onsmembran.

Als erstes Filtermaterial ist insbesondere eine poröse Membran im Ultrafiltrations- und Mikrofiltrations-Bereich geeignet. Als zweites Filtermaterial kann vorteilhaft eine Ultra- filtrationsmembran eingesetzt werden. Durch diese Ausgestaltung kann im später be- schriebenen Querstromdiafiltrationsverfahren mittels geeigneter Druckbeaufschla- gung eine bestimmte Menge an Diafiltrationsmedium für eine optimale Diafiltration in den Diafiltrationsspalt eingebracht werden und im Entlüftungsverfahren durch Druck- beaufschlagung die Flüssigkeit vom Retentatspalt in den Diafiltrationsspalt einge- bracht werden.

Die Ultrafiltrationsmembranen sind durch Porengrößen von kleiner als 0,01 μm ge- kennzeichnet, beziehungsweise durch Molekulargewichtsausschlussgrenzen charak- terisiert, die etwa im Molmassenbereich von 5 bis 1500 kDa liegen, während die Mik- rofiltrationsmembranen Porengrößen im Bereich von 0,01 bis 50 μm, vorzugsweise von 0,01 bis 0,5 μm, beziehungsweise Molekulargewichtsausschlussgrenzen von 30 bis 1500 kDa aufweisen. Die Filtrationsmembranen können beispielsweise aus Polyvi- nylidenfluorid, Cellulose und deren Derivaten, Polyethersulfon oder Polysulfon beste- hen, wobei vernetztes Cellulosehydrat besonders bevorzugt ist.

Vorzugsweise ist der Einlass für die Speiseflüssigkeit in einem ersten Rand bereich der Querstromdiafiltrationseinheit angebracht und der Auslass für das Retentat in einem zweiten Randbereich der Querstromdiafiltrationseinheit, welcher dem ersten Rand be- reich gegenüberliegt, angebracht. Durch diese Anordnung wird im Entlüftungsverfah- ren/Querstromdiafiltrationsverfahren eine weitgehend einheitliche Flussrichtung der Flüssigkeit / des Retentats vom Einlass für die Speiseflüssigkeit als Startpunkt zum Auslass für das Retentat als Endpunkt definiert. Die Flussrichtung der Flüssigkeit / des Retentats erfolgt dadurch weitgehend parallel zum Strömungsweg entlang des (flächi- gen) Filtermaterials, das heißt im Wesentlichen ohne Umlenkungen, wodurch ein stabi- ler und zuverlässiger Fluss der Flüssigkeit / des Retentats durch die Querstromdiafilt- rationseinheit gewährleistet werden kann. Zudem können durch den weitgehend ge- radlinigen Strömungsverlauf ohne Umlenkungen, Schleifen oder ähnlichem der Druck- abfall in der Filtrationseinheit sowie unerwünschte Einwirkungen nicht geradliniger Strömungen auf in der Speiseflüssigkeit enthaltene Zielsubstanzen minimiert werden.

Aus den vorstehenden Gründen ist zudem bevorzugt, dass der Einlass für das Diafilt- rationsmedium im zweiten Randbereich der Querstromdiafiltrationseinheit angebracht ist. Es ist allerdings auch möglich, den Einlass für das Diafiltrationsmedium im ersten Randbereich anzubringen, beziehungsweise im dritten und/oder vierten Randbereich. Die Querstromdiafiltrationseinheit weist keinen Auslass für das Diafiltrationsmedium auf. In einer Querstromdiafiltration verlässt das Diafiltrationsmedium den Diafiltrations- spalt nur über das erste Filtermaterial. Daher ist in den vorstehenden bevorzugten Ausführungsformen der mindestens eine Einlass für das Diafiltrationsmedium bevor- zugt nicht in gegenüberliegenden Rand bereichen angeordnet. Noch bevorzugter ist der mindestens eine Einlass für das Diafiltrationsmedium ausschließlich in einem der Rand bereiche angeordnet, ohne dass ein Einlass für das Diafiltrationsmedium in ei- nem der anderen Randbereiche angeordnet ist.

Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung ist der Auslass für das Per- meat im zweiten Randbereich der Querstromdiafiltrationseinheit angebracht. Beson- ders bevorzugt ist sowohl im ersten als auch im zweiten Randbereich der Querstromdi- afiltrationseinheit jeweils mindestens ein Auslass für das Permeat angebracht. In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung sind die Auslässe für das Permeat alternativ oder ergänzend im dritten und/oder vierten Randbereich der Querstromdiafiltrations- einheit angebracht. Der dritte Randbereich befindet sich bei einer Draufsicht auf die Querstromdiafiltrationseinheit von der Seite des Diafiltrationsspaltes auf der linken Seite der Flussrichtung. Der vierte Randbereich befindet sich entsprechend auf der rechten Seite und liegt somit dem dritten Randbereich gegenüber. Durch vorstehende Anordnung des Auslasses oder der Auslässe können eine besonders hohe Permeat- leistung erzielt und konstruktionstechnische Vorteile erreicht werden.

Vorzugsweise umfasst der erste Randbereich das äußere Drittel der Länge der Filtra- tionseinheit entgegen der Flussrichtung. Entsprechend umfasst der zweite Randbe- reich das äußere Drittel der Länge der Filtrationseinheit entlang der Flussrichtung. Ent- sprechendes gilt für die dritten und vierten Randbereiche. Es ist von Vorteil, die ersten bis vierten Rand bereiche so klein wie möglich zu gestalten. Daher umfassen die Rand- bereiche besonders bevorzugt die jeweiligen äußeren 20%, noch mehr bevorzugt die jeweiligen äußeren 10% und am meisten bevorzugt die jeweiligen äußeren 3%.

Grundsätzlich besteht hinsichtlich der Anbringung der Ein- und Auslässe keine beson- dere Einschränkung. Zum Beispiel können die Ein- und Auslässe so angebracht sein, dass die Speiseflüssigkeit bereits in Flussrichtung in den Retentatspalt eintritt und ihn in Flussrichtung verlässt. Entsprechend kann der Auslass für das Permeat so ange- bracht sein, dass das Permeat den Permeatspalt in Flussrichtung verlässt und/oder der Einlass für das Diafiltrationsmedium kann so angebracht sein, dass es in Fluss- richtung in den Diafiltrationsspalt eintritt. Vorzugsweise sind die Ein- und Auslässe je- doch so angebracht, dass das Diafiltrationsmedium senkrecht zur Flussrichtung in den Diafiltrationsspalt eintritt und die (Speise)flüssigkeit zunächst senkrecht zur Flussrich- tung in den Retentatspalt eintritt und diesen senkrecht zur Flussrichtung als Retentat verlässt. Eine derartige Anbringung der Ein- und Auslässe erleichtert die Anordnung einer Mehrzahl der erfindungsgemäßen Filtrationseinheiten zu einer Filterkassette.

Vorzugsweise weist die Querstromdiafiltrationseinheit mehrere Einlässe für die (Speise)flüssigkeit, mehrere Auslässe für das Retentat und mehrere Auslässe für das Permeat auf.

Die im erfindungsgemäßen Schritt (ii) in den Retentatspalt zugeführte Flüssigkeit un- terliegt erfindungsgemäß keiner besonderen Einschränkung. Erfindungsgemäß kann die Flüssigkeit von Schritt (ii) ein Lösungsmittel sein. Das Lösungsmittel kann bei- spielsweise ein organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch mehrerer organischer Lösungsmittel sein. Darüber hinaus kann die Flüssigkeit von Schritt (ii), gegebenenfalls zusätzlich zu einem oder mehreren organischen Lösungsmitten, Wasser enthalten. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die Flüssigkeit von Schritt (ii) ein wässriges Lösungsmittel. Es ist besonders bevorzugt, dass die Flüssigkeit von Schritt (ii) Wasser oder einen wässrige Pufferlösung ist. Ge- eignete Puffer sind beispielsweise Tris-HCl-Puffer, Kaliumphosphat (KPi)-Puffer etc.

Schritt (ii) des erfindungsgemäßen Entlüftungsverfahrens (sowie auch Schritt (iv) des nachstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Querstromdiafiltrationsverfahrens) kann beispielsweise mithilfe einer Pumpe, weiche ffuidleitend mit dem Einlass für die

Speiseflüssigkeit (Speiseflüssigkeitszuführpumpe), erfolgen.

In Schritt (ii) des erfindungsgemäßen Entlüftungsverfahrens wird üblicherweise zu- nächst der Retentatspalt mit der Flüssigkeit befüllt. Eventuell im Retentatspalt enthal- tene Luft verlässt den Retentatspalt über den mindestens einen Auslass für das Re- tentat. Nachdem der Retentatspalt vollständig mit der Flüssigkeit befüllt ist, kann, bei- spielsweise durch Druckbeaufschlagung (Überdruck im Retentatspalt) bzw. Anwenden von Vakuum („Saugen“ am Einlass für das Diafiltrationsmedium, am Retentatauslass und/oder am Permeatauslass), die Flüssigkeit durch das erste Filtermaterial in den Diafiltrationsspalt dringen, wodurch gegebenenfalls im Diafiltrationsspalt enthaltene Luft bzw. Luftblasen ausgetragen werden können. Die Druckbeaufschlagung kann bei- spielsweise mithilfe eines Ventils oder einer Pumpe erfolgen. Gemäß einer bevorzug- ten Ausführungsform ist am Auslass für das Retentat ein Ventil angebracht (Reten- tatauslassventil), sodass eine Druckbeaufschlagung durch Schließen dieses Ventils erfolgen kann. Das Ventil kann beispielsweise ein Dosierventil oder ein Quetschventil sein. Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist am Auslass für das Re- tentat eine Pumpe angebracht (Retentatabführpumpe), sodass eine Druckbeaufschla- gung durch geeignete Regelung dieser Pumpe erfolgen kann.

Erfindungsgemäß kann vor Schritt (ii) zunächst in einem optionalen Schritt (ii') der Re- tentatspalt mit der Flüssigkeit befüllt werden. Hierbei ist der Volumenstrom der Flüs- sigkeit, die in den Retentatspalt zugeführt (eingeleitet) wird, vorzugsweise mindestens so groß, besonders bevorzugt größer als der Volumenstrom der Flüssigkeit, die vom Retentatspalt abgeführt wird. Insbesondere bevorzugt beträgt der Volumenstrom der Flüssigkeit, die in den Retentatspalt zugeführt (eingeleitet) wird, mindestens 18 Lm ^-2 h ^-1 und der Volumenstrom der Flüssigkeit, die vom Retentatspalt abgeführt wird, mindestens 10 Lm ^-2 h ^-1 . Die Dauer von Schritt (ii') beträgt bevorzugt 10 Sekunden bis 5 Minuten, besonders bevorzugt 1 bis 3 Minuten. Durch Schritt (ii') kann eine noch wirksamere Entlüftung des Diafiltrationsspalts in Schritt (ii) gewährleistet werden.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung nimmt in Schritt (ii) (sowie gegebenenfalls in Schritt (ii')) die Flussrichtung der Flüssigkeit im Retentatspalt einen Winkel von mehr als 90° zur Richtung der Schwerkraft ein, vor- zugsweise mehr als 120°, besonders bevorzugt mehr als 160°, beispielsweise 180°. Bildlich gesprochen fließt in dieser bevorzugten Ausführungsform die Flüssigkeit im Retentatspalt zumindest teilweise „nach oben“. Der vorstehende Winkel kann bei- spielsweise als ein Winkel zwischen zwei Vektoren aufgefasst werden, nämlich als der Winkel zwischen dem Kraftvektor der Schwerkraft und dem Vektor, der die Flussrich- tung der Flüssigkeit im Retentatspalt angibt.

Zudem ist erfindungsgemäß bevorzugt, dass in Schritt (ii) die Flussrichtung der Flüs- sigkeit im Retentatspalt einen Winkel von weniger als 90° zur Richtung der Schwerkraft einnimmt, vorzugsweise weniger als 60°, besonders bevorzugt weniger als 30°, bei- spielsweise 0°. Bildlich gesprochen fließt in dieser bevorzugten Ausführungsform die Flüssigkeit zumindest teilweise „nach unten“.

Die beiden vorstehenden bevorzugten Ausführungsformen können miteinander kom- biniert werden. Das heißt, die Flussrichtung kann teilweise einen Winkel von mehr als 90° und teilweise einen Winkel von weniger als 90° zur Flussrichtung der Flüssigkeit im Retentatspalt einnehmen.

Weiterhin ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass das erste flächige Filtermaterial in Schritt (ii) in einer Ebene angeordnet wird, deren Normale nicht kollinear mit der Rich- tung der Schwerkraft ist. Besonders bevorzugt beträgt der Winkel zwischen der Nor- malen und der Richtung der Schwerkraft mindestens 30°, vorzugsweise mindestens 60°, besonders bevorzugt 90°. Besonders bevorzugt wird das erste flächige Filterma- terial so angeordnet, dass in einer Höhenrichtung, welche entgegen der Richtung der Schwerkraft verläuft, der Einlass für das Diafiltrationsmedium eine möglichst hohe Po- sition einnimmt. Das heißt, der Bereich des Diafiltrationsspalts in der Umgebung des Einlasses für das Diafiltrationsmedium sollte höher liegen als der restliche Bereich des Diafiltrationsspalts. Durch diese Anordnung können im Diafiltrationsspalt befindliche Luftblasen besonders einfach entweichen.

Durch vorstehend beschriebene bevorzugte Ausführungsformen, in denen das erste flächige Filtermaterial „schräg“ angeordnet ist, wird das Entlüften in Schritt (ii) beson- ders erleichtert, da Luftblasen besonders einfach entweichen können. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist die in Schritt (i) bereitgestellte Querstromdiafiltrationseinheit eine Pumpe auf, wobei der Diafiltrationsspalt fluidleitend mit der Pumpe verbunden ist und die Pumpe in zwei Richtungen betrieben werden kann. Diese Pumpe wird hier als Diafiltrations- pumpe bezeichnet. Gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform wird in Schritt (ii) die Flüssigkeit von der Pumpe aus dem Diafiltrationsspalt gepumpt.

Die mit dem Diafiltrationsspalt fluidleitend verbundene Pumpe (Diafiltrationspumpe) dieser bevorzugten Ausführungsform unterliegt erfindungsgemäß keiner besonderen Einschränkung, solange sie in zwei Richtungen betrieben werden kann. Wird mit der Querstromdiafiltrationseinheit dieser bevorzugten Ausführungsform ein Querstromdia- filtrationsverfahren durchgeführt, kann mit der Diafiltrationspumpe das Diafiltrations- medium in den Diafiltrationsspalt zugeführt werden. Im erfindungsgemäßen Entlüf- tungsverfahren dieser bevorzugten Ausführungsform wird die gegebenenfalls vorhan- dene Diafiltrationspumpe in der entgegengesetzten Richtung betrieben (siehe z. B. Figur 15), um die Flüssigkeit aus dem Diafiltrationsspalt zu pumpen und gegebenen- falls darin enthaltene Luftblasen abzuführen. Als Diafiltrationspumpe geeignet sind bei- spielsweise Schlauchpumpen, Membrandosierpumpen und Druckbehälter. (Ein mit Flüssigkeit befüllter Druckbehälter kann beispielsweise mit Druckluft (oder anderen Gasen) beaufschlagt werden oder an den Behälter wird ein Vakuum angelegt (Umkehr der Flussrichtung). Mit einem Druckbehälter kann in vorteilhafterWeise ein pulsations- freier Fluidstrom eingestellt werden.) Mithilfe der Diafiltrationspumpe, die in beiden Richtungen betreibbar ist, kann das erfindungsgemäße Entlüftungsverfahren beson- ders schnell und zuverlässig durchgeführt werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird in Schritt (ii) die Flüssigkeit so in den Retentatspalt zugeführt, dass die Flüssigkeit durch das erste Filtermaterial in den Diafiltrationsspalt und durch das zweite Filtermaterial in den Permeatspalt dringt, um den Retentatspalt, den Diafiltrationsspalt und den Per- meatspalt mit der Flüssigkeit zu befüllen und zu entlüften. Durch diese bevorzugte Ausführungsform kann nicht nur der Diafiltrationsspalt, sondern auch der Permeatspalt entlüftet werden. ln einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist in Schritt (ii) der Volumenstrom der Flüssigkeit, die in den Retentatspalt zugeführt wird, größer als der Volumenstrom der Flüssigkeit, die vom Diafiltrationsspalt abgeführt wird. Darüber hin- aus ist bevorzugt, dass der Volumenstrom der Flüssigkeit, die vom Diafiltrationsspalt abgeführt wird, größer ist als der Volumenstrom der Flüssigkeit, die vom Retentatspalt abgeführt wird. Gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform durchströmt ein hoher Anteil der dem Retentatspalt zugeführten Flüssigkeit den Diafiltrationsspalt, so dass auf besonders effiziente Weise entlüftet wird.

Es ist erfindungsgemäß besonders bevorzugt, dass in Schritt (ii) der Volumenstrom der Flüssigkeit, die in den Retentatspalt zugeführt wird, mindestens 18 Lm ^-2 h ^-1 beträgt; der Volumenstrom der Flüssigkeit, die von dem Diafiltrationsspalt abgeführt wird, min- destens 10 Lm ^-2 h ^-1 beträgt; und der Volumenstrom der Flüssigkeit die von dem Reten- tatspalt abgeführt wird, mindestens 1 Lm ^-2 h ^-1 beträgt. Gemäß dieser bevorzugten Aus- führungsform wird der Diafiltrationsspalt mit einem hohen Volumenstrom der Flüssig- keit gespült, so dass eine zuverlässige Entlüftung gewährleistet werden kann.

Der Volumenstrom in Lm ^-2 h ^-1 ist auf die verfügbare (zugängliche) Fläche des ersten Filtermaterials (in m ² ) bezogen. Die verfügbare Fläche des ersten Filtermaterials be- zeichnet die Fläche, welche zur Querstromdiafiltration zur Verfügung steht bzw. die von der Flüssigkeit durchströmt werden kann.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung be- trägt die Dauer von Schritt (ii) mindestens 30 Sekunden, vorzugsweise mindestens 2 Minuten, besonders bevorzugt mindestens 5 Minuten. Durch die vorstehende Mindest- dauer von Schritt (ii) kann eine ausreichende Entlüftung gewährleistet werden.

In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst das Entlüf- tungsverfahren nach Schritt (ii) weiter den Schritt (iii) des Zuführens der Flüssigkeit in den Retentatspalt und in den Diafiltrationsspalt, so dass die Flüssigkeit aus dem (be- reits entlüfteten) Diafiltrationsspalt in den Retentatspalt und aus dem Retentatspalt in den Permeatspalt dringt. Gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform können nicht nur Diafiltrations- und Retentatspalt, sondern zusätzlich auch der Permeatspalt entlüf- tet werden. Zudem können unerwünschte Substanzen (z. B. Glycerin als Konservie- rungsmittel (insbesondere für die Filtermaterialien/Filtermembranen) für den Fall der vorangegangenen Einlagerung der Querstromdiafiltrationsvorrichtung; z. B. Glycerin mit 20% EtOH oder mit bis zu 1 M NaOH als Lagerlösung) vollständig entfernt werden.

Erfindungsgemäß ist bevorzugt, dass in Schritt (iii) der Volumenstrom der Flüssigkeit, die in den Retentatspalt zugeführt wird, mindestens 18 Lm ^-2 h ^-1 beträgt; und der Volu- menstrom der Flüssigkeit, die in den Diafiltrationsspalt zugeführt wird, mindestens 18 Lm ^-2 h ^-1 beträgt. Durch entsprechend gewählte Volumenströme der Flüssigkeit kann eine ausreichende Entlüftung des Permeatspalts gewährleistet werden. Zudem ist be- vorzugt, dass in Schritt (iii) der Volumenstrom der Flüssigkeit, die von dem Reten- tatspalt abgeführt wird, mindestens 1 Lm ^-2 h ^-1 , beträgt.

Die Dauer von Schritt (iii) beträgt vorzugsweise mindestens 30 Sekunden, besonders bevorzugt mindestens vier Minuten, noch bevorzugter mindestens 10 Minuten, wodurch eine ausreichende Entlüftung des Permeatspalts erzielt werden kann.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst das Entlüf- tungsverfahren einen Schritt (ϊ') des Bereitstellens mindestens einer weiteren Quer- stromdiafiltrationseinheit, wobei die in Schritt (i) bereitgestellte Querstromdiafiltrations- einheit mit der mindestens einen in Schritt (ϊ') bereitgestellten Querstromdiafiltrations- einheit in Serie oder parallel geschaltet sein kann. Auch eine derartige Anordnung kann mit dem erfindungsgemäßen Verfahren entlüftet werden, wobei die mindestens eine weitere Querstromdiafiltrationseinheit so wie die in Schritt (i) bereitgestellte Quer- stromdiafiltrationseinheit entlüftet wird.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst die in Schritt (i) bereitgestellte Querstromdiafiltrationseinheit eine vor- und/oder nach- geschaltete Querstromfiltrationseinheit, wie nachstehend in Bezug auf das erfindungs- gemäße Querstromdiafiltrationsverfahren genauer erläutert wird.

In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Querstromdiafiltrations- verfahren, umfassend das vorstehende Verfahren zum Entlüften einer Querstromdia- filtrationseinheit; sowie die Schritte (iv) Zuführen einer Speiseflüssigkeit in den Reten- tatspalt; (v) Abführen des Retentats aus dem Retentatspalt; (vi) Zuführen eines Diafilt- rationsmediums in den Diafiltrationsspalt; und (vii) Abführen des Permeats aus dem Permeatspalt. Vorzugsweise werden die Schritte (v) bis (vii) gleichzeitig durchgeführt, was als „prozessieren“ bezeichnet wird.

In dem erfindungsgemäßen Querstromdiafiltrationsverfahren wird die Querstromdia- filtrationseinheit entlüftet. Dadurch wird die volle Leistungsfähigkeit der Querstromdia- filtrationseinheit genutzt. Zudem kann das Problem eines verfrühten Filtrationsab- bruchs aufgrund des Überschreitens des zulässigen Maximalbetriebsdruckes durch das erfindungsgemäße Entlüften vermieden werden.

In Bezug auf den Zeitpunkt des Entlüftungsverfahrens im Querstromdiafiltrationsver- fahren der vorliegenden Erfindung besteht keine besondere Einschränkung. Vorzugs- weise wird das Entlüftungsverfahren zu Beginn des Querstromdiafiltrationsverfahrens durchgeführt. Alternativ dazu kann die Durchführung der Schritte (iv) bis (vii) (d. h. das Prozessieren) unterbrochen werden, um eine Zwischenentlüftung der Querstromdia- filtrationseinheit durchzuführen und danach die Schritte (iv) bis (vii) wieder aufzuneh- men. Eine Zwischenentlüftung kann beispielsweise dann erfolgen, wenn der Druck im Diafiltrationsspalt einen vorbestimmten Grenzwert überschreitet. Der Druck im Diafilt- rationsspalt kann beispielsweise durch einen Drucksensor bestimmt werden. Alternativ kann mithilfe eines Sensors zum Detektieren von Luftblasen festgestellt werden, ob und in welchem Ausmaß im Diafiltrationsspalt Luftblasen vorliegen, und bei Über- schreiten eines vorbestimmten Grenzwertes eine Zwischenentlüftung durchgeführt werden. Besonders bevorzugt wird das Entlüftungsverfahren vor den Schritten (iv) bis (vii) durchgeführt, noch bevorzugter ist, dass das Entlüftungsverfahren sowohl vor den Schritten (iv) bis (vii) durchgeführt wird als auch mindestens eine Zwischenentlüftung vorgenommen wird.

Schritt (iv) des erfindungsgemäßen Querstromdiafiltrationsverfahrens kann grundsätz- lich mit den gleichen Mitteln wie Schritt (ii) des Entlüftungsverfahrens durchgeführt werden, beispielsweise mit Hilfe einer Speiseflüssigkeitszuführpumpe, mit der Maß- gabe, dass anstelle der Flüssigkeit eine Speiseflüssigkeit in den Retentatspalt zuge- führt wird. In dem erfindungsgemäßen Querstromdiafiltrationsverfahren können Fluide wie Flüs- sigkeiten, Emulsionen, Suspensionen, Getränke, wie Bier, Wein, Saft, Wasser, Milch und Molke, Bierwürze, Brauch- und Abwasser, Lösungen im Pharma-, Medizin-, Kos- metik-, Chemie-, Biotechnologie-, Gentechnik-, Umweltschutz- und Laborbereich als Speiseflüssigkeit eingesetzt und diafiltriert werden. Sie können zur Wertstoffgewin- nung, Stofftrennung beispielweise von Makromolekülen und Biomolekülen, zur Entpy- rogenisierung und Sterilisierung von Lösungen, zur Abtrennung von Schadstoffen aus Fluiden, für die (Dia)filtration und Aufkonzentrierung biologischer Lösungen, für die Abtrennung von Mikroorganismen, wie Bakterien, Hefen, Viren und von Zellbestand- teilen, für die Entsalzung von Proteinlösungen und anderen biologischen Medien ver- wendet werden. Dabei kann die erfindungsgemäß zu gewinnende Zusammensetzung sowohl das Retentat als auch das Permeat sein, wobei gegebenenfalls das Permeat bzw. das Retentat verworfen wird.

Besonders vorteilhaft kann das erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationsverfahren zur Filtration, Diafiltration, Aufkonzentrierung (Reduktion des Lösungsmittel- bzw. Wassergehaltes), und/oder Änderung der lonenzusammensetzung (z. B. Entsalzung oder Pufferaustausch) einer Lösung, vorzugsweise einer Proteinlösung, verwendet werden.

Für die im Retentatspalt befindliche Flüssigkeit können die Begriffe (Speise)flüssigkeit und Retentat gleichbedeutend verwendet werden.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Querstromdiafiltrationseinheit vor Schritt (iv) durch Spülen mit einer Sanitierungs- lösung sanitisiert. Beim Sanitisieren wird die Anzahl der gegebenenfalls in der Quer- stromdiafiltrationseinheit vorhandenen Keime auf ein Minimum reduziert. Vorzugs- weise ist das Sanitisieren ein Sterilisieren. Beim Sterilisieren erfolgt eine derartige Ab- tötung der Keime, dass sie nach dem Sterilisieren nicht mehr nachgewiesen werden können. Die Sanitisierungsiösung kann beispielsweise eine wässrige NaOH-Lösung sein. Vorzugsweise beträgt die Konzentration von NaOH in der wässrigen NaOH-Lö- sung 0,1 bis 1 Mol/L. Die Dauer des Sanitisierungsschritts unterliegt keiner besonde- ren Einschränkung und beträgt vorzugsweise 10 Minuten bis 4 Stunden, besonders bevorzugt 30 bis 60 Minuten. Der Sanitisierungsschritt kann ein Einwirkenlassen der Sanitisierungslösung ( „soaking“) einschließen. Dabei wird der Spülvorgang zeitweilig unterbrochen, um die Wirkung der Sanitisierungslösung zu erhöhen und/oder die Menge der benötigten Sanitisierungslösung zu minimieren.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird im opti- onalen Sanitisierungsschritt die Sanitisierungslösung in den Retentatspalt zugeführt und aus dem Diafiltrationsspalt, dem Retentatspalt und dem Permeatspalt abgeführt. Hierbei betragen der Volumenstrom der Sanitisierungslösung, die in den Retentatspalt zugeführt wird, vorzugsweise mindestens 10 Lm ^-2 h ^-1 ; der Volumenstrom der Sanitisie- rungslösung, die von dem Diafiltrationsspalt abgeführt wird, mindestens 1 Lm ^-2 h ^-1 , der Volumenstrom der Sanitisierungslösung, die von dem Retentatspalt abgeführt wird, mindestens 1 Lm ^-2 h ^-1 , und der Volumenstrom der Sanitisierungslösung, die von dem Permeatspalt abgeführt wird, mindestens 1 Lm ^-2 h ^-1 .

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird im optionalen Sanitisierungsschritt die Sanitisierungslösung in den Diafiltrationsspalt und in den Retentatspalt zugeführt und aus dem Retentatspalt und dem Permeatspalt abgeführt. Hierbei betragen vorzugsweise der Volumenstrom der Sanitisierungslösung, die in den Retentatspalt zugeführt wird, mindestens 5 Lm ^-2 h ^-1 ; der Volumenstrom der Sanitisierungslösung, die in den Diafiltrationsspalt zugeführt wird, mindestens 5 Lm ^-2 h ^-1 , der Volumenstrom der Sanitisierungslösung, die von dem Retentatspalt ab- geführt wird, mindestens 1 Lm ^-2 h ^-1 , und der Volumenstrom der Sanitisierungslösung, die von dem Permeatspalt abgeführt wird, mindestens 1 Lm ^-2 h ^-1 .

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Querstromdiafiltrationseinheit vor Schritt (iv) mit einer Spüllösung gespült. So- fern eine Sanitisierung durchgeführt wird, erfolgt das Spülen vorzugsweise nach dem Sanitisieren. Die Spüllösung unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Vorzugs- weise wird als Spüllösung Wasser oder eine wässrige Pufferlösung verwendet.

Vorzugsweise wird im Spülschritt die Spüllösung in den Retentatspalt zugeführt und aus dem Diafiltrationsspalt, dem Retentatspalt und dem Permeatspalt abgeführt. Hier- bei betragen der Volumenstrom der Spüllösung, die in den Retentatspalt zugeführt wird, vorzugsweise mindestens 20 Lm ^-2 h ^-1 ; der Volumenstrom der Spüllösung, die von dem Diafiltrationsspalt abgeführt wird, mindestens 5 Lm ^-2 h ^-1 , der Volumenstrom der Spüllösung, die von dem Retentatspalt abgeführt wird, mindestens 5 Lm ^-2 h ^-1 , und der Volumenstrom der Spüllösung, die von dem Permeatspalt abgeführt wird, mindestens

5 Lm ^-2 h ^-1 .

Weiterhin ist es bevorzugt, dass im optionalen Spülschritt die Spüllösung in den Dia- filtrationsspalt und in den Retentatspalt zugeführt und von dem Retentatspalt und dem Permeatspalt abgeführt wird. Hierbei betragen der Volumenstrom der Spüllösung, die in den Retentatspalt zugeführt wird, vorzugsweise mindestens 5 Lm ^-2 h ^-1 ; der Volumen- strom der Spüllösung, die in den Diafiltrationsspalt zugeführt wird, mindestens 5 Lm ^-2 h ^-1 , der Volumenstrom der Spüllösung, die von dem Retentatspalt abgeführt wird, min- destens 5 Lm ^-2 h ^-1 , und der Volumenstrom der Spüllösung, die von dem Permeatspalt abgeführt wird, mindestens 5 Lm ^-2 h ^-1 .

Erfindungsgemäß ist weiterhin bevorzugt, dass in Schritt (iv) zunächst die Speiseflüs- sigkeit in den Retentatspalt zugeführt wird, ohne Schritte (v) bis (vii) durchzuführen, bis ein vorbestimmter Transmembrandruck im Retentatspalt erreicht wird. Dieser Schritt kann als „Anfahren“ bezeichnet werden. Nach dem Anfahren (Erreichen des vorbestimmten T ransmembrandrucks) werden die Schritte (iv) bis (vii) parallel (zeit- gleich) durchgeführt. Der Schritt des Anfahrens führt dazu, dass bereits zu Beginn der Querstromdiafiltration im Retentatspalt weitgehend Gleichgewichtsbedingungen vor- liegen. Anstelle die Speiseflüssigkeit zuzuführen, bis ein bestimmter Transmembrand- ruck erreicht wird, kann als Anfahrschritt das Retentat so lange im Retentatspalt im Kreis gefahren werden, bis Gleichgewichtsbedingungen erreicht sind. „Im Kreis fah- ren“ bedeutet hierbei, dass die Speiseflüssigkeit in den Retentatspalt zugeführt wird, das Retentat aus dem Retentatspalt abgeführt wird und als das aus dem Retentatspalt abgeführte Retentat als Speiseflüssigkeit dem Retentatspalt zugeführt wird. Das Errei- chen von Gleichgewichtsbedingungen kann beispielsweise dadurch festgestellt wer- den, dass ein bestimmter im Retentatspalt gemessener Parameter sich nicht mehr än- dert. Der Parameter kann beispielsweise mit einem UV-Sensor gemessen werden.

Der T ransmembrandruck TMP oder p _TMP kann als das arithmetische Mittel des Drucks am Einlass für die Speiseflüssigkeit und des Drucks am Auslass für das Retentat , abzüglich des Drucks am Auslass für das Permeat definiert werden Die Drücke und können beispielsweise durch am Einlass für die Speiseflüssigkeit, am Auslass für das Retentat beziehungsweise am Auslass für das Permeat angebrachte Sensoren gemessen werden.

Wie bereits vorstehend erwähnt, ist es bevorzugt, dass im erfindungsgemäßen Quer- stromdiafiltrationsverfahren die Schritte (iv) bis (vii) zumindest zeitweise parallel (zu- gleich) durchgeführt werden, was als „Prozessieren“ bezeichnet werden kann.

Der Prozessierschritt wird gemäß einer bevorzugten Ausführungsform derart betrieben, dass der jeweilige Volumenstrom der Speiseflüssigkeit, des Retentats, des Diafiltrati- onsmediums und des Permeats weitgehend konstant ist. „Weitgehend“ bedeutet in diesem Zusammenhang, dass das Verhältnis des jeweiligen höchsten Volumenstroms zum jeweiligen niedrigsten Volumenstrom höchstens 1 ,10, vorzugsweise höchstens 1 ,05, besonders bevorzugt höchstens 1 ,01 beträgt.

Gemäß einerweiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der Prozessierschritt so betrieben, dass der T ransmembrandruck weitgehend konstant bleibt. „Weitgehend“ bedeutet in diesem Zusammenhang, dass das Verhältnis des höchsten TMPs zum niedrigsten TMP höchstens 1 ,10, vorzugsweise höchstens 1,05, besonders bevorzugt höchstens 1 ,01 beträgt. Ein Absinken des TMPs kann beispiels- weise durch eine erhöhte Zufuhr der Speiseflüssigkeit ausgeglichen werden, ein An- steigen des TMPs durch eine verminderte Zufuhr der Speiseflüssigkeit. Darüber hin- aus kann eine Anpassung des TMPs durch Regelung des Retentatauslassventils er- reicht werden: Bei Erhöhung des Durchflusses durch weiteres Öffnen des Reten- tatauslassventils sinkt der TMP, durch weiteres Schließen des Retentatauslassventils steigt er an. Entsprechend kann eine Anpassung des TMPs durch Regelung einer ge- gebenenfalls vorhandenen Retentatabführpumpe erfolgen.

Um den Diafiltrationsfaktor konstant zu halten, wird bei einer entsprechenden Anpas- sung vorzugsweise der Volumenstrom des zugeführten Diafiltrationsmediums entspre- chend angeglichen. Der Diafiltrationsfaktor ist das Verhältnis des Volumenstroms des zugeführten Diafiltrationsmediums zum Volumenstrom der zugeführten Speiseflüssig- keit. Das verwendete Diafiltrationsmedium unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Geeignet ist grundsätzlich jedes Fluid, wobei Wasser und wässrige Salzlösungen be- vorzugt sind. Besonders bevorzugt ist als Diafiltrationsmedium eine wässrige Pufferlö- sung, wobei dieselben Puffer wie für die Flüssigkeit von Schritt (ii) geeignet sind.

An die Schritte (Sv) bis (vii) des erfindungsgemäßen Diafiltrationsverfahrens schließt sich vorzugsweise ein Schritt (viii) der Rückgewinnung der Speiseflüssigkeit (Produkt- rückgewinnung) an. Hierzu kann die Querstromdiafiltrationseinheit mit einem Rückge- winnungsfluid gespült werden. Das Rückgewinnungsfluid unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Geeignet ist grundsätzlich jedes Fluid. Zum Beispiel kann das Rück- gewinnungsfluid ein Gas wie Stickstoff oder Argon sein. Vorzugsweise ist das Rück- gewinnungsfluid eine Rückgewinnungsflüssigkeit, z. B. ein Öl oder Polyethylenglykol, wobei Wasser und wässrige Salzlösungen bevorzugte Rückgewinnungsflüssigkeiten darstellen. In Schritt (viii) wird vorzugsweise die Rückgewinnungsflüssigkeit in den Re- tentatspalt zugeführt und aus dem Retentatspalt abgeführt. Der Volumenstrom in den Retentatspalt beträgt in Schritt (viii) vorzugsweise mindestens 1 Lm ^-2 h ^-1 .

Auf die Schritte (iv) bis (vii) (und gegebenenfalls (viii)) des erfindungsgemäßen Quer- stromdiafiltrationsverfahrens folgt vorzugsweise ein Reinigungsschritt (ix). Für den Reinigungsschritt gelten die vorstehenden Ausführungen in Bezug auf den Sanitisie- rungschritt entsprechend.

Vorzugsweise als letzter Schritt (x) des erfindungsgemäßen Querstromdiafiltrations- verfahrens kann die Querstromdiafiltrationsvorrichtung entleert werden. Im Entlee- rungsschritt wird vorzugsweise ein Gas in den Diafiltrationsspalt und/oder in den Re- tentatspalt zugeführt, bis keine Flüssigkeit mehr aus dem Retentatspalt und dem Per- meatspalt abgeführt werden kann. Sofern eine Querstromdiafiltrationsvorrichtung mit Diafiltrations-, Speiseflüssigkeits-, und Retentatpumpe sowie ggfs. Retentatauslass- ventil verwendet wird, können für Schritt (x) das Retentatauslassventil geöffnet und die Diafiltrations- und die Retentatpumpe mit einem Volumenstrom von jeweils mindestens 18 Lm ^-2 h ^-1 betrieben werden. Dabei wird vorzugsweise die Diafiltrationspumpe nur be- trieben, solange der Diafiltrationsdruck weniger als 1 ,5 bar beträgt. Der Diafiltrations- druck kann beispielsweise mit einem am Einlass für das Diafiltrationsmedium ange- brachten Sensor gemessen werden.

Erfindungsgemäß kann in dem erfindungsgemäßen Querstromdiafiltrationsverfahren vor dem Schritt (iv) ein Schritt des Aufkonzentrierens oder Verdünnens der Speiseflüs- sigkeit erfolgen, wobei die verdünnte oder konzentrierte Speiseflüssigkeit in Schritt (iv) in den Retentatspalt zugeführt wird. Vorzugsweise ist der vorstehende Schritt ein Schritt des Aufkonzentrierens der Speiseflüssigkeit. Der Schritt des Aufkonzentrierens der Speiseflüssigkeit vor Schritt (iv) wird vorzugsweise mit einer Querstromfiltrations- einheit durchgeführt. Die Querstromfiltrationseinheit umfasst einen Retentatspalt und einen Permeatspalt, wobei Retentat- und Permeatspalt durch ein (vorzugsweise flä- chiges) Filtermaterial voneinander abgegrenzt werden. Die Querstromfiltrationseinheit kann mit dem Retentatspalt der Querstromdiafiltrationsvorrichtung über eine Umlenk- vorrichtung, wie beispielsweise in DE 10 2018 004 909 A1 beschrieben, verbunden sein (siehe Figuren 1 , 5, 13, 14). Alternativ können die Querstromfiltrationseinheit und die Querstromdiafiltrationseinheit getrennt voneinander angeordnet sein, beispiels- weise in jeweils einem Filterhalter. Darüber hinaus können die Querstromfiltrationsein- heit und die Querstromdiafiltrationseinheit zusammen in einem gemeinsamen Ge- häuse angeordnet werden.

Erfindungsgemäß kann in dem erfindungsgemäßen Querstromdiafiltrationsverfahren nach dem Schritt (v) ein Schritt des Aufkonzentrierens oder Verdünnens des Retentats erfolgen, wobei hierzu das in Schritt (v) aus dem Retentatspalt abgeführte Retentat verwendet wird. Vorzugsweise ist der vorstehende Schritt ein Schritt des Aufkonzent- rierens des Retentats. Der Schritt des Aufkonzentrierens des Retentats nach Schritt (v) wird vorzugsweise mit einer Querstromfiltrationseinheit durchgeführt. In Bezug auf diese Querstromfiltrationseinheit gelten die vorstehenden Ausführungen in Bezug auf den Schritt des Aufkonzentrierens oder Verdünnens der Speiseflüssigkeit vor dem Schritt (iv) entsprechend.

Im erfindungsgemäßen Querstromdiafiltrationsverfahren kann das Prozessieren mehr- mals hintereinander durchgeführt werden, gegebenenfalls in den in den Schritten (i) und (ΐ') bereitgestellten Querstromdiafiltrationseinheiten, die parallel und/oder in Serie geschaltet sein können.

Weiterhin kann/können das Retentat bzw. das Permeat nach Schritt (v) bzw. (vii) wei- terbehandelt werden, beispielsweise durch einen Filtrationsschritt, vorzugsweise einen Sterilfiltrationsschritt (siehe Figur 3).

In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Querstromdiafiltrati- onseinheit mit Diafiltrationsspalt, Retentatspalt und Permeatspalt, wobei ein erstes (vorzugsweise flächiges) Filtermaterial den Diafiltrationsspalt und den Retentatspalt voneinander abgrenzt und ein zweites (vorzugsweise flächiges) Filtermaterial den Re- tentatspalt und den Permeatspalt voneinander abgrenzt, und der Diafiltrationsspalt flu- idleitend mit einer Pumpe verbunden ist und die Pumpe in zwei Richtungen betrieben werden kann. Die erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationseinheit kann mithilfe der in zwei Richtungen betreibbaren Diafiltrationspumpe besonders effizient entlüftet wer- den.

Die vorstehenden Ausführungen in Bezug auf das erfindungsgemäße Entlüftungsver- fahren sowie das erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationsverfahren und die nach- stehenden Ausführungen in Bezug auf die erfindungsgemäße Querstromdiafiltrations- einheit sind wechselseitig aufeinander anwendbar.

Wie bereits vorstehend erwähnt, kann die erfindungsgemäße Querstromdiafiltrations- einheit beispielsweise die Form eines Flachfiltermoduls, Wickelmoduls oder Hohlfa- sermoduls aufweisen, wobei die erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationseinheit vor- zugsweise ein Flachfiltermodul ist.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Diafilt- rationspumpe eine Schlauchpumpe. Vorzugsweise ist die Schlauchpumpe als Pumpe mit mindestens 3 definierten Schlauchdimensionen ausgebildet, sodass über die Schlauchdurchmesser im erfindungsgemäßen Querstromdiafiltrationsverfahren der je- weilige Volumenstrom des zugeführten Diafiltrationsmediums, der zugeführten Spei- seflüssigkeit sowie des abgeführten Retentats und des abgeführten Permeats einge- stellt werden können. Wie in Figur 15 gezeigt, kann eine Schlauchpumpe in zwei Rich- tungen betrieben werden.

Über die Diafiltrationspumpe hinaus weist die erfindungsgemäße Querstromdiafiltrati- onseinheit vorzugsweise eine Speiseflüssigkeitspumpe zum Zuführen der Speiseflüs- sigkeit, eine Retentatpumpe zum Abführen des Retentats und/oder eine Permeat- pumpe zum Abführen des Permeats auf. Eine oder mehrere der Pumpen kann durch ein Ventil ersetzt werden. Beispielsweise kann die Querstromdiafiltrationseinheit eine Speiseflüssigkeitspumpe und ein Retentatventil oder ein Speiseflüssigkeitsventil und eine Retentatpumpe aufweisen. Entsprechend kann die Querstromdiafiltrationseinheit anstelle einer Permeatpumpe ein Permeatventil aufweisen. Mit Hinblick auf geeignete Pumpen und Ventile gelten die vorstehenden Ausführungen entsprechend.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform weist die Querstromdiafiltrationseinheit mindestens einen Luftfilter auf, der fluidleitend mit dem Diafiltrationsspalt verbunden Ist. Vorzugsweise ist der Luftfilter ein Sterilfilter. Durch den Luftfilter kann beim Entlüf- ten Luft entweichen.

Wie vorstehend ausgeführt, kann grundlegend gemäß der vorliegenden Erfindung zu- nächst der Retentatspalt entlüftet werden, indem Flüssigkeit (z.B. Puffer, Speiseflüs- sigkeit) in den Retentatspalt gepumpt wird, und ein Teil der Flüssigkeit aus dem Aus- lass für das Retentat gelassen wird, bis keine Luftblasen mehr aus dem Retentatspalt austreten.

Danach kann der Diafiltrationsspalt entlüftet werden, indem Flüssigkeit in den gefüllten Retentatspalt gepumpt wird, und ein Teil der Flüssigkeit aus dem Diafiltrationsspalt gepumpt wird, bis keine Luftblasen mehr aus dem Diafiltrationsspalt austreten.

Beide Schritte können auch gleichzeitig durchgeführt werden, so lange, bis aus dem Retentatspalt und dem Diafiltrationsspalt keine Luftblasen mehr austreten. Gemäß der vorliegenden Erfindung kann der Ablauf des Entlüftungsverfahrens auto- matisiert werden. Die Regelung und der Ablauf der einzelnen Entlüftungsschritte kön- nen über mehrere Parameter unabhängig oder auch mit deren Kombination erfolgen.

Die Regelung kann erfindungsgemäß z.B. auf einer Luftblasendetektierung basieren. Die Luftblasendetektierung kann z.B. übereine Ultraschalldetektierung oder nach ther- moelektrischem Prinzip erfolgen. Ultraschallsensoren zur Messung von Volumenströ- men sind oft schon in der Lage, Luftblasen zu detektieren. Der Entlüftungprozess wird dann mindestens so lange fortgeführt, bis keine Luftblasen mehr aus dem Diafiltrati- onsspalt und dem Retentatspalt austreten. Gegebenenfalls muss ein Zeitintervall ge- wählt werden, über dessen Dauer keine Luftblasen mehr detektiert werden sollen, da- mit der Prozess bei hinreichender Entlüftung beendet wird.

Des Weiteren kann die Regelung erfindungsgemäß alternativ über eine Volumende- tektierung erfolgen. Wenn das Leervolumen derQuerstromdiafiltrationseinheit und der angeschlossenen Schlauchverbindungen und Komponenten bekannt ist, kann die Re- gelung über das eingesetzte Volumen der Entlüftungsflüssigkeit (z.B. Puffer, Spei- seflüssigkeit) erfolgen. Dazu führt man mindestens so viel Entlüftungsflüssigkeit in die Querstromdiafiltrationseinheit und die angeschlossenen Schlauchverbindungen und Komponenten, bis das Leervolumen komplett gefüllt ist. Da die Luft nicht in einem Stück entweicht, muss das Volumen der Entlüftungsflüssigkeit typischerweise größer sein als das Leervolumen.

Darüber hinaus kann die Regelung erfindungsgemäß alternativ über eine Zeitmessung erfolgen. Dazu müssen die Volumenströme in die Querstromdiafiltrationseinheit und aus der Querstromdiafiltrationseinheit bekannt sein. Damit lässt sich berechnen, wie lange die Entlüftungsflüssigkeit in den Retentatspalt einströmen muss, bis das Leer- volumen der Querstromdiafiltrationseinheit und der angeschlossenen Schlauchverbin- dungen und Komponenten komplett gefüllt ist. Da die Luft nicht in einem Stück ent- weicht, muss die Abbruchzeit typischerweise länger sein als der aus dem Leervolumen berechnete Wert. Da die Volumendetektierung und die Zeitmessung indirekte Methoden zur Ermittlung des Abbruchbruchkriteriums Entlüftung sind, wird erfindungsgemäß die Methode der direkten Luftblasendetektierung bevorzugt.

Bezugszeichenliste

P _D Diafiltrationspumpe

Ps Speiseflüssigkeitszuführpumpe

P _R Retentatabführpumpe

LF Sensor zur Messung der Leitfähigkeit

F Sensor zur Messung des Volumenstroms

P Sensor zur Druckmessung

Figur 1 zeigt eine erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationseinheit mit Diafiltrations- pumpe, die in zwei Richtungen betrieben werden kann, wobei der Querstromdiafiltra- tionseinheit zur Aufkonzentrierung der Speiseflüssigkeit eine Querstromfiltrationsein- heit vorgeschaltet ist, wobei die Querstromfiltrationseinheit durch eine Umlenkvorrich- tung mit der Querstromdiafiltrationseinheit verbunden ist. Der Abzweig vor der Diafilt- rationspumpe, der zum Abfall führt, kann zur Entlüftung überein Ventil geöffnet werden.

Figur 2 zeigt eine erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationseinheit mit Diafiltrations- pumpe, die in zwei Richtungen betrieben werden kann, wobei der Querstromdiafiltra- tionseinheit zur Aufkonzentrierung der Speiseflüssigkeit eine Querstromfiltrationsein- heit nachgeschaltet ist, wobei die Querstromfiltrationseinheit durch eine Umlenkvor- richtung mit der Querstromdiafiltrationseinheit verbunden ist. Der Abzweig vor der Di- afiltrationspumpe, der zum Abfall führt, kann zur Entlüftung über ein Ventil geöffnet werden.

Figur 3 zeigt eine erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationseinheit mit Diafiltrations- pumpe, die in zwei Richtungen betrieben werden kann, wobei der Querstromdiafiltra- tionseinheit zum Filtrieren des Retentats eine Sterilfiltrationseinheit nachgeschaltet ist.

Figur 4 zeigt eine erfindungsgemäße Anordnung von in Serie geschalteten Diafiltrati- onseinheiten, wobei das Retentat der oberen Einheit als Speiseflüssigkeit der unteren Einheit verwendet wird. Die Diafiltration Ist hierbei parallelgeschaltet. Das heißt, das

Diafiltrationsmedium wird aus einer einzigen Quelle mit nur einer Diafitrationspumpe zugeführt.

Figur 5 zeigt eine erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationseinheit mit vorgeschalte- ter Querstromfiltrationseinheit und Umlenkvorrichtung mit Pumpe.

Figur 6 zeigt eine erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationseinheit mit vorgeschalte- ter Querstromfiltrationseinheit und Umlenkvorrichtung mit Ventil.

Figur 7 zeigt eine erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationseinheit mit vorgeschalte- ter Querstromfiltrationseinheit und Verbindung zwischen der Querstromfiltrationsein- heit und der Querstromdiafiltrationseinheit mit Pumpe. Die Querstromfiltrationseinheit und die Querstromdiafiltrationseinheit können mithilfe von Haltern fixiert werden.

Figur 8 zeigt eine erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationseinheit mit vorgeschalte- ter Querstromfiltrationseinheit und Verbindung zwischen der Querstromfiltrationsein- heit und der Querstromdiafiltrationseinheit mit Ventil. Die Querstromfiltrationseinheit und die Querstromdiafiltrationseinheit können mithilfe von Haltern fixiert werden.

Figur 9 zeigt eine erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationseinheit mit nachgeschal- teter Querstromfiltrationseinheit und Umlenkvorrichtung mit Pumpe.

Figur 10 zeigt eine erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationseinheit mit nachgeschal- teter Querstromfiltrationseinheit und Umlenkvorrichtung mit Ventil.

Figur 11 zeigt eine erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationseinheit mit nachgeschal- teter Querstromfiltrationseinheit und Verbindung zwischen der Querstromdiafiltrations- einheit und der Querstromfiitrationseinheit mit Pumpe. Die Querstromfiltrationseinheit und die Querstromdiafiltrationseinheit können mithilfe von Haltern fixiert werden. Fiqur 12 zeigt eine erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationseinheit mit nachgeschal- teter Querstromfiltrationseinheit und Verbindung zwischen der Querstromdiafiltrations- einheit und der Querstromfiltrationseinheit mit Ventil. Die Querstromfiltrationseinheit und die Querstromdiafiltrationseinheit können mithilfe von Haltern fixiert werden.

Figur 13 zeigt eine erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationseinheit mit jeweils einer vor- und nachgeschalteten Querstromfiltrationseinheit und Umlenkvorrichtungen mit Pumpe. Figur 14 zeigt eine erfindungsgemäße Querstromdiafiltrationseinheit mit jeweils einer vor- und nachgeschalteten Querstromfiltrationseinheit und Umlenkvorrichtungen mit Ventil.

Figur 15 zeigt eine in zwei Richtungen betreibbare Schlauchpumpe. Die beiden mög- lichen Pumprichtungen sind durch Pfeile angezeigt.