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Patent Searching and Data


Title:
METHOD AND DEVICE ASSEMBLY FOR PROVIDING A MEDIUM USED IN THE PRODUCTION OF A BIOPHARMACEUTICAL PRODUCT
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2020/025174
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a method for providing a medium used in the production of a biopharmaceutical product, in particular a nutrient medium or a buffer or a feed solution, comprising the following steps: producing the medium from a plurality of constituents, in particular by mixing the constituents, in a production process; measuring at least one multivariate parameter characterizing the medium during the production process; checking the identity of the medium using the measurement of the multivariate parameter during the production process; and outputting information and/or influencing the production process in dependence on the result of the check of the identity of the medium during production process. The invention further relates to a device assembly (10) for providing a medium used in a cultivation, in particular a nutrient medium or a buffer or a feed solution, comprising a container (12) or a line system (20), in which the medium is produced in a production process, and a first measuring apparatus (14) for measuring at least one multivariate parameter characterizing the medium during the production process. The device assembly (10) also comprises an evaluation and control apparatus (18), which is connected to the first measuring apparatus (14) and is designed to check the identity of the medium using the measurement of the multivariate parameter during the production process and to output information and/or influence the production process in dependence on the result of the check during production process.

Inventors:
GRIMM CHRISTIAN (DE)
Application Number:
PCT/EP2019/056599
Publication Date:
February 06, 2020
Filing Date:
March 15, 2019
Export Citation:
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Assignee:
SARTORIUS STEDIM BIOTECH GMBH (DE)
International Classes:
G01N21/84; G01N21/31; G01N21/33; G01N21/35; G01N21/65
Foreign References:
US20160298072A12016-10-13
EP3173782A12017-05-31
US20090312851A12009-12-17
EP3291038A12018-03-07
Other References:
"Process Analytical Equipment for Monitoring, Control and Cost Optimization of Inline Dilution Processes turning science into solutions", 1 January 2012 (2012-01-01), XP055118436, Retrieved from the Internet [retrieved on 20140516]
Attorney, Agent or Firm:
PRINZ & PARTNER MBB PATENT- UND RECHTSANWÄLTE (DE)
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Claims:
Patentansprüche

1. Verfahren zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Produktion eines biopharmazeutischen Produkts eingesetzten Mediums, insbesondere eines Nährmediums oder eines Puffers oder einer Feed-Lösung, mit folgenden Schritten:

- Herstellen des Mediums aus mehreren Bestandteilen, insbesondere durch

Mischen der Bestandteile, in einem Herstellungsprozess;

- Messen wenigstens eines für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses;

- Überprüfen der Identität des Mediums unter Heranziehen der Messung des multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses; und

- Ausgeben von Informationen und/oder Beeinflussen des Herstellungspro- zesses in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung der Identität des Mediums während des Herstellungsprozesses.

2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der multivariate Parameter in einem mit dem Medium befüllten Behälter (12) mithilfe einer an den Behälter (12) gekoppelten Messeinrichtung (14) in situ gemessen wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der

Herstellungsprozess ein Chargenprozess ist. 4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der multivariate Parameter in einem Leitungssystem (20) mithilfe einer in das Leitungssystem (20) integrierten Messeinrichtung (14) in-line und/oder on-line gemessen wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Herstellungsprozess ein kontinuierlicher oder quasikontinuierlicher Prozess ist.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Messung des multivariaten Parameters ein spektroskopisches Messverfahren, insbesondere ein molekülspektroskopisches Messverfahren, beinhaltet.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das spektroskopische Messverfahren auf wenigstens einer der folgenden Spektroskopietechniken beruht:

- Ramanspektroskopie;

- Mittelinfrarotspektroskopie;

- Nahinfrarotspektroskopie;

- UV/VIS-Absorptionsspektroskopie;

- Fluoreszenzspektroskopie;

- Streuspektroskopie.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der multivariate Parameter fortwährend gemessen wird.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Messdaten des multivariaten Parameters in Echtzeit erfasst und verarbeitet werden.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Überprüfen der Identität des Mediums einen Vergleich des gemessenen multivariaten Parameters mit auf den multivariaten Parameter bezogenen Vergleichsdaten beinhaltet, die in einer Datenbank abgelegt sind.

11. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7 und Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Messdaten eines aufgenommenen Spektrums anhand einer vorgegebenen Metrik im Scoreraum mit Scores wenigstens eines Zielspektrums aus der Datenbank verglichen werden.

12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Beeinflussen des Herstellungsprozesses in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung der Identität des Mediums das Steuern wenigstens einer angebundenen Prozesskomponente umfasst, insbesondere durch Ausgabe entsprechender Steuersignale an die Prozesskomponente.

13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass während des Herstellungsprozesses wenigstens ein univariater Parameter gemessen und der Messwert in die Überprüfung der Identität einbezogen wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der univariate Parameter eine der folgenden Größen ist:

- pH-Wert;

- elektrische Leitfähigkeit;

- Temperatur

- Trübung;

- Farbe;

- Kapazität;

- Fluss.

15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass während des Herstellungsprozesses wenigstens ein weiterer multivariater Parameter gemessen und der Messwert in die Überprüfung der Identität einbezogen wird.

16. Vorrichtungsanordnung (10) zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Produktion eines biopharmazeutischen Produkts eingesetzten Mediums, insbesondere eines Nährmediums oder eines Puffers oder einer Feed-Lösung, mit einem Behälter (12) oder Leitungssystem (20), in dem das Medium in einem Herstellungsprozess hergestellt wird,

einer ersten Messeinrichtung (14) zur Messung wenigstens eines für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses; und

einer mit der ersten Messeinrichtung (14) verbundenen Auswerte- und Steuereinrichtung (18), die dazu eingerichtet ist, die Identität des Mediums unter Heranziehung der Messung des multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses zu überprüfen und in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung während des Herstellungsprozesses Informationen auszugeben und/oder den Herstellungsprozess zu beeinflussen.

17. Vorrichtungsanordnung (10) nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Messeinrichtung (14) an den Behälter (12) gekoppelt bzw. in das Leitungssystem (20) integriert ist.

18. Vorrichtungsanordnung (10) nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter (12) bzw. das Leitungssystem (20)

Einwegkomponenten sind oder im Wesentlichen aus Einwegkomponenten gebildet sind.

19. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Messeinrichtung (14) Komponenten umfasst, die direkt am Behälter (12) angebracht oder im Behälter (12) angeordnet sind, und dass diese Komponenten Einwegkomponenten sind.

20. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Messeinrichtung (14) Komponenten umfasst, die im Leitungssystem (20) unmittelbar in Kontakt mit dem durchströmenden Medium kommen, und dass diese Komponenten

Einwegkomponenten sind.

21. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die erste Messeinrichtung (14) ein spektroskopisches Messsystem (14b), insbesondere ein molekülspektroskopisches Messsystem, umfasst, das über einen optischen

Zugang (14a; 14c) an den Behälter (12) bzw. das Leitungssystem (20) gekoppelt ist.

22. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass die erste Messeinrichtung (14) zur fortwährenden Messung des multivariaten Parameters eingerichtet ist.

23. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerte- und Steuereinrichtung (18) so eingerichtet ist, dass sie die Messdaten der ersten Messeinrichtung (14) in Echtzeit erfassen und verarbeiten kann. 24. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerte- und Steuereinrichtung (18) Zugriff auf eine Datenbank hat, in der auf den multivariaten Parameter bezogene Vergleichsdaten abgelegt sind.

25. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerte- und Steuereinrichtung (18) mit wenigstens einer im Herstellungsprozess verwendeten Prozesskomponente verbunden ist und zur Steuerung der Prozesskomponente in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung der Identität des Mediums eingerichtet ist, insbesondere durch Ausgabe entsprechender Steuersignale an die Prozesskomponente.

26. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Auswerte- und Steuereinrichtung (18) Teil einer Prozesssteuerungsinstanz ist, insbesondere eines SCADA-Systems, oder eine Prozesssteuerungsinstanz umfasst.

27. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass an den Behälter (12) bzw. das Leitungssystem (20) wenigstens eine zweite Messeinrichtung (16) zur Messung eines für das Medium charakteristischen univariaten Parameters gekoppelt ist.

28. Vorrichtungsanordnung (10) nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Messeinrichtung (16) zur Messung einer der folgenden Größen eingerichtet ist:

- pH-Wert;

- elektrische Leitfähigkeit;

- Temperatur

- Trübung;

- Farbe;

- Kapazität;

- Fluss.

29. Vorrichtungsanordnung (10) nach einem der Ansprüche 16 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass an den Behälter (12) bzw. das Leitungssystem (20) wenigstens eine weitere erste Messeinrichtung (14) zur Messung eines weiteren für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters gekoppelt ist.

Description:
Verfahren und Vorrichtungsanordnung zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Produktion eines biopharmazeutischen Produkts eingesetzten

Mediums

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtungsanordnung zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Produktion eines biopharmazeutischen Produkts eingesetzten Mediums, insbesondere eines Nährmediums oder eines Puffers oder einer Feed-Lösung.

Bei der Produktion eines biopharmazeutischen Produkts basierend auf der Kultivierung von Mikroorganismen oder Teilen solcher Organismen, wie etwa bestimmter Zellen oder Gewebe von Tieren, insbesondere Säugetieren, und Pflanzen, kommen in der Regel verschiedene Medien zum Einsatz: Ein Nährmedium dient zur Unterstützung des Wachstums und/oder der Vermehrung und enthält sämtliche Nährstoffe, die für den Stoffwechsel der Zellen notwendig sind. Während der Kultur kann eine Feed-Lösung mit wichtigen Nährstoffen, Vitaminen, Aminosäuren oder Spurenelementen„zugefüttert“ werden. Ein Puffer, also ein Stoffgemisch zur pH-Wert-Stabilisierung, wird als Basis für Nährmedien und für verschiedene Aufgaben im Downstream-Processing benötigt, d. h. für Verfahrensschritte zur Abtrennung und Reinigung von Zellkultivierungsprodukten, um die Reinheit der Endprodukte zu gewährleisten bzw. zu erhöhen. Eine besonders wichtige Information für die korrekte Herstellung solcher Medien, insbesondere im Umfeld der„guten Herstellungspraxis“ (engl.: Good Manufacturing Practice, Abk.: GMP), ist die Verwendung von Rohmaterialien oder Zwischenprodukten mit korrekten, gewünschten Eigenschaften und Qualitätsattributen. So ist beispielsweise die Zusammensetzung des für eine Zellkultur verwendeten Mediums von entscheidender Bedeutung für Prozess- und Produktqualität der Kultivierung. Die Herstellung von Zellkulturmedien, insbesondere im Fertigungsmaßstab (große Volumen), wird heutzutage meist durch Auflösung bzw. Mischung eines Konzentrats (Feststoffmischung, meist in Pulverform, oder Stammlösung) in hochreinem Wasser (engl.: Water for Injection, Abk.: WFI) durchgeführt. Direkt vor Beginn der Kultur werden gegebenenfalls noch weitere Additive, insbesondere instabile Bestandteile, wie etwa Glutamin, hinzugegeben.

Normalerweise wird bei der Mediumherstellung in einem Chargenprozess (engl.: batch mode) das hochreine Wasser in einem Behälter, z. B. in einem wiederverwendbaren Edelstahltank oder in einem Einweg-Kunststoffbeutel, vorgelegt, bevor über einen Zugang das Konzentrat hinzugegeben und gemischt wird. Typische Bestandteile des Konzentrats für ein Nährmedium sind Vitamine, Aminosäuren, Spurenelemente, Salze, Lipide, Nährstoffe oder auch andere Bestandteile wie etwa Insulin. Die Anzahl der verschiedenen Bestandteile variiert oft im Bereich von mehreren Dutzend bis 100. Für tierische Zellkulturen werden meist chemisch definierte Bestandteile, also keine Komplexanteile wie etwa Hefeextrakt, Molkepulver etc. verwendet.

Um die gewünschte Konzentration und die gewünschte Qualität des Mediums zu erreichen, wird üblicherweise der pH-Wert und/oder die elektrische Leitfähigkeit der Mischung im Behälter bei bekannter Rezeptur bestimmt und der gewünschte Zielwert durch Zugabe von Wasser, Konzentrat und/oder flüssiger Säure oder Lauge eingestellt. Hierfür sind entsprechende Sensoren am Behälter vorgesehen.

Die Herstellung des Mediums, insbesondere für große Reaktoren, kann aber auch in einem kontinuierlichen oder quasikontinuierlichen Prozess erfolgen. Mit einem solchen Herstellungsprozess soll das Medium kontinuierlich und „on demand“ zur Verfügung gestellt werden. In diesem Fall ist für die Herstellung eine sogenannte„in-line“-Mischung mithilfe eines in ein Leitungssystem integrierten Mischwerkzeugs vorgesehen. Die Sensorik, insbesondere zur pH-, Leitfähigkeits- oder Fluss-Bestimmung, ist dann stromabwärts ebenfalls„in-line“ in das Leitungssystem integriert. Alternativ oder zusätzlich ist auch eine Messung „on-line“, also in einem Bypass-Pfad, möglich.

In jedem Fall wird davon ausgegangen, dass über die korrekte Einwaage bzw. das korrekte Volumen des Konzentrats sowie über die korrekte Einstellung des pH-Wert und/oder des Leitfähigkeitswertes auch die richtige Qualität des Mediums erreicht wird. Es ist jedoch möglich, dass einzelne Bestandteile innerhalb des Konzentrats variieren. So ist es etwa aus der Erfahrung bekannt, dass pulverbasierte Konzentrate allgemein stark schwankende Anteile der Inhaltsstoffe aufweisen können. Schwankungen in der Zusammensetzung können auch durch Medienbestandteile mit geringer Haltbarkeit begründet sein. In diesen Fällen ist nicht sichergestellt, dass durch die Einstellung des gewünschten pH- oder Leitfähigkeitswert auch die gewünschte Qualität des Mediums erreicht wird, da verschiedene Mischungszusammensetzungen den gleichen pH-Wert und Leitfähigkeitswert ergeben können. Es ist also möglich, dass die Ist-Qualität des Mediums erheblich von der Soll-Qualität abweicht und zu einem qualitativ und/oder quantitativ nicht befriedigendem Produkt oder Prozess führt.

Im Gegensatz zu einem Chargenprozess kann bei einer kontinuierlichen oder quasikontinuierlichen Prozessführung keine zusätzliche Freigabeanalytik durch Probenentnahme und Untersuchung stattfinden. Doch auch im Falle eines Chargenprozesses ist das wiederholte Entnehmen einer Probe aus einem Lagerbehälter und deren Untersuchung mittels geeigneter Methoden sehr umständlich und zeitaufwendig.

Die oben aufgezeigten Probleme gelten gleichermaßen für die Herstellung von Puffern und Feed-Lösungen.

Aufgabe der Erfindung ist es, eine Möglichkeit zu schaffen, den Prozess der Bereitstellung eines im Rahmen einer Kultivierung eingesetzten Mediums, insbesondere eines Nährmediums oder eines Puffers oder einer Feed-Lösung, risikoärmer zu gestalten und qualitativ abzusichern.

Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruchs 1 sowie durch eine Vorrichtungsanordnung mit den Merkmalen des Anspruchs 16. Vorteilhafte und zweckmäßige Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens und der erfindungsgemäßen Vorrichtungsanordnung sind in den zugehörigen Unteransprüchen angegeben.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Produktion eines biopharmazeutischen Produkts eingesetzten Mediums, insbesondere eines Nährmediums oder eines Puffers oder einer Feed-Lösung, umfasst folgende Schritte:

- Herstellen des Mediums aus mehreren Bestandteilen, insbesondere durch Mischen der Bestandteile, in einem Herstellungsprozess; - Messen wenigstens eines für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses;

- Überprüfen der Identität des Mediums unter Heranziehen der Messung des multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses; und

Ausgeben von Informationen und/oder Beeinflussen des Herstellungsprozesses in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung der Identität des Mediums während des Herstellungsprozesses.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass das Risiko der Bereitstellung eines Mediums, das nicht den vorgegebenen Qualitätsansprüchen genügt, minimiert werden kann, wenn die Überprüfung des Mediums während des Herstellungsprozesses grundlegend erweitert wird, sodass eine eindeutige Aussage über die Qualität möglich ist. Dies wird gemäß der Erfindung durch eine Überprüfung des Mediums basierend auf der Messung eines multivariaten Parameters erreicht. Unter einem multivariaten Parameter ist hier abstrakt ein Parameter zu verstehen, der im Gegensatz zu einem univariaten Parameter von mehreren Variablen abhängig ist, wobei gemäß der Erfindung diese Mehrzahl von Variablen gleichzeitig gemessen wird, d. h. im selben Messvorgang.

Ein Beispiel für einen multivariaten Parameter im Sinne der Erfindung ist ein von einem Spektrometer gemessenes Spektrum, d. h. spektroskopische Daten, die zusammen einen komplexen Datentypus ausbilden. Ein Absorptions- oder Emissionsspektrum des untersuchten Mediums hängt von dessen Zusammensetzung, also von den einzelnen Bestandteilen des Mediums und damit von mehreren Variablen ab.

Die Messung und Auswertung eines solchen multivariaten Parameters ermöglicht die angestrebte Identitätsprüfung, da der multivariate Parameter einen hinreichend eindeutigen „Fingerprint“ des Mediums liefert, der dann z. B. mit Referenzdaten verglichen werden kann. Bei erfolgreicher Identitätsprüfung ist damit sichergestellt, dass das untersuchte Medium die gewünschte Qualität hat.

Hervorzuheben ist hierbei, dass die Überprüfung der Identität während der Herstellung des Mediums - im Sinne der Erfindung soll hierunter auch eine Aufbereitung des Mediums oder dergleichen verstanden werden - durchgeführt wird. Dadurch ist es möglich, bei Bedarf korrigierend in den Herstellungsprozess einzugreifen. Somit entfällt der Aufwand für eine nachträgliche Probenentnahme und deren Untersuchung. Außerdem ist durch das erfindungsgemäße Verfahren sichergestellt, dass keine größeren Mengen des Mediums entsorgt werden müssen, wenn erst im Nachhinein festgestellt wird, dass das produzierte Medium nicht den Qualitätsanforderungen entspricht.

Gemäß einer ersten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der multivariate Parameter in einem mit dem Medium befüllten Behälter mithilfe einer an den Behälter gekoppelten Messeinrichtung in situ gemessen. Diese erste Verfahrensvariante eignet sich für den Fall, dass der Herstellungsprozess ein Chargenprozess ist, wenn also eine abgegrenzte Stoffmenge hergestellt wird (Batchproduktion). Der multivariate Parameter wird dann genau dort gemessen, wo das Medium bei der Herstellung zusammengemischt wird (in situ).

Gemäß einer alternativen zweiten Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der der multivariate Parameter in einem Leitungssystem mithilfe einer in das Leitungssystem integrierten Messeinrichtung in-line gemessen. Diese zweite Verfahrensvariante eignet sich für den Fall, dass der Herstellungsprozess ein kontinuierlicher oder quasikontinuierlicher Prozess ist. Der multivariate Parameter wird dann im Hauptströmungspfad des Herstellungsprozesses gemessen (in-line). Alternativ oder zusätzlich ist auch eine Messung in einem Bypass-Pfad möglich (on-line).

Bei beiden Verfahrensvarianten wird somit eine unmittelbare Überprüfung der Identität des Mediums ermöglicht, ohne dass eine Probe aus dem System entnommen und außerhalb des Herstellungsprozesses untersucht werden muss. Die erfindungsgemäße Überprüfung ist vielmehr in den Herstellungsprozess integriert.

Besonders geeignet für die Bestimmung eines multivariaten Parameters ist, wie bereits angedeutet, ein spektroskopisches Messverfahren, insbesondere ein molekülspektroskopisches Messverfahren, das ein Spektrum liefert, aus dem so viele Informationen über das Medium in Erfahrung gebracht werden können, dass eine ausreichende Selektivität gegeben und eine eindeutige Qualitätsbeurteilung möglich ist. Bevorzugt ist ein spektroskopisches Messverfahren, das auf wenigstens einer der folgenden Spektroskopietechniken beruht:

- Ramanspektroskopie;

- Mittelinfrarotspektroskopie (MIR);

- Nahinfrarotspektroskopie (NIR);

- UV/VIS-Absorptionsspektroskopie;

- Fluoreszenzspektroskopie;

- Streuspektroskopie.

Eine fortwährende, d. h. wiederholte Messung des multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses ist vorteilhaft, um die Qualität des Mediums nicht nur punktuell, sondern über einen längeren Zeitraum zu beobachten. Dadurch kann entweder sichergestellt werden, dass sich die Qualität des Mediums während der Herstellung nicht unbemerkt verändert, oder es kann während des Herstellungsprozesses festgestellt werden, ob und gegebenenfalls wann eine gewünschte Qualität des Mediums erreicht wurde.

Vorzugsweise werden die Messdaten des multivariaten Parameters in Echtzeit erfasst und verarbeitet. Dadurch lassen sich Verzögerungen im laufenden Herstellungsprozess vermeiden, da bei Bedarf sofort in den Herstellungsprozess eingegriffen werden kann. Außerdem lässt sich so der Ausschuss bei der Mediumherstellung auf ein Minimum reduzieren, was angesichts des wirtschaftlichen Werts des Mediums von besonderer Bedeutung ist.

Das Überprüfen der Identität des Mediums kann je nach Art des multivariaten Parameters und der gewählten Messtechnik auf unterschiedliche Weise erfolgen. Allgemein ist es sinnvoll, einen Vergleich des gemessenen multivariaten Parameters mit auf den multivariaten Parameter bezogenen Vergleichsdaten durchzuführen, die in einer Datenbank abgelegt sind. Die Vergleichsdaten können insbesondere Referenzdaten sein, z. B theoretische Idealwerte oder Grenzen von zulässigen Wertebereichen o. ä.

Gemäß einer speziellen und besonders effektiven Auswertetechnik im Rahmen der Identitätsprüfung werden die Messdaten eines aufgenommenen Spektrums anhand einer vorgegebenen Metrik im Scoreraum mit Scores wenigstens eines Zielspektrums aus der Datenbank verglichen.

Das erfindungsgemäße Verfahren sieht vor, dass in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung der Identität des Mediums der Herstellungsprozess beeinflusst wird. Dies kann dadurch erfolgen, dass wenigstens eine angebundene Prozesskomponente gesteuert wird, insbesondere durch Ausgabe entsprechender Steuersignale an die Prozesskomponente. So kann automatisch, d. h. ohne Interaktion des Bedienpersonals, kontrollierend oder regulierend in den Herstellungsprozess eingegriffen werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann ergänzt werden, indem während des Herstellungsprozesses zusätzlich wenigstens ein univariater Parameter gemessen und der Messwert in die Überprüfung der Identität einbezogen wird. Durch diese Maßnahme lässt sich die Sicherheit des Herstellungsprozesses noch weiter erhöhen, da die Identitätsprüfung um ein zusätzliches Kriterium erweitert ist. Der zusätzliche univariate Parameter ist bevorzugt eine der folgenden Größen, die sich auf bewährte Weise zuverlässig messen lassen:

- pH-Wert;

- elektrische Leitfähigkeit;

- Temperatur - Trübung;

- Farbe;

- Kapazität;

- Fluss.

Alternativ oder zusätzlich kann zur Risikominimierung auch wenigstens ein weiterer multivariater Parameter während des Herstellungsprozesses gemessen und der Messwert in die Überprüfung der Identität einbezogen werden.

Die Erfindung schafft auch eine Vorrichtungsanordnung zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Produktion eines biopharmazeutischen Produkts eingesetzten Mediums, insbesondere eines Nährmediums oder eines Puffers oder einer Feed-Lösung. Die erfindungsgemäße Vorrichtungsanordnung umfasst einen Behälter oder ein Leitungssystem, in dem das Medium in einem Herstellungsprozess hergestellt wird, und eine erste Messeinrichtung zur Messung wenigstens eines für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses. Die Vorrichtungsanordnung umfasst ferner eine mit der ersten Messeinrichtung verbundene Auswerte- und Steuereinrichtung, die dazu eingerichtet ist, die Identität des Mediums unter Heranziehung der Messung des multivariaten Parameters während des Herstellungsprozesses zu überprüfen und in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung während des Herstellungsprozesses Informationen auszugeben und/oder den Herstellungsprozess zu beeinflussen.

Je nachdem, ob mit der erfindungsgemäßen Vorrichtungsanordnung ein Chargenprozess (Batchproduktion) oder ein (quasi-)kontinuierlicher Herstellungsprozess durchgeführt werden soll, ist entweder eine erste Ausführungsform vorteilhaft, bei der die erste Messeinrichtung an den Behälter gekoppelt ist, oder eine zweite Ausführungsform, bei der die erste Messeinrichtung in das Leitungssystem integriert ist.

Die Trends der letzten Jahre in der biopharmazeutischen Industrie weisen aus verschiedenen Gründen, die hier nicht erörtert werden sollen, verstärkt in die Richtung der Verwendung von Einwegkomponenten (engl.: single use components). Diese werden inzwischen sogar in der kommerziellen „Guten Herstellungspraxis" (engl.: Good Manufacturing Practice, Abk.: GMP) bei der Produktion von Arzneimitteln eingesetzt. In diesem Zusammenhang ist eine Vorrichtungsanordnung wünschenswert, bei der möglichst viele Einwegkomponenten Verwendung finden.

Insbesondere der Behälter bzw. das Leitungssystem sind vorzugsweise Einwegkomponenten oder im Wesentlichen aus Einwegkomponenten gebildet.

Auch die erste Messeinrichtung kann Einwegkomponenten umfassen. Im Falle einer Vorrichtungsanordnung, die für einen Chargenprozess ausgelegt ist, sind dies diejenigen Komponenten, die direkt am Behälter angebracht oder im Behälter angeordnet sind. Im Falle einer Vorrichtungsanordnung, die für einen (quasi-)kontinuierlichen Herstellungsprozess ausgelegt ist, sind dies diejenigen Komponenten, die im Leitungssystem unmittelbar in Kontakt mit dem durchströmenden Medium kommen.

Im Hinblick auf die besondere Eignung von gemessenen Spektren als multivariate Parameter umfasst die erste Messeinrichtung vorzugsweise ein spektroskopisches Messsystem, insbesondere ein molekülspektroskopisches Messsystem. Ein solches Messsystem lässt sich über einen optischen Zugang an den Behälter bzw. das Leitungssystem koppeln. Der optische Zugang kann als optisches Fenster am Behälter oder in Form einer transparenten Durchflusszelle im Leitungssystem der Vorrichtungsanordnung ausgebildet sein.

Um eine kontinuierliche Überwachung der Qualität des hergestellten Mediums zu ermöglichen, ist die erste Messeinrichtung zur fortwährenden Messung des multivariaten Parameters eingerichtet.

Besonders vorteilhaft ist eine Auswerte- und Steuereinrichtung, die so eingerichtet ist, dass sie die Messdaten der ersten Messeinrichtung in Echtzeit erfassen und verarbeiten kann. Dies ermöglicht ein schnelles und gezieltes Eingreifen in den Herstellungsprozess, bevor eine größere Menge an Ausschuss produziert wird.

Die Auswerte- und Steuereinrichtung hat vorzugsweise Zugriff auf eine Datenbank, in der auf den multivariaten Parameter bezogene Vergleichsdaten abgelegt sind, damit die Identitätsprüfung mit einheitlichen, nachvollziehbaren Kriterien durchgeführt werden kann.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtungsanordnung ist die Auswerte- und Steuereinrichtung mit wenigstens einer im Herstellungsprozess verwendeten Prozesskomponente verbunden. Um bei Bedarf einen automatischen Eingriff in den Herstellungsprozess zu erlauben, ist die Auswerte- und Steuereinrichtung zur Steuerung der Prozesskomponente in Abhängigkeit vom Ergebnis der Überprüfung der Identität des Mediums eingerichtet, insbesondere durch Ausgabe entsprechender Steuersignale an die Prozesskomponente.

Die Auswerte- und Steuereinrichtung der erfindungsgemäßen Vorrichtungsanordnung kann je nach Betrachtungsweise Teil einer Prozesssteuerungsinstanz sein, insbesondere eines SCADA-Systems, oder eine solche Prozesssteuerungsinstanz umfassen.

Eine noch zuverlässigere Identitätsprüfung lässt sich mit einer

Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtungsanordnung erreichen, bei der an den Behälter bzw. das Leitungssystem wenigstens eine zweite Messeinrichtung zur Messung eines für das Medium charakteristischen univariaten Parameters gekoppelt ist.

Die zweite Messeinrichtung ist insbesondere zur Messung einer der folgenden Größen eingerichtet: - pH-Wert;

- elektrische Leitfähigkeit;

- Temperatur;

- Trübung;

- Farbe; - Kapazität;

- Fluss.

Alternativ oder zusätzlich kann an den Behälter bzw. das Leitungssystem auch wenigstens eine weitere erste Messeinrichtung zur Messung eines weiteren für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters gekoppelt sein. Weitere Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung und aus den beigefügten Zeichnungen, auf die Bezug genommen wird. In den Zeichnungen zeigen:

- Figur 1 eine schematische Darstellung einer ersten Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Kultivierung eingesetzten Mediums;

- Figur 2 eine schematische Darstellung einer zweiten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung; und - Figuren 3a, 3b, 3c ein beispielhaftes Ablaufdiagramm eines Verfahrens zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Kultivierung eingesetzten Mediums.

In Figur 1 ist eine erste Ausführungsform einer Vorrichtungsanordnung 10 gezeigt, die für einen Chargenprozess geeignet ist. Die Vorrichtungsanordnung 10 umfasst einen Behälter 12, der für die Herstellung eines Nährmediums für die Kultivierung von Mikroorganismen oder von Teilen solcher Organismen, insbesondere tierischer Zellen, vorgesehen ist. Der Behälter 12 kann aber auch zur Herstellung bzw. Aufarbeitung eines anderen im Rahmen der Kultivierung eingesetzten Mediums, insbesondere eines Puffers oder einer Feed-Lösung vorgesehen sein. Der Behälter 12 ist vorzugsweise eine Einwegkomponente, insbesondere ein sterilisierter Kunststoffbeutel. In dem Behälter 12 können weitere Prozesskomponenten, vorzugsweise ebenfalls Einwegkomponenten, vorhanden sein, wie etwa ein Rührorgan zum Durchmischen des Mediums.

An den Behälter 12 ist wenigstens eine erste Messeinrichtung 14 zur Messung eines für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters gekoppelt. Die erste Messeinrichtung 14 kann aus mehreren Komponenten bestehen, die nicht zwingend in einem einzigen Gerät zusammengefasst sein müssen. Ein Beispiel für eine Kopplung einer solchen Messeinrichtung 14 an den Behälter ist ein optischer Zugang 14a am Behälter 12 für ein außerhalb des Behälters 12 angeordnetes spektroskopisches Messsystem 14b, auf das weiter unten noch genauer eingegangen wird.

An den Behälter 12 kann noch wenigstens eine zweite Messeinrichtung 16 zur Messung eines für das Medium charakteristischen univariaten Parameters gekoppelt sein. Beispielsweise können Sensoren zur Messung des pH-Werts, der elektrischen Leitfähigkeit, der T rübung, der Farbe oder der Kapazität des Mediums in die Wand des Behälters 12 eingebracht sein. Auch andere Anordnungen solcher Messeinrichtungen 16 am Behälter 12 sind möglich. Alle direkt am Behälter 12 angebrachten oder im Behälter 12 angeordneten Komponenten der zweiten Messeinrichtungen 16 sind vorzugsweise Einwegkomponenten.

Alle Messeinrichtungen 14, 16 sind mit einer Auswerte- und Steuereinrichtung 18 verbunden, wobei unter einer Verbindung jegliche Möglichkeit der Übermittlung der Messdaten der Messeinrichtungen an die Auswerte- und Steuereinrichtung zu verstehen ist. Die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 ist in der Lage, wenigstens die Messdaten der ersten Messeinrichtung 14 zur Messung des multivariaten Parameters in Echtzeit zu erfassen und zu verarbeiten. Idealerweise gilt dies für die Messdaten aller Messeinrichtungen 14, 16.

Die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 hat Zugriff auf wenigstens eine Datenbank, in der auf den oder die multivariaten Parameter bezogene Vergleichsdaten abgelegt sind.

Außerdem ist die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 in der Lage, Einfluss auf einen laufenden Prozess zu nehmen, insbesondere durch wenigstens eine der folgenden Maßnahmen:

- Anzeigen von Warnungen (optisch und/oder akustisch);

- Steuern von angebundenen Prozesskomponenten, insbesondere durch Ausgabe entsprechender Steuersignale.

Die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 ist Teil einer Prozesssteuerungsinstanz, z. B. eines SCADA-Systems (engl. Abk. für Supervisory Control and Data Acquisition), oder sie umfasst eine solche Prozesssteuerungsinstanz.

Figur 2 zeigt eine zweite Ausführungsform der Vorrichtungsanordnung 10, die für eine kontinuierliche oder quasikontinuierliche Prozessführung geeignet ist. Hier ist im Unterschied zur ersten Ausführungsform die wenigstens eine erste Messeinrichtung 14 zur Messung des für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters nicht an einen Behälter gekoppelt, sondern in ein Leitungssystem 20 integriert, d. h. wenigstens ein für die Messung relevanter Teil der ersten Messeinrichtung 14 befindet sich im Strömungsweg des Mediums.

Beispielsweise kann die Vorrichtungsanordnung 10 ein Einwegschlauchsystem mit aseptischen Anschlüssen, einen statischen Mischer 22 und eine optische Durchflussmesszelle 14c zur Ankopplung eines spektroskopischen Messsystems 14b umfassen.

Auch hier kann noch wenigstens eine zweite Messeinrichtung 16 zur Messung eines für das Medium charakteristischen univariaten Parameters in das Leitungssystem 20 integriert sein. Beispielsweise können Sensoren zur Messung des pH-Werts und/oder der elektrischen Leitfähigkeit des Mediums als Durchflussmesszellen eingebracht sein.

Wenigstens diejenigen Komponenten, die unmittelbar in Kontakt mit dem durchströmenden Medium kommen, sind vorzugsweise sterilisierte Einwegkomponenten.

Nachfolgend wird das mit der ersten oder zweiten Ausführungsform der Vorrichtungsanordnung 10 durchgeführte Verfahren zur Bereitstellung eines im Rahmen einer Kultivierung eingesetzten Mediums näher erläutert. In den Figuren 3a, 3b und 3c sind anhand eines detaillierten Beispiels mögliche Abläufe des Bereitstellungsverfahrens in einem Gesamtdiagramm dargestellt, wobei in der nachfolgenden Erläuterung nicht auf alle in den Figuren 3a bis 3c gezeigten Details eingegangen wird.

Bei der Herstellung des Mediums (Nährmedium, Puffer oder Feed-Lösung) wird in einem dafür eingerichteten Herstellungsprozess zusätzlich zu einer Messung einer für das Medium charakteristischen univariaten physikalischen oder physikochemischen Größe, wie etwa pH-Wert, Leitfähigkeit, Temperatur, Trübung, Farbe, Kapazität etc., im Behälter 12 bzw. im Leitungssystem 20 mithilfe der zweiten Messeinrichtung 16 auch eine Messung eines für das Medium charakteristischen multivariaten Parameters mithilfe der ersten Messeinrichtung 14 vorgenommen, um die Identität des Mediums zu überprüfen. Die Überprüfung der Identität des Mediums ist grundsätzlich alleine durch die Auswertung der Messung des multivariaten Parameters möglich. In die Überprüfung kann aber zusätzlich auch das Ergebnis der Messung eines oder mehrerer univariater Parameter oder weiterer multivariater Parameter einbezogen werden. Nachfolgend wird der Einfachheit halber zunächst nur die Messung und Auswertung eines multivariaten Parameters berücksichtigt.

Die Messung des multivariaten Parameters erfolgt, je nach Ausführungsform, in situ, also in dem Behälter 10, in dem die wesentlichen Schritte des Herstellungsprozesses (Einfüllen der Ausgangsstoffe, Mischen oder Auflösen etc.) stattfinden, oder in-line, also in dem Leitungssystem 20, durch das das Medium im Herstellungsprozess strömt. Alternativ oder zusätzlich ist auch eine Messung in einem Bypass-Pfad möglich (on-line). Für die Messung des multivariaten Parameters kommt bevorzugt ein spektro- skopisches Messverfahren zum Einsatz, insbesondere ein molekülspektrosko- pisches Verfahren. Ein mit einem solchen Messverfahren gewonnenes Spektrum stellt einen „Fingerprint" des Mediums mit ausreichender Selektivität auf die einzelnen wichtigen molekularen Spezies des Mediums dar bei einer ausreichen- den Sensitivität (Nachweisgrenze) der Bestandteile. Konkret kann eine der folgen- den Spektroskopietechniken eingesetzt werden: Ramanspektroskopie, Mittelinfra- rotspektroskopie (MIR), Nahinfrarotspektroskopie (NIR), UV/VIS- Absorptionsspektroskopie und Fluoreszenzspektroskopie, Streuspektroskopie.

Das Spektrum des Mediums wird während des Herstellungsprozesses - zumindest während der Durchführung der wesentlichen Herstellungsschritte - von der ersten Messeinrichtung 14 fortwährend, d. h. wiederholt in regelmäßigen oder unregelmäßigen Abständen, aufgenommen und an die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 übermittelt. Dort wird nach gegebenenfalls notwendigen Datenvorbehandlungsschritten (z. B. Streukorrektur, Glättung etc.) ein Vergleich des jeweils gemessenen Spektrums mit einem vorgegebenen, vorher in der Datenbank abgelegten idealen Spektrum für dieses individuelle fertige Medium durchgeführt.

Zusätzlich oder alternativ zu den Spektraldaten können auch Scores (Vergleichswerte) für bestimmte „Zielmischungen“ vorgegeben sein. Die multivariate Analyse beinhaltet in diesem Fall eine Berechnung von z. B. PCA- und/oder PLS-Scores des Spektrums und einen Vergleich des Spektrums anhand einer Metrik im Scoreraum mit Scores wenigstens eines Zielspektrums aus der Datenbank (z. B. Euklidische Distanz, Mahalanobis-Distanz, Hotellings T-Quadrat- Verteilung etc.). PCA steht in diesem Zusammenhang für„Principal Component Analysis“ (Hauptkomponentenanalyse) und PLS für „Partial Least Squares“- Regression.

Liegt das gemessene Spektrum innerhalb eines bestimmten Bereiches einer geeigneten Vergleichsmetrik (z. B. Korrelationsmatrix), wird der Prozesssteuerung die Information des Erreichens bzw. des Vorhandenseins der korrekten spektralen Identität (Fingerprint) der Mischung zurückgeliefert. Das positive Ergebnis kann dann dem Fachpersonal angezeigt werden. Es kann aber auch ein aktiver Eingriff in den Herstellungsprozess durch die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 erfolgen, beispielsweise indem diese den Herstellungsprozess mit den aktuellen Einstellungen fortführen lässt oder den aktuellen Prozessschritt als erfolgreich abgeschlossen beendet und gegebenenfalls einen nachfolgenden Prozessschritt initiiert.

Liegt das gemessene Spektrum jedoch nicht innerhalb des gewünschten Bereichs der Vergleichsmetrik, d. h. bei negativem Ergebnis der Identitätsüberprüfung, reagiert die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 durch Ausgabe einer optischen und/oder akustischen Warnung und/oder durch eine gezielte Ansteuerung von angebundenen Prozesskomponenten. Beispielsweise kann die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 einen Chargenprozess ganz anhalten oder ein Ventil umschalten, sodass das nicht zufriedenstellende Medium in einen Sperrbehälter geleitet wird. Die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 ordnet in diesem Fall eine manuelle Probenentnahme und Untersuchung an. Gemäß einem quantitativen Ansatz ist die Auswerte- und Steuereinrichtung 18 so eingerichtet, dass sie den Fehler, der zur negativen Identitätsüberprüfung geführt hat, erkennt und analysiert und sodann entsprechende Regelkreise ansteuert. Je nach erkanntem Bedarf wird auf diese Weise die selektive oder mengenmäßige Zufuhr von hochreinem Wasser, Konzentrat (Pulver oder Stammlösung) oder eines anderen fehlenden bzw. unterrepräsentierten Bestandteils, wie etwa Glucose, Glutamin, andere Aminosäuren etc., entsprechend eingestellt, um den Fehler auszugleichen.

Im Ergebnis ist somit bei positiver Identitätsprüfung sichergestellt, dass das hergestellte Medium die gewünschte Zusammensetzung und die damit verbundenen Eigenschaften hat. Bei negativer Identitätsprüfung wird das Personal zumindest darüber informiert, dass das Medium (noch) nicht die gewünschte Qualität hat, und es kann entsprechend (manuell oder automatisch) in den Herstellungsprozess eingegriffen werden.

Selbstverständlich kann die auf einer bestimmten spektroskopischen Technik basierende Messung und Auswertung des multivariaten Parameters mit der Messung und Auswertung eines univariaten Parameters (pH-Wert, elektrische Leitfähigkeit etc.) und/oder eines weiteren multivariaten Parameters (andere spektroskopische Technik) in geeigneter Weise kombiniert werden. Beispielsweise können die Scores der multivariaten Techniken mit den gemessenen univariaten Parametern kombiniert und anschließend ein Vergleich des so erhaltenen Gesamt- Fingerprints mit einem vorgegebenen idealen Gesamt-Fingerprints aus der Datenbank verglichen werden.

Bezuaszeichenliste

Vorrichtungsanordnung

Behälter

erste Messeinrichtung

a optischer Zugang

b spektroskopisches Messystemc optische Durchflussmesszelle

zweite Messeinrichtung

Auswerte- und Steuereinrichtung Leitungssystem

statischer Mischer