La présente invention a pour objet un procédé de fonctionnalisation d'un composé phénolique porteur d'un groupe électro-donneur, en position para dudit groupe.

L'invention concerne entre autres, un procédé d'amidoalkylation d'un composé phénolique porteur d'un groupe électro-donneur.

L'invention vise plus particulièrement un composé phénolique porteur d'un groupe électro-donneur de préférence, en position ortho du groupe hydroxyle.

Dans t'exposé qui suit de la présente invention, on entend"par composé phénolique", tout composé aromatique porteur d'au moins un groupe hydroxyle et par"aromatique", la notion classique d'aromaticité telle que définie dans la littérature, notamment par Jerry MARCH, Advanced Organic Chemistry, 4sème édition, John Wiley and Sons, 1992, pp. 40 et suivantes.

Le composé phénolique qui intervient dans le procédé de l'invention est un composé phénolique porteur un groupe électro-donneur, de préférence en position ortho du groupe hydroxyle et possède un atome d'hydrogène en position para du groupe électro-donneur.

Dans le présent texte, on entend par"groupe électro-donneur", un groupe tel que défini par H. C. BROWN dans l'ouvrage de Jerry MARCH-Advanced Organic Chemistry, 4eme édition, John Wiley and Sons, 1992, chapitre 9, pp.

273-292.

L'amidoalkylation d'un composé phénolique porteur d'un groupe électro- donneur pose problème à I'Homme du Métier.

Ainsi, dans le cas plus particulier de I'amidométhylation du gaïacol (ou 2- méthoxyphénol), la réaction s'effectue plus particulièrement en position 4 par rapport au groupe hydroxyle.

L'objectif de la présente invention est de fournir un procédé permettant d'effectuer préférentiellement I'amidoalkylation et, plus particulièrement, I'amidométhylation en position 4 par rapport au groupe méthoxy.

Poursuivant ses recherches, la demanderesse a trouvé que le procédé pouvait s'appliquer non seulement pour les réactions d'amidoalkylation'mais aussi pour toutes les réactions de substitution électrophile qui font intervenir un- réactif électrophile qui comprend au moins un atome de carbone électrophile

C+, c'est-à-dire un atome de carbone présentant un déficit électronique ou bien un atome de soufre étectrophite.

L'objet de la présente invention est un procédé de fonctionnalisation en position para par rapport à un groupe électro-donneur porté par un composé phénolique caractérisé par le fait que l'on soumet le composé phénolique porteur d'un groupe électro-donneur aux étapes suivantes : -une première étape qui consiste à effectuer la protection du groupe hydroxyle sous la forme d'une fonction ester sulfonique, -une deuxième étape qui consiste à faire réagir le composé phénolique protégé avec un réactif étectrophite, -éventuellement une troisième étape de déprotection du groupe hydroxyle. il a été trouvé selon l'invention qu'il était possible d'introduire un groupement comprenant un atome de carbone ou de soufre électrophile en position para du groupe électro-donneur porté par un composé phénolique, dans la mesure où l'on protégeait le groupe hydroxyle par une fonction ester sulfonique.

II est possible selon l'invention d'appliquer ce procédé à toutes les réactions de substitution électrophile et l'on peut citer notamment les réactions d'amidoalkylation, les réactions de Friedel-Crafts telles que notamment acylation, sulfonylation, alkylation, les réactions d'aminoalkylation, d'hydroxyalkylation, de formylation, de carboxylation etc... protection du aroupe hvdroxvle.

Conformément au procédé de l'invention, on effectue dans une première étape, la protection du groupe hydroxyle du composé phénolique de départ.

On part d'un composé phénolique porteur d'au moins un groupe électro- donneur, de préférence, en position ortho par rapport au groupe hydroxyle et dont la position en para du groupe électro-donneur est libre de tout substituant.

Plus particulièrement, il répond à la formule générale (I) : dans ladite formule (I) : -A représente un groupe électro-donneur, -R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent :

. un atome d'hydrogène, . un radicai alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone éventueliement porteur de un ou plusieurs atomes d'halogène, . un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, et de préférence, 6 atome de carbone, . un radical aralkyle ayant de 6 à 20 atomes de carbone, . un radical aryle ayant de 6 à 20 atomes de carbone, . un atome d'halogène, . un groupe électro-attracteur, -deux groupes Ri et R2 peuvent former avec les deux atomes qui les portent, un cycle carbocyclique, saturé, insaturé ou aromatique ayant de 3 à 8 atomes de carbone.

Dans la formule (I), les groupes R1, R2 et R3 peuvent représenter un groupe électro-attracteur.

On entend par"groupe électro-attracteur", un groupe tel que défini par H. C. BROWN dans l'ouvrage de Jerry MARCH-Advanced Organic Chemistry, 4ème édition, John Wiley and Sons, 1992, chapitre 9, pp. 273-292. il s'agit préférentieliement d'un groupe carboxylique ou ester (ayant de préférence, de 3 à 8 atomes de carbone) ou un groupe nitrile ou un groupe nitro.

Les composés mis en oeuvre préférentiellement, répondent à la formule (I) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle.

Parmi les composés de départ répondant à la formule (I), on choisit ceux de formule (I) dans laquelle A représente l'un des groupes ou fonctions suivantes : -un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone, -un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, et de préférence, 6 atome de carbone, -le radical phényle, -le radical benzyle ou phényléthyle, -le groupe hydroxyle, -un atome de fluor, -un groupe alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone dans la partie alkyle ou un groupe phénoxy,

-un groupe amino de préférence disubstitué dans lesquels les substituants identiques ou différents sont des radicaux alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone ou phényle, -un groupe alkylamide ou arylamide dans lequel le groupe alkyle a de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et le groupe aryle a de 6 à 12 atomes de carbone et est de préférence, un groupe phényle.

Les composés mis en oeuvre préférentiellement, répondent à la formule (I) dans laquelle A représente un groupe méthoxy ou éthoxy.

Le procédé de invention consiste dans une première étape à protéger la fonction hydroxyle par un groupement protecteur. A cet effet, on transforme la fonction hydroxyle en ester sulfonique.

Les groupes ester sulfonique préférés sont : -les tosylates (p-toluènesulfonates)-OS02-CgH4-CHg --les brosylates (p-bromobenzènesulfonates)-OSO2-C6H4-Br --les nosylates (p-nitrobenzènesulfonates)-OSO2-C6H4-NO2 --les (méthanesulfonates)-OSO2-CH3 --les -OSO2-(CH2)nNMe3+avecn(ammonioalcanesulfonates) compris entre 0 et 6, --les triflates (trifluorométhanesulfonates)-OSO2-CF3 nonaflates(nonafluorobutanesulfonates)-OSO2-C4F9-les -les trésylates (2,2,2-trifluroéthanesulfonates).-OS02-CH2-CF3 Ainsi, le composé phénolique, sous forme protégée répond à la formule générale (il) : dans ladite formule (ll) : -Y représente le groupe suivant : dans lequel R4 représente un radical hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone et plus particulièrement : . un radicai alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone et plus préférentiellement un radical méthyle ou éthyle, éventuellement porteur d'un atome d'halogène, d'un groupe

CF3 ou d'un groupe ammonium N (R5) 4, R5, identiques ou différents, représentant un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, . un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un radical cyclohexyle, . un radical aryle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, de préférence, un radical phényle éventuellement porteur d'un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone et plus préférentiellement un radical méthyle ou éthyle, d'un atome d'halogène, d'un groupe CF3 ou d'un groupe N02, . un groupe CX3 dans lequel X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, . un groupe CF2-CF3.

-A, R1, R2 et R3, ont la signification donnée précédemment.

Un phénol protégé de formule (II) peut être obtenu par réaction, en présence d'une base, du composé phénolique de départ de formule (I) avec un agent protecteur répondant à la formule suivante (III) : dans ladite formule (III) : -R4 a la signification donnée précédemment, -Z représente : . un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène, de préférence, un atome de chlore ou de brome, . un groupe -O-SO2-R4-dans lequel R4, identiques ou différents de R4, a la signification donnée pour R4.

Les agents protecteur préférés répondent à la formule (III) dans laquelle Z représente un atome de chlore ou de brome.

Les composés phénoliques mis en oeuvre préférentiellement sont plus particulièrement : -la pyrocatéchine, -la résorcine, -I'o-crésol, -le m-crésol, -le 2-éthylphénol, -le 3-éthylphénol, -le 2-propylphénol -le 2-sec-butylphénoi,

2-tert-butylphénol,-le -le 3-tert-butylphénol, -le 2-méthoxyphénol, -le 3-méthoxyphénol, -le 2-éthoxyphénol, -le 3-éthoxyphénol, -le 2-chlorophénol, -le 3-chlorophénol, -le 2,3-diméthylphénol, -le 2,5-diméthylphénol, -le 2,6-diméthylphénol, -le 3,5-diméthylphénol, -la vanilline, -le 2,3-dichlorophénol, -le 2,6-dichlorophénol, -le 3,5-dichlorophénol, -le pyrogallol, -le 2,3, 5-triméthylphénol, -le 2,3, 6-triméthylphénol, -le 2,6-di-tert-butylphénol, -le 3,5-di-tert butylphénol, -le 2,3, 6-trichlorophénol, -le 1,2-dihydroxynaphtalène, -le 1,4-dihydroxynaphtalène, -le 1,5-dihydroxynaphtalène, -le 2,3-dihydroxynaphtalène, -le 2,6-dihydroxynaphtalène, -le 2,7-dihydroxynaphtalène, -le 4-méthoxy-1-naphtol, -le 6-bromo-2-naphtol, -le 2-phénoxyphénol, -le 3-phénoxyphénol.

En ce qui concerne les agents protecteurs, on fait appel plus particulièrement aux composés suivants : -l'anhydride triflique, -le chlorure de méthanesulfonyle, -le chlorure de trifluorométhanesulfonyle, -le chlorure de benzènesulfonyle,

-le chlorure de p-toluènesulfonyle- Intervient donc, dans le procédé de ! 'invention, une base qui peut être une base minérale ou organique dont le rôle est de piéger t'acidité.

On peut faire appel à n'importe quelle type de base.

La base a généralement un pKa supérieur à 7.

Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque t'eau est utilisée comme solvant.

Pour le choix d'une base ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS, 66eme édition, p. D-161 ET D-162.

On peut faire appel à des bases fortes telles que les hydroxydes de métaux alcalins, de préférence, I'hydroxyde de sodium ou de potassium ou à des sels de métaux alcalins, notamment carbonates, bicarbonates, phosphates, hydrogénophosphates, sulfates, acétates et trifluoroacétates de métaux alcalins La concentration de la solution basique de départ n'est pas critique. La solution d'hydroxyde de métal alcalin mise en oeuvre a une concentration généralement comprise entre 10 et 50 % en poids.

Dans le cas où l'agent protecteur est de type halogénure, une variante préférée de l'invention consiste à ajouter une base, de préférence, une amine tertiaire afin de piéger t'hydracide libéré.

Parmi les bases utilisables, il convient de citer les amines tertiaires et plus particulièrement celles répondant à la formule générale (IV) N- (R6) 3 (IV) dans laquelle : -les groupes Rg, identiques ou différents, représentent des restes hydrocarbonés ayant de 1 à 20 atomes de carbone, tels que des groupes alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétérocyclique ; -2 groupes R6 forment ensemble et avec l'atome d'azote un hétérocycle ayant 4 à 5 atomes.

Plus particulièrement : -les symboles R6 représentent un radical alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone et de préférence 1 à 4 atomes de carbone ou un radical cyclopentyle ou cyclohexyle ou un radical pyridine ; -2 groupes R6 forment ensemble et avec l'atome d'azote un cycle pipéridine ou pyrrolidine.

A titre d'exemples de telles amines, on peut citer la triéthylamine, la tri-n propylamine, la tri-n-butylamine, la méthyldibutylamine, la_ méthyidicyclohexylamine, I'éthytdiisopropylamine, la N, N-

diéthylcyclohexylamine, la diméthylamino-4 pyridine, la N-méthylpipéridine, la N- éthylpipéridine, la N-n-butylpipéridine, la 1,2-diméthylpipéridine, la N- méthylpyrrolidine, la 1,2-diméthylpyrrolidine.

On conduit la réaction du composé phénolique, de I'agent protecteur, en présence d'une base, de préférence, dans un solvant organique.

On fait appel n'importe quel type de solvant organique polaire ou polaire ou à un mélange de solvants organiques.

On peut faire appel également à un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction. Ainsi, on peut utiliser des hydrocarbures aliphatiques ou cycloaliphatiques, halogénés ou non tels que par exemple, I'hexane, le cyclohexane, le dichloroéthane ou aromatiques, halogénés ou non tels que le benzène, le toluène, les xylènes, les chlorobenzènes ; des esters tels que le benzoate de méthyle, le téréphtalate de méthyle, I'adipate de méthyle, le phtalate de dibutyle ; des esters ou éthers de polyols tels que le diacétate de tétraéthytènegtycot ; des éthers aliphatiques, linéaires ou cycliques tels que t'éther isopropylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne ; des nitriles aliphatiques ou aromatiques comme t'acétonitrite, le propionitrile, le butanenitrile, I'isobutanenitrile, le benzonitrile, le cyanure de benzyle.

Pour ce qui est des différents réactifs et substrats, ils sont mis en oeuvre dans les quantités précisées ci-après.

La concentration du composé phénolique de formule (I) mis en oeuvre dans le solvant peut varier dans de très larges limites. Généralement, la concentration du composé phénolique varie entre 1 et 5 mol/I et est préférentiellement voisine de 3 mol/l de solvant.

La quantité de base mise en oeuvre, exprimée par le rapport du nombre d'équivalents de OH-au nombre de moles de composé phénolique de formule (I) peut varier dans de larges limites. Ainsi, le rapport molaire OH-/composé phénolique peut varier entre 0,5 et 3,0, et de préférence entre 1,0 et 2,0.

La quantité d'agent protecteur mise en oeuvre exprimée par le rapport entre le nombre de moles d'agent protecteur et le nombre de moles de composé phénolique de départ varie avantageusement entre 1,0 et 1,5 et se situe de préférence, aux environs de 1,1.

La température à laquelle on réalise l'opération de protection du groupe hydroxyle du composé phénolique se situe entre 0°C et la température ambiante (le plus souvent entre 15°C et 25°C).

Selon un mode de réatisation pratique de l'invention, on peut effectuer le mélange de tous les réactifs dans un ordre quelconque.

Une réalisation préférentielle de l'invention consiste à ajouter la base dans un milieu réactionnel comprenant le composé phénolique, éventuellement un solvant organique et l'agent protecteur.

En fin de réaction, on obtient le composé phénolique sous forme protégée qui peut être purifié selon les méthodes classiques (extraction liquide-liquide, filtration).

Réactions de substitution électrophile.

Conformément au procédé de l'invention, on effectue dans une deuxième étape la réaction de substitution électrophile par mise en contact du composé phénolique protégé avec un réactif électrophile.

Cette étape permet une fonctionnalisation par échange de l'atome d'hydrogène par un groupe fonctionnel comprenant un atome de carbone ou de soufre électrophile. Cet échange est effectué spécifiquement en position para du groupe électro-donneur.

L'échange entre !'atome d'hydrogène et le réactif électrophile peut se faire notamment dans le cas des réactions suivantes : les réactions d'amidoalkylation, les réactions de Friedel-Crafts telles que notamment acylation, sulfonylation, alkylation, les réactions d'aminoalkylation, d'hydroxyalkylation, de formylation, de carboxylation etc...

Amidoalkylation.

On soumet le composé phénolique protégé à une réaction d'amidoalkylation. L'expression"amidoalkylation"doit être prise au sens large car l'on inclut également sous ce terme non seulement des groupes alkyle mais également des groupes arylalkyle.

Dans une étape suivante du composé de l'invention, on fait donc réagir le composé phénolique sous forme protégée, et répondant préférentiellement à la formule (li), en présence d'un acide fort, avec un amide ou un carbamate et un composé carbonylé répondant plus particulièrement à la formule générale (V) : dans ladite formule (V) : -R7 représente un atome d'hydrogène, -R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, un radical alcényte ayant de 2 à 6 atomes de carbone

ou un radical phényle éventuellement substitué ou un groupe électro- attracteur.

A titre d'exemples de groupes électro-attracteurs convenant à la présente invention, on peut citer : -un groupe-CHO, -un groupe acyle Rg-CO-ou Rg-CO-(CH2) m-dans lequel Rg représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et m représente un nombre de 1 à 3, -un groupe-COOR10 dans lequel Rlo représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, -un groupe-CX2H dans lequel X représente un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor, chlore ou brome, -un groupe-CX3 dans lequel X représente un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor, chlore ou brome, -un groupe nitro.

Comme exemples de composés carbonylés répondant à la formule (V), on peut citer : -le formaldéhyde ou un générateur de formaldéhyde tel que, par exemple, le paraformaldéhyde pouvant provenir d'une solution aqueuse (méthylèneglycol) ou utilisé sous la forme de polyformatdéhydes linéaires de degré de polymérisation indifférent, ayant de préférence un nombre de motifs (CH20) compris entre 8 et 100 motifs, <BR> <BR> -le glyoxal,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -I'acide glyoxylique, -le bromal, -le floral.

Parmi les composés carbonylés précités, le paraformaldéhyde est préféré.

On met en oeuvre ledit réactif soit sous forme solide ou soit sous forme d'une solution aqueuse ayant une concentration inférieure à 50 % en poids, de préférence, comprise entre 20 et 50 % en poids.

Conformément au procédé de l'invention, on fait réagir le composé phénolique protégé avec un composé carbonylé de formule (V), en présence d'un amide ou d'un carbamate.

Comme exemples d'amides ou de carbamates convenant à l'invention, on peut citer ceux qui répondent la formule (VI) suivante : dans laquelle : --au desgroupesR11l'un et R12,représente un groupe :

-les groupes R11, R12 et R13, identiques ou différents, représentent : . un atome d'hydrogène, . un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone éventuellement porteur d'atomes d'halogène, . un radical cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence, un radical cyclopentyle, un radical cyclohexyle, un radical cycloheptyle . un radical cycloalkylalkyle, de préférence, cyclopentylalkyle, cyclohexylaikyle, cycloheptylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone, . un radicai alkylaryle, de préférence, un radical phénylalkyle, dont la partie alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un radical benzyle, -deux groupes R1 et R12 peuvent former avec les deux atomes qui les portent, un cycle carbocyclique, saturé, insaturé ou aromatique ayant de 3 à 8 atomes de carbone.

A titre d'exemples illustratifs, on peut citer, comme composés de formule (VI), t'acétamide, le chloroacétamide, le benzamide, le carbamate de benzyle.

Selon le procédé de l'invention, on conduit la réaction de I'amidoalkylation du composé phénolique protégé, en milieu acide.

On met en oeuvre selon l'invention, un acide protonique ayant un pKa inférieur ou égal à 4,00. Encore plus préférentiellement, on fait appel à un acide protonique ayant un pKa inférieur ou égal à 3,00.

Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque t'eau est utilisée comme solvant.

Pour le choix d'un acide ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS, 66sème édition, p. D-161 ET D-162.

Comme exemples d'acides protoniques convenant à l'invention, on peut citer plus particulièrement les oxacides minéraux halogénés ou non, tels que

I'acide sulfurique, I'acide chlorhydrique, I'acide chlorosulfonique, I'acide fluorosulfonique ; les acides phosphoriques tels que t'acide phosphorique, I'acide (2-éthylhexyl) phosphorique, I'acide (octylphényl) phosphorique ; les acides phosphoniques tels que, par exemple, I'acide (2-éthylhexyl) (2- éthylhexyl) phosphonique ; les acides carboxyliques perhalogénés ou non tels que !'acide formique, I'acide citrique, I'acide trichloroacétique, I'acide trifluoroacétique.

Les acides sulfoniques halogénés ou non sont également bien adaptés à la présente invention. Parmi ceux-ci, on peut citer t'acide fluorosulfonique, I'acide chlorosulfonique ou !'acide trifluorométhanesulfonique, I'acide méthanesulfonique, I'acide éthanesulfonique, I'acide éthanedisulfonique, I'acide benzènesulfonique, les acides benzènedisulfoniques, les acides toluènesulfoniques, les acides naphtalènesulfoniques, les acides naphtalènedisulfoniques, les acides camphorsulfoniques.

On utilise préférentiellement t'acide sulfurique.

La réaction est conduite comme l'étape précédente dans un solvant organique.

Les solvants organiques précités conviennent et mais l'on préfère faire appel à un acide aliphatique carboxylique.

L'acide carboxylique représente au moins 50 %, de préférence, de 60 à 100 % du poids de solvants organiques.

On peut mettre en oeuvre selon l'invention, tout acide monocarboxylique aliphatique saturé liquide dans les conditions réactionnelles, de préférence, liquide cl la température ambiante. Par température ambiante, on entend généralement une température comprise entre 15 et 25 °C.

Afin de déterminer si un acide monocarboxylique aliphatique saturé convient à la présente invention, on peut se reporter à la littérature, notamment au HANDBOOK of CHEMISTRY and PHYSICS.

Comme exemples d'acides monocarboxylique aliphatiques saturés convenant bien à la présente invention, on peut citer, entre autres, t'acide acétique, I'acide propionique, I'acide butyrique, I'acide isobutyrique, I'acide pentanoïque, I'acide 2-méthylbutanoique.

Parmi tous les acides monocarboxylique aliphatiques saturés, I'acide acétique est choisi préférentiellement.

En ce qui concerne les concentrations et les quantités de réactifs à mettre en oeuvre, on définit ci-après les conditions préférées.

Selon le procédé de l'invention, on fait réagir le composé carbonylé de formule (V) sur le composé phénolique protégé répondant préférentiellement à

la formule (il), en présence d'un amide ou carbamate répondant préférentiettement à la formule (VI).

La concentration du composé phénolique protégé mis en oeuvre dans le solvant peut varier dans de très larges limites. Généralement, la concentration du composé phénolique varie entre 0,2 et 5,0 molli et est préférentiellement entre 0,2 et 2,0 mol/l de solvant.

On choisit préférentiellement une quantité de composé carbonylé en excès par rapport au composé phénolique protégé.

Le rapport entre le nombre de moles de composé carbonylé et le nombre de moles de composé phénolique protégé est d'au moins 1, de préférence, entre 1,0 et 2,0.

Pour ce qui est de la quantité d'amide ou de carbamate exprimée par rapport au composé carbonylé, elle est généralement en excès. Le rapport entre le nombre de moles d'amide ou de carbamate et le nombre de moles de composé carbonylé est choisi avantageusement entre 1,0 et 3,0 et de préférence, aux environs de 2,0.

La quantité d'acide fort mise en oeuvre est telle que le rapport molaire H+/composé phénolique protégé peut varier entre 1,0 et 20 et de préférence entre 2,0 et 3,0.

La réaction est conduite avantageusement entre la température ambiante et 120°C, de préférence, entre 40°C et 80°C.

On conduit généralement cette réaction d'amidoalkylation, sous la pression atmosphérique.

En fin de réaction, on obtient un produit amidoalkylé. II se trouve généralement sous une forme pâteuse. On dilue le milieu avec un solvant quelconque (par exemple t'acétate d'éthyle), puis on ajoute une base, de préférence, la soude ou la potasse en une quantité telle que le pH se situe entre 7 et 10.

On extrait le produit amidoalkylé avec un solvant approprié, par exemple, acétate d'éthyle et/ou chloroforme.

On peut éventuellement purifier le produit obtenu par recristallisation dans un solvant approprié, par exemple, le chloroforme ou t'acétate d'éthyle.

A la fin de cette étape, on obtient un composé phénolique protégé amidoalkylé qui répond préférentiellement à la formule (Vil) :

dans ladite formule, les différents symboles ont la signification donnée précédemment.

Déprotection du aroupe hydroxyde.

Conformément à l'invention, on effectue dans une dernière étape, le clivage du groupe sulfonyle, à l'aide d'une base afin de libérer le groupe hydroxyle.

Selon les conditions de déprotection, I'invention permet d'obtenir un composé phénolique porteur d'un groupe électro-donneur et d'un groupe amidoalkylé ou bien d'un groupe alkylamine, en position para par rapport au groupe électro-donneur.

A cet effet, on met en oeuvre une solution basique, de préférence, une solution aqueuse de soude, de potasse ou de carbonate de sodium ou de potassium.

La quantité de base exprimée par le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles de composé phénolique protégé et amidoalkylé est généralement d'au moins de 2, de préférence, entre 2 et 4.

On effectue cette opération de préférence dans un solvant organique. Les alcools, de préférence, les alcools aliphatiques et plus particulièrement le méthanol, t'éthano ! et l'isopropanol sont des solvants de choix.

La concentration du composé phénolique protégé et amidoalkylé est avantageusement compris entre 0,5 et 1 mol/litre.

On chauffe généralement sous reflux, pendant une durée allant de 4 à 24 heures.

On élimine le solvant par distillation.

Après addition d'eau, le produit formé à savoir le composé phénolique amidoalkylé et déprotégé est extrait après acidification à pH de préférence, égal à 6, dans un solvant organique non miscible à t'eau, comme par exemple, le dichlorométhane ou l'acétate d'éthyle.

On récupère le produit après élimination du solvant réactionnel.

Selon une autre variante du procédé de l'invention, il est possible, non seulement au cours de cette opération de cliver sélectivement la fonction amide permettant ainsi d'obtenir une fonction alkylamine.

Le produit amidoalkylé et protégé obtenu à la fin de la deuxième étape et répondant préférentiellement à la formule (VII) est mis à réagir avec une solution d'acide minéral.

On peut faire appel notamment aux acides forts suivants : I'acide chlorhydrique, I'acide perchlorique, I'acide sulfurique, I'acide bromhydrique.

La quantité d'acide exprimée par le rapport entre le nombre de moles d'ions H+ et le nombre de moles de composé phénolique protégé et amidoalkylé varie généralement, entre 5 et 10.

La concentration de la solution d'acide n'est pas critique et l'on peut faire appel aussi bien à une solution d'acide diluée ou concentrée.

On chauffe comme précédemment mais de préférence, à la température de reflux.

On récupère un composé phénolique protégé porteur d'un groupe alkylamine en position para par rapport au groupe électro-donneur.

Réactions de Friedel-Crafts : acylation. sulfonylation et alkylation.

Selon une variante du procédé de l'invention, on fait réagir le composé phénolique protégé selon les réactions de type Friedel-Crafts telles que notamment les réactions d'acylation, de sulfonylation ou d'alkylation.

Pour ce qui est du réactif d'acylation, on fait appel aux acides carboxyliques et leurs dérivés, halogénures ou anhydrides, de préférence, anhydrides.

En ce qui concerne t'agent de sulfonylation, on met en oeuvre plus particulièrement les halogénures ou les anhydrides de sulfonyle ou d'aminosulfonyle.

Les réactifs d'acylation ou de sulfonylation répondent plus particulièrement aux formules suivantes : . dans les formules (VIII) ou (IX) : -R14 représente un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 24 atomes de carbone ; un radical cycloaliphatique, saturé, insaturé ou aromatique, monocyclique ou polycyclique, ayant de 4 à 12

atomes de carbone ; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique, X'représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, . dans la formule (Vlil) : -X'représente un radical-O-CO-R15 avec R15, identique ou différent de R14, ayant la même signification que R14, . dans la formule (IX) : -X'représente un radical-O-SO2-Ras avec R1ss identique ou différent de R14, ayant la même signification que R14, -R 1 4 représente : . un radical alkoxy R16-O-avec R16 ayant la même signification que R14, . un groupe amino (R17)(R18)-N- avec R17. identique ou différent de Ra8, ayant la même signification que R14.

Par substituant cyclique, on entend de préférence, un cycle carbocyclique saturé, insaturé ou aromatique, de préférence cycloaliphatique ou aromatique notamment cycloaliphatique comprenant 6 atomes de carbone dans le cycle ou benzénique.

Plus préférentiellement, R14 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone : la chaîne hydrocarbonée pouvant être éventuellement interrompue par un hétéroatome (par exemple, t'oxygène), par un groupe fonctionnel (par exemple-CO_) et/ou porteuse d'un substituant (par exemple, un halogène ou un groupe CF3).

R14 représente de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec- butyle, tert-butyle.

Le radical R14 représente également d'une manière préférentielle un radical phényle qui peut être éventuellement substitué. II est nécessaire que ce radical soit plus désactivé que le composé phénolique car dans le cas contraire, on assisterait à I'acylation de t'agent d'acylation lui-même.

Comme exemples plus particuliers de substituants, on peut citer, notamment : -un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,

-un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, -un groupe hydroxyle, . un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor, chlore ou brome.

Les agents d'acylation préférés répondent à la formule (Vill) dans laquelle X'représente un atome de chlore et R14 représente un radical méthyle ou éthyle.

Lorsque l'agent d'acylation est un anhydride d'acide, les composés préférés répondent à la formule (Vill) dans laquelle R14 et R15 sont identiques et représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

Pour ce qui est des agents de sulfonylation, ils répondent préférentiellement à la formule (IX) dans laquelle X'représente un atome de chlore ou un radical-O-SO2-R15 dans lequel R15 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R14 représente un radical phényle ou naphtyle ou un radical R16-O-ou (R17) (R18)-N- dans lequel R16, R17, et R18 représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

A titre illustratif d'agents d'acylation répondant à la formule (VIII), on peut citer plus particulièrement : --le chlorure d'acétyle, -le bromure d'acétyle, -le chlorure de monochloroacétyle, -le chlorure de dichloroacétyle, -le chlorure de propanoyle, -le chlorure d'isobutanoyle, -le chlorure de pivaloyle, -le chlorure de stéaryle, -le chlorure de crotonyle, -le chlorure de benzoyle, -les chlorures de chlorobenzoyle, -le chlorure de p-nitrobenzoyle -le chlorure d'o-nitrobenzoyle -les chlorures de méthoxybenzoyle, -les chlorures de naphtoyle, -I'anhydride acétique, -I'anhydride isobutyrique, -l'anhydride trifluoroacétique,

-I'anhydride benzoique.

Comme exemples d'agents de sulfonylation répondant A la formule générale (IX), on peut mentionner entre autres : -le chlorure de benzènesulfonyle, -le chlorure de p-chlorobenzènesulfonyle, -le chlorure de fluorobenzènesulfonyle, -le chlorure de nitrobenzènesulfonyle, -le chlorure de méthoxybenzènesulfonyle, -le chlorure de tosyle, -le chlorure de diméthylsulfamoyle, -le chlorure de méthoxysulfonyle, <BR> <BR> <BR> -I'anhydride benzènesutfonique,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -I'anhydride p-toluènesulfonique.

En ce qui concerne l'agent d'alkylation, on met en oeuvre plus particulièrement un agent de type halogénure ou alcool Dans le cas d'un agent d'alkylation de type halogénure, I'atome d'halogène peut être le chlore, le brome ou l'iode mais on choisit, de préférence, les deux premiers. il peut être représenter symboliquement par la formule générale (X) : R18-X (X) dans ladite formule (X) : -X symbolise un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène : lesdits groupe hydroxyle ou atome d'halogène ne devant pas être en position vinylique ou alcynyl,e -R18, éventuellement substitué, représente un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié ; un radical cycloaliphatique, saturé ou insaturé, monocylique ou polycyclique ; un radical aliphatique saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, porteur d'un substituant cyclique.

Dans la formule (X), le radical R18 représente plus particulièrement : -un radical alkyle, alcényle, alcadiényle, alcynyle, linéaire ou ramifié ayant, de préférence, de 1 à 12 atomes de carbone ; la chaîne hydrocarbonée pouvant être éventuellement : . interrompue par l'un des groupes suivants : -O-,-CO-,-COO-,-OCOO-

dans ces formules, R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclohexyle ou phényle, . et/ou porteuse de l'un des substituants Y suivants : un groupe-OH, un groupe-COOH, un groupe-CHO, un groupe-N02, un groupe nitrile, un groupe amine-NH2, un atome d'halogène de préférence, chlore ou brome, un groupe-CF3. un radical cycloalkyle ou cycloalcényle ayant de préférence de 5 à 7 atomes de carbone éventuellement porteur d'un ou plusieurs substituants Y tels que précités et/ou d'un ou plusieurs substituants Z qui peuvent être : un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule : dans lesdites formules, R20 ayant la signification donnée précédemment ; lesdits radicaux pouvant être polycycliques de type"pontés".

-un radical aliphatique acyclique, saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, tel que précisé ci-dessus°, porteur d'un substituant cyclique. Par cycle, on entend un cycle carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé ou aromatique.

Le radical aliphatique acyclique peut être relié au cycle par un lien valentiel ou par l'un des groupes suivants : -O-,-CO-,-COO-,-OCOO- dans lesdites formules, R20 ayant la signification donnée précédemment.

Comme exemples de cycles, on peut envisager : -un radical cycloaliphatique saturé ou insaturé, monocyclique ou polycyclique tel que mentionné précédemment, de préférence, le radical cyclohexyle et le radical 1-cyclohexène-yle, -un radical phényle, tolyle, xylyle, éventuellement porteur d'un ou plusieurs substituants Y ou Z,

-un radical hétérocyclique monocyclique, saturé, insaturé ou aromatique et comportant en tant qu'hétéroatomes un ou plusieurs atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, contenant 4 à 6 atomes dans le cycle : ledit radical pouvant être porteur d'un ou plusieurs substituants Y ou Z, -un radical constitué par un enchaînement de 2 à 4 groupes tels que définis précédemment fiés entre eux par un lien valentiel et/ou par l'un des groupes suivants : et/ou encore au moins un groupe de type alcoylène ou alcoylidène ayant de 1 à 4 atomes de carbone ; dans lesdites formules, R20 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cyclohexyle ou phényle, -un radical aromatique constitué par un ensemble de 2 à 3 cycles aromatiques carbocycliques et/ou hétérocycliques et formant entre eux des systèmes orthocondensés, de préférence des noyaux benzéniques et pyridiniques.

Comme exemples de radicaux cyclo-ou arylaliphatiques R18 porteurs d'un substituant cyclique, on peut citer préférentiellement les radicaux cyclo- hexylméthyle, cyclohexylbutyle, benzyle, 2-phényléthyle, 2- [4- (2- <BR> <BR> <BR> butyl) phényl] éthyle, styryle, a-phénylcyclohexylméthyle, phénoxyméthyle, phénoxyéthyle.

Dans la définition du radical Rl8 du dérivé halogéné de formule (X), il est noté que celui-ci peut porter de un à plusieurs substituants Y ou Z. Par plusieurs, on entend généralement un nombre total ne dépassant pas 3.

D'une manière préférentielle, le radical R18 représente : -un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, tel que par exemple, le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, 2-éthylbutyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, tert-pentyle, 2-méthylpentyle, hexyle, 2-éthylhexyle, -un radical alcényle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 8 atomes de carbone et comportant une double liaison éthylénique en (3 du groupe X comme par exemple, le radical allyle, 3-méthyl-2-butène-yle, 3-hexène-yle, -un radical cyclohexyle éventuellement substitué par un radical alcoyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, -un radical arylalkyle tel que symbolisé par la formule suivante

dans laquelle m est un nombre entier allant de 1 à 4, de préférence égal à 1.

Parmi les agents d'alkylation de type halogénure répondant à la formule (X), on peut citer tout particulièrement, les composés suivants : -le bromure de méthyle -le bromure d'éthyle -le bromure de n-propyle -le bromure d'isopropyle -le bromobutane -le bromohexane -le bromoheptane -le bromooctane -le 1-bromo-2-méthylbutane -le 1-bromo-3-méthylbutane -le 2-bromo-2-méthylbutane -le bromure d'allyle -le chlorure d'allyle -le chlorure de crotyle -le 3-chloro-2-méthylpropène -le 1-chloro-2-butène -le 1-chloro-3-méthyl-2-butène -le bromure de prényle -le bromure de géranyle -le chlorure de géranyle -I'a-bromoacétone -I'a, a-dibromoacétone -I'a-chloroacétone -I'a, a'-chloroacétone -I'a-bromopropionate de méthyle -I'a-bromopropionate de butyle deméthyle-l'α-chloropropionate -I'a-chloropropionate de butyle -le bromure de cyclobutyle -le bromure de cyclopentyle -le bromure de cyclohexyle -le bromure de cycloheptyle -le (bromométhyt) cyctopropane

-le (2-chlorométhyl) pyridine<BR> <BR> <BR> <BR> -le (3-chlorométhyl) pyridine -le (4-chlorométhyl) pyridine -le bromure de benzyle -le chlorure de benzyle -le (4-chlorométhyl) stilbene -le (1-bromométhyl) naphtalène -le (2-bromométhyl) naphtalène Parmi les halogénures précités, les préférés sont les suivants : -le bromure d'allyle -le chlorure d'allyle -le bromure de benzyle -le chlorure de benzyle -le bromure d'isopropyle -le chlorure de crotyle -le 1-chloro-2-butène -le 3-chloro-2-méthylpropène -le bromure de cyclohexyle.

En ce qui concerne le choix de t'hatogénure utilisé, soit chlorure ou bromure, on le détermine en fonction de la nature de l'hydrocarbure dont dérive l'halogénure et d'impératifs économiques.

On peut faire appel, dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, à un composé brome dans tous les cas.

Toutefois, les chlorures étant les moins chers, on cherchera à les utiliser préférentiellement, mais ceux-ci ne peuvent pas toujours être utilisés. En effet, il n'est pas possible selon l'invention d'avoir recours à un halogénure de type chlorure s'il y a présence d'une insaturation sur la chaîne hydrocarbonée portant l'atome de chlore, en position a par rapport à ce dernier : I'insaturation pouvant être une double ou une triple insaturation. Par exemple, le chlorure de benzyle peut être avantageusement utilisé.

Comme exemples d'agents d'alkylation de type alcool, on peut citer plus particulièrement : -I'alcool benzylique -I'alcool p-phényléthylique.

Les réactions d'acylation, sulfonylation ou d'alkylation sont conduites d'une manière classique, en présence d'un catalyseur de type Friedel-Crafts.

Le catalyseur intervenant dans le procédé de l'invention est un catalyseur de type Friedel-Crafts.

Une première classe de catalyseurs convenant à l'invention sont les acides de Lewis.

Comme exemples de sels organiques, on peut citer notamment l'acétate, le propionate, le benzoate, le méthanesuifonate, le trifluorométhanesulfonate des éléments métalliques ou métalloïdiques des groupes (Illa), (IVa), (VIII), (Ilb), (Illb), (IVb), (Vb) et (Vlb) de la classification périodique des éléments.

En ce qui concerne les sels inorganiques, on peut citer les chlorure, bromure, iodure, sulfate, oxyde et produits analogues des éléments métalliques ou métalloïdiques des groupes (IVa), (VIII), (Ilb), (Itlb), (IVb), (Vb) et (Vlb) de la classification périodique des éléments.

Dans le présent texte, on se réfère ci après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n°1 (1966).

Les sels mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont plus particulièrement ceux des éléments du groupe (Illa) de la classification périodique de préférence, le scandium, I'yttrium et les lanthanides ; du groupe (IVa) de préférence, le titane, le zirconium ; du groupe (VIII) de préférence, le fer ; du groupe (llb) de préférence, le zinc ; du groupe (Illb) de préférence, le bore, I'aluminium, le gallium, I'indium ; du groupe (IVb) de préférence, t'étain ;-du groupe (Vb) de préférence, le bismuth ; du groupe (Vlb) de préférence, le tellure.

Parmi les sels inorganiques, on peut citer les halogénures métalliques et préférentiellement le chlorure de zirconium, le chlorure ferrique, le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium, le chlorure de gallium, le chlorure d'indium, le chlorure stannique, le chlorure de bismuth, le trifluorure de bore ; t'oxyde ferreux, I'oxyde ferrique, I'oxyde de gallium.

II est possible de générer un halogénure in situ selon une méthode connue (PCT/FR98/00497 publié sous le n°98/40339).

Comme exemples préférés de catalyseurs, on peut citer le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore, le tétrachlorure de titane, le tétrachlorure d'étain.

En ce qui concerne les sels organiques, on met en oeuvre préférentiellement les sels de terres rares et/ou de bismuth de t'acide trifluorométhanesulfonique dénommé couramment"acide triflique".

Par"terre rare", on entend les lanthanides ayant un numéro atomique de 57 à 71 et l'yttrium ainsi que le scandium.

Dans le procédé de l'invention, on envisage plus particulièrement les terres rares suivantes : le lanthane, I'ytterbium, le lutécium et/ou le scandium.

Les triflates de terres rares sont des produits connus qui sont décrits dans la littérature, notamment dans US-A-3 615 169. Ils sont généralement obtenus par réaction de l'oxyde de terre rare et de t'acide trifluorométhanesulfonique.

Les sels de bismuth de t'acide triflique décrits dans la demande de brevet PCT/FR96/01488 peuvent être également mis en oeuvre dans le procédé de l'invention.

Une autre classe de catalyseurs convenant à l'invention sont les acides de Brönsted et l'on peut mentionner plus particulièrement I'acide sulfurique, I'acide fluorhydrique, I'acide chlorhydrique, les acides phosphoriques et les acides polyphosphoriques, les acides sulfoniques et notamment t'acide trifluorométhanesulfonique, I'acide perfluorosulfonique, I'acide fluorosulfonique.

Dans le procédé de l'invention, on peut mettre en oeuvre un catalyseur massique tel que précité ou sous forme supportée. A cet effet, le support peut être choisi parmi les oxydes de métaux, tels que les oxydes d'aluminium, de silicium et/ou de zirconium, les argiles et plus particulièrement, le kaolin, le talc ou la montmorillonite ou encore parmi les charbons éventuellement activés par un traitement bien connu à t'acide nitrique, le noir d'acétylène, ou les résines.

Le support peut être sous une forme quelconque, par exemple, poudre, billes, granules, extrudés...

Dans le catalyseur, la teneur en phase active représente de 5 à 100 % du poids du catalyseur.

Conformément au procédé de l'invention, la réaction entre le composé phénolique et l'agent d'acylation, de sulfonylation ou d'alkylation, est conduite en phase liquide, en présence ou en l'absence d'un solvant organique : I'un des réactifs pouvant être utilisé comme solvant réactionnel.

Une variante préférée du procédé de l'invention consiste à conduire la réaction dans un solvant organique.

Plusieurs impératifs président au choix du solvant. t ! doit être inerte dans les conditions de l'invention, et présenter un point d'ébullition supérieur à la température de la réaction.

On fait appel de préférence, à un solvant organique, aprotique et peu polaire.

Comme exemples de solvants convenant à la présente invention, on peut citer en particulier les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, halogénés ou non.

A titre d'exemples d'hydrocarbures aliphatiques, on peut citer plus particulièrement les paraffines tels que notamment, I'hexane, I'heptane ou le cyclohexane et les hydrocarbures aromatiques et plus particulièrement les

hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, le cumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'atkytbenzénes notamment les coupes de type Solvessot).

En ce qui concerne les hydrocarbures halogénés aliphatiques ou aromatiques, on peut mentionner plus particulièrement, les hydrocarbures perchlorés tels que notamment le tétrachlorométhane ; les hydrocarbures partiellement chlorés tels que le dichlorométhane, le chloroforme, le 1,2- dichloroéthane, le trichloroéthylène ; les hydrocarbures aromatiques halogénés tels que notamment le monochlorobenzène, les dichlorobenzènes et leurs mélanges.

On peut également utiliser un mélange de solvants organiques.

On effectue la réaction de substitution électrophile en mettant en jeu les réactifs dans les proportions mentionnées ci-après.

Le rapport entre le nombre de moles de composé phénolique et le nombre de moles d'agent d'acylation, de sulfonylation ou d'alkylation peut varier car le substrat peut servir de solvant réactionnel. Ainsi, le rapport peut aller de 0,1 à 10, de préférence aux environs de 4,0.

La quantité de catalyseur mis en oeuvre est déterminée de telle sorte que le rapport entre le nombre de moles de catalyseur et le nombre de moles d'agent d'acylation, de sulfonylation ou d'alkylation varie, de préférence, entre 0,001 et 1,0, et encore plus préférentiellement entre 0,02 et 0,2.

Pour ce qui est de la quantité de solvant organique mis en oeuvre, elle est choisie généralement de telle sorte que le rapport entre le nombre de moles de solvant organique et le nombre de moles de composé phénolique varie, de préférence, entre 0 et 100 et encore plus préférentiellement entre 0 et 50.

La température à laquelle est mise en oeuvre la réaction de Friedel-Crafts dépend de la réactivité du substrat de départ et de celle de l'agent d'acylation.

Elle se situe entre 20°C et 200°C, de préférence entre 40°C et 150°C.

Généralement, la réaction est conduite à pression atmosphérique mais des pressions plus faibles ou plus élevées peuvent également convenir.

D'un point de vue pratique, il n'y a pas de contraintes au niveau de la mise en oeuvre des réactifs. Ils peuvent être introduits dans un ordre quelconque.

Après mise en contact des réactifs, on porte le mélange réactionnel à la température souhaitée.

Une autre variante de l'invention consiste à chauffer l'un des réactifs (agent d'acylation, de sulfonylation ou d'alkylation ou composé phénolique) avec le catalyseur, puis à introduire l'autre réactif.

La durée de la réaction est fonction de nombreux paramètres. Le plus souvent, elle est de 30 minutes à 8 heures.

En fin de réaction, le milieu réactionnel est traité d'une manière classique pour éliminer le catalyseur, en particulier selon un traitement d'hydrolyse à i'eau.

On récupère le composé phénolique protégé acylé, sulfoné ou alkylé à partir de la phase organique selon les techniques connues, par élimination du solvant organique par distillation ou par cristallisation.

On peut conduire l'étape de déprotection du groupe hydroxyle, de préférence, en mettant en oeuvre le mode conduit en milieu basique qui est décrit ci-dessus.

Aminoalkvlation Conformément au procédé de l'invention, on effectue la condensation d'un composé phénolique protégé de formule (li) avec un composé carbonylé de formule (XI), en présence d'une amine secondaire. intervient un composé carbonylé répondant à la formule générale (XI) : dans ladite formule (XI) : -R21 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcényle ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué, -R22 peut être égal à R21 ou représenter un groupe électro-attracteur.

A titre d'exemples de groupes électro-attracteurs convenant à la présente invention, on peut citer : -un groupe-CHO, -un groupe acyle R23-CO-ou R23-CO- (CH2) m- dans lequel R23 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone et m représente un nombre de 1 à 3, -un groupe-COOR24 dans lequel R24 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, -un groupe-CX2H dans lequel X représente un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor, chlore ou brome, -un groupe-CX3 dans lequel X représente un atome d'halogène, de préférence, un atome de fluor, chlore ou brome.

Comme exemples de composés carbonylés répondant à la formule (XI), on peut citer :

-le formaldéhyde ou un générateur de formaldéhyde tel que, par exemple, le paraformaldéhyde provenant d'une solution aqueuse (méthylèneglycol) ou utilisé sous la forme de polyformaldéhydes linéaires de degré de polymérisation indifférent, ayant de préférence un nombre de motifs (CH20) compris entre 8 et 100 motifs, -le glyoxal, <BR> <BR> <BR> -I'éthanal,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -le propanal,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -le benzaldéhyde,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -I'acide glyoxylique, -le chloral, -le bromal, -le floral, <BR> <BR> <BR> -l'acétone.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> -la méthyléthylcétone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -la méthylisobutylcétone, -la dichloroacétone, -la trifluoroacétone, <BR> <BR> <BR> -la trifluroacétophénone,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -la trifluoroacétylacétone, -le pyruvate de méthyle, -le pyruvate d'éthyle.

Parmi les composés carbonylés précités, le paraformaldéhyde est préféré.

On met en oeuvre ledit réactif généralement sous forme d'une solution aqueuse ayant une concentration inférieure à 50 % en poids, de préférence, comprise entre 20 et 50 % en poids. II peut contenir quelques pourcentages d'un alcool, généralement le méthanol à une teneur inférieure à 15 % en poids.

Comme exemples d'amines convenant à l'invention, on peut citer celles qui répondent la formule (XII) suivante : dans laquelle : -R25 et R26, identiques ou différents, représentent : . un radicai alkyle linéaire ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle secondaire ayant 3 à 12 atomes de carbone ou un radical alkyle tertiaire ayant 4 à 12 atomes de carbone, ces radicaux alkyles pouvant

comporter une ou deux fonctions éther-O-ou fonctions hydroxyle, amine tertiaire, acide carboxylique, ester d'acide carboxylique, . un radical phényle, un radical cyclohexyle, un radical cycloheptyle ou un radical cyclopentyle, . un radical phénylalkyle, cyclohexylalkyle, cyctoheptylalkyle ou cyclopentylalkyle dont la partie alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone, . un atome d'hydrogène, -R25 ou R26 forment ensemble et avec t'atome d'azote un hétérocycle, saturé ou comportant une ou plusieurs doubles liaisons, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbone ; -R25 et R26 forment ensemble, avec t'atome d'azote et avec un ou plusieurs atomes d'azote et/ou d'oxygène et/ou de soufre, un hétérocycle, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbone ; -R25 et R26 forment ensemble et avec t'atome d'azote un hétérocycle insaturé éventuellement substitué par un deux groupements méthyle ou éthyle ; -R25 et R26 forment ensemble, avec t'atome d'azote et éventuellement avec un ou plusieurs atomes d'azote et/ou d'oxygène et/ou de soufre, un composé polycyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyles ayant 1 à 4 atomes de carbone.

Parmi les amines de formule générale (XII), on préfère dans le cadre du présent procédé, les amines secondaires de formule (Xlla) : dans laquelle : -R25 et R26, identiques ou différents, représentent : <BR> <BR> <BR> . un radical alkyle linéaire ayant 1 à 10 atomes de carbone ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> . un radical alkyle secondaire ayant 3 à 10 atomes de carbone ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> . un radical alkyle tertiaire ayant 4 à 10 atomes de carbone ; . un radical cyclohexyle ou cyclopentyle ; . un radical phényle ; . un radical benzyle ou phénéthyle ; -R25 et R26 forment ensemble, avec t'atome d'azote et avec un autre atome d'azote et/ou d'oxygène, un hétérocycle saturé ou comportant une ou plusieurs insaturations ;

-R25 et R26 comportent une ou plusieurs fonctions amine, hydroxyle ou ester d'acide carboxylique.

A titre d'exemples illustratifs, on peut citer comme amines de formule (XII) ou (Xila), la diméthylamine, la diéthylamine, la dipropylamine, la <BR> <BR> <BR> diisopropylamine, la dibutylamine, la diisobutylamine, la méthylpropylamine, la<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> méthylbutylamine, la méthylisobutylamine, la méthyltertiobutylamine, la dilaurylamine, la méthylbenzylamine, la ditertiobutylamine, la 1- méthylcyclopentylamine, la 1-méthylcyclohexylamine, la dicyclohexylamine, la morpholine, I'imidazole, la pyrrolidine, I'imidazolidine, le pipérazine.

On choisit préférentiellement la diméthylamine, la diéthylamine, la dipropylamine, la diisopropylamine, la dibutylamine, la dilauryiamine.

En ce qui concerne les concentrations et les quantités de réactifs à mettre en oeuvre, on définit ci-après les conditions préférées.

Selon le procédé de l'invention, on fait réagir le composé carbonylé de formule (XI) sur le composé phénolique protégé de formule (II), en présence d'une amine secondaire.

On choisit préférentiellement une quantité de composé phénolique protégé en excès par rapport à l'amine secondaire.

Le rapport entre le nombre de moles de composé phénolique protégé de formule (II) et le nombre de moles d'amine secondaire de formule (XII) varie entre 0,9 et 3,0, de préférence, entre 1,0 et 2,0.

Pour ce qui est de la quantité d'amine secondaire, elle est généralement en excès par rapport au composé carbonylé. Le rapport entre le nombre de moles d'amine secondaire et le nombre de moles de composé carbonylé est choisi avantageusement entre 1,0 et 1,2.

Conformément au procédé de l'invention, on conduit la réaction, de préférence dans un solvant organique qui est de préférence, un solvant organique aprotique, peu polaire.

Comme exemples de solvants convenant à la présente invention, on peut citer en particulier les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, halogénés ou non, les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques.

On peut utiliser également à titre de solvants organiques, les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, I'oxyde de diisopropyle, le méthyltertiobutyléther, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou 1,2-diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1,5- diméthoxy 3-oxapentane) ; I'oxyde de biphényle ou de benzyle ; ! e dioxane, te tétrahydrofuranne (THF).

Les solvants préférés sont : les hydrocarbures aromatiques, et plus spécialement le benzène et le toluène.

On peut également utiliser un mélange de solvants organiques.

La concentration du composés phénolique protégé dans le solvant peut varier dans de larges limites. Ainsi, on met généralement en oeuvre de 0,25 à 2 litres, de préférence, de 0,5 à 1 litre de solvant par mole de composé phénolique protégé.

Une variante du procédé de l'invention consiste à ajouter un catalyseur qui a pour râle de faciliter la réaction entre l'amine secondaire et le composé carbonyié, et la réaction du produit résultant avec le composé phénolique protégé.

Comme exemples de catalyseurs susceptibles d'être mis en oeuvre, on fait appel entre autres, à !'acide sulfurique, aux acides sulfoniques halogénés ou pas et plus particulièrement aux acides halogénosulfoniques tels que l'acide fluorosulfonique, I'acide chlorosulfonique ou l'acide trifluorométhanesulfonique, I'acide méthanesulfonique, I'acide éthanesulfonique, I'acide éthanedisulfonique, I'acide camphorsulfonique, I'acide benzènesulfonique, les acides benzènedisulfoniques, les acides toluènesulfoniques, les acides naphtalènesulfoniques et les acides naphtalènedisulfoniques.

La quantité de catalyseur exprimée en mole de catalyseur par mole de composé phénolique protégé de formule (II) peut varier dans de larges limites.

En général, une quantité de l'ordre de 1 % est mise en oeuvre.

La température à laquelle s'effectue la réaction est avantageusement choisie dans une gamme de température allant de 60°C à 120°C.

La réaction est conduite préférentiellement, sous pression atmosphérique.

Dans le cas où le solvant organique présente une température d'ébullition trop basse, il est possible de conduire le procédé de l'invention, sous pression.

Dans le cas inverse où le solvant possède une température d'ébullition trop élevée, on peut conduire le procédé de l'invention sous pression réduite avantageusement comprise entre 100 mm (13300 Pa) et 500 mm (46500 Pa) de mercure.

Selon une variante préférée du procédé de l'invention, on conduit le procédé de l'invention, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à t'azote.

D'un point de vue pratique, le procédé selon l'invention est simple à mettre en oeuvre.

Les différents réactifs peuvent être introduits dans n'importe quel ordre.

D'une manière préférée, on choisit l'ordre des réactifs suivants : on introduit le composé carbonylé puis l'amine secondaire afin de former le réactif hémiaminal, puis le composé phénolique protégé et le catalyseur acide.

On porte le milieu réactionnel à la température désirée, tout en maintenant le milieu réactionnel sous agitation, à la température choisie dans l'intervalle précité pendant une durée variable allant de 1 à 10 heures.

Au cours de la réaction, il y a formation d'eau dans le milieu réactionnel.

Une variante préférée de l'invention consiste à les éliminer du milieu réactionnel, au fur et à mesure de leur formation, par tout moyen connu, notamment par distillation azéotropique.

En fin de réaction, on obtient le composé phénolique protégé porteur d'un groupe aminoalkyle en position para par rapport au groupe électro-donneur On peut conduire l'étape de déprotection du groupe hydroxyle, de préférence, en mettant en oeuvre le mode conduit en milieu basique qui est décrit ci-dessus.

Hvdroxyalkvlation.

On peut dans une deuxième étape du procédé de l'invention mettre en oeuvre une réaction d'hydroxyalkylation.

A cet effet, on fait réagir le composé phénolique protégé répondant préférentiellement à la formule (II) avec un composé carbonylé, en présence d'un catalyseur adéquate.

Le composé carbonylé suceptible d'être mis en oeuvre répond plus particulièrement à la formule générale (XI) précisée ci-dessus.

Des exemples plus précis de composés carbonylés sont également donnés.

Parmi les composés carbonylés précités, le formaldéhyde est préféré.

On met en oeuvre ledit réactif généralement sous forme d'une solution aqueuse ayant une concentration inférieure à 50 % en poids, de préférence, comprise entre 20 et 50 % en poids.

On effectue la réaction d'hydroxyalkylation en présence d'un catalyseur classiquement utilisé pour une telle réaction.

On peut faire appel à un catalyse homogène en utilisant notamment l'un des acides de Brönsted précédemment cité.

11 est également possible de mettre en oeuvre un catalyseur hétérogène et l'on peut citer plus particulièrement les zéolithes et en particulier celles qui sont décrites dans la littérature et notamment dans EP-A-0 773 918.

Parmi toutes ces zéolithes, on fait appel préférentiellement dans le procédé de l'invention aux zéolithes 3 et aux mordénites.

Les zéolithes mises en oeuvre dans le procédé de l'invention, sont des produits connus décrits dans la littérature [cf. Atlas of zeolites structure types by W. M. Meier and D. H. Olson published by the Structure Commission of the International Zeolite Association (1992)].

II peut être nécessaire d'effectuer un traitement classique de désalumination de la zéolithe ou bien lui faire subir un traitement afin de la rendre acide en particulier à I'aide d'un acide tel que notamment t'acide chlorhydrique, I'acide sulfurique, I'acide nitrique, I'acide perchlorique, I'acide phosphorique et l'acide trifluorométhanesulfonique.

La zéolithe constitue la phase catalytique. Elle peut être utilisée seule ou en mélange avec une matrice minérale. A cet effet, la matrice peut être choisie parmi les oxydes de métaux, tels que les oxydes d'aluminium, de silicium et/ou de zirconium, ou encore parmi les argiles et plus particulièrement, le kaolin, le talc ou la montmorillonite.

Dans le catalyseur, la teneur en phase active représente de 5 à 100 % du poids du catalyseur.

Les catalyseurs peuvent se présenter sous différentes formes dans le procédé de l'invention : poudre, produits mis en forme tels que granules (par exemple, extrudés ou billes), pastilles, qui sont obtenus par extrusion, moulage, compactage ou tout autre type de procédé connu.

La réaction du composé phénolique protégé de formule (II) avec le composé carbonylé de formule (XI) est conduite, de préférence, en milieu aqueux lorsque l'on fait appel au formaidéhyde. Toutefois, il est également possible de faire la réaction au sein d'un liquide organique inerte dans les conditions réactionnelles choisies.

Comme exemples de solvants convenant à la présente invention, on peut citer en particulier les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, halogènes ou non, les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques.

On peut faire appel à des solvants aprotiques polaires tels que les composés nitrés comme par exemple, le nitrobenzène ; les nitriles aliphatiques ou aromatiques comme I'acétonitrile ; la tétraméthylènesulfone (sulfolane).

On peut également utiliser un mélange de solvants organiques.

La concentration du composé phénolique protégé dans le milieu peut varier dans de larges limites. Ainsi elle peut être comprise entre 0,1 et 5moles par litre de milieu et, de préférence, entre 0,2 et 2 moles par litre.

Le catalyseur peut représenter en poids par rapport au composé phénolique protégé engagé, de 5 à 80 %, de préférence, de 10 à 50 %.

La quantité de composé carbonylé de formule (XI) exprimée en moles de composé carbonylé par mole de composé phénolique protégé de formule (II) peut, elle aussi, varier dans de larges limites. Le rapport molaire composé carbonylé de formule (Xl)/composé phénolique protégé de formule (11) peut varier entre 1 et 50. La borne supérieure ne présente aucun caractère critique mais toutefois pour des raisons économiques, il n'y a aucun intérêt à la dépasser.

La température de la réaction d'hydroxyalkylation est choisie, avantageusement entre 20°C et 100°C et encore plus préférentiellement entre 40°C et 90°C.

Généralement, la réaction est conduite à pression atmosphérique mais des pressions plus élevées peuvent également convenir allant de 1 à 50 bar, de préférence, de 1 à 25 bar. On travaille sous pression autogène lorsque la température de réaction est supérieure à la température d'ébullition des réactifs et/ou des produits.

On préfère conduire la réaction sous atmosphère contrôlée de gaz inertes tels que I'azote ou les gaz rares, par exemple I'argon.

La durée de la réaction peut être très variable. Elle se situe, le plus souvent, entre 15 minutes et 10 heures, de préférence entre 30 minutes et 5 heures.

D'un point de vue pratique, le procédé peut être mis en oeuvre en discontinu ou en continu.

On peut charger le catalyseur, le composé carbonylé de formule (XI), éventuellement un solvant organique puis l'on introduit le composé phénolique protégé. Un mode préféré de l'invention, consiste à introduire progressivement le composé phénolique protégé, en continu ou par fractions puis l'on porte le mélange réactionnel à la température souhaitée.

En fin de réaction, on récupère une phase liquide comprenant le composé phénolique protégé hydroxyalkylé en para du groupe électro-donneur qui peut être récupéré de manière classique.

Selon une variante de t'invention, il est possible d'oxyder le composé phénolique protégé porteur d'un groupe hydroxyalkyté en groupe formyle selon un procédé qui consiste à l'oxyder, en phase liquide, à I'aide d'oxygène moléculaire ou un gaz en contenant, en présence d'un catalyseur à base d'un métal M choisi parmi les métaux du groupe 8 de la classification périodique

comprenant éventuellement, a titre d'activateurs des métaux tels que le cadmium, le cérium, le bismuth, le plomb, I'argent, le tellure ou t'étain.

On peut se référer à ce qui est décrit dans la littérature et notamment dans EP-A-0 773 918.

On peut conduire l'étape de déprotection du groupe hydroxyle, de préférence, en mettant en oeuvre le mode conduit en milieu basique qui est décrit ci-dessus.

Formvlation.

Une autre réaction consiste à faire réagir le composé phénolique protégé répondant préférentiellement à la formule (II) avec notamment le chloral ou t'hexaméthytènetétramine.

On met en oeuvre lesdits réactifs en une quantité exprimée par rapport au composé phénolique au moins égale à la quantité stoechiométrique et le plus souvent en excès pouvant atteindre par exemple 200 %.

La réaction peut être conduite en masse dans un acide tel que par exemple t'acide trifluroroacétique, I'acide sulfurique, I'acide fluorhydrique, I'acide borique.

Généralement, on on met en oeuvre une quantité d'acide égale à deux fois la quantité stoechiométrique exprimée par rapport au composé phénolique protégée.

La réaction est conduite avantageusement entre 60 et 100°C.

On récupère le composé phénolique protégé avec un groupe formyle en para du groupe électro-donneur.

On peut conduire l'étape de déprotection du groupe hydroxyle, de préférence, en mettant en oeuvre le mode conduit en milieu basique qui est décrit ci-dessus.

L'invention s'applique à toutes les réactions de substitution électrophile permettant d'introduire une liaison C-C ou C-S.

Elle n'est pas limitée aux réactions précédemment mentionnées qui ne constituent que des exemples de réaction de substitution électrophile.

On donne ci-après des exemples de réalisation du procédé de l'invention.

Exemple 1 On réalise la préparation du composé (A) suivant :

Dans un bicol de 1 litre agité par un agitateur magnétique et équipé d'une ampoule de coulée, on charge 50 g de gaïacol, 100 ml d'éther.<BR> <P> On ajoute à I'aide d'une seringue, 46,14 g de chlorure de méthanesulfonyle et l'on agite.

On additionne sur 3 heures, goutte à goutte, 56 ml de triéthylamine diluée dans 20 mi d'éther.

On filtre les sels de triéthylamine qui ont précipités.

On récupère les eaux-mères que l'on concentre.

On note la précipitation du gaïacol mésylé.

On effectue deux recristallisations dans I'éther et l'on cristallise à froid (-20°C).

On récupère 76,27 g d'un produit blanc ayant un point de fusion de 35- 37°C Exemple 2 On réalise la préparation du composé (B) suivant : Dans un réacteur, on charge : <BR> <BR> <BR> -8,19 g d'acétamide,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -2,2 g de paraformaidéhyde, -9 mi d'acide acétique, -6 ml d'acide sulfurique.

Quand la solution est limpide, c'est-à-dire que le paraformaldéhyde est tout dissout, on ajoute le gaiacol mésylé (2-méthylsulfone-1-méthoxyphénol).

On chauffe pendant 15 heures à la température du bain d'huile qui est de 80-90°C.

On laisse le milieu revenir à la température ambiante et l'on dilue avec de t'acétate d'éthyle (50 ml).

On ajoute une solution aqueuse de potasse 2 N jusqu'à ce que le pH soit égal à environ 8.

On extrait le produit formé successivement deux fois (2 x 50 ml) avec de t'acétate d'éthyle et 1 fois (50 ml) avec du trichlorométhane.

On réunit les fractions organiques.

On les sèche sur sulfate de magnésium.

On concentre le produit obtenu à t'évaporateur rotatif.

On cristallise le produit dans t'acétate d'éthyle (ou le trichlorométhane).

On obtient le produit (B) avec un rendement exprimé par rapport au galacol mésilyé de 80 %.

Exemple 3 Dans cet exemple, on prépare le composé (C) suivant par déprotection du composé (B) obtenu dans t'exempte 2.

On dissout 4 g de produit de départ (B) dans 20 ml d'isopropanol dégazé.

On y ajoute alors 40 mi d'une solution aqueuse de potasse à 5 % en poids, également dégazée.

On chauffe à reflux pendant 6 heures, la température du bain étant de 100- 110°C.

On concentre le mélange réactionnel brut obtenu à t'évaporateur rotatif.

On lave le solide obtenu à l'aide de 50 ml de trichlorométhane.

On ajoute 5 g de carbonate de potassium et on laisse encore tourner environ 1 heure.

On filtre le produit brut obtenu sur papier filtre.

On concentre le fiitrat à l'évaporateur rotatif et on élimine les traces de solvant sous pression réduite (10 mm de mercure).

On récupère alors un solide blanc jaune (C) à raison de 2,5713 g, ce qui correspond à un rendement de 90 %.

On confirme la structure du produit (C) obtenu par RMN dans CDC13.

Exemple 4 On prépare le composé (D) par traitement acide du composé (B).

On prépare une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N que l'on dégaze préalablement.

On dissout le produit de départ dans 50 ml de cette solution d'acide chlorhydrique.

On chauffe pendant 6 heures, à la température du bain d'huile (110°C).

On concentre le mélange réactionnel brut à l'évaporateur rotatif.

On confirme la structure par RMN dans CDC13.

Exemple 5 On conduit la réaction de formylation suivante : (Ms = OS02CH3) Dans un ballon on introduit successivement le gaiacol mésylé (0,5 g, 2.5 mmol), de I'hexaméthylènetétramine (0,35 g, 2.5 mmol) et de l'acide trifiuoroacétique (3 ml).

Le mélange est chauffé à reflux pendant 12 heures, puis ramené à température ambiante.

20 ml d'eau glacée sont alors ajoutés.

Après 15 min d'agitation, le pH est ramené entre 8 et 9 par ajout d'une solution saturée de carbonate de sodium.

La phase aqueuse est alors extraite à)'éther (3 x 50 ml).

Les phases organiques sont rassembles, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite (10 mm de mercure).

Le produit est obtenu avec un rendement de 90 % après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/hexane 5/5.

RMN'H (300 MHz, CDCk) 6 (ppm) : 3.25 (3H, s), 4.00 (3H, s), 7.17 (1 H, d, J: 8.3 Hz), 7.87 (2H, d, 8.3 Hz), 9.8 (1 H, s) Exemple 6 On conduit la réaction d'acylation de Friedel-Crafts suivante : OMe OMe OMs , OMs AICI3, Niitrobenzène, TA, 12 h. I /CI O O'~ Un mélange de chlorure de butyryle (0,42 g, 4 mmol) et de gaiacol mésyle (0,8 g, 4 mmol) est additionné goutte à goutte à - 5 °C en 40 min sur du chlorure d'aluminium (0,64 g, 4,8 mmol) en solution dans du nitrobenzène (6 ml).

On laisse revenir ! a température à !'ambiante (TA) et le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 12 heures.

Après ce temps, 25 ml d'eau sont additionnés puis le pH est ramené entre 8 et 9 à I'aide d'une solution saturée de carbonate de sodium.

La phase aqueuse est extraite trois fois à l'acétate d'éthyle (50 ml).

Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite (10 mm de mercure).

Le produit est obtenu avec un rendement de 65 % après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/hexane 8/2.

RMN'H (300 MHz, CDC13) # (ppm) : 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.78 (2H, m), 2.9 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.98 (3H, s), 7.08 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (2H, m).