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Title:
METHOD FOR OBTAINING A SURFACE OF A TITANIUM-BASED METAL IMPLANT INTENDED TO BE INSERTED INTO BONE TISSUE
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/034197
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a method for obtaining a surface of a titanium-based metal implant intended to be inserted into bone tissue, comprising the following steps in which: (a) aluminium oxide particles are pressure-sprayed against the external area of the implant; (b) the shotblasted external area of the implant is chemically treated with an acid composition containing sulphuric acid and hydrofluoric acid; and (c) following said chemical treatment, the shotblasted external area of the implant is thermally treated using heat at a temperature of 200-450 °C for 15-120 min. The invention also relates to a metal implant having said surface. The resulting surface has: good micrometer-scale roughness with a suitable morphology, a composition that is practically free of impurities, and a thickness that is approximately three times the thickness of traditional surfaces, said characteristics imparting very good osteointegration properties to the implant.

Inventors:
GARCIA SABAN FRANCISCO J (ES)
GARCIA SABAN JUAN CARLOS (ES)
GARCIA SABAN MIGUEL ANGEL (ES)
Application Number:
PCT/ES2007/000555
Publication Date:
March 19, 2009
Filing Date:
October 03, 2007
Export Citation:
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Assignee:
GARCIA SABAN FRANCISCO J (ES)
GARCIA SABAN JUAN CARLOS (ES)
GARCIA SABAN MIGUEL ANGEL (ES)
International Classes:
A61L27/06; A61C8/00
Domestic Patent References:
WO2004008983A12004-01-29
Foreign References:
US6689170B12004-02-10
US5603338A1997-02-18
US4818559A1989-04-04
US5603338A1997-02-18
US5876453A1999-03-02
US5863201A1999-01-26
US6652765B12003-11-25
EP1477141A12004-11-17
KR20030007840A2003-01-23
ES200701518A
Other References:
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See also references of EP 2215991A4
Attorney, Agent or Firm:
CARPINTERO LOPEZ, Francisco (S.L.Alcal, 35 Madrid, ES)
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Claims:

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para obtener una superficie de un implante metálico a base de titanio destinado a ser insertado en tejido óseo, caracterizado porque comprende las etapas de:

(a) proyectar partículas de óxido de aluminio a presión sobre el área externa del implante;

(b) tratar químicamente el área externa del implante granallada con una composición acida que comprende ácido sulfúrico y ácido fluorhídrico; y

(c) tratar térmicamente el área externa del implante granallada y tratada químicamente mediante calentamiento a una temperatura de 200-450 0 C durante 15-120 min.

2. Procedimiento según Ia reivindicación 1 , caracterizado porque Ia proyección de las partículas de óxido de aluminio sobre Ia superficie de Ia etapa (a) se efectúa a una presión de 1-6 atm.

3. Procedimiento según Ia reivindicación 2, caracterizado porque Ia proyección de las partículas de óxido de aluminio sobre Ia superficie de Ia etapa (a) se efectúa a una presión de 3 atm.

4. Procedimiento según Ia reivindicación 1 , caracterizado porque las partículas de óxido de aluminio empleadas en Ia etapa (a) tienen un tamaño de partícula de 10-100 μm.

5. Procedimiento según Ia reivindicación 4, caracterizado porque las partículas de óxido de aluminio empleadas en Ia etapa (a) tienen un tamaño de partícula de 25 μm.

6. Procedimiento según la reivindicación 1 , caracterizado porque Ia composición acida empleada en Ia etapa (b) comprende un 15-50% (v/v) de ácido sulfúrico y un 0,01-1% (v/v) de ácido fluorhídrico.

7. Procedimiento según Ia reivindicación 6, caracterizado porque Ia composición acida empleada en Ia etapa (b) comprende un 28,8% (v/v) de ácido sulfúrico y un 0,024% (v/v) de ácido fluorhídrico.

8. Procedimiento según Ia reivindicación 1 , caracterizado porque el tratamiento químico de Ia etapa (b) se efectúa a una temperatura de 50-110 0 C durante 4-60 min.

9. Procedimiento según Ia reivindicación 8, caracterizado porque el tratamiento químico de Ia etapa (b) se efectúa a una temperatura de 75 0 C durante 12 min.

10. Procedimiento según Ia reivindicación 1 , caracterizado porque el tratamiento térmico de Ia etapa (c) se efectúa a una temperatura de 285 0 C durante 60 min.

11. Superficie obtenible por el procedimiento de las reivindicaciones 1 -10.

12. Implante metálico a pase de titanio destinado a ser insertado en tejido óseo, caracterizado porque presenta Ia superficie definida en Ia reivindicación 1 1.

13. Implante metálico según Ia reivindicación 12, caracterizado porque es un implante de titanio o de una aleación de titanio.

14. Implante metálico según Ia reivindicación 13, caracterizado porque es un implante dental.

Description:

PROCEDIMIENTO PARA OBTENER UNA SUPERFICIE DE UN IMPLANTE METáLICO A BASE DE TITANIO DESTINADO A SER INSERTADO EN

TEJIDO óSEO

CAMPO DE LA INVENCIóN

La invención se refiere al campo de los implantes metálicos para insertar en tejido óseo. En particular, Ia invención se refiere a un procedimiento para obtener una superficie de implante metálico que presenta una buena rugosidad, así como una composición química y un espesor optimizados que se traducen en una mejor respuesta celular y, por tanto, en una mejor unión implante- hueso. La invención se refiere, además, al implante metálico que Ia presenta.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIóN

Como es bien conocido en el estado de Ia técnica, algunos metales o aleaciones metálicas, tales como titanio, circonio, hafnio, tántalo, niobio o aleaciones de los mismos, se usan para formar enlaces relativamente fuertes con el tejido óseo. En particular, los implantes metálicos de titanio y sus aleaciones se conocen desde aproximadamente 1950 por sus buenas propiedades de unión con el tejido óseo. Dicha unión fue denominada oseointegración por Branemark et al. (Branemark et al., "Osseointegrated implants in the treatment of the edentulous jaw. Experience from a 10-year period", Scand. J. Plast. Reconstr. Surg., II, suppl 16 (1977)).

Si bien Ia unión entre este metal y el tejido óseo es relativamente fuerte, es deseable mejorar dicha unión. Son diversos los métodos desarrollados en el estado de Ia técnica para tratar dichos implantes metálicos a fin obtener una superficie adecuada de los mismos que mejore su osteointegración. Por "superficie" se entiende Ia capa superficial o zona más externa de un implante compuesta principalmente por el óxido del metal correspondiente, cuyas

diferencias físicas son claramente diferentes a las del material macizo de que está compuesto dicho implante.

Algunos de estos métodos van dirigidos a alterar Ia morfología de dicha capa superficial incrementando Ia rugosidad de Ia misma, a fin de proporcionar una mayor área de contacto y, por tante de unión, entre el implante y el tejido óseo, Io que se traduce en una mayor fuerza y retención mecánica, es decir, en una mayor osteointegración del implante.

La razón que se encuentra detrás de estos procedimientos de aumento de

Ia rugosidad superficial son los estudios realizados en los últimos años (Buser et al., "Influence of surface characteristics on bone integration of titanium implants. A histomorphometric study in miniature pigs", J Biom Mater Res, (1991 ), 25:889-902; Wennerberg et al., "Torque and histomorphometric evaluation of c.p. titanium screws blasted with 25- and 75-um-sized partióles of

AI 2 O 3 ", J Biom Mater Res, (1996); 30:251-260; Buser et al., "Removal torque valué of titanium implants in the maxilla of miniature pigs", J Oral Maxillofac Implants (1998) 13:611-619; y Lazzara et al., "Bone response to dual acid- etched and machined titanium ¡mplant surfaces", Bone Engineering, cap.34 (2000) J.E.Davies eds.), que demuestran que Ia osteointegración del implante a corto y medio plazo se ve favorecida por una superficie rugosa de orden micrométrico.

Por otro lado, otros estudios (Buser et al. 1991 , supra; Cochran et al., "Attachment and growth of periodontal cells on smooth and rough titanium", Int.

J Oral Maxillofac Implants (1994) 9:289-297; Martin et al., "Effect of titanium surface roughness on proliferation, differentiation, and protein synthesis of human osteoblast-like cells (MG63)", J Biom Mat Res (1995) 29:389-401 ;

Lazzara et al. 2000, supra; y Orsini et al., "Surface analysis of machined vs sandblasted and acid-etched titanium implants", J. Oral Maxillofac Implants

(2000) 15:779-784) han demostrado que Ia existencia en Ia capa superficial del

implante de una rugosidad de orden micrométrico favorece Ia expresión celular de los osteoblastos, dando lugar a una mayor diferenciación celular y a una mayor expresión de los osteoblastos. Este efecto tiene como consecuencia una mejor osteointegración y una mayor formación de hueso.

Además, los fabricantes con mayor dedicación a Ia investigación, como Nobel Biocare, han diseñado dichos tratamientos de superficie de forma que se aumente el espesor y Ia cristalinidad de Ia capa obtenida de óxido de titanio, ya que algunos estudios parecen sugerir una relación entre el grado de cristalinidad y Ia mayor osteointegración conseguida en un implante (SuI et al.,

"Oxidized implante and their influence on the bone response", J Mater Sci: Materin Medicine (2002); 12:1025-1031 ).

Los métodos utilizados en el estado de Ia técnica para incrementar Ia rugosidad superficial del implante son muy diversos, entre los que cabe destacar Ia aplicación de un recubrimiento sobre Ia superficie, el granallado de Ia superficie con partículas y el ataque químico de Ia superficie.

Los métodos de recubrimiento habituales de Ia superficie del implante metálico consisten en aplicar una capa metálica, normalmente de titanio, o una capa cerámica, normalmente de hidroxiapatita, mediante diversas técnicas conocidas tal como Ia pulverización o "spray" de plasma (Palka, V. et al., "The effect of biological environmenton the surface of titanium and plasma-sprayed layer of hydroxylapatite". Journal of Materials Science: Materials In Medicine (1998) 9, 369-373).

En el caso del granallado de Ia superficie, se emplean partículas de diversos materiales y tamaños que se proyectan sobre Ia superficie del implante de modo que alteran Ia morfología de Ia misma. Habitualmente se emplean partículas de corindón (alúmina) (Buser et al. 1991 , supra;

Wennerberg et al. 1996; supra), o partículas de óxido de titanio (Gotfredsen.K.

et al., Anchorage of T¡O2-blasted, "HA-coated, and machined ¡mplants: an experimental study with rabbits"., J Biomed Mater Res (1995) 29, 1223-1231 ).

Por otro lado, el ataque químico de Ia superficie del implante se efectúa empleando diversos ácidos minerales tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc. Así, por ejemplo, en una serie de patentes en Estados Unidos de Implant Innovations Inc. (US 5,603,338; US 5,876,453; US 5,863,201 y US 6,652,765) se describe un tratamiento ácido en dos etapas que se usa para obtener Ia superficie comercial Osseotite®. En Ia primera etapa se usa ácido fluorhídrico acuoso para eliminar el óxido natural sobre Ia superficie metálica, en Ia segunda etapa se usa una mezcla de ácido clorhídrico y ácido sulfúrico para obtener una superficie rugosa micrométrica. En Ia solicitud de patente europea EP 1477 141 , también de Implant Innovations Inc., se describe una variación de este método en el que se emplea una mezcla de ácido fluorhídrico y ácido clorhídrico en Ia segunda etapa para tratar superficies de implantes a base de aleaciones de titanio Tí6AI4V.

Asimismo, se ha descrito el uso combinado de ambas técnicas, es decir, el granallado de Ia superficie del implante seguido de un ataque químico. Así, Buser (Buser et al. 1991 , Buser at al. 1998, supra) menciona, entre otros métodos, un granallado con alúmina de grano medio seguido de un decapado con una mezcla de ácido fluorhídrico y ácido nítrico; así como un granallado con alúmina de grano grueso seguido de un tratamiento químico con una mezcla de ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Igualmente, Cochran (Cochran et al. 1994, supra), emplea un granallado con partículas de corindón de grano fino o grueso seguido de un tratamiento químico con ácido clorhídrico y ácido sulfúrico para tratar una superficie de titanio. Análogamente, Choi Seok et al. (KR 2003007840) describe un granallado con partículas de fosfato calcico seguido de un tratamiento con una mezcla de ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Igualmente, en el documento WO 2004/008983 de Astra Tech se describe un método de tratamiento superficial de implantes que combina un

granallado con partículas de óxido de titanio, finas y gruesas, seguido de un tratamiento con ácido fluorhídrico. Asimismo, Franchi (Franchi et al., (2004) "Early detachment of titanium particles from various different surfaces of endosseous dental implants", Biomaterials 25, 2239-2246) y Guizzardi (Guizzardi et al., (2004) "Different titanium surface treatment influences human mandibular osteoblast response", J Períodontol 75, 273-282) mencionan el granallado con partículas de óxido de aluminio de grano fino y grueso seguidas de un tratamiento ácido sin especificar.

Por Io que se refiere al tratamiento térmico, Browne (Browne et al. (1996),

"Characterization of titanium alloy implant surfaces with improved dissolution resistance", Journal of Materials Science: Materials in Medicine 7, 323-329) y Lee (Lee et al. (1998), "Surface characteristics of Tí6AI4V alloy: effect of materials, passivation and autoclaving", Journal of Materials Science: Materials ¡n Medicine 9, 439-448) describen el tratamiento de una aleación de titanio no tratada previamente con aire caliente a 400 0 C durante 45 minutos para conseguir una mejor resistencia a Ia disolución y un mayor espesor de Ia capa de óxido; si bien el espesor conseguido es de tan sólo unos 4 nm.

Mediante dichos métodos, por tanto, se obtienen superficies con rugosidad micrométrica pero con un espesor de capa de óxido de titanio superficial muy reducido Io que conlleva las desventajas de no tener una capa de óxido de titanio muy estable, y no reducir Ia liberación de iones metálicos al medio.

Continúa existiendo en el estado de Ia técnica, por tanto, Ia necesidad de métodos alternativos para tratar Ia capa superficial de implantes metálicos que proporcionen una superficie con una rugosidad micrométrica y con una composición química y espesor mejorados para optimizar, así, el proceso de osteointegración de dichos implantes.

En Ia solicitud de patente española 200701518 de los presentes autores, se describe un procedimiento para obtener una superficie de implantes metálicos a base de titanio prácticamente libre de impurezas, con un espesor que es aproximadamente el triple del espesor de las superficies convencionales, y con una morfología y rugosidad micrométrica (Figuras 1a y

2a) que optimizan el proceso de osteointegración y de anclaje del hueso.

Dicho procedimiento consiste en Ia proyección de partículas de óxido de zirconio a presión para granallar el área externa de los implantes, seguida de un tratamiento químico posterior con una combinación particular de ácidos y'de un tratamiento térmico final. El uso de una mezcla de ácido sulfúrico y ácido fluorhídrico, así como Ia combinación de estos tres tratamientos no se habían descrito hasta entonces, ni tampoco las condiciones del tratamiento térmico final. Los presentes inventores han descubierto ahora que en el proceso de granallado del procedimiento anterior, Ia sustitución del tipo de partículas junto con Ia modificación de su tamaño y de Ia presión a Ia que se proyectan permite obtener una superficie de un implante metálico alternativa con una morfología micrométrica distinta pero también adecuada para optimizar el proceso de osteointegración y de anclaje del hueso.

Por tanto, el procedimiento de Ia presente invención permite obtener superficies de implantes metálicos a base de titanio alternativas con propiedades optimizadas en cuanto a composición química, espesor, rugosidad y morfología micrométricas que se traducen en buenas propiedades de osteointegración y respuesta celular.

OBJETO DE LA INVENCIóN

La presente invención, por tanto, tiene por objeto proporcionar un procedimiento para obtener una superficie de un implante metálico a base de titanio destinado a ser insertado en tejido óseo.

Otro objeto de Ia invención es proporcionar Ia superficie obtenible por dicho procedimiento.

Finalmente, otro objeto de Ia invención es proporcionar un implante metálico que presenta dicha superficie.

DESCRIPCIóN DE LAS FIGURAS

La figura 1a muestra una micrografía (15Ox) de Ia superficie obtenida por el procedimiento anterior de los presentes inventores.

La figura 1 b muestra una micrografía (15Ox) de Ia superficie obtenida por el procedimiento de Ia invención.

La figura 2a muestra Ia rugosidad en tres dimensiones conseguida por microscopía confocal de Ia superficie obtenida por el procedimiento anterior de los presentes inventores.

La figura 2b muestra Ia rugosidad en tres dimensiones conseguida por microscopía confocal de Ia superficie obtenida por el procedimiento de Ia invención.

La figura 3 muestra Ia reconstrucción del sector de una zona de rosca externa del implante y Ia medida de Ia rugosidad correspondiente de Ia superficie obtenida por el procedimiento de Ia invención.

La figura 4 muestra el espectro de energía dispersiva de rayos X (EDS) de Ia superficie obtenida por el procedimiento de la invención.

La figura 5 muestra Ia viabilidad celular a 12, 24 y 72 horas como indicador de Ia citotoxicidad de Ia superficie obtenida por el procedimiento de Ia invención (03/136/14) con respecto a Ia de otras superficies convencionales.

La figura 6 muestra Ia actividad fosfatasa alcalina a los 6 días de cultivo como indicador de Ia producción de matriz ósea por los osteoblastos sembrados en Ia superficie obtenida por el procedimiento de Ia invención (03/136/14) con respecto a Ia de otras superficies convencionales.

DESCRIPCIóN DETALLADA DE LA INVENCIóN

La presente invención proporciona un procedimiento para obtener una superficie de un implante metálico a base de titanio destinado a ser insertado en tejido óseo, en adelante "procedimiento de Ia invención", que comprende las etapas de:

(a) proyectar partículas de óxido de aluminio a presión sobre el área externa del implante;

(b) tratar químicamente el área externa del implante granallada con una composición acida que comprende ácido sulfúrico y ácido fluorhídrico; y

(c) tratar térmicamente el área externa del implante granallada y tratada químicamente mediante calentamiento a una temperatura de

200-450 0 C durante 15-120 min.

Como se ha señalado anteriormente, Ia superficie de un implante a base de titanio es Ia capa superficial o zona más externa del mismo compuesta principalmente por óxido de titanio.

La superficie obtenida mediante el procedimiento de Ia invención tiene un espesor de 8-50 nm, en particular de 10-30 nm y, más en particular, de 15 nm.

Dicho espesor, que es casi el triple del espesor de las superficies convencionales, supone una mayor osteointegración del implante, además de una importante reducción de las impurezas, tal y como se ha indicado

previamente.

Asimismo, Ia superficie obtenida mediante el procedimiento de Ia invención comprende una composición casi estequiométrica de óxido de titanio, de aproximadamente un 98% en peso, (porcentaje medido mediante XPS, o espectrometría de fotoemisión, tras un 1 minuto de "sputtering", o bombardeo con iones acelerados, para eliminar Ia contaminación presente en el área externa de Ia superficie obtenida, que es inherente al método de análisis, y obtener Ia composición real de Ia misma).

Adicionalmente, la superficie obtenida mediante el procedimiento de Ia invención presenta una buena rugosidad micrométrica y, portante, muy buenas propiedades de osteointegración y respuesta celular. Efectivamente, Ia morfología de Ia superficie tratada es similar al hueso trabecular, optimizada para el inicio de Ia reparación ósea. Asimismo, sus características de porosidad y rugosidad permiten Ia homogeneización de las tensiones residuales, Ia adhesión y fijación de las proteínas iniciales, así como Ia adhesión, proliferación y maduración celular y Ia estabilidad de Ia matriz extracelular.

El implante metálico a tratar es un implante de titanio o de una aleación de titanio. El titanio puede ser titanio comercialmente puro, por ejemplo. Igualmente, Ia aleación de titanio puede ser cualquier aleación de titanio adecuada tal como Ia aleación de titanio, aluminio y vanadio Tϊ6AI4V, por ejemplo. Dicho implante metálico a base de titanio es adecuado para ser insertado en tejido óseo por Io que puede ser un implante dental, ortopédico, etc., dependiendo del tejido óseo en el que se desea insertar.

En una realización particular de dicho procedimiento, Ia proyección de las partículas de óxido de aluminio sobre el área externa del implante de Ia etapa (a) se efectúa a una presión de 1-6 atm. En una realización preferida, Ia proyección de las partículas de óxido de aluminio se efectúa a una presión de 3

atm.

En otra realización particular del procedimiento de Ia invención, las partículas de óxido de aluminio empleadas en Ia etapa (a) tienen un tamaño de partícula de 10-100 μm. En una realización preferida, dichas partículas de óxido de aluminio tienen un tamaño de partícula de 25 μm.

Al granallar con partículas de óxido de aluminio se consigue que no se produzcan problemas de biocompatibilidad en caso de que quedaran restos de las mismas al final de proceso, ya que es un material muy biocompatible.

Además, las partículas de este material y tamaño presentan numerosas aristas y bordes agudos, Io que, combinado con Ia presión del granallado, produce un punto de impacto de forma marcadamente cóncava, ideal para Ia buena respuesta celular.

Para efectuar el granallado, u homogenización de tensiones de mecanizado, con partículas de óxido de aluminio se puede emplear cualquier dispositivo adecuado, tal como un equipo de granallado modelo Basic Quattro de Ia marca Renfert. Dicho equipo está conectado a un circuito de aire a presión, el cual proyecta Ia granalla de óxido de aluminio con Ia que se carga Ia máquina. Finalizado el granallado, se limpia Ia superficie mediante cualquier método de ia técnica adecuado, tal como aplicando aire a presión y posterior tratamiento de limpieza con ultrasonidos.

En una realización particular del procedimiento de Ia invención, Ia composición acida empleada en Ia etapa (b) comprende un 15-50% (v/v) de ácido sulfúrico y un 0,01-1 % (v/v) de ácido fluorhídrico. En una realización preferida, dicha composición acida comprende un 28,8% (v/v) de ácido sulfúrico y un 0,024% (v/v) de ácido fluorhídrico.

Esta particular combinación de ácidos produce una rugosidad y una

morfología particulares que, combinadas con Ia composición química superficial obtenida sin apenas impurezas, producen una óptima respuesta celular.

En otra realización particular del procedimiento de Ia invención, el tratamiento químico de Ia etapa (b) se efectúa a una temperatura de 50-110 0 C durante 4-60 min. En una realización preferida, dicho tratamiento químico se efectúa a una temperatura de 75 0 C durante 12 min.

Para el ataque químico se utiliza utillaje estándar de laboratorio, dentro de una campana de extracción (campana de aire modelo 9001 -GH de Ia marca

Cruma, por ejemplo) para evitar los vapores de los ácidos. Tras el tratamiento químico, el implante se retira del baño ácido, se lava para retirar el ácido restante, y posteriormente se limpia mediante ultrasonidos y se seca. Para el secado, se puede usar un dispositivo de secado convencional adecuado tal como una estufa de secado de marca Renfert.

En otra realización particular del procedimiento de Ia invención, el tratamiento térmico de Ia etapa (c) se efectúa a una temperatura de 285 0 C durante 60 min.

Este tratamiento térmico a Ia temperatura indicada y durante el tiempo estipulado produce una reestructuración de Ia capa superficial de óxido de titanio, con un incremento de Ia cristalinidad y una reducción de las impurezas, Io que conlleva una mejora de Ia respuesta celular. Además, dicho tratamiento térmico incrementa el espesor de Ia capa superficial del óxido de titanio. En condiciones normales, el titanio expuesto a Ia atmósfera se oxida y genera una capa de óxido de titanio de unos 5 nanómetros de espesor. Esta capa de óxido protege al resto del titanio de oxidarse. Así, interesa obtener una capa de óxido de titanio de espesor incrementado, pero no tanto como para que Ia fragilidad de dicha capa pueda producir Ia generación de micropartículas al friccionar con el hueso al insertar el implante. El rango de espesores obtenido por el

procedimiento de Ia invención de 8 a 50 nm es aceptable en este sentido.

Así pues, para obtener el espesor mencionado, el tratamiento térmico debe hacerse a una temperatura suficiente para acelerarla difusión del oxígeno atmosférico en el material, y no tan elevada como para producir una oxidación en el titanio visible por el cambio de color. Por ello, Ia temperatura de trabajo seleccionada varía entre 200 0 C y 450 0 C.

Finalmente, el tiempo de tratamiento es el segundo parámetro que debe controlarse. Un tiempo muy reducido no permite Ia difusión efectiva del oxígeno. Un tiempo demasiado largo produce incrementos excesivos en el espesor de Ia capa y no es industrializable. Un rango razonable entre estos dos extremos se situaría entre los 15 minutos y las 24 horas, en función de Ia temperatura de tratamiento. Por ello, el tiempo de trabajo seleccionado varía entre 15 y 120 minutos.

Este tratamiento térmico se realiza mediante medios convencionales, empleando un horno Memmert modelo UM-100 de baja temperatura, por ejemplo.

En otro aspecto de Ia invención, se proporciona una superficie obtenible por el procedimiento descrito previamente. Dicha superficie, tal y como se ha indicado, comprende óxido de titanio sustancialmente puro y tiene un espesor de 8-50 nm, en particular de 10-30 nm y, más en particular, de 15 nm.

En otro aspecto de Ia invención, se proporciona un implante metálico a base de titanio destinado a ser insertado en tejido óseo, que presenta Ia superficie obtenible por el procedimiento descrito previamente. En una realización particular, dicho implante metálico es un implante de titanio o de una aleación de titanio. En otra realización particular, dicho implante metálico es un implante dental.

Los siguientes ejemplos ilustran Ia invención y no deben ser considerados como limitativos del alcance de Ia misma.

EJEMPLO 1 Obtención de un implante dental de titanio con una superficie obtenible por el procedimiento de Ia invención.

Se sometió un implante endoóseo cilindro-cónico roscado Defcon TSA de titanio comercialmente puro a una proyección de partículas de óxido de aluminio de 25 μm a una presión de 3 atm, colocando Ia boquilla de salida perpendicular a Ia superficie a tratar, a una distancia de entre 2 y 3 cm. Tras el granallado, se limpió con aire a presión y se sumergió posteriormente en agua pura en ultrasonidos durante 10 minutos. Después, se secó mediante aire comprimido.

Se preparó a continuación una disolución acuosa con Ia siguiente composición: 28,8% en volumen de ácido sulfúrico y 0,024% en volumen de ácido fluorhídrico. Se depositó el vaso de precipitados con el reactivo en un baño térmico, fijando a 75°+/-2°C Ia temperatura a alcanzar por el reactivo. Una vez alcanzada Ia temperatura deseada del reactivo, se procedió al tratamiento químico mediante inmersión del implante previamente granallado en Ia disolución de reactivo durante 12 minutos (+/-15 segundos). Finalizado dicho tratamiento, se retiró el implante del baño ácido y se diluyó mediante agitación durante unos 15 segundos en dos baños de agua pura de forma consecutiva. Después, se sumergió en agua pura en ultrasonidos durante unos 10 minutos y posteriormente se secó en estufa.

Finalmente el implante así tratado, se sometió a un tratamiento térmico final a una temperatura de 285 0 C (+/-2O 0 C) durante 60 minutos en un horno Memmert modelo UM-100 de baja temperatura.

EJEMPLO 2

Caracterización de Ia superficie obtenida en el ejemplo 1 Morfología

Se estudió Ia morfología de Ia superficie obtenida en el ejemplo 1 mediante micrografías de superficie y medición de Ia rugosidad por microscopía confoca I.

Micrografías de superficie

Las micrografías de superficie fueron realizadas en un microscopio electrónico de barrido JEOL JSM 840, con una potencial de haz de barrido de

15 kV.

La figura 1 b muestra una micrografía (15Ox) de dicha superficie donde se aprecia que Ia superficie presenta una rugosidad superficial muy característica, con valores de rugosidad R a (rugosidad media) de alrededor de 1 μm, caracterizada por una morfología redondeada con bordes externos agudos y presencia de una porosidad profunda distribuida de forma homogénea, debida a Ia acción del ataque ácido sobre Ia superficie.

Este nivel de rugosidad permite cumplir los requerimientos que diversos artículos científicos (Buser et al. 1991 , Cochran et al. 1994, Martin et al. 1995, Wennerberg et al. 1996, Wennerberg et al. 1997, Buser et al. 1998, Lazzara et al. 2000, Orsini et al. 2000, supra) han señalado respecto a Ia necesidad de tener en Ia superficie del implante una rugosidad que permita un buen anclaje de las células.

Medición de Ia rugosidad por microscopía confocal

La medición de rugosidad en 3D se realizó con un microscopio confocal conectado al software PLμ, desarrollado por el Departamento de óptica de Ia Escuela Técnica Universitaria de Terrassa (Universitat Politécnica de

Catalunya). Las mediciones se hicieron según el estándar DIN 4768, con un

filtro gaussiano de cut-offóe 800 μm.

La figura 2b muestra Ia rugosidad en tres dimensiones de Ia superficie obtenida mediante esta técnica. Asimismo, Ia figura 3 muestra Ia reconstrucción del sector de una zona de rosca extema del implante y Ia medida de Ia rugosidad correspondiente según un perfil transversal de Ia superficie.

Los valores de rugosidad obtenidos dan unos valores medios de R a (rugosidad media) de 1 ,0 μm, con un espaciado entre picos S m de 12 μm. Estos valores se sitúan cercanos a los valores citados como deseables en Ia bibliografía referida en el apartado anterior.

Composición química superficial

El análisis de Ia composición química superficial se realizó mediante dos técnicas diferentes: análisis por energía dispersiva de rayos X (EDS), y análisis mediante espectrometría de fotoelectrones (XPS).

Análisis por energía dispersiva de rayos X (EDS)

Esta técnica permite determinar Ia composición cuantitativa de una superficie en un espesor de aproximadamente 1 μm con una elevada resolución espacial. El EDS permite detectar Ia presencia de átomos con un peso atómico comprendido entre el boro y el uranio, y cuantificar su presencia en Ia superficie estudiada.

Las mediciones de EDS fueron realizadas en los Servicios Científico-

Técnicos de Ia Universitat de Barcelona. Se empleó para ello un SEM Leica Electroscan 360, con un equipo EDS Link-lnca capaz de detectar átomos con peso atómico igual o superior al del boro. La figura 4 muestra el espectro de energía dispersiva de rayos X (EDS) obtenido.

Los análisis realizados mediante EDS sólo han mostrado Ia presencia de

titanio y de oxígeno en Ia superficie de Ia muestra de titanio tratada, con alguna traza ocasional de aluminio. La presencia del aluminio se debe a los efectos del tratamiento de homogenenización de tensiones previo, que puede dejar algunas partículas de óxido de aluminio adheridas en Ia superficie. Los diferentes análisis muestran que este comportamiento se da en toda Ia superficie del implante tratado.

Análisis por espectrometría de fotoemisión (XPS)

Los análisis de XPS fueron realizados por Ia Unidad de análisis ESCA y TEM de los Servicios Científico-Técnicos de Ia Universitat de Barcelona. Los resultados (en porcentajes atómicos) se muestran en Ia Tabla 1 , junto a una comparación con análisis XPS citados en Ia bibliografía de varios implantes dentales (Wieland et al., "Measurement and evaluation of the chemical composition and topography of titanium implant surfaces", Bone Engineering, cap.14 (2000) J.E.Davies eds; Massaro et al., "Comparative investigation of the surface properties of commercial titanium dental implants. Part I: chemical composition". J Mat Sci: Mat in Medicine (2002) 13: 536-548).

Tabla 1. Resultados del análisis de Ia superficie de las muestras realizado con XPS, comparados con los de Ia superficie de otros implantes comerciales.

i- Superficie de Ia invención analizada sin "sputtering" (incluye Ia detección

de la contaminación presente en el área más externa de Ia superficie obtenida y que es inherente al método de análisis).

2- Superficie de Ia invención tras 1 minuto de "sputtering".

3- Bránemark mecanizado: sin tratamiento, sólo elaboración mecánica (Nobel Biocare).

4- ITI SLA: granallado + tratamiento ácido (Straumann).

5- 3i Osseotite: tratamiento ácido (Biomet 3i). N.d.: No disponible.

La comparación de resultados muestra que Ia composición química de Ia superficie de las muestras analizadas es perfectamente homologable a Ia que presentan otros implantes presentes en el mercado, incluso con una menor presencia de impurezas de carbono o silicio (Wennerberg et al. 1996, supra; Wieland et al. 2000, supra; y Sittig et al., "Surface characterization of implant materials c.p. Ti, Ti6AI7Nb and Tí6AI4V with different pretreatments", J Mater

Sci: Mater in Medicine (1999), 10:35-46).

La presencia de algunos elementos en Ia superficie, como el nitrógeno, se debe al proceso de tratamiento térmico. No se ha detectado Ia presencia de otros contaminantes comunes en otros procesos, como el silicio o el sodio. El

% residual hasta el 100% se debe al argón detectado (no indicado), que es un residuo del proceso de medición con XPS.

EJEMPLO 3 Respuesta celular de Ia superficie de una muestra de titanio obtenida por un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1.

Se realizó un estudio por parte del grupo de investigación 063-13 (Dpto. de Farmacología, Facultad de Medicina y Odontología, Univ. Santiago de

Compostela, España) de evaluación biológica de muestras de titanio (discos de titanio comercialmente puro de 5 mm de diámetro) tratadas mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1.

Se sembraron osteoblastos humanos en muestras de trabajo (8x10 3 células/disco por triplicado) en medio de cultivo Dulbecco modificado, con 10% de suero bovino fetal y 1 % de solución antibiótica. Se midió Ia bioactividad celular (indicador de Ia citotoxicidad de Ia superficie) y Ia producción de fosfatasa alcalina (indicador de Ia producción de matriz ósea por parte de los osteoblastos) de Ia superficie obtenida por el procedimiento de Ia invención (código 03/136-14) frente a las de una superficie del mismo titanio sin tratar mecanizada (código 03/136-07), otra superficie del mismo titanio sin tratar sometida a granallado (pulida con papel de pulir de carburo de silicio de unos 5 micrómetros) (código 03/136-18) y una superficie sin tratar sometida a granallado más tratamiento ácido similar a Ia superficie ITI SLA (código 03/136- 09).

La figura 5 muestra los resultados de Ia medición de viabilidad celular a 12, 24 y 72 horas en dichas muestras. La figura 6, por su parte, muestra los resultados de Ia medición de Ia actividad fosfatasa alcalina a los 6 días de cultivo de dichas muestras.

La actividad fosfatasa alcalina se ha asociado desde hace tiempo con Ia calcificación biológica. Así, Ia expresión mejorada de esta enzima parece ser necesaria antes del inicio de Ia mineralización de Ia matriz ósea, proporcionando el enriquecimiento localizado de fosfato inorgánico para Ia nucleación y proliferación de los cristales de hidroxiapatita, componente principal del tejido óseo.

Como puede verse en dichas figuras 5 y 6, los resultados obtenidos muestran una mejor respuesta celular por parte de Ia superficie obtenida por el procedimiento de Ia invención (código 03/136/14) con respecto a Ia superficie de los controles de mecanizado (código 03/136/07) y granallado (código 03/136/18). Por otro lado, los resultados de respuesta celular de Ia superficie de Ia invención son equivalentes a los del control de granallado y tratamiento

ácido (código 03/136/09).