Titre : Procédé de préparation d’alcénylaminoboranes et de leurs dérivés, et leurs utilisations

La présente invention concerne un procédé de préparation d’alcénylaminoboranes et de leurs dérivés, et leurs utilisations.

Les alcénylaminoboranes sont des composés présentant à la fois les particularités des alcénylboranes et des aminoboranes.

Les alcénylboranes sont des intermédiaires synthétiques polyvalents qui trouvent application dans de nombreuses stratégies de synthèses organiques. Ils présentent notamment un grand intérêt en tant qu’intermédiaires de synthèse notamment dans des étapes de post- fonctionnalisation (halogénation, couplages croisés) permettant l’introduction de fonctions chimiques utiles pour l’obtention de produits naturels ou biologiques. Les motifs vinyliques sont en effet très présents dans de nombreuses molécules d’intérêt biologique. La synthèse stéréosélective de ces composés est notamment très importante car elle conditionne les propriétés des molécules.

Les 1-alcénylboronates peuvent être obtenus par l’hydroboration d’alcynes terminaux. La réaction d’hydroboration des alcynes terminaux consiste en l’addition d’une liaison bore- hydrogène sur la liaison triple donnant lieu à l’alcénylborane correspondant.

L’hydroboration des alcynes peut se faire sans catalyseur mais nécessite l’utilisation de boranes spécifiques tels que les dialkoxyboranes, le catécholborane ou le pinalcolborane. Cependant ces réactifs sont onéreux et/ou instables. Le catécholborane, par exemple, présente une grande instabilité à l’air et à l’humidité et nécessite des étapes de purification avant utilisation. De plus, la réaction avec le cathécholborane conduit à des sous-produits et la relative instabilité des alcénylboronates de catéchol obtenus nécessite une transformation supplémentaire en esters de bore plus stables. En outre, la stéréosélectivité de l’hydroboration non catalysée n’est pas générale, un mélange de régioisomères peut être obtenu.

L’hydroboration des alcynes peut être catalysée par des métaux de transition, ou elle peut être réalisée en catalyse hétérogène ou en organocatalyse. L’hydroboration des alcynes catalysée par des métaux de transition a majoritairement été étudiée avec le pinacolborane et le catécholborane, réactifs onéreux. La réaction d’hydroboration est stéréospécifique et la formation des isomères (E) est favorisée. Une méthode d’obtention des alcénylboranes catalysée par un métal de transition est décrite dans le document (W02006/132896), mais elle met en œuvre l’addition d’un dialcoxyborane et ne permet pas d’obtenir l’alcénylaminoborane.

En outre, ces méthodes de préparation des alcénylboranes par hydroboration des alcynes ne sont pas entièrement satisfaisantes.

En particulier, il existe un besoin de disposer d’un procédé de préparation d’alcénylaminoboranes, permettant de s’affranchir de l’utilisation de réactifs onéreux requis par les procédés de l’art antérieur, ne nécessitant pas l’emploi de composés instables et permettant la préparation stéréosélective d’un alcénylaminoborane ou de l’un de ses dérivés dans un état stable, avec un rendement élevé et/ou une excellente pureté.

Une méthode d’obtention d’aminoboranes connue est celle décrite dans le brevet EP 1 458 729. La méthode décrite dans ce brevet comprend la réaction entre le diisopropylaminoborane (DIPOB) de formule (iPr) ₂ NBH ₂ et un composé de formule A-X, dans laquelle A peut-être un groupe vinyle et X est un groupe partant halogéné, en présence d’un catalyseur au palladium. Le procédé décrit dans ce document met en œuvre une substitution du groupe X et ne s’effectue pas par hydroboration de la liaison triple d’un alcyne, la fonction vinyle portée par le groupe A n’étant pas réactive lors du procédé décrit.

Un aspect de la présente invention est un procédé de préparation d’alcénylaminoboranes par hydroboration d’un alcyne terminal en présence d’un aminoborane et d’un catalyseur spécifique.

Un autre aspect de la présente invention est l’utilisation d’un alcénylaminoborane comme composé intermédiaire pour la préparation de diverses familles de dérivés du bore, tels que les alcényldiaminoboranes, les alcényldialcoxyboranes ou les alcénylfluoroborates.

Un autre aspect de la présente invention est l’utilisation d’alcénylaminoboranes et des familles dérivées obtenues à partir d’alcénylaminoboranes, comme intermédiaires de réaction pour des synthèses par couplage ou multiétapes.

Un autre aspect de la présente invention est l’utilisation d’un alcénylaminoborane comme composé intermédiaire pour la préparation stéréosélective de bromoalcènes.

Les Inventeurs ont montré qu’il est possible de préparer des alcénylaminoboranes par mise en contact d’un alcyne terminal et d’un aminoborane en présence d’un catalyseur spécifique.

Ainsi, l’invention a pour objet un procédé de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I) suivante : dans laquelle R est :

- un groupement alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement alcényle ou alcynyle de 2 à 18 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement hétérocycloalkyle ou hétérocycloalcényle, portant éventuellement au moins un substituant

- un groupement aryle de 2 à 12 atomes de carbone, où l’aryle est choisi dans le groupe des aromatiques ou des hétéroaromatiques, portant éventuellement au moins un substituant,

- un groupement alkyl aryle, où l’aryle est choisi dans le groupe des aromatiques ou des hétéroaromatiques, portant éventuellement au moins un substituant,

- un halogène choisi parmi F, Cl, Br, et I,

- un groupement silyle -SiR _a RbR _c , -R _a SiR R _c Rd, -R _a OSiR _b R _c Rd,

- un groupement -OR _a , -NHR _a , -NR _a R , -SR _a , -CF ₃ , -N0 ₂ , -R _a OR , -R _a NHR , -R _a NR R _c , - R _a SR _b dans lesquels R _a , R _, R _c et R _d identiques ou différents représentent des atomes H, Cl, des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aryles, notamment phényles, ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, de 1 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, où lesdits substituants sont choisis parmi :

- les groupements alkyles de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques,

- les halogènes F, Cl, Br et I,

- OH,

Ri est un groupement choisi parmi l’isopropyle, le cyclohexyle, n est entier de 1 à 3, comprenant la mise en contact, de préférence en une étape de synthèse unique: d’un alcyne terminal, de formule suivante : R ayant les significations indiquées ci-dessus, d’un aminoborane de formule BH ₂ -N(R _I ) _2, et d’un catalyseur choisi parmi : le réactif de Schwartz (Cp ₂ ZrHCI), le dicyclohexylborane (HBCy), le diisopinocamphenylborane (HBipc2), le 9-borabicyclo(3.3.1)nonane (9-BBN). Dans la formule (I), on comprend que lorsque n varie de 1 à 3, le groupement R présente une valence n de fonctions alcénylaminoboranes et les possibilités structurelles du groupement de R sont adaptées en conséquence.

Par exemple lorsque que R est un groupement alkyle en C1, c’est-à-dire que R présente un atome de carbone : R est un groupement -CH ₃ si n est égal 1 , R est un groupement -CH ₂ - si n est égal à 2 et R est un groupement -CH- si n est égal à 3.

Lorsque R est un groupement alcényle en C2, c’est-à-dire que R présente 2 atomes de carbone : R est un groupement CH ₂ =CH si n est égal 1, R est un groupement -CH=CH- si n est égal à 2 et R est un groupement -C=CH- si n est égal à 3.

Lorsque R est un groupement alcynyle en C2, R est un groupement CHºC- si n est égal 1, R est un groupement -CºC- si est égal à 2 et la valence n ne peut pas être égale à 3, car le groupement R ne peut pas porter trois fonctions alcénylaminoboranes.

Pour les groupements amines dans les variantes de R, la fonction alcénylaminoborane peut :

- être liée directement à l’atome N, par exemple dans le cas des groupements -NHR _a et - NR _a R _b , -ou être liée par l’intermédiaire des groupements R _a , par exemple dans le cas des groupements -R _a NHR et -R _a NR _b R _c ; où l’on comprend que R _a ne peut être H ou Cl _.

Il en est de même pour les groupements variants de R comportant Si, O ou S.

Dans un mode de réalisation, l’invention concerne un procédé de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I) dans laquelle n est égal à 1, R est un groupement silyle -SiR _a R _b R _c, en particulier R _a , R _b et R _c identiques ou différents sont choisis parmi des atomes H, Cl, des groupements alkyles de 1 à 18 atomes de carbone ou phényles,

Ri et R ₂ sont identiques, et présente la formule (1-1-1) suivante :

(1-1-1) dans laquelle R a les significations indiquées précédemment. L’aminoborane de formule BH ₂ -N(R _I ) ₂ est choisi de préférence parmi le diisopropylaminoborane (DIPOB) et le dicyclohexylaminoborane (DICOB). L’encombrement stérique procuré par les deux substituants isopropyle ou cyclohexyle empêche, par leur disposition et leur volume, l’approche d’un réactif sur la fonction amine. Dit autrement, le DIPOB et le DICOB présentent un encombrement stérique limitant l’accès à l’atome d’azote, rendant ainsi l’atome d’azote peu réactif. Ces deux aminoboranes DIPOB et DICOB sont notamment peu onéreux.

Les catalyseurs spécifiques utilisés pour l’hydroboration de l’alcyne par un aminoborane sont choisis parmi le réactif de Schwartz (Cp ₂ ZrHCI), le dicyclohexylborane (HBCy), le diisopinocamphenylborane (HBipc2) et le 9-borabicyclo(3.3.1)nonane (9-BBN). Ces molécules ont les structures suivantes :

Réactif de Schwartz Dicyclohexylborane 9-BBN Diisopinocamphenylborane

Le procédé de formation des alcénylaminoboranes de formule (I) selon la présente invention peut être effectué en une étape de synthèse unique, soit une procédure dite one-pot. L’utilisation de matières premières de faible coût (alcyne, les aminoboranes ou les complexes amine-boranes) est avantageuse notamment pour une mise en œuvre de la réaction à l’échelle industrielle. Le procédé de formation des alcénylaminoboranes de formule (I) selon la présente invention est stéréospécifique et forme des isomères (E).

Dans un mode de réalisation, le procédé est effectué en l’absence d’un additif pour favoriser la stéréosélectivité de la réaction.

Le procédé selon l’invention permet avantageusement de s’affranchir de l’utilisation dans le milieu d’un additif tel qu’une amine pour favoriser la stéréosélectivité. Dans la présente invention, le catalyseur est capable à lui seul de faire réagir l’alcyne et le borane pour former uniquement des isomères (E).

Dans un mode de réalisation, le procédé est effectué en l’absence d’une base.

Le procédé selon l’invention permet avantageusement de s’affranchir de l’utilisation dans le milieu d’une base supplémentaire qui peut favoriser la formation de produits secondaires non contrôlés. Dans la présente invention, le catalyseur est capable à lui seul de faire réagir l’alcyne et le borane. Le procédé selon l’invention ne nécessite pas l’ajout d’une base telle que la triéthylamine (Et ₃ N) contrairement aux réactions mettant en œuvre un complexe de métal de transition comme catalyseur.

Dans un autre mode de réalisation du procédé de l’invention, n est égal à 1, 2 ou 3, de préférence n est égal à 1.

Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un procédé de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I), dans lequel le procédé est effectué à une température allant de 20°C à 80°C, de préférence à 70°C.

Lorsque la température réactionnelle est supérieure à la température ambiante, la réaction est réalisée avec une quantité de catalyseur inférieure à celle utilisée pour une réaction réalisée à température ambiante. Par température ambiante, on entend des températures comprises de 10°C à 40°C, notamment de l’ordre de 20°C à 30°C.

Lorsque la température de réaction est supérieure à 80°C, les Inventeurs ont observé la présence d’impuretés telles que des alcènes exempt de bore issus de la photodéborylation.

Dans un mode de réalisation, l’invention concerne un procédé de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I), dans lequel le catalyseur est le réactif de Schwartz de formule (C ₅ H ₅ ) ₂ ZrHCI ou Cp ₂ ZrHCI. Dans un mode de réalisation, l’invention concerne un procédé de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I), dans lequel le catalyseur est utilisé en quantité allant de 0,5% à 20%, en particulier de 1% à 12%, de préférence 12%. Les quantités sont exprimées en pourcentage molaire par rapport au réactif limitant.

Avantageusement, dans un mode de réalisation, le procédé est réalisé en moins de 24h, de préférence en moins d’une heure.

Selon un mode de réalisation avantageux, le procédé selon l’invention est réalisé dans un solvant, en particulier un solvant aprotique, de préférence choisi parmi le N,N- Diméthylformamide (DMF), le tétrahydrofurane (THF), le méthylterbutylether (MTBE), le diethylether (Et ₂ 0), le benzène, le toluène, le xylène, le dioxane, ou leurs mélanges, en particulier le MTBE ou le THF. Le procédé selon l’invention permet l’utilisation d’une gamme élargie de solvants. En effet, il peut être mis en œuvre avec des solvants utilisés usuellement en industrie. Le solvant peut ainsi être choisi pour des raisons de coût, de toxicité ou d’adaptation aux éventuelles autres étapes de synthèse.

Avantageusement le MTBE et le THF de température d’ébullition respective de 66°C et 55°C, utilisés comme solvant dans le procédé de l’invention permettent d’isoler des alcénylaminoboranes de formule (I) possédant une température d’ébullition supérieure à 70°C en procédant par évaporation du solvant, par exemple à l’aide d’un évaporateur rotatif.

Avantageusement, l’invention concerne un procédé dans lequel le taux de conversion de l’alcyne en alcénylaminoborane est supérieur à 80%, de préférence supérieur à 97%. En particulier, le rendement du procédé de préparation de l’alcénylaminoborane de formule (I) selon l’invention est quantitatif.

On entend par « taux de conversion », le taux d’alcyne terminal ayant réagi lors du procédé. Ce taux peut être déterminé en analysant par RMN ¹ H le produit final obtenu. La comparaison du signal du proton propargylique, sur lequel s’effectue la réaction d’hydroboration, avec celui des autres protons de l’alcyne servant de référence, permet d’évaluer la quantité d’alcyne ayant réagi lors du procédé selon l’invention.

Dans une variante, l’alcénylaminoborane de formule (I) obtenu selon le procédé de l’invention ne nécessite pas d’étape de purification supplémentaire car la pureté du produit obtenu est supérieure à 90%, en particulier supérieure à 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou à 99%. Avantageusement, l’alcénylaminoborane est obtenu avec une pureté permettant de réaliser directement d’autres réactions dans le même milieu réactionnel afin d’obtenir d’autres familles de dérivés du bore.

L’alcénylaminoborane de formule (I) peut être isolé par simple filtration du milieu réactionnel sur kielselghur ou sur de la terre de diatomée, de préférence sur Celite®, en utilisant un éluant.

Par « étape de purification », on entend au sens de la présente invention toute étape consécutive à l’étape de synthèse permettant d’augmenter la pureté du produit. A titre d’exemple d’étape de purification, on peut citer la chromatographie liquide, la chromatographie liquide haute performance, la recristallisation ou la distillation. Ne sont pas comprises dans les étapes de purification, l’étape de filtration du mélange, par exemple sur kielselghur ou sur de la terre de diatomée, et d’évaporation du solvant.

Avantageusement, l’alcénylaminoborane de formule (I) peut être isolé sous forme de liquide ou solide avec une pureté du produit supérieure à 90%, en particulier supérieure à 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% ou à 99%.

L’aminoborane utilisé dans le procédé de l’invention peut être obtenu commercialement ou par synthèse. Il peut aussi être généré à partir d’un complexe amine-borane lors de la réaction d’hydroboration.

Dans un autre mode de réalisation, l’invention concerne un procédé de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I) dans lequel l’aminoborane de formule BH ₂ -N(R _I ) ₂ est formé in situ par une réaction de déshydrogénation d’un complexe amine-borane de formule H ₃ B<— NH(R _I ) ₂ , de préférence lors d’une étape de synthèse unique. Par exemple, la réaction de déshydrogénation de l’amine-borane H ₃ B<— NH(R _I ) ₂ est réalisée à l’aide d’un organomagnésien.

Au sens de la présente invention, on entend par « complexe amine-borane » de formule H ₃ B<— NH(R _I ) _2, un composé comprenant un groupe BH ₃ dont l’orbitale p vacante est remplie par la paire d’électrons d’une amine NH(R _I ) ₂ . On peut citer, à titre d’exemple d’un complexe amine-borane, le diisopropylamine-borane (DIPAB) de formule H ₃ B<— NH(iPr) ₂ ou le dicyclohexylamine-borane (DICAB) de formule H ₃ B<— NH(Cy) _2.

Au sens de la présente invention, on entend par « formé in situ » le fait que l’aminoborane est formé directement pendant la mise en œuvre du procédé en mélangeant le complexe amine-borane et un organomagnésien, par exemple, lors de la réaction d’hydroborylation. Le procédé de l’invention peut ainsi s’effectuer en une seule étape simultanée de formation de l’aminoborane et d’hydroborylation de l’alcyne.

Dans un mode avantageux du procédé de l’invention, un organomagnésien est utilisé pour la génération in situ de l’aminoborane à partir du complexe amine-borane et est un réactif de Grignard, de préférence PhMgBr ou CH ₃ MgBr.

Les complexes amine-boranes sont connus pour leur stabilité vis-à-vis de l’eau, de l’air et de la lumière. Ils sont relativement simples à produire et stockables durablement. Il est ainsi possible de sélectionner des complexes amine-boranes dont certains sont plus stables chimiquement et/ou disponibles commercialement que leurs homologues aminoboranes. De façon avantageuse, dans un autre mode de réalisation, le procédé a pour objet la préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I), dans lequel la formule (I) répond à l’une des structures suivantes : Un autre objet de l’invention est l’utilisation d’un alcyne terminal, du diisopropylaminoborane (DIPOB) ou du dicyclohexylaminoborane (DICOB) et d’un catalyseur choisi parmi le réactif de Schwartz (Cp ₂ ZrHCI), le dicyclohexylborane (HBCy), le diisopinocamphenylborane (HBipc2), le 9-borabicyclo(3.3.1)nonane (9-BBN), pour la mise en œuvre d’un procédé de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I) selon l’invention.

Un autre objet de l’invention est l’utilisation du diisopropylaminoborane (DIPOB) ou du dicyclohexylaminoborane (DICOB) pour la mise en œuvre d’un procédé de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I) selon l’invention.

Un autre objet de l’invention est l’utilisation d’un catalyseur choisi parmi le réactif de Schwartz (Cp ₂ ZrHCI), le dicyclohexylborane (HBCy), le diisopinocamphenylborane (HBipc2), le 9-borabicyclo(3.3.1)nonane (9-BBN), pour la mise en œuvre d’un procédé de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I) selon l’invention.

Un autre objet de l’invention est l’utilisation du réactif de Schwartz (Cp ₂ ZrHCI), pour la mise en œuvre d’un procédé de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I) selon l’invention.

Sans être lié par la théorie, il est proposé un mécanisme réactionnel selon le schéma ci- dessous pour un procédé de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I) mettant en œuvre le DIPOB et le réactif de Schwartz. Lors du procédé, une étape d’hydrozirconation de l’alcyne par le réactif de Schwartz ( syn - addition) a lieu. Elle est suivie d’addition du DIPOB. L’addition se fait avec rétention de configuration. Le diisopropylaminoborohydrure de zirconium ainsi formé peut alors relâcher un hydrure dans le milieu pour former l’alcénylaminoborane de formule (I). L’hydrure est aussitôt capté par le dérivé zirconium chargé positivement. Le réactif de Schwartz est ainsi régénéré et le cycle catalytique est amorcé. L’invention concerne également l’utilisation d’un alcénylaminoborane de formule (I) préparé selon le procédé de l’invention pour la préparation de l’un des composés de formules (II), (III) ou (IV) suivantes : dans lesquelles R et n ont les significations indiquées ci-dessus, R ₂ , R ₃ , R ₄ , et R ₅ , sont identiques ou différents et représentent des hydrogènes, des groupements alkyles, alcényles, alcynyles linéaires ou ramifiés, cycloalkyles, cycloalcényles, aryles, ou hétérocycliques aromatiques ou non aromatiques, de 1 à 18 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, où lesdits substituants sont choisis parmi les groupements alkyles de 1 à 18 atomes de carbone, linéaires, ramifiés ou cycliques, et les halogènes F, Cl, Br et I, où R ₂ et R ₃ pouvant être reliés pour former ensemble un cycle.

De préférence par la mise en œuvre d’un procédé en one-pot.

Un autre objet de la présente invention concerne un procédé de préparation d’un composé alcényldiaminoborane de formule (II) : dans laquelle

R et n ont les significations indiquées ci-dessus,

R ₂ , R ₃ , R ₄ , et R ₅ ont les significations indiquées ci-dessus, comprenant les étapes suivantes : a) une étape de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I) selon l’invention, b) une étape d’alcoolyse par un alcool R’-OH de l’alcénylaminoborane de formule (I) en un alcénylboronate intermédiaire de formule (l-M):

(l-M) en particulier l’alcool R’-OH est choisi parmi MeOH, EtOH, PrOH ou iPrOH, c) une étape de substitution des groupements alcoxyle R’O du composé de formule (l-M) par un groupe aminé comprenant les groupements R ₂ , R ₃ , R ₄ et R ₅ où R ₂ , R ₃ , R ₄ , et R ₅ ont les significations indiquées ci-dessus, permettant d’obtenir le composé de formule (II), d) éventuellement une étape de purification.

De préférence les étapes a), b) et c) sont réalisées en one-pot.

De préférence, l’alcool utilisé dans l’étape b) d’alcoolyse est le méthanol. L’alcoolyse s’effectue avantageusement à l’aide de 3 équivalents de molécule d’alcool par fonction alcénylaminoborane. A titre d’exemple, la méthanolyse s’effectue à basse température (-40°C) par l’ajout dans le milieu réactionnel de 3 équivalents de molécule de méthanol par fonction alcénylaminoborane.

Dans un autre mode de réalisation, le groupe aminé est une diamine contenant les groupements R ₂ , R ₃ , R ₄ et R _5. Le groupe aminé est avantageusement bidentate et les groupements R ₂ et R ₃ sont reliés pour former ensemble un cycle.

Dans un autre mode de réalisation, l’invention concerne un procédé de préparation des composés alcényldiaminoboranes de formule (II), dans lequel ledit groupe aminé est le diaminonaphtalène de formule suivante :

A titre d’exemple, l’étape c) de substitution des groupements alcoxyle par le diaminonaphtalène (dan) est réalisée en présence de FeCI ₃ et d’imidazole dans un mélange de solvants MeCN : H ₂ 0 (1 : 1) à température ambiante (TA) pendant 4 heures.

Un autre objet de la présente invention concerne un procédé de préparation d’un composé alcénylboronate de formule (III) : dans laquelle

R et n ont les significations indiquées ci-dessus,

R ₂ et R ₃ ont les significations indiquées ci-dessus, comprenant les étapes suivantes : a) une étape de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I) selon l’invention ; b) une étape d’alcoolyse par un alcool R’-OH de l’alcénylaminoborane de formule (I) en un alcénylboronate intermédiaire de formule (l-M):

(l-M) en particulier l’alcool est choisi parmi MeOH, EtOH, PrOH ou iPrOH ; c) une étape de substitution des groupements alcoxyle R’O du composé de formule (l-M) par un alcool ou diol comprenant des groupements R ₂ et R ₃ , en particulier par une réaction de transestérification ; d) éventuellement une étape de purification ; de préférence les étapes a), b) et c) sont réalisées en one-pot.

Avantageusement, l’alcool utilisé dans l’étape b) d’alcoolyse est le méthanol.

L’alcoolyse s’effectue avantageusement à l’aide de 3 équivalents de molécule d’alcool par fonction alcénylaminoborane.

Dans un autre mode de réalisation, un diol contenant les groupements R ₂ , R ₃ est utilisé lors de l’étape c) de substitution _. Le groupe diol est avantageusement bidentate et les groupements R ₂ et R ₃ sont reliés pour former ensemble un cycle.

Dans un mode de réalisation de l’invention particulier, la substitution des groupements alcoxyle est réalisée par une réaction de transestérification. A titre d’exemple, la transestérification est réalisée en ajoutant dans le milieu réactionnel l’alcool ou le diol dans l’éther diéthylique à -40°C et la solution est portée de -40°C à température ambiante.

Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un procédé de préparation d’un composé alcénylboronate de formule (III), dans lequel ledit diol utilisé est le pinacol ou le néopentylgycol.

Avantageusement, le procédé de préparation d’un composé alcénylboronate de formule (III), dans lequel ledit diol utilisé est le pinacol ou le néopentylgycol ne nécessite pas d’étape de purification du produit final. Une simple étape de séchage par l’addition d’un agent desséchant, par exemple le Na ₂ S0 ₄ , puis une filtration et une concentration par évaporation du solvant, permet d’obtenir les produits purs.

Un autre objet de l’invention concerne un procédé de préparation d’un composé alcénylfluoroborate de formule (IV) : dans laquelle

R et n ont les significations indiquées ci-dessus, comprenant les étapes suivantes : a) une étape de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I) selon l’invention ; b) une étape d’alcoolyse par un alcool R’-OH de l’alcénylaminoborane de formule (I) en un alcénylboronate intermédiaire de formule (l-M):

(l-M) en particulier l’alcool R’-OH est choisi parmi MeOH, EtOH, PrOH ou iPrOH ; b) une étape de substitution des groupements alcoxyle R’O du composé de formule (l-M) par un groupe fluoré, en particulier effectuée par mise en contact avec KHF ₂ ; d) éventuellement une étape de purification ; de préférence les étapes a), b) et c) sont réalisées en one-pot. Avantageusement, l’alcool utilisé dans l’étape b) d’alcoolyse est le méthanol. L’alcoolyse s’effectue avantageusement à l’aide de 3 équivalents de molécule d’alcool par fonction alcénylaminoborane.

A titre d’exemple, l’étape c) de transformation de l’alcénylboronate intermédiaire de formule (l-M) en sel de trifluoroborate de potassium par substitution des groupements alcoxyle, est réalisée en ajoutant dans le milieu réactionnel une solution de KHF ₂ préparée dans le méthanol à -40°C et le mélange est porté de -40°C à température ambiante (TA).

De façon avantageuse, dans un mode de réalisation, le procédé a pour objet la préparation de l’un des composés de formules (II), (III) ou (IV), répondant à l’une des structures suivantes : eo où Bdan représente i où Bpin représente : où Bneo représente i

Un autre objet de l’invention est l’utilisation des composés de formules (I), (II), (III) ou (IV) préparés selon l’un des procédés de l’invention, comme composés intermédiaires de réaction, en particulier pour la mise en œuvre de synthèses stéréosélectives, multiétapes ou de couplage, en particulier pour des réactions de SuzukhMiyaura, Chan-Lam, Petasis et d’halogénation.

Un autre objet de l’invention est l’utilisation du procédé selon l’invention pour la mise en œuvre de la préparation des composés de formules (I), (II), (III) ou (IV) , comme composés intermédiaires de réaction, en particulier pour la mise en oeuvre de synthèses stéréosélectives, multiétapes ou de couplage, en particulier pour des réactions de Suzuki- Miyaura, Chan-Lam, Petasis et d’halogénation. L’invention concerne également l’utilisation d’un alcénylaminoborane de formule (I) pour la mise en œuvre d’une synthèse stéréosélective de bromoalcènes (Z) ou (E).

Dans un autre mode de réalisation, l’invention concerne également l’utilisation d’un alcénylaminoborane de formule (I) préparé selon le procédé de l’invention pour la mise en œuvre d’une synthèse stéréosélective de bromoalcènes (Z) ou (E).

Un autre objet de la présente invention concerne un procédé de préparation stéréosélectif des bromoalcènes (Z) ou (E) de formules suivantes: dans lesquelles R et n ont les significations indiquées ci-dessus, comprenant les étapes suivantes : a) une étape d’alcoolyse par un alcool R’-OH d’un alcénylaminoborane de formule (I) en un alcénylboronate intermédiaire de formule (l-M):

(l-M) R’OH étant en particulier choisi parmi MeOH, EtOH, PrOH ou iPrOH ; b) une étape de bromation de l’alcénylboronate intermédiaire de formule (l-M) en présence de CuBr ₂ , pour obtenir majoritairement le bromoalcène (E) ; c) éventuellement une étape de purification du bromoalcène (E) obtenu, de préférence sur gel de silice ; pour obtenir majoritairement l’isomère (E) ; ou bien : a) une étape d’addition de dibrome Br ₂ sur un alcénylaminoborane de formule (I) pour former une addition anti de Br ₂ sur la fonction alcène de l’alcénylaminoborane et conduire à un dibromoalcane via un bromonium ponté, b) une étape d’élimination anti de la fonction aminoborane et d’un bromure dudit dibromoalcane, de préférence par ajout d’une base forte alcoolate (R”0 ), de préférence le méthanolate de sodium (MeONa), pour obtenir majoritairement le bromoalcène (Z), c) éventuellement une étape de purification du bromoalcène (Z) obtenu, de préférence sur gel de silice pour obtenir majoritairement l’isomère (Z). De préférence les étapes a), b) et c) sont réalisées en one-pot pour les deux séquences.

On entend au sens de l’invention par « majoritairement », un taux d’isomère (rendement en isomère) supérieur ou égal à 50%, de préférence supérieur ou égal à 70%, encore plus préférentiellement supérieur ou égal à 90%.

Un autre objet de la présente invention concerne un procédé de préparation stéréosélectif des bromoalcènes (Z) ou (E) de formules suivantes: dans lesquelles R et n ont les significations indiquées ci-dessus, comprenant les étapes suivantes : a) une étape de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I) selon l’invention; b) une étape d’alcoolyse par un alcool R’-OH de l’alcénylaminoborane de formule (I) en un alcénylboronate intermédiaire de formule (l-M):

(l-M) en particulier R’OH étant choisi parmi MeOH, EtOH, PrOH ou iPrOH ; c) une étape de bromation de l’alcénylboronate intermédiaire de formule (l-M) en présence de CuBr ₂ , pour obtenir majoritairement le bromoalcène (E); d) éventuellement une étape de purification du bromoalcène (E) obtenu, de préférence sur gel de silice ; pour obtenir majoritairement l’isomère (E) ; ou bien : a) une étape de préparation d’un alcénylaminoborane de formule (I) selon l’invention; b) une étape d’addition de dibrome Br ₂ sur l’alcénylaminoborane de formule (I) pour former une addition anti de Br ₂ sur la fonction alcène de l’alcénylaminoborane et conduire à un dibromoalcane via un bromonium ponté, c) une étape d’élimination anti de la fonction aminoborane et d’un bromure dudit dibromoalcane, de préférence par ajout d’une base forte alcoolate (R”0 ^_ ), de préférence le méthanolate de sodium (MeONa), pour obtenir majoritairement le bromoalcène (Z), d) éventuellement une étape de purification, de préférence sur gel de silice ; pour obtenir majoritairement l’isomère (Z).

De préférence les étapes a), b) et c) sont réalisées en one-pot pour les deux séquences.

De préférence, pour la séquence des étapes menant majoritairement à l’isomère (E), l’étape d’alcoolyse menant à l’alcénylboronate de formule (l-M) est réalisée en ajoutant 3 équivalents de molécule de méthanol par fonction alcénylaminoborane et en portant le milieu réactionnel à -78°C pendant une heure.

De préférence, pour la séquence des étapes menant majoritairement à l’isomère (E), l’étape de bromation par piégeage électrophile de l’alcénylboronate de formule (l-M) est réalisée en ajoutant le CuBr ₂ dans un mélange THF :H ₂ 0 (1 : 1) et en portant le milieu réactionnel à 70°C pendant 16 heures.

De préférence, pour la séquence des étapes menant majoritairement à l’isomère (Z), l’étape d’addition anti de Br ₂ sur la fonction alcène, formant le dibromoalcane via un bromonium ponté, est réalisée en introduisant le dibrome Br ₂ en solution dans le MTBE à 0°C et en maintenant le milieu réactionnel à 0°C pendant une heure. De préférence, pour la séquence des étapes menant majoritairement à l’isomère (Z), l’étape d’élimination anti est réalisée en ajoutant le MeONa à 0°C et en maintenant le milieu réactionnel à 0°C pendant 2 heures.

Sans être lié par la théorie, il est proposé un mécanisme réactionnel selon le schéma suivant pour la préparation d’un bromoalcène (E) à partir d’un alcénylaminoborane de formule (I) :

RO

Elimination

H BHNfi-Pr Alcoolysa H B -OR' Tra H Br

W nsmétalation réductrice

>=<

R H R'OH R H R >=< H

Sans être lié par la théorie, il est proposé un mécanisme réactionnel selon le schéma suivant pour la préparation d’un bromoalcène (Z) à partir d’un alcénylaminoborane de formule (I) : Addition anti de Br ₂

Rotation

R Br Elimination anti _B S _| r, J3r Base forte Br P ^r

BÎOR’% + Br© OR” OR

L’invention concerne également l’utilisation d’un alcénylaminoborane de formule (I) préparé selon le procédé de l’invention pour la mise en œuvre d’une synthèse stéréosélective d’halogénoalcènes. L’invention concerne également l’utilisation d’un alcénylaminoborane de formule (I) préparé selon le procédé de l’invention pour la mise en œuvre d’une synthèse stéréosélective d’alcènes.

La présente invention est décrite ci-après à l’aide d’exemples auxquels elle n’est toutefois pas limitée.

PARTIE EXPERIMENTALE

EXEMPLE 1 : Préparation des alcénylaminoboranes de formule (I) : Protocole général de préparation des alcénylaminoboranes:

Les alcénylaminoboranes de formule (I) sont préparés selon le schéma suivant :

1. DIPOB (1.1 équiv ) , ,

(1 ,0 équiv)

A une solution d’alcyne terminal (10 mmol, 1 éq ) et de DIPOB (10 mmol, 1,1 éq) dans 20 mL de MTBE, est ajouté le réactif de Schwartz en quantité catalytique (12 mol%). Le mélange est porté à 70°C pendant 4 heures.

Les produits sont analysés en RMN ¹ H et ¹¹ B. Taux de conversion :

La conversion est relative à la disparition de l’alcyne. Le taux de conversion est déterminé à l’aide des signaux RMN ¹ H par comparaison entre les signaux des protons de l’alcyne non mis en jeu lors de la réaction qui servent de référence et le signal du proton propargylique. Ainsi une conversion totale de 100% correspond à la disparition totale de la quantité d’alcyne de départ introduite indiquant que tous les alcynes ont été transformés lors du procédé.

Des essais ont été effectués avec plusieurs alcynes terminaux présentant des groupements R différents et les résultats du taux de conversion des alcynes sont reportés dans le tableau 1. Pour le composé l-l, le taux de conversion (*) est de 92% lorsque la réaction est effectuée pendant 4h et de 100% lorsque la réaction est effectuée pendant 8h.

Tableau 1. Alcénylaminoboranes de formule (I) EXEMPLE 2 : Préparation des alcényldiaminoboranes de formule (II) avec le diaminonaphtalène (dan)

Les alcényldiaminoboranes sont préparés selon le schéma suivant: L’alcénylaminoborane de formule (I) est préparé selon l’exemple 1 puis :

1. une méthanolyse (3 équiv.) est réalisée à basse température (-40°C), pendant 1 h, afin de former l’alcénylboronate de méthyle intermédiaire ;

2. l’intermédiaire est soumis à une substitution des groupements méthoxyle par le diaminonaphtalène (dan) en présence de FeCI ₃ et d’imidazole dans un mélange de solvants MeCN : H ₂ 0 (1 :1) à température ambiante (TA) pendant 4h.

Des essais ont été effectués avec plusieurs alcynes terminaux présentant des groupements R différents. Les résultats du taux de conversion des alcynes et le rendement après purification par chromatographie sur colonne (gel de silice) sont reportés dans le tableau 2.

Tableau 2. Alcényldiaminoboranes de formule (II) préparés avec le diaminonaphthalène (dan) EXEMPLE 3 : Préparation des alcénylboronates de formule (III) avec le pinacol

Les alcénylboronates de formule (III) avec le pinacol sont préparés selon le schéma suivant: [Chem 19] 1. RIR0B (1.1 équiv.),

2. Schwartz (12 mol%) H BHN( _/ -Pr) ₂ 1 · MeOH (3 équiv ; - 0 à TA, 1h H Bpin

Alcénylaminoborane intermédiaire de formule fl) Alcênylboronate de formule fil!) AJcène E où Bpïn représente :

L’alcénylaminoborane de formule (I) est préparé selon l’exemple 1 puis :

1. une méthanolyse (3 équiv.) est réalisée à basse température (-40°C), pendant 1 h, afin de former l’alcénylboronate de méthyle intermédiaire; 2. l’intermédiaire est transestérifié par ajout d’une solution de pinacol dans l’éther diéthylique à -40°C, la solution étant portée de -40°C à température ambiante (TA), pendant 4h : les groupements méthoxyle sont substitués par le pinacol (pin).

Des essais ont été effectués avec plusieurs alcynes terminaux présentant des groupements R différents. Les résultats du taux de conversion des alcynes et le rendement après lavage des produits sans étape de purification sont reportés dans le tableau 3.

Tableau 3. Alcénylboronates de formule (III) préparés avec le pinacol

EXEMPLE 4 : Préparation des alcénylboronates de formule (III) avec le néopentyglycol Les alcénylboronates de formule (III) avec le néopentylglycol sont préparés selon le schéma suivant : 1 DIPOB (1.1 équiv,),

2. Schwartz (12 mol%) H SHN(i-Pr) ₂ 1. MeOH (3 équiv.), - 4Q°C à TA, 1h H Bneo

R — - H

MTBE, 70°C, 1 â 8h 2. Néopentylglycol, Et ₂ 0 R ^>_ 'H

- 40 ^* C à TA, 4h

Alcénylaminoborane intermédiaire Alcénylboronates de de formule (I) formule (III) Alcène E où Bneo représente :

L’alcénylaminoborane de formule (I) est préparé selon l’exemple 1 puis:

1. une méthanolyse (3 équiv.) est réalisée à basse température (-40°C), pendant 1 h, afin de former l’alcénylboronate de méthyle intermédiaire; 2. l’intermédiaire est transestérifié pour permettre la substitution des groupements méthoxyle par le néopentylglycol (néo) : le néopentylglycol est ajouté en solution dans l’éther diéthylique à -40°C et la solution est portée de -40°C à température ambiante (TA), pendant 4h. Des essais ont été effectués avec plusieurs alcynes terminaux présentant des groupements R différents. Les résultats du taux de conversion des alcynes et le rendement après lavage des produits sans étape de purification sont reportés dans le tableau 4.

Tableau 4. Alcénylboronates de formule (III) préparés avec le néopentylglycol (néo)

EXEMPLE 5 : Préparation des alcénylfluoroborates de formule (IV) Les alcénylfluoroborates de formule (IV) sont préparés selon le schéma suivant:

1. 0IPOB. L MeOH (3 équjv.). -40*C. 1h

2. Schwartz H BHN(i-Pr) ₂ 2. KHF _Z , MeOH - 40°C â TA, 4b

R - : - H

MISE, ?0'C, 4b. R H

Alcénylaminoboranes Alcénylfluoroborates de

Intermédiaires de formule fl) formule (IV)

Aîoéne E

L’alcénylaminoborane de formule (I) est préparé selon l’exemple 1 puis :

1. une méthanolyse (3 équiv.) est réalisée à basse température (-40°C), pendant 1 h, afin de former l’alcénylboronate de méthyle intermédiaire ; 2. l’alcénylboronate de méthyle intermédiaire est transformé en sel de trifluoroborate de potassium par substitution des groupements méthoxyle, en présence d’une solution de KHF ₂ préparée dans le méthanol à -40°C ; la solution est portée de -40°C à température ambiante (TA), pendant 4h.

Des essais ont été effectués avec plusieurs alcynes terminaux présentant des groupements R différents. Les résultats du taux de conversion des alcynes et le rendement après précipitation dans l’acétone en utilisant du diéthylethersont reportés dans le tableau 5.

Tableau 5. Alcénylfluoroborates de formule (IV)

EXEMPLE 6 : Synthèse des alcénylaminoboranes de formule (I) à partir du DIPOB généré in situ Les alcénylboronates de formule (III) sont préparés avec le néopentylglycol à partir des alcénylaminoboranes de formule (I) obtenus à partir du DIPOB généré in situ selon le schéma suivant, les étapes 1. et 2. étant réalisées selon le protocole de l’exemple 4:

1. DIPAB (1.1 équiv.),

+ 5 mol% PhMgir

- 4Q°C à TA, 4h

Alcénylaniiootîorane alcêne E intermédiaire de formule (I)

Les essais réalisés avec le Fluorénol, le Lynestrénol et le 4-Phényl-1-butyne comme alcyne, impliquant la génération in situ du DIPOB via la déshydrogénation du DIPAB en présence de PhMgBr (5mol%), ont permis des rendements quantitatifs, respectivement de 92%, 86% et 96%. EXEMPLE 7 : Synthèse stéréosélective des bromoalcènes à partir de l’intermédiaire de formule (I)

Préparation des bromoalcènes (E) La préparation des bromoalcènes (E) à partir de l’intermédiaire de formule (I) est réalisée selon le schéma suivant :

1. DIPOB in situ (ίL équiv.), 1. MeOH {3 équiv.), -78 X, 1h

2. Schwartz {12 moi%) H BHN{r-Pr) ₂ 2 Cuir, THFIHJO (1/,) 70 X, 16h H Br

R — - H W

MTBE, 70*C, 1 à 8li R H intermédiaire alcène E ma). de formule (I)

L’alcénylaminoborane de formule (I) préparé selon l’exemple 1 subit:

1. une méthanolyse (3 équiv.) à basse température (-78°C) pendant 1 heure afin de former l’alcénylboronate de méthyle intermédiaire ;

2. une bromation en présence de CuBr ₂ dans un mélange THF : H ₂ 0 (1 :1) à 70°C pendant 16h.

Des essais ont été effectués avec plusieurs alcynes terminaux présentant des groupements R différents. Le ratio (Z :E) obtenu et le rendement après purification sur gel de silice sont reportés dans le tableau 6.

Tableau 6. Bromoalcènes (E) obtenus à partir de l’intermédiaire alcénylaminoborane de formule (I)

Préparation des bromoalcènes (Z)

La préparation des bromoalcènes (Z) à partir de l’intermédiaire de formule (I) est réalisée selon le schéma suivant :

1 OlTOB in situ, 1.8¾ (1.1 éipw.j, MTBE 0*C _» lit 2, Schwartz H BHN(/-Pr) ₂ 2. MeONa (2,2 équîv.) 0X, 2h R Br

R — = — H

MTBE, 7QX, 1 â 8h R H ' H H

Intermédiaire aicene Z rraj. de formule (I) L’alcénylaminoborane de formule (I) est préparé selon l’exemple 1 puis :

1. du dibrome Br ₂ en solution dans le MTBE à 0°C est ajouté et la solution est maintenue à 0°C pendant une heure ; 2. du MeONa à 0°C est ajouté et la solution est maintenue à 0°C pendant 2h.

Des essais ont été effectués avec plusieurs alcynes terminaux présentant des groupements R différents. Le ratio (Z : E) obtenu et le rendement après purification sur gel de silice sont reportés dans le tableau 6.

Tableau 7. Bromoalcènes (E) obtenus à partir de l’intermédiaire alcénylaminoborane de formule (I)