2-Chlor-5-chlormethyl-1, 3-thiazol ist ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von Pestiziden oder von pharmazeutischen Produkten.

Aus der Literatur ist bereits eine Vielzahl der unterschiedlichsten Verfahren zur Herstel- lung von CCT bekannt.

So wird beispielsweise in EP 0 260 560 und in EP 0 446 913 die Herstellung von CCT durch Reaktion von Allylisothiocyanat bzw. von mit einer Abgangsgruppe substituierten Allylisothiocyanat mit einem Chlorierungsmittel und in EP 0 763 531 die Umsetzung von 2-Chlorallylisothiocyanat mit einem Chlorierungsmittel beschrieben. Diese Verfahren wei- sen Nachteile auf, da z. B. bei der ersten Variante mehrere Nebenprodukte auftreten, wo- durch das hergestellte CCT eine geringe Reinheit aufweist, und das Ausgangsmaterial bei der zweiten Variante nur zu hohen Kosten erhältlich ist. Weiters muss ein beträchtli- cher Überschuss an Chlorierungsmittel verwendet werden und es muss in großer Ver- dünnung gearbeitet werden. Ebenso ist ein exaktes Einhalten der Reaktionstemperatur erforderlich und die sich im Reaktionsverlauf bildende stabile Zwischenstufe muss in ei- nem zusätzlichen Reaktionsschritt exotherm in das gewünschte Endprodukt überführt werden. Als Verbesserung wird in EP 0 794 180 die Herstellung von CCT aus 1,3- Dichlorpropen und einem Thiocyanatsalz über 3-Chlor-1-isothiocyanat-1-propen be- schrieben.

Anderer Varianten, wie etwa das Verfahren gemäß EP 0 775 700, wonach CCT über 2- Amino-5-methylthiazol mittels Diazotierung und anschließender Chlorierung hergestellt wird, zeigen ebenfalls den Nachteil, dass CCT durch eine Vielzahl von Nebenprodukten verunreinigt ist, die kaum bzw. nur sehr schwierig und unter hohen Ausbeuteverlusten abzutrennen sind. Aufgabe der Erfindung war es neue Verfahren zu finden, die die Herstellung von CCT in hoher Reinheit und Ausbeute ermöglichen.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5- chlormethyl-1, 3-thiazol, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der For- mel in der X Cl,-OR,-SR oder NR2 bedeutet, wobei R H oder eine geeignete Schutzgruppe ist ; Y H oder Cl und Z Cl oder O bedeuten, wobei die Verbindungen der Formel (I) maximal eine Doppelbindung zwischen C* und C" oder zwischen C"und Z aufweist, mit der Maßgabe, dass die Bindung zwischen C"und Z, wenn Z gleich O ist, eine Doppelbindung und wenn Z gleich Cl ist, eine Einfachbindung ist, a) falls X und Y gleich Cl und Z gleich O sind entweder a,) zuerst mit Rhodanid zu einer Verbindung der Formel und anschließend mit einem Säure/R'OH-oder Säure/Orthoester-Gemisch, mit R gleich C, bis C6-Alkyl, zu der Verbindung der Formel oder die Verbindung der Formel (I) zuerst in das Acetal überführt wird und dann mit Rhodanid zur Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird, die sodann zu 2-Chlor-5- chlormethyl-1, 3-thiazol umgesetzt wird oder a2) mit Thioharnstoff zu einem Gemisch Verbindungen der Formeln und (iVb) umgesetzt und anschließend nach basischer Spaltung zum entsprechenden Thiol bzw. Amin durch Sandmeyer-Diazotierung und gegebenenfalls Reaktion mit einem Chlorierungsmittel in 2-Chlor-5-chlormethyl-1, 3-thiazol überführt wird oder b) falls X gleich OR, SR oder NR2, wobei R H oder eine geeignete Schutzgruppe bedeu- tet, Y gleich Cl und Z gleich O sind, mit Thioharnstoff zu einer Verbindung der Formel umgesetzt und anschließend durch Sandmeyer-Reaktion die Aminogruppe durch ein Chloratom ersetzt wird, worauf durch Chlorierung und gegebenenfalls Etherspaltung 2- Chlor-5-chlor-methyl-1, 3-thiazol erhalten wird oder c) falls X gleich OR, SR oder NR 2 ist, wobei R H oder eine geeignete Schutzgruppe be- deutet, Y gleich Cl und Z gleich O sind, mit Ammoniumdithiocarbamat oder Ammoniumthiocarbamat zu der Verbindung umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls durch Abspaltung der Schutzgruppe der Rest X in den entsprechenden Rest OH, SH oder NH2 überführt und anschließend über Reak- tion mit geeigneten Chlorierungsmitteln 2-Chlor-5-chlor-methyl-1, 3-thiazol erhalten wird, oder d) falls X, Y und Z gleich Cl sind, wobei die Verbindung keine Doppelbindung aufweist, mit Thioharnstoff zu einem Thiazolidin der Formel umgesetzt wird und anschließender Dehydrogenierung und Diazotierung zu 2-Chlor-5- chlormethyl-1, 3-thiazol oder e) falls X und Z gleich Cl und Y gleich H sind, wobei die Verbindung eine Doppelbindung zwischen C* und C"aufweist, durch Reaktion mit einem Oxidationsmittel in das entsprechende Epoxid überführt wird, das e,) mit Thioharnstoff in einem geeigneten Lösungsmittel entweder direkt zu 2-Amino-5- chlormethyl-1, 3-thiazol und/oder zu der Verbindung der Formel (V) mit X gleich OR', wobei R'H oder C,-C6-Alkyl bedeutet, umgesetzt wird und anschließend durch Diazotierung und gegebenenfalls Etherspaltung und/oder Chlorierung in 2- Chlor-5-chlormethyl-1, 3-thiazol überführt wird oder e2) analog c) durch Umsetzung mit Ammoniumdithiocarbamat oder Ammoniumthiocar- bamat zu 2-Chlor-5-chlormethyl-1, 3-thiazol umgesetzt wird.

Als Ausgangsverbindung zur Herstellung von CCT wird erfindungsgemäß von einer Ver- bindung der Formel (I) ausgegangen, in der in der X Cl,-OR,-SR oder NR2 bedeutet, wo- bei R H oder eine Schutzgruppe ist ; Y H oder Cl und Z Cl oder O bedeuten, wobei die Verbindungen der Formel (I) maximal eine Doppelbindung zwischen C* und C"oder zwi- schen C"und Z aufweist, mit der Maßgabe, dass die Bindung zwischen C"und Z, wenn Z gleich O ist, eine Doppelbindung und wenn Z gleich Cl ist, eine Einfachbindung ist.

In der Formel (I) bedeutet der Rest R H oder eine Schutzgruppe. Als Schutzgruppe kom- men alle Gruppen in Frage, die sich zum Schutz von des Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffrestes eignen. Dies sind unter anderem C,-C6-Alkylgruppen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, i-Butyl, t-Butyl, Hexyl, oder die Phthalimidgruppe.

Variante a) : Bei Variante a) bedeuten X und Y Chlor und Z Sauerstoff, sodass als Ausgangsverbin- dung der Formel (I) 2,3-Dichlorpropanal eingesetzt wird.

2,3-Dichlorpropanal ist leicht zugänglich, beispielsweise durch Chlorierung von Acrolein in Dichlormethan.

Die Umsetzung des Aldehyds zu CCT kann erfindungsgemäß durch die Varianten a,), oder a2) erfolgen.

Variante a,) : Bei Variante a,) kann der Aldehyd zuerst mit Na-oder NH4-Rhodanid zu der Verbindung der Formel (II) umgesetzt werden. Das Rhodanid kann dabei sowohl äquimolar als auch im Über-oder im Unterschuss bezogen auf den Aldehyd eingesetzt werden. Bevorzugt wird das Rhodanid jedoch im Unterschuss eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt dabei in ei- nem geeigneten Lösungsmittel. Als Lösungsmittel kommen übliche organische Lösungs- mittel in Frage. Dies sind beispielsweise Carbonsäuren mit 1 bis 6 C-Atomen, wie etwa in Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure u. s. w ; halogenierte aliphatische und aromati- sche Kohlenwasserstoffe, wie etwa Methylenchlorid, Trichlormethan, Trichlorethylen, Te- trachlorkohlenstoff, Chlorbenzol, Dichlorbenzol u. s. w. ; Alkohole, wie etwa Methanol, Et- hanol, Propanol, t-Butanol, u. s. w. ; Ether, wie etwa Diethylether, Dipropylether, Diisopro- pylether, Dibutylether, t.-Butyl-methylether, Ethylenglycolmonomethylether, Tetrahydrofu- ran, Dioxan u. s. w. ; Ketone, wie etwa Aceton, Methyl-ethylketon, Methyl-i-butylketon, Cy- clohexanon, u. s. w. ; Amide, wie etwa N, N-Dimethylformamid, N, N-Diethylformamid N- Methylpyrrolidon, u. s. w. ; Sulfoxide, wie etwa Dimethylsulfoxid, u. s. w. und Nitrile, wie etwa Acetonitril, Propionnitril, u. s. w.. Weiters eignen sich Wasser oder Lösungsmittel/Wasser- Gemische.

Gegebenenfalls kann es auch von Vorteil sein, dem Lösungsmittel ein Phasentransferka- talysator zuzusetzen. Die bevorzugte Menge an zugesetztem Phasentransferkatalysator beträgt dabei 0,1-15 mol%. Als Phasentransferkatalysator eignen sich beispielsweise Kronenether, quaternäre Ammoniumsalze, wie etwa Tetramethylammoniumchlorid, Te- traethylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumchlorid, Benzyltrimethylammoniumchlorid, sowie quaternäre Phosphoniumsalze.

Bevorzugte Lösungsmittel der Variante a,) sind d-Cs-Carbonsäuren, Nitrile, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe und Amide. Besonders bevorzugt sind Essigsäure, Ace- tonitril, Dimethylformamid und ein Methylenchlorid/Kronenether-Gemisch.

Die Temperatur liegt zwischen 10 und 150 °C, bevorzugt zwischen 15 und 130°C, beson- ders bevorzugt zwischen 20 und 80 °C.

Die Verbindung der Formel (II) ist neu und deshalb ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die Verbindung der Formel (II) wird sodann durch Zugabe eines Säure/R'OH-oder Säu- re/Orthoester-Gemisches bei Temperaturen von 10 bis 100°C in das Acetal der Formel (III) überführt.

Als Säuren eignen sich beispielsweise HCI oder p-Toluolsulfonsäure Als Alkohol R'OH kommen Ci-Ce Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol in Frage.

Bevorzugt wird Ethanol eingesetzt.

Geeignete Orthoester sind beispielsweise Orthoameisensäurealkylester, wie etwa Ortho- ameisensäuremethyl-oder-ethylester.

Die Verbindung der Formel (III) ist neu und deshalb ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Der Aldehyd kann jedoch auch zuerst in das entsprechende Acetal überführt werden. Die- se Überführung erfolgt analog obigen Verfahren. Anschließend wird das Acetal durch Re- aktion mit Na-oder NH4-Rhodanid zu der Verbindung der Formel (III) wiederum analog obigen Verfahren umgesetzt.

Die Verbindung der Formel (III) wird sodann durch geeignete Schritte, wie etwa Umlage- rung, Abspaltung des Alkohols, bzw. Etherspaltung, Reaktion mit einem Chlorierungsmit- tel u. s. w. in 2-Chlor-5-chlormethyl-1, 3-thiazol überführt.

Es ist weiters möglich, den Aldehyd der Formel (II) direkt durch geeignete Schritte in 2- Chlor-5-chlormethyl-1, 3-thiazol zu überführen.

Variante a2) : Bei Variante a2) wird der Aldehyd der Formel (I) zuerst mit Thioharnstoff zu einem Ge- misch der Verbindungen N- [ [5- (2-Aminothiazol) yl] methyl] thiourea und [5- (2- Aminothiazol) yl] methylthioformamidin der Formeln (IVa) und (IVb) umgesetzt, die in Form ihrer Hydrochloridsalze anfallen. Bevorzugt werden dabei 0,8 bis 2 Äquivalente an Thio- harnstoff eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem der unter Variante a,) angeführten geeigneten Lösungsmittel. Bevorzugt werden Ketone, wie etwa Methyl-i-Butyl-Keton, Aceton oder Alkohole, wie etwa Methanol, Ethanol, Butanol verwendet.

Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 15°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lö- sungsmittel.

Die Verbindungen der Formeln (IVa) und (IVb) bzw. deren Hydrochloridsalze sind eben- falls neu und deshalb ein weiterer Gegenstand der Erfindung.

Die Umsetzung zu CCT erfolgt durch basische Spaltung zum entsprechenden Thiol bzw. Amin, anschließender Sandmeyer-Diazotierung und gegebenenfalls Chlorierung.

Die Sandmeyer-Diazotierung erfolgt unter den für diese Reaktion üblichen Reaktionsbe- dingungen beispielsweise mit anorganischen oder organischen Nitriten, bevorzugt mit Natriumnitrit oder t-Butylnitrit in HCI (z. B. wässrige HCI) oder in Mischungen aus HCI und einem organischen polaren Lösungsmittel, wie etwa Acetonitril, gegebenenfalls in Anwe- senheit eines Kupfer-Halogenid-Katalysators.

Geeignete Chlorierungsmittel sind solche Verbindungen, die unter den Reaktionsbedin- gungen chlorabspaltend wirken. Dies sind beispielsweise C12, Sulfurylchlorid, PCI5, PCt3, POC13 u. s. w.

Die Reaktionsdurchführung bei der Chlorierung erfolgt in allgemein üblicher Art und Wei- se.

Variante b) : Bei Variante b) bedeuten X einen Rest-OR,-SR oder NR2 mit R gleich H oder geeignete Schutzgruppe ; Y Cl und Z Sauerstoff.

Der entsprechende Aldehyd wird mit Thioharnstoff zu der Verbindung der Formel (V) um- gesetzt. Thioharnstoff wird dabei in einer äquimolaren Menge, oder im Über-oder Unter- schuss eingesetzt. Bevorzugt wird Thioharnstoff im leichten Unterschuss zum Aldeyd ein- gesetzt. Anschließend wird durch eine Sandmeyerreaktion analog Variante a2) die Ami- nogruppe gegen ein Chloratom ausgetauscht.

Um CCT zu erhalten wird sodann gegebenenfalls die Ethergruppe gespalten und der ent- sprechende Rest durch ein Chloratom substituiert. Die Durchführung der Spaltung und Chlorierung erfolgt ebenfalls analog a2).

Variante c) : Bei Variante c) bedeutet X OR, SR oder NR2 mit R gleich H oder geeignete Schutzgruppe, Y ist CI und Z ist O.

Die entsprechende Verbindung der Formel (I) wird entweder mit Ammoniumdithiocarba- mat oder mit Ammoniumthiocarbamat zu der Verbindung der Formel (Vla) bzw. (Vlb) um- gesetzt.

Als Lösungsmittel kommen wiederum die unter Variante a1) angeführten Lösungsmittel in Frage. Bevorzugt werden Amide, Alkohole oder Nitrile verwendet. Besonders bevorzugt erfolgt die Reaktion in DMF, Methanol oder Ethanol, oder in Acetonitril.

Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lö- sungsmittel.

Anschließen wird gegebenenfalls der Rest X durch geeignete bekannte Methoden zur Schutzgruppenabspaltung gespalten, wodurch der jeweils entsprechende Rest OH, SH oder NH2 erhalten wird. Je nach Schutzgruppe erfolgt die Abspaltung beispielsweise unter sauren, basischen oder hydrogenolytischen Bedingungen.

Die weitere Umsetzung zu CCT erfolgt durch Reaktion mit geeigneten Chlorierungsmitteln analog Variante a2) Variante d) Bei Variante d) bedeuten X, Y und Z ein Chloratom und die Verbindung weist keine Dop- pelbindung auf. Die Ausgangsverbindung ist demnach 1,2,3- Trichlorpropan, das mit Thioharnstoff zu dem Thiazolidin der Formel (VII) umgesetzt wird. Wiederum kann Thio- harnstoff in äquimolarer Menge, im Unter-oder im Überschuss bezogen auf Trichlorpro- pan eingesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind die unter Variante a,) angeführten Lösungsmittel. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittel.

Das Thiazolidin wird sodann durch Zugabe gebräuchlicher Oxidationsmittel zur Aromati- sierung (üblicher Dehydrierungsmittel), wie etwa Schwefel, Chloranil, DDQ, Platinoxid u. s. w., unter den für Dehydrogenierungen üblichen Reaktionsbedingungen dehydoge- niert.

Abschließend erfolgt die Sandmeyer-Diazotierung zu CCT bei für Diazotierungsreaktio- nen üblichen Reaktionsbedingungen analog Variante a2).

Variante e) : Bei Variante e) bedeuten X und Z ein Chloratom, Y ist H und die Verbindung weist eine Doppelbindung zwischen C* und C"auf. Als Ausgangsverbindung wird demnach 1,3- Dichlor-prop-1-en verwendet, das mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie etwa einer Peroxysäure, einem Säure/H202-Gemisch, anorganischen oder organischen Peroxiden oder Hydroperoxiden in 2-Chlor-3-chlormethyl-oxiran bei literaturbekannten Bedingungen, überführt wird.

Als Lösungsmittel eignen sich bevorzugt Nitrile, wie Acetonitril, oder chlorierte Kohlen- wasserstoffe, wie etwa Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid 1,2- Dichlorethan oder Chlorbenzol.

Geeignete Peroxysäuren sind beispielsweise Peressigsäure, m-Chlor-perbenzoesäure, u. s. w.

Das erhaltene Oxiran bzw. Epoxid wird anschließend gemäß Variante e,) analog den an- deren Varianten mit Thioharnstoff in einem geeigneten Lösungsmittel zu der Verbindung der Formel (V) umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind dabei die unter Variante a,) an- geführten Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel der Variante e,) sind Alkohole, insbe- sondere Methanol, Ethanol und t-Butanol, Ketone, insbesondere Aceton, Nitrile, insbe- sondere Acetonitril, Ether, insbesondere Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Amide, insbe- sondere N-Methylpyrrolidon, Wasser oder Gemische mit Wasser, insbesondere Ace- ton/H20-oder Acetonitril/H20-Gemische. Es können auch Gemische eines Alkohols mit anderen Lösungsmittel, beispielsweise mit Dichlormethan eingesetzt werden. Bevorzugt sind deshalb auch Lösungsmittelgemische aus Alkohol, insbesondere Methanol, und Dichlormethan. Im Falle eines Lösungsmittelsgemisches kann es von Vorteil sein, wenn nachträglich eine geeignete Base, wie etwa ein Trialkylamin, zugesetzt wird.

Je nach Wahl des Lösungsmittels entsteht entweder direkt 2-Amino-5-chlormethyl-1, 3- thiazol oder zuerst die Verbindung der Formel (V) mit R gleich R'oder aber Gemische aus 2-Amino-5-chlormethyl-1, 3-thiazol und 2-Amino-5-Alkoxymethyl-1, 3-thiazol und/oder 2-Amino-5-hydroxymethyl-1, 3-thiazol. Die Verbindung der Formel (V) mit X gleich OR entsteht insbesondere bei der Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel.

Die durch die Umsetzung mit Thioharnstoff erhaltene Verbindung oder das Gemisch obi- ger Verbindungen wird sodann durch Diazotierung und gegebenenfalls Etherspaltung und/oder Chlorierung in CCT überführt. Die Reihenfolge dieser Schritte kann dabei variie- ren.

Analog den anderen Varianten erfolgt durch Diazotierung der Austausch der Aminogrup- pe gegen ein Chloratom.

Wird im ersten Schritt die Verbindung der Formel (V) mit X gleich OR oder ein oben be- schriebenes Gemisch erhalten, so muss, um CCT zu erhalten, analog den bereits be- schriebenen Varianten gegebenenfalls die Ethergruppe gespalten und eine Chlorierung durchgeführt werden. Die Etherspaltung, sowie die Chlorierung kann dabei vor, anschlie- ßend an die Diazotierung oder teilweise auch gleichzeitig mit der Diazotierung erfolgen.

Es ist auch möglich, die Etherspaltung und die Chlorierung in einem Schritt durchzufüh- ren. Bevorzugt wird dabei durch Reaktion mit POC13 oder mit Acetylchlorid, gegebenen- falls in Kombination mit einer Lewis-Säure, wie etwa ZnCts, AIC13 oder BC13, oder mit trok- kener HCI in Kombination mit einer Lewis-Säure, wie etwa ZnCl2, AIC13 oder BC13, die C,- C6-Alkoxy-Gruppe des Restes OR'direkt, d. h. in einem Schritt, durch Cl ersetzt.

Eine andere Möglichkeit als die bisher beschriebenen Chlorierungsschritte um die C,-Cs- Alkoxy-Gruppe oder die Hydroxy-Gruppe des Restes OR durch ein Chloratom zu erset- zen, ist die Umsetzung des entsprechenden Thiazols mit Thionylchlorid.

Gemäß Variante e2) wird das erhaltene Oxiran bzw. Epoxid analog zu Variante c) mit Ammoniumdithiocarbamat oder Ammoniumthiocarbamat zu CCT umgesetzt, wobei gege- benenfalls analog Variante e1) die Spaltung des Restes X entfällt. Die Isolierung und Aufarbeitung des hergestellten CCT erfolgt in Abhängigkeit von der gewähiten Herstellungsvariante durch übliche Methoden, wie etwa Extraktion, Destillation u. s. w. Beispiel 1 : Herstellung eines Gemisches aus N- [ [5- (2-Aminothiazol) yl] methyl] thiourea und [5- (2-Amino-thiazol) yl] methylthioformamidin 4,8g (37,8 mMol) 2,3-Dichlorpropionaldehyd wurden mit 2,80g (36,8 mMol) Thioharnstoff in 25ml absolutem Ethanol für 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, heiß mit Ethanol und anschließend zweimal mit Aceton digeriert.

Ausbeute : 2, 05g (42% d. Th.) Analysen : 'H-NMR (DMSO-d6) : S (ppm) : 9,70 (s ; 1 H ; breit) ; 9,63 (s ; 2H, breit) ; 9,43 (s ; 2H, breit) ; 7,43 (s ; 1 H) ; 4,81 (s ; 2H) '3C-NMR (DMSO-d6) : ã (ppm) : 170,7 (s) ; 169,3 (s) ; 125,3 (d) ; 120,1 (s) ; 28,6 (t) Elementaranalyse : berechnet : C : 22,99% ; H : 3,86 ; N : 21,54 ; Cl : 27,15% ; S : 24,55% gefunden : C : 22,9% ; H : 3,9% ; N : 21,4% ; Cl : 27,1% ; S : 24,5% Beispiel 2 : 3-Chlor-2-isothiocyanatopropanal Methode A 36,35g (0,29 Mol) 2,3-Dichlorpropionaldehyd und 23,51g (0,29 Mol) Nartiumthiocyanat wurden in 250moi Eisessig für 2 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abge- zogen, der Rückstand in 500ml Methylenchlorid aufgenommen und der entstandene Nie- derschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde zweimal mit je 200ml Wasser gewaschen, über Na- triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen.

Ausbeute : 32,10g 3-Chlor-2-isothiocyanatopropanal ; orange-gelbes 01 (74% d. Th.) Methode B 6,35 g (50 mMol) 2,3-Dichlorpropionaldehyd und 2,43 g (30 mMol) Natriumthiocyanat wurden in 15 ml Acetonitril 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst, unlösliche Anteile wurden abfiltriert und das Filtrat zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und die Produktlösung durch azeotrope Destillation getrocknet.

Ausbeute : entspricht laut GC der theoretischen Ausbeute Analysen : Kp : 60-62°C/1 mbar 'H-NMR (CDCI3) : 9, 58 (s ; 1H) ; 4, 56 (t ; 1H ; J = 5,5 Hz) ; 4,11 (d ; 2H ; J = 5,5 Hz) '3C-NMR (CDCI3) : 192, 9 (d) ; 134,3 (s, sehr klein) ; 60,3 (d) ; 47,5 (t) Beispiel 3 : 3-Chlor-1, 1-diethoxy-2-isothiocyanatopropan 6,75 g (45 mMol) 3-Chlor-2-isothiocyanatopropionaldehyd wurden in 67 ml Ethanol gelost, mit 67 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und für 2 Stunden zum Sieden erhitzt.

Die Reaktionslösung wurde 4 mal mit je 100ml Methylenchlorid extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit Wasser und Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und anschließend das Lösungsmittel abgezogen, worauf 3-Chlor-1, 1-diethoxy-2- isothiocyanatopropan erhalten wurde.

Analysen : 'H-NMR (CDCI3) : 8 (ppm) : 4,59 (d ; 1 H ; J = 5,2 Hz) ; 4,01-3,92 (m ; 1 H) ; 3,91 (t ; 2H ; J = 5,7 Hz) ; 3,82-3,70 (m, 2H) ; 3,68-3,56 (m ; 2H) ; 1, 29-1, 18 (m ; 6H) '3C-NMR (CDC13) : 8 (ppm) : 102,6 (d) ; 66,9 (t) ; 64,3 (t) ; 59,8 (d) ; 48,0 (t) ; 15,5 (q) GC/MS : m/z : 103, 47,75,29,72,27,150,178,59,142,152,180 Beispiel 4 : 2-Chlor-5-methoxymethylthiazol Zu 2,54g (20,0 mMol) 1,3-Dichlorpropenoxid in 6 ml Methanol wurde bei 2°C eine Lösung von 1,29g (17 mMol) Thioharnstoff in 15 ml Methanol zugetropft und zunächst eine Stun- de bei Raumtemperatur und dann eine weitere Stunde bei Siedetemperatur gerührt.

Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand zwischen Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung und tert-Butyl-Methyl-Ether verteilt und das Zwischenprodukt erschöpfend extrahiert.

Das Zwischenprodukt (1,40g) wurde in 5 mi Salzsäure und 1,6 ml Acetonitril gelost und bei 2°C mit 0,9g (9,4 mMol) Kupfer- (I)-chlorid versetzt, danach wurde bei-8°C bis 0°C eine Lösung von 1,51g (13,2 mMol) tert-Butylnitrit in 1,6 ml Acetonitril langsam zugetropft.

Danach wurde noch für 2 Stunden bei 0-5°C und eine weitere Stunde bei Raumtempera- tur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und dann erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewa- schen und vom Lösungsmittel befreit.

Ausbeute : 1, 31g 2-Chlor-5-methoxymethylthiazol ; gelbes 01 (40% d. Th.) Analysen : 'H-NMR (CDCI3) : â (ppm) : 7,41 (s ; 1H) ; 4,56 (s ; 2H) ; 3,40 (s ; 3H) GC-MS : m/z : 163, 128,72,57 Beispiel 5 : Weiterverarbeitung von 2-Chlor-5-methoxymethylthiazol zu CCT Methode A) 0, 1g (0,61 mMol) 2-Chlor-5-methoxymethylthiazol, hergestellt nach Beispiel 4, wurden in einem Gemisch von 1 ml Wasser, 1 ml Schwefelsäure und 0,5 ml Salzsäure 5 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 5 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Toluol extrahiert und der Extrakt mittels GC-MS analysiert. Dabei konnte mit Hilfe von Vergleichsspektren eindeutig CCT als Endprodukt identifiziert werden.

GC/MS : m/z : 128, 132,45,163,134,71,29,72,57,58,39,79,165 Methode B) 2,00g (12,22 mMol) 2-Chlor-5-methoxymethylthiazol, hergestellt nach Beispiel 4, wurden mit 4,00g (26,20 mMol) Phosphoroxychlorid für 12 Stunden auf 80°C erhitzt. Danach wur- de das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und 3 mal mit Methylenchlorid extra- hiert. Der Extrakt enthielt als Hauptprodukt CCT, das mit Hilfe von Vergleichsspektren eindeutig identifiziert wurde. Nebenprodukte waren mittels GC nicht zu erkennen.

Beispiel 6 : 2-Chlor-5-methoxymethylthiazol Zu 7,62g (60, 0 mMol) 1,3-Dichlorpropenoxid in 18 ml Methanol wurde bei 2°C eine Lö- sung von 3,65g (48 mMol) Thioharnstoff in 50 ml Methanol zugetropft und anschließend eine Stunde bei Siedetemperatur gerührt.

Das Lösungsmittel wurde abgezogen, das Zwischenprodukt (10,1g) in 25 ml Salzsäure und 8 ml Acetonitril gelost und bei 2°C mit 4,75g (48 mMol) Kupfer- (I)-chlorid versetzt, danach wurde bei-10°C bis-5°C eine Lösung von 6,93g (67,2 mMol) tert-Butyinitrit in 8,2 ml Acetonitril langsam zugetropft. Danach wurde noch für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und dann erschöpfend mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewa- schen und vom Lösungsmittel befreit.

Ausbeute ; 7, 05g 2-Chlor-5-methoxymethylthiazol ; ge) bes Ö ! (90% d. Th.) Analysen : 'H-NMR (CDC13) : 5 (ppm) : 7,41 (s ; 1 H) ; 4,56 (s ; 2H) ; 3,40 (s ; 3H) GC-MS : m/z ; 163, 128,72,57 Beispiel 7 : Weiterverarbeitung von 2-Chlor-5-methoxymethylthiazol zu CCT 0, 1g (0,61 mMol) 2-Chlor-5-methoxymethylthiazol, hergestellt nach Beispiel 6, wurden in einem Gemisch von 1 ml Wasser, 1 ml Schwefelsäure und 0,5 ml Salzsäure 5 Stunden bei Raumtemperatur und weitere 5 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Toluol extrahiert und der Extrakt mittels GC-MS analysiert. Dabei konnte mit Hilfe von Vergleichsspektren eindeutig CCT als Endprodukt identifiziert werden.

Beispiel 8 : 98,8g (0,89 Mol) 1,3-Dichlorpropen wurden in 400g 1,2-Dichlorethan gelöst und mit 155,6g (0,9 Mol) getrockneter 3-Chlorperbenzoesäure versetzt und für 40 Stunden auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf-5°C gekühit, die 3-Chlorbenzoesäure ab- filtriert und das Filtrat mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 10% iger Natri- umpyrosulfit-Lösung gewaschen. Die wäßrigen Phasen wurden einmal mit Chloroform extrahiert und anschließend die vereinten organischen Phasen über Natriumsulfat ge- trocknet, filtriert und das Lösungsmittel abgezogen. Zuletzt wird das Produkt bei 80-83°C/ 60 mbar destilliert.

Ausbeute : 84, 75g 1,3-Dichlorpropenoxid ; farblose Flüssigkeit (83% d. Th. ; Gehalt 88%) Anschließend wurden 1,29g (17,0 mMol) Thioharnstoff und 2,54g (17,0 mMol) 88% iges 1,3-Dichlorpropenoxid in 21 ml 1,2-Dimethoxyethan für 2 Stunden auf 60°C erhitzt und danach das Lösungsmittel abgezogen.

Das rohe 2-Amino-5-chlormethylthiazol wurde in 10 ml konzentrierter Salzsäure und 3,4ml Acetonitril suspendiert und bei-13 bis-7°C zunächst mit 1,98 g (20 mMol) Kupfer (I)- chlorid, dann langsam mit 2,89 g (28 mMol) tert. Butylnitrit in 3,4 ml Acetonitril versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktionslösung wurde mit 20 ml Wasser verdünnt, erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert und zuletzt das Lösungsmittel abgezogen. Dieses Rohprodukt, welches neben 37Gew. % CCT noch 2-Chlorhydroxymethylthiazol enthielt, wurde mit 1 ml Thionylchlorid versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslödung wurde mit 25 g Eis hydrolysiert, erschöpfend mit Dichlormethan extrahiert und zuletzt das Lösungsmit- tel abgezogen.

Ausbeute : 2, 42 g CCT, ; braunes OI (Gehalt 52Gew% ; 44% d. Th.)