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Title:
METHOD FOR PRODUCING AROMATIC ALDEHYDES AND KETONES BY THE CATALYTIC OXIDATION OF ALKYL-AROMATIC COMPOUNDS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2002/096849
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a method for the catalytic oxidation of alkyl-aromatic compounds of formula (I): Ar-C(H)¿n?-R, to obtain the corresponding aromatic aldehydes and ketones. In said formula, Ar represents an optionally substituted, aromatic or heteroaromatic five- or six-membered ring, or a ring system comprising up to 20 C atoms, whereby Ar can be optionally annellated with a C¿1?-C¿6? alkyl group, in which up to 2 C atoms can be substituted by a heteroatom, n represents 1 or 2, and R represents hydrogen, C¿1?-C¿20?-alkyl or C¿1?-C¿20?-alkenyl or phenyl, or forms together with Ar an optionally substituted ring system, which can contain one or several optionally substituted heteroatoms. The oxidation of alkyl-aromatic compounds of formula (I) takes place in a solvent, using ozone, in the presence of a transition metal catalyst and optionally in the presence of an acid, at a temperature of between - 70 °C and 100 °C or under reflux conditions, to obtain the corresponding aldehyde or ketone.

Inventors:
JARY WALTHER (AT)
PERNDORFER EDUARD (AT)
ROESSLER MARKUS (AT)
POECHLAUER PETER (AT)
HARTMANN MICHAEL (AT)
ALSTERS PAUL (NL)
Application Number:
PCT/EP2002/004795
Publication Date:
December 05, 2002
Filing Date:
May 02, 2002
Export Citation:
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Assignee:
DSM FINE CHEM AUSTRIA GMBH (AT)
JARY WALTHER (AT)
PERNDORFER EDUARD (AT)
ROESSLER MARKUS (AT)
POECHLAUER PETER (AT)
HARTMANN MICHAEL (AT)
ALSTERS PAUL (NL)
International Classes:
C07B41/04; C07B41/06; C07C45/40; C07C45/54; C07C67/00; C07C69/157; C07C205/44; (IPC1-7): C07C47/55; C07B41/04; C07B41/06; C07C45/40; C07C47/542; C07C69/007; C07C69/157
Foreign References:
GB616330A1949-01-19
Other References:
ALLAN S. HAY ET AL.: "Catalytic Oxidation of Hydrocarbons. Initiated by Ozone", J. ORG. CHEM., vol. 25, 1960, pages 616 - 7, XP002218948
Attorney, Agent or Firm:
Klostermann, Ingrid (St. Peter-Strasse 25, Linz, AT)
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Claims:
Patentansprüche :
1. Verfahren zur katalytischen Oxidation von alkylaromatischen Verbindungen der Formel (I) ArC (H) nR in der Ar einen aromatischen oder heteroaromatischen 5eroder 6erRing oder ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit bis zu 20 CAtomen be deutet, wobei Ar gegebenenfalls einoder mehrfach durch C1C6Alkyl oder Alkoxy, Halogen, NO2, NR1R2 mit Ri und R2 unabhängig voneinander H oder C1 C4Alkyl, CN, OH, Phenyl, Ketogruppen, Sulphonsäuregruppen, Sulfonylchlorid, Silylreste, Siloxy oder Siloxansubstituenten substituiert oder mit einer ClC6 Alkylgruppe, bei der bis zu 2 CAtome durch ein Heteroatom ersetzt werden kön nen, anelliert sein kann, n 1 oder 2 bedeutet, und R Wasserstoff, C1C20Alkyl oderAlkenyl oder Phenyl bedeutet, oder ge meinsam mit Ar ein gegebenenfalls durch C1C6Alkyl oderAlkoxy, Halogen, NO2, NR, R2, mit Ri und R2 unabhängig voneinander H oder C1C4Alkyl ; CN, OH, Phenyl, Ketogruppen oder Sulphonsäuregruppen substituiertes Ringsystem, das ein oder mehrere gegebenenfalls substituierte Heteroatome enthalten kann, bildet, zu den korrespondierenden aromatischen Aldehyden und Ketonen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (I) in einem Lösungs mittel aus der Gruppe der CiCeMonooder Dicarbonsäuren oder deren Anhydri de, Ester, Wasser, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Cyclohexan, Hexan, Amide oder Ether, Acetonitril oder C1C6Alkohole oder Silicone, Siliconöle, chemisch i nerte hochsiedende Lösungsmittel oder Gemische davon, mit Ozon in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure bei einer Temperatur zwischen70 °C und 100 °C oder unter Rückflußbedingun gen zu dem entsprechenden Aldehyd oder Keton oxidiert wird, das sodann aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird, wobei bei Verwendung eines Anhydrids als Lösungsmittel zuerst das korrespondierende Diacylal erhalten wird, das durch thermische, chemische oder enzymatische Hydrolyse in den entsprechenden Al dehyd oder Keton überführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) Ar einen Phenyl, Naphthyl, Anthracen, Pyridin, Imidazoloder Chinolinring bzw. ringsystem bedeutet, das gegebenenfalls einoder mehrfach durch C1C4Alkyl, CC2Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, lod, NO2, OH, CN, Phenyl oder NH2 substituiert oder mit einer C4Alkylgruppe, bei der gegebenenfalls zwei CAtome durch O er setzt sein könne, anelliert sein kann, n gleich 1 ist und R Wasserstoff, einen linearen, verzweigten oder cyclischen Ci bis C10Alkylrest, Phenyl, Benzyl bedeutet oder R gemeinsam mit Ar einen gege benenfalls durch CC6Alkyl oderAlkoxy, Halogen, NO2, NRR2, mit Ri und R2 unabhängig voneinander H oder C1C4Alkyl ; CN, OH, Phenyl, Ketogruppen oder Sulphonsäuregruppen substituiertes Ringsystem, das ein oder mehrere gegebe nenfalls substituierte Heteroatome enthalten kann, bildet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Benzaldehyde aus der Gruppe 2Brombenzaldehyd, 3Brombenzaldehyd, 4Brombenzaldehyd, 2,3 Dibrombenzaldehyd, 2,4Dibrombenzaldehyd, 2,6Dibrombenzaldehyd, 3,4 Dibrombenzaldehyd, 3,5Dibrombenzaldehyd, 2,4,6Tribrombenzaldehyd, 2,3,5 Tribrombenzaldehyd, 2,3,6Tribrombenzaldehyd, 2Fluorbenzaldehyd, 3Fluor benzaldehyd, 4Fluorbenzaldehyd, 2,3Difluorbenzaldehyd, 2,4Difluorbenz aldehyd, 2,6Difluorbenzaldehyd, 3,4DiFluorbenzaldehyd, 3,5Difluorbenz aldehyd, 2,4,6TriFluorbenzaldehyd, 2,6DiFluorbenzaldehyd, 2,3,5Trifluorbenz aldehyd, 2,3,6TriFluorbenzaldehyd, 2Chlorbenzaldehyd, 3Chlorbenzaldehyd, 4 Chlorbenzaldehyd, 2,3Dichlorbenzaldehyd, 2,4Dichlorbenzaldehyd, 2,6Dichlor benzaldehyd, 3,4Dichlorbenzaldehyd, 3,5Dichlorbenzaldehyd, 2,4,6Trichlor benzaldehyd, 2,6Dichlorbenzaldehyd, 2,3,5Trichlorbenzaldehyd, 2, 3,6Trichlor benzaldehyd, 2lodbenzaldehyd, 3lodbenzaldehyd, 4lodbenzaldehyd, 2,3 Diiodbenzaldehyd, 2,4Diiodbenzaldehyd, 2,6Diiodbenzaldehyd, 3,4Diiodbenz aldehyd, 3,5Diiodbenzaldehyd, 2,4,6Triiodbenzaldehyd, 2,6Diiodbenzaldehyd, 2,3,5Triiodbenzaldehyd, 2,3,6Triiodbenzaldehyd, 2Methoxybenzaldehyd, 3Me thoxybenzaldehyd, 4Methoxybenzaldehyd, 2,3Dimethoxybenzaldehyd, 2,4Di methoxybenzaldehyd, 2, 6DiMethoxybenzaldehyd, 3,4DiMethoxybenzaldehyd, 3,5Dimethoxybenzaldehyd, 2,4,6Trimethoxybenzaldehyd, 2,6Dimethoxybenz aldehyd, 2,3,5Trimethoxybenzaldehyd, 2,3,6Trimethoxybenzaldehyd, 2Ethoxy benzaldehyd, 3Ethoxybenzaldehyd, 4Ethoxybenzaldehyd, 2,3Diethoxybenz aldehyd, 2,4Diethoxybenzaldehyd, 2,6Diethoxybenzaldehyd, 3,4Diethoxy benzaldehyd, 3, 5Diethoxybenzaldehyd, 2,4,6Triethoxybenzaldehyd, 2,3,5Tri ethoxybenzaldehyd, 2,3, 6Triethoxybenzaldehyd, 2Nitrobenzaldehyd, 3Nitro benzaldehyd, 4Nitrobenzaldehyd, 2,3Dinitrobenzaldehyd, 2,4Dinitrobenzal dehyd, 2,6Dinitrobenzaldehyd, 3,4Dinitrobenzaldehyd, 3,5Dinitrobenzaldehyd, 2,4,6Trinitrobenzaldehyd, 2,3,5Trinitrobenzaldehyd, 2,3,6Trinitrobenzaldehyd, 2 Cyanobenzaldehyd, 3Cyanobenzaldehyd, 4Cyanobenzaldehyd, 2,3Dicyano benzaldehyd, 2,4Dicyanobenzaldehyd, 2,6Dicyanobenzaldehyd, 3,4Dicyano benzaldehyd, 3,5Dicyanobenzaldehyd, 2,4,6Tricyanobenzaldehyd, 2,3,5Tri cyanobenzaldehyd, 2,3,6Tricyanobenzaldehyd, 2Trifluormethylbenzaldehyd, 3 Trifluormethylbenzaldehyd, 4Trifluormethylbenzaldehyd, 2,3DiTrifluormethyl benzaldehyd, 2,4DiTrifluormethylbenzaldehyd, 2, 6DiTrifluormethylbenzalde hyd, 3,4DiTrifluormethylbenzaldehyd, 3,5DiTrifluormethylbenzaldehyd, 2,4,6 TriTrifluormethylbenzaldehyd, 2,3,5TriTrifluormethylbenzaldehyd, 2,3,6Tri <BR> <BR> Trifluormethylbenzaldehyd, 2Methylbenzaldehyd, 3Methylbenzaldehyd, 4Methyl benzaldehyd, 2,3Dimethylbenzaldehyd, 2,4Dimethylbenzaldehyd, 2,6Dimethyl benzaldehyd, 3,4Dimethylbenzaldehyd, 3,5Dimethylbenzaldehyd, 2,4,6Tri methylbenzaldehyd, 2,3,5Trimethylbenzaldehyd, 2,3,6Trimethylbenzaldehyd, 2 Ethylbenzaldehyd, 3Ethylbenzaldehyd, 4Ethylbenzaldehyd, 2,3Diethylbenz aldehyd, 2,4Diethylbenzaldehyd, 2,6Diethylbenzaldehyd, 3,4Diethylbenz aldehyd, 3,5Diethylbenzaldehyd, 2,4,6Triethylbenzaldehyd, 2,3,5Triethyl benzaldehyd, 2,3,6Triethylbenzaldehyd, 2Aminobenzaldehyd, 3Aminobenz aldehyd, 4Aminobenzaldehyd, 2,3Diaminobenzaldehyd, 2,4Diamino benzaldehyd, 2,6Diaminobenzaldehyd, 3,4Diaminobenzaldehyd, 3,5Diamino benzaldehyd, 2,4,6Triaminobenzaldehyd, 2,3,5Triaminobenzaldehyd, 2,3,6 Triaminobenzaldehyd, 4tertButylbenzaldehyd, 3tertButylbenzaldehyd, 3,5Di tertButylbenzaldehyd, 4Hydroxy3,5ditertButylbenzaldehyd, 4Fluor3,5Di tertButylbenzaldehyd, 2Chlor4tertButylbenzaldehyd, 2FluorDitertButylbenz aldehyd, 4Hydroxy3,5diNitrobenzaldehyd, 4Fluor3, 5DiNitrobenzaldehyd, 2 Chlor4Nitrobenzaldehyd, 2FluorDiNitrobenzaldehyd, 2Hydroxy5Nitrobenz aldehyd, 3Nitro5Trifluormethylbenzaldehyd, 4Hydroxy3,5dibrombenzaldehyd, 4Fluor3, 5DiBrombenzaldehyd, 2Chlor4Brombenzaldehyd, 2FluorDiBrom benzaldehyd, 2Hydroxy5Brombenzaldehyd, 3Brom5Trifluormethylbenzalde hyd, 4Hydroxy3,5diChlorbenzaldehyd, 4Fluor3, 5DiChlorbenzaldehyd, 2 FluorDiChlorbenzaldehyd, 2Hydroxy5Chlorbenzaldehyd, 3Chlor5Trifluor methylbenzaldehyd, 4Hydroxy3,5diFluorbenzaldehyd, 2Chlor4Fluorbenz aldehyd, 2Hydroxy5Fluorbenzaldehyd, 3Fluor5Trifluormethylbenzaldehyd hergestellt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Es sigsäure, Propionsäure, Essigsäureanhydrid, Methanol, nButanol, tert. Butanol oder Gemische mit Wasser oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff eingesetzt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Übergangsmetall katalysator ein Katalysator basierend auf einem der Elemente Sc, Sm oder Y aus der Gruppe 3B, La oder Ce aus der Gruppe der Lanthaniden ; Ti, Zr aus der Grup pe 4B, V oder Ta aus der Gruppe 5B, Cr, Mo oder W aus der Gruppe 6B, Mn oder Re aus der Gruppe 7B, Fe, Co, Ni, Pd aus der Gruppe 8B oder Cu aus der Grup pe 1B in Form eines organischen oder anorganischen Salzes, oder ein Gemisch derselben eingesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Oxi dation in Anwesenheit einer starken Säure aus der Gruppe H2S04, H2S04/SO3, HNOs, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder Metansulfonsäure durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Oxi dation bei einer Temperatur zwischen20°C und +70°C durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Isolierung des Aldehyds oder Ketons das Reaktionsgemisch entweder zur Trockene eingedampft wird oder gegebenenfalls nach Abdestillieren eines Teils des Lösungsmittels die verbleibende Reaktionslösung in Wasser eingebracht wird und das entsprechende Aldehyd oder Keton in Abhängigkeit des Aggregatszustandes durch Extraktion, Destillation, Chromatographie, Filtration, Zentrifugation oder Sublimation erhalten wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung ei nes Carbonsäureanhydrides als Lösungsmittel als direktes Verfahrensprodukt das entsprechende Diacylal erhalten wird, das entweder gleich auf thermischem, che mischem oder enzymatischem Weg in das gewünschte Endprodukt gespalten wird, oder als solches in Abhängigkeit vom Aggregatzustand isoliert wird und die Schutzgruppe erst im Bedarfsfall abgespalten wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe durch Erhitzen des Reaktionsgemisches bei Normaldruck auf 50 bis 100°C oder bei erhöhtem Druck auf über 100°C für einige Minuten bis zu mehreren Stunden abgespalten wird, worauf das entsprechende Aldehyd oder Keton in Abhängigkeit vom Aggregatzustand durch Extraktion, Destillation, Wasserdampfdestillation Chromatographie, Filtration oder Zentrifugation isoliert wird.
11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Diacylal durch Reaktion mit Methanol oder Ethanol in die korrespondierende Dialkoxyverbindung überführt wird, die als solches isoliert werden kann oder durch Abspaltung der Schutzgruppe in das entsprechende Aldehyd oder Keton überführt werden kann.
Description:
Verfahren zur Herstellung von aromatischen Aldehyden und Ketonen durch katalyti- sche Oxidation alkylaromatischer Verbindungen Aromatische Aldehyde und Ketone, wie etwa Benzaldehyd, p-tert.-Butylbenzaldehyd, Anisaldehyd, 3-Phenoxybenzaldehyd, Acetophenon, u. s. w., spielen in der chemi- schen und pharmazeutischen Industrie auf verschiedenen Sachgebieten, wie dem Gebiet der Geschmacks-und Geruchsstoffe, dem Farbstoff-Planzenschutz-und Pharmasektor, eine wichtige Rolle als Zwischenprodukte mit besonders hohem Wertschöpfungspotential.

Die Oxidation von alkylaromatischen Verbindungen zur Gewinnung der aromatischen Carbonylverbindungen ist dabei eine wichtige Reaktion in der organischen Chemie, da sie die Umwandlung von leicht zugänglichen bzw. erhältlichen organischen Sub- straten mit limitierter Reaktivität in Verbindungen mit mehr reaktiven funktionellen Gruppen und somit mit höherer Reaktivität ermöglicht.

Aus diesem Grund wurden bereits mehrere Methoden zur Oxidation von alkylaroma- tischen Verbindungen vorgeschlagen.

So beschreiben beispielsweise Hanotier J. et. al, J. C. S. Perkin II, (1972), S. 381-386 die Oxidation von Alkylaromaten in Essigsäure, in Anwesenheit von Sauerstoff und einer starken Säure unter Verwendung von Mangan-oder Cobaltacetat als Katalysa- tor. Die Ausbeute an den entsprechenden Aldehyden liegt dabei bei höchstens 79 mol%. Der Nachteil bei diesem Verfahren ist jedoch, dass nicht nur die entsprechen- de Säure als Nebenprodukt in einem Prozentsatz von etwa 5 bis 15 mol% auftritt, sondern auch noch ein großer Anteil an dem korrespondierenden Acetat und Alkohol erhalten wird.

Gemäß EP 0 721 442 werden alkylaromatische Verbindungen mit einem Peroxyd in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der Carbonsäuren und deren Anhydride unter Verwendung eines Cer-Katalysatores und in Anwesenheit eines Bromidions zu den korrespondierenden Aldehyden umgesetzt. Bei diesem Verfahren ist der Prozentsatz an Aldehydausbeute mit höchstens 61% noch niedriger. Weiters werden gemäß EP 0 721 442 ebenfalls immer Nebenprodukte, wie etwa der entsprechende Alkohol, die Monobromidverbindung oder das Acetat, in großen Mengen erhalten.

In J. Org. Chem. (1960) ; Vol 25, S. 616-617 beschreiben Hay A. et. al die katalyti- sche Ozon-initiierte Oxidation von Xylolen unter Verwendung eines Cobaltkatalysa- tors in Essigs+aure bei R+bckflusstemperatur. Als Produkt wird dabei die entsprechen- de Methylbenzoesäure erhalten, die zur korrespondierenden Disäure weiteroxidiert.

Bei diesem Verfahren wird somit kein Aldehyd erhalten.

Die Verwendung von Mangan substituierten Polyoxometalaten (POMs), wie Li12 [Mnil2ZnW (ZnWsO34) 2], als Katalysator bei der Oxidation von Alkylaromaten, z. B.

Ethylbenzol, zu Ketonen, z. B. Acetophenon, mit Ozon im wässrigen Medium bei- 78°C liefert gemäß Neumann et. al., Chem. Commun., 1998, S. 1967-1698 die ent- sprechenden Ketone bei einer bis zu 82%-igen Conversion in einer Ausbeute von 85 mol%, wobei 15 mol% an dem korrespondierenden Alkohol als Nebenprodukt erhal- ten werden.

Wegen des steigenden Bedarfes an aromatischen Aldehyden und Ketonen, sowie wegen der verschiedenen Mängel der bekannten Verfahren, wie großer Prozentsatz an Nebenprodukten, Temperaturwahl von beispielsweise-78°C oder Rückflusstem- peratur, sehr spezielle Katalysatoren (z. B. POMs) u. s. w., war es Aufgabe der Erfin- dung ein Verfahren zu finden, das die gewünschten aromatischen Aldehyde und Ke- tone in höheren Ausbeuten mit geringerer Nebenproduktbildung unter einfachen Ver- fahrensbedingungen ermöglicht.

Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch ein Verfahren gelöst werden, bei welchem aromatische Aldehyde und Ketone durch Oxidation von alkylaromatischen Verbindungen mit Ozon bei milden Reaktionsbedingungen unter Verwendung von leicht zugänglichen Katalysatoren in hoher Ausbeute und geringem bis vernachläs- sigbaren Nebenproduktanteil erhalten werden.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur katalytischen Oxidation von alkylaromatischen Verbindungen der Formel (I) Ar-C (H) n-R in der Ar einen aromatischen oder heteroaromatischen 5er-oder 6er-Ring oder ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit bis zu 20 C-Atomen bedeu- tet, wobei Ar gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch C1-C6-Alkyl oder-Alkoxy, Ha- logen, N02, NR R2 mit Ri und R2 unabhängig voneinander H oder C1-C4-Alkyl, CN, OH, Phenyl, Ketogruppen, Sulphonsäuregruppen, Sulfonylchlorid, Silylreste, Siloxy oder Siloxansubstituenten substituiert oder mit einer Ci-C6-Alkylgruppe, bei der bis zu 2 C-Atome durch ein Heteroatom ersetzt werden können, anelliert sein kann, n 1 oder 2 bedeutet, und R Wasserstoff, d-Czo-Atkyt oder-Alkenyl oder Phenyl bedeutet, oder gemein- sam mit Ar ein gegebenenfalls durch C1-C6-Alkyl oder-Alkoxy, Halogen, N02, NR, R2, mit Ri und R2 unabhängig voneinander H oder C1-C4-Alkyl ; CN, OH, Phenyl, Ketogruppen oder Sulphonsäuregruppen substituiertes Ringsystem, das ein oder mehrere gegebenenfalls substituierte Heteroatome enthalten kann, bildet, zu den korrespondierenden aromatischen Aldehyden und Ketonen, das dadurch ge- kennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel (I) in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der d-Ce-Mono-oder Dicarbonsäuren oder deren Anhydride, Ester, Wasser, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Cyclohexan, Hexan, Amide oder Ether, Acetonitril oder d-Ce-Atkohote oder Silicone, Siliconöle, chemisch inerte hochsie- dende Lösungsmittel oder Gemische davon, mit Ozon in Gegenwart eines Über- gangsmetalikatalysators und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure bei einer Temperatur zwischen-70 °C und 100 °C oder unter Rückflußbedingungen zu dem entsprechenden Aldehyd oder Keton oxidiert wird, das sodann aus dem Reaktions- gemisch isoliert wird, wobei bei Verwendung eines Anhydrids als Lösungsmittel zu- erst das korrespondierende Diacylal erhalten wird, das durch thermische, chemische oder enzymatische Hydrolyse in den entsprechenden Aldehyd oder Keton überführt wird.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden alkylaromatische Verbindungen der Formel (I) durch katalytische Oxidation in die entsprechenden Carbonylverbindungen überführt.

Als Ausgangsverbindungen werden Verbindungen der Formel Ar-C (H) n-R (I) einge- setzt. Ar bedeutet einen aromatischen oder heteroaromatischen 5er-oder 6er-Ring oder ein aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit bis zu 20 C-Atomen.

Beispiele dafür sind Phenyl, Naphthyl, Anthracen, Phenanthren, Inden, Thiophen, Pyrrol, Furan, Imidazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Azepin, Phe- nantridin, Isochinolin, Indol, Dibenzothiophen, Dibenzofuran, beta-Carbolin, lndolizin, Carbazol, Purin, Pteridin, Indazol, Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Tetrazol, O- xozol, Isoxazol, Piperazin, Dithian, Dioxan, Ozazine, Thiazine, Pyridazine, Cinnolin, Phtalazin, 3 : 4-Benzocinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phenazin, Phenoxazin, Phe- nothiazin, Triazine, Tetrazin, u. s. w.

Bevorzugt bedeutet Ar Phenyl, Naphthyl, Pyridin, Imidazol und Chinolin.

Ar kann dabei gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch C1-C6-Alkyl oder-Alkoxy, Halogen, NO2, NR, R2, mit Ri und R2 unabhängig voneinander H oder C1-C4-Alkyl ; CN, OH, Phenyl, Ketogruppen, Sulphonsäuregruppen, Sulfonylchlorid, Siloxane, Silylresten, Siloxy substituiert sein.

Unter C1-C6-Alkyl oder-Alkoxy sind dabei lineare oder verzweigte Alkyl-oder Alko- xygruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Hexyloxy u. s. w., zu verstehen. Bevorzugt sind C1-C4-Alkyl-und C1- C2-Alkoxyreste.

Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei Fluor, Chlor und Brom bevor- zugt sind.

Unter NR1R2 sind Amin und substituierte Amine zu verstehen, wobei Ri und R2 unab- hängig voneinander H oder C1-C4-Alkyl bedeuten können. Bevorzugt bedeuten beide Reste Ri und R2 H oder C-C2-Alkyl.

Als Silylreste eignen sich beispielsweises Silyl, Trimethylsilyl, Phenyldimetylsilyl, di- tert-Butylmethylsilyl.

Ar kann gegebenenfalls auch mit einer C1-C6-Alkylgruppe, bei der bis zu 2 C-Atome durch ein Heteroatom ersetzt werden können, anelliert sein. n bedeutet 1, wenn das C-Atom Teil einer Doppelbindung ist ; ansonsten bedeutet n gleich 2.

R kann Wasserstoff, C'-C2o-Alkyl oder-Alkenyl, Phenyl, Benzyl, Imidazoyl, Indenyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl bzw. C3-C20-Alkylringsysteme, Furanyl, bedeuten.

Unter C1-C20-Alkyl oder-Alkenylresten sind lineare, verzweigte oder cyclische Alkyl- oder Alkenylreste mit bis zu 2 Doppelbindungen zu verstehen. Bevorzugt sind Ci- Cic-Atkyt oder-Alkenylreste, besonders bevorzugt C1-C6-Alkyl oder-Alkenylreste.

R kann auch gemeinsam mit Ar ein gegebenenfalls durch d-Ce-Atkyt oder-Alkoxy, Halogen, NO2, NRiRs, mit Ri und R2 unabhängig voneinander H oder C1-C4-Alkyl; CN, OH, Phenyl, Ketogruppen, Sulphonsäuregruppen substituiertes Ringsystem, das ein oder mehrere gegebenenfalls substituierte Heteroatome enthalten kann, bilden.

Falls erforderlich können die Substituenten durch geeignete, aus dem Stand der Technik bekannte Schutzgruppen geschützt werden.

Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind Toluol, 2-Bromtoluol, 3-Bromtoluol, 4- Bromtoluol, 2, Chlortoluol, 3-Chlortoluol, 4-Chlortoluol, 2-Fluortoluol, 3-Fluortoluol, 4- Fluortoluol, 3,4-Dichlortoluol, 3,4-Difluortoluol, 4-tert.-Butyltoluol, Ethylbenzol, o-Nit- rotoluol, m-Nitrotoluol, p-Trifluormethyltoluol, 3-5-Di-(Trifluormethyl)toluol, p-Nitro- toluol, p-Toluidin, p-Cumol, Kresole, Mono-, Di-oder Trialkyl-oder alkoxynaphthaline, wie Methyl oder Ethylnaphthaline, Methoxynaphthaline, Methylanthracen, Diphenyl- methan, Diphenylethan, p-Toluolsulfonylchlorid 10,11-Dihydro-5H-dibenzo- (b, f)- azepin-5-carbonsäureamid, Dihydro-5H-dibenzo (b, f) azepin, 2-Methylpyridin, 3-Me- thylpyridin, 4-Methylpyridin, 2,3-Dimethylpyridin, 2,4-Dimethylpyridin, 2,5-Di- methylpyridin, 2,6-Dimethylpyridin, 3,5-Di-tert-Butyl-4-hydroxytoluol, 3,4-Di- methoxytoluol, 2,3-Dihydroxytoluol, 3,4,5-Trimethoxytoluol, 2-Hydroxy-5-nitrotoluol, 3,4-Dihydroxy-5-nitrotoluol, 4-Cyanotoluol u. s. w. Die erfindungsgemäße katalytische Oxidation erfolgt in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der Ci-Ce-Mono-oder Dicarbonsäuren oder deren Anhydride, Ester, Wasser, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Cyclohexan, Hexan, Silicone, Siliconöle, chemisch inerte hochsiedende Lösungsmittel, Amide oder Ether, Acetonitril oder Ci-Ce- Alkohole.

Geeignete Lösungsmittel sind Ci-Ce-Mono-oder Dicarbonsäuren oder deren An- hydride, wie etwa Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Propionsäure oder gemischte Anhydride davon, sowie Lösungen von Anhydriden in anderen Lösungsmitteln, z. B. von Bernsteinsäureanhydrid.

Als Ester werden bevorzugt Ci-Ce-Carbonsäureester, wie etwa Ethylacetat, Isopropy- acetat, t-Butylacetat, n-Butylacetat, eingesetzt.

Als halogenierte Kohlenwasserstoffe eignen sich beispielsweise Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff.

Weiters eignen sich oder C1-C6-Alkohole, wie etwa Methanol, n-Butanol, tert.- Butanol, Amide, wie Dimethylformamid, Silicone und Siliconöle und chemisch inerte hochsiedende Lösungsmittel z. B. Weißöl.

Oben genannte Lösungsmittel können auch als Gemische eingesetzt werden.

Bevorzugt werden C1-C4-Mono-oder Dicarbonsäuren oder deren Anhydride, wie et- wa Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Propionsäure oder Bernsteinsäureanhydrid ; Ci- C4-Alkohole, wie etwa Methanol, n-Butanol, tert.-Butano) ; oder Gemische mit Wasser oder chlorierten Kohlenwasserstoffen.

Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Metha- nol, MeOH/H2O, n-Butanol und Essigsäure/Dichlormethan.

Als Katalysator werden Übergangsmetallkatalysatoren eingesetzt.

Geeignete Übergangsmetalikatalysatoren basieren auf den Elementen aus der Gruppe 3B, wie Sc, Y, La, Ce, Sm oder Lanthanoiden, Ac oder andere Actinoiden, aus der Gruppe 4B (Ti, Zr, Hf), Gruppe 5B (V, Nb, Ta), Gruppe 6B (Cr, Mo, W), Gruppe 7B (Mn, Tc, Re), Gruppe 8 (Fe, Ru, Os, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt), Gruppe 1B (Cu, Ag, Au) und aus der Gruppe 2B (z. B. Zn, Cd).

Bevorzugt werden Katalysatoren eingesetzt, die Sc, Sm oder Y aus der Gruppe 3B, La oder Ce aus der Gruppe der Lanthaniden ; Ti, Zr aus der Gruppe 4B, V oder Ta aus der Gruppe 5B, Cr, Mo oder W aus der Gruppe 6B, Mn oder Re aus der Gruppe 7B, Fe, Co, Ni, Pd aus der Gruppe 8B oder Cu aus der Gruppe 1 B enthalten.

Besonders bevorzugt sind Katalysatoren, die Sm, La, Ce, Ni, Co, V, Cr, Mn oder Cu enthalten.

Der Katalysator kann dabei als Metallhydroxid, Metalloxid, als organisches Salz, an- organisches Salz, u. s. w. eingesetzt werden.

Hydroxyde sind beispielsweise Mn (OH) 2, MnO (OH), Fe (OH) 2 und Fe (OH) 3. Geeigne- te Oxide sind beispielsweise Sm203, Ti02, ZrO2, V203, V205, CrO, Cr203, MoO3, MnO, Mn304, Mn203, MnO2, Mn207, FeO, Fe203, Fe304, Ru02, Ru04, CoO, CoO2, C0203, CU203, U. S. W.

Organische Salze sind beispielsweise Formiate, Acetate, Propionate, Acetylacetona- te, Benzoate, Alkoholate, Naphthenate, Stearate und andere Salze mit C2-C20 Fett- säuren von Co, Mn, Ce, Ti, Zr, V, Cr, Mo, Fe, Ru, Ni, Pd, Cu und Zn.

Anorganische Salze beinhalten beispielsweise Nitrate, Sulfate, Phosphate, Carbona- te und Halogenide von V, Co, Fe, Mn, Ni, Cu, u. s. w.

Der Katalysator kann auch in Form eines Komplexes, wie etwa in EP-A1-0 824 962 beschrieben, als 2-kerniger Katalysator, mit Liganden oder verbrückt, u. s. w. einge- setzt werden.

Bevorzugt wird der Katalysator als organisches Salz, z. B. Acetat, Acetylacetonat, u. s. w., sowie als anorganisches Salz, z. B. Nitrat u. s. w. eingesetzt.

Der Katalysator kann gewünschtenfalls in fester Form auf einen Träger aufgebracht sein. Geeignete Träger sind beispielsweise Silica, Zeolith, Aktivkohle, u. s. w. oder andere poröse Träger.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können auch Katalysatormischungen aus 2 oder mehreren Katalysatoren eingesetzt werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird der Katalysator bzw. die Katalysatormi- schung in einem Menge von 0,001 mol% bis 1 mol, bevorzugt von 0,01 bis 1 mol% und besonders bevorzugt von 0,1 bis 025 mol % pro mol Substrat eingesetzt.

Die katalytische Oxidation erfolgt gegebenenfalls in Anwesenheit einer Säure. Als Säure kommen starke Säuren, wie etwa H2S04, H2S04/SO3, HN03 sowie andere Mineralsäuren oder Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Metansulfonsäure oder andere Sulfonsäuren in Frage. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren in Anwesenheit einer Säure durchgeführt, wobei H2S04 als Säure besonders bevorzugt wird.

Die Menge an zugesetzter Säure beträgt 0,001 mol bis 1 mol, bevorzugt 0,01 bis 0,8 mol und besonders bevorzugt 0,1 bis 0,5 mol pro mol Substrat.

Als Oxidationsmittel dient Ozon. Ozon wird dabei bevorzugt in äquimolarer Menge, bezogen auf das Substrat eingesetzt. Es kann jedoch auch ein Überschuss an Ozon verwendet werden.

Die Reaktionstemperatur liegt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zwischen-70 und 100°C oder bei Rückflusstemperatur, bevorzugt zwischen-20 und 70°C und be- sonders bevorzugt zwischen 0 und 30°C.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden das Substrat, der Katalysator und gegebenenfalls die Säure in dem entsprechenden Lösungsmittel vorgelegt und auf die gewünschte Reaktionstemperatur gebracht. Anschließend wird Ozon in das Re- aktionsgemisch eingeleitet, bis die Ozonolyse beendet ist. Gegebenenfalls im Lö- sungsmittel verbleibendes, überschüssiges Ozon wird mit Stickstoff ausgeblasen.

Danach wird das Reaktionsgemisch entweder bis zur Trockene eingedampft oder gegebenenfalls durch Abdestillieren eines Teils des Lösungsmittels eingeengt und die verbleibende Reaktionslösung bei einer Temperatur von 5 bis 100 C°, bevorzugt von 10 bis 100°C und besonders bevorzugt von 15 bis 100°C in Wasser eingebracht.

Die Isolierung des Reaktionsproduktes erfolgt sodann in Abhängigkeit von dessen Aggregatzustand durch übliche Methoden, wie Extraktion, Destillation, Chroma- tographie, u. s. w. bei flüssigen Produkten oder Filtration, Zentrifugation, Sublimation u. s. w. bei festen Produkten.

Wird als Lösungsmittel ein Carbonsäureanhydrid oder eine Lösung eines Carbonsäu- reanhydrids, bevorzugt Essigsäureanhydrid, verwendet, so wird als umittelbares Re- aktionsprodukt das entsprechende Diacylal erhalten.

Um zu den gewünschten Aldehyd bzw. Keton zu gelangen, muss diese als Carbo- nylschutzgruppe bekannte Gruppe abgespalten werden. Dies kann auf bekanntem Weg durch verschieden Methoden erfolgen. Geeignete Methoden sind dabei der thermische Weg, durch Erhitzen, der chemische Weg und der enzymatische Weg.

Erfolgt die Abspaltung auf thermischem Weg, so wird die Reaktionslösung, die durch Einbringen des Reaktionsgemisches in Wasser erhalten wird, für einige Minuten bis zu mehreren Stunden, bevorzugt für 10 Minuten bis 12 Stunden, besonders bevor- zugt für 20 Minuten bis 6 Stunden und ganz besonders bevorzugt für 30 Minuten bis 2 Stunden, bei Normaldruck auf 50 bis 100°C erhitzt, oder bei erhöhtem Druck von über 1 bar bis 200 bar, bevorzugt 2 bis 10 bar, in einem Rohrreaktor, Autoklaven, Druckreaktor, Schleifenreaktor oder sonstiger für Arbeiten unter Druck geeigneten Apparatur auf eine Temperatur über 100°C, bevorzugt auf 110 bis 150°C erhitzt und anschließend, nach dem Abkühlen, der gewünschte Aldehyd bzw. das Keton, in Ab- hängigkeit vom Aggregatzustand, durch oben angeführte Methoden oder durch Was- serdampfdestillation isoliert.

Die chemische Abspaltung erfolgt, wie aus dem Stand der Technik, beispielsweise aus Greene, Wuts ; Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1998, be- kannt ist, durch saure oder basische Hydrolyse beispielsweise mittels Mineralsäuren, saure lonentauscher, organische Säuren, Kieselgel, Carbonate, Natron-oder Kali- lauge, basische lonentauscher u. s. w.

Die enzymatischen Variante erfolgt ebenfalls analog dem Stand der Technik, bei- spielsweise analog Greene, Wuts ; Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Editi- on, 1998 oder analog Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 46, pp. 8109-8112 (1997).

Das Acylal kann aber auch als solches, in Abhängigkeit vom Aggregatzustand durch obige übliche Methoden, wie etwa Filtration, Extraktion u. s. w. isoliert werden.

Das Acylal ist eine lagerstabile Verbindung, sodass es von Vorteil ist, falls das ei- gentliche Endprodukt nicht sofort benötigt wird, dieses in Form des entsprechenden Acylals zu lagern und erst im Bedarfsfall die Abspaltung der Schutzgruppe durchzu- führen.

Eine weitere Möglichkeit ist, das Acylal in eine andere Schutzgruppe, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Alkohol oder mit S-Verbindungen, zu überführen, wo- durch zum Teil sehr wertvolle Zwischenprodukte in der Synthese von Pharmazeutika erhalten werden.

So ergibt beispielsweise die Umsetzung mit Methanol oder Ethanol die entsprechen- den Dialkoxyverbindungen. Auch diese Verbindungen können zur besseren Lage- rung des eigentlichen Endproduktes verwendet werden, wobei im Bedarfsfall wieder- um durch die oben beschriebenen Abspaltungsmethoden der entsprechenden Alde- hyd bzw. Keton erhalten wird.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden die gewünschten aromatischen Al- dehyde und Ketone in hohen Ausbeuten, mit im Vergleich zum Stand der Technik wesentlich geringerem Nebenproduktanteil, auf einfache Weise erhalten.

Besonders geeignet ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Ben- zaldehyden.

Beispiele für Benzaldehyde, die erfindungsgemäß in vorteilhafter Weise hergestellt werden können sind : 2-Brombenzaldehyd, 3-Brombenzaldehyd, 4-Brombenzaldehyd, 2,3- Dibrombenz- aldehyd, 2,4-Dibrombenzaldehyd, 2,6-Dibrombenzaldehyd, 3,4-Dibrombenzaldehyd, 3,5-Dibrombenzaldehyd, 2,4,6-Tribrombenzaldehyd, 2,3,5-Tribrombenzaldehyd, 2,3,6-Tribrombenzaldehyd, 2-Fluorbenzaldehyd, 3-Fluorbenzaldehyd, 4-Fluor- benzaldehyd, 2,3-Difluorbenzaldehyd, 2,4-Difluorbenzaldehyd, 2,6-Difluor- benzaldehyd, 3,4-Di-Fluorbenzaldehyd, 3,5-Di-Fluorbenzaldehyd, 2,4,6-Tri- Fluorbenzaldehyd, 2,6-Di-Fluorbenzaldehyd, 2,3,5-Tri-Fluorbenzaldehyd, 2,3,6-Tri- Fluorbenzaldehyd, 2-Chlorbenzaldehyd, 3-Chlorbenzaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd, 2,3-Dichlorbenzaldehyd, 2,4-Dichlorbenzaldehyd, 2,6-Dichlorbenzaldehyd, 3,4- Dichlorbenzaldehyd, 3,5-Dichlorbenzaldehyd, 2,4,6-Trichlorbenzaldehyd, 2,6-Dichlo- rbenzaldehyd, 2,3,5-Trichlorbenzaldehyd, 2,3,6-Trichlorbenzaldehyd, 2-lodbenz- aldehyd, 3-lodbenzaldehyd, 4-lodbenzaldehyd, 2,3-Diiodbenzaldehyd, 2,4- Diiodbenzaldehyd, 2,6-Diiodbenzaldehyd, 3,4-Diiodbenzaldehyd, 3,5-Diiod- benzaldehyd, 2,4,6-Triiodbenzaldehyd, 2,6-Diiodbenzaldehyd, 2,3,5-Triiod- benzaldehyd, 2,3,6-Triiodbenzaldehyd, 2-Methoxybenzaldehyd, 3-Methoxy- benzaldehyd, 4-Methoxybenzaldehyd, 2, 3-Dimethoxybenzaldehyd, 2,4- Dimethoxybenzaldehyd, 2, 6-Di-Methoxybenzaldehyd, 3,4-Di-Methoxybenzaldehyd, 3,5-Dimethoxybenzaldehyd, 2,4,6-Trimethoxybenzaldehyd, 2,6-Dimethoxy- benzaldehyd, 2,3,5-Trimethoxybenzaldehyd, 2,3,6-Trimethoxybenzaldehyd, 2- Ethoxybenzaldehyd, 3-Ethoxybenzaldehyd, 4-Ethoxybenzaldehyd, 2,3- Diethoxybenzaldehyd, 2,4-Diethoxybenzaldehyd, 2, 6-Diethoxybenzaldehyd, 3,4- Diethoxybenzaldehyd, 3,5-Diethoxybenzaldehyd, 2,4,6-Triethoxybenzaldehyd, 2,3,5- Triethoxybenzaldehyd, 2,3,6-Triethoxybenzaldehyd, 2-Nitrobenzaldehyd, 3-Nitro- benzaldehyd, 4-Nitrobenzaldehyd, 2,3-Dinitrobenzaldehyd, 2,4-Dinitrobenzaldehyd, 2,6-Dinitrobenzaldehyd, 3,4-Dinitrobenzaldehyd, 3,5-Dinitrobenzaldehyd, 2,4,6- Trinitrobenzaldehyd, 2,3,5-Trinitrobenzaldehyd, 2,3,6-Trinitrobenzaldehyd, 2-Cyano- benzaldehyd, 3-Cyanobenzaldehyd, 4-Cyanobenzaldehyd, 2,3-Dicyanobenzaldehyd, 2,4-Dicyanobenzaldehyd, 2,6-Dicyanobenzaldehyd, 3,4-Dicyanobenzaldehyd, 3,5- Dicyanobenzaldehyd, 2,4,6-Tricyanobenzaldehyd, 2,3, 5-Tricyanobenzaldehyd, 2,3,6- Tricyanobenzaldehyd, 2-Trifluormethylbenzaldehyd, 3-Trifluormethylbenzaldehyd, 4- Trifluormethylbenzaldehyd, 2, 3-Di-Trifluormethylbenzaldehyd, 2,4-Di-Trifluor- methylbenzaldehyd, 2,6-Di-Trifluormethylbenzaldehyd, 3,4-Di-Trifluormethylbenz- aldehyd, 3,5-Di-Trifluormethylbenzaldehyd, 2,4,6-Tri-Trifluormethylbenzaldehyd, 2,3,5-Tri-Trifluormethylbenzaldehyd, 2,3,6-Tri-Trifluormethylbenzaldehyd, 2-Methyl- benzaldehyd, 3-Methylbenzaldehyd, 4-Methylbenzaldehyd, 2,3-Dimethyl- benzaldehyd, 2, 4-Dimethylbenzaldehyd, 2,6-Di-Methylbenzaldehyd, 3,4-Dimethyl- benzaldehyd, 3,5-Dimethylbenzaldehyd, 2,4,6-Trimethylbenzaldehyd, 2,3,5-Tri- methylbenzaldehyd, 2,3,6-Trimethylbenzaldehyd, 2-Ethylbenzaldehyd, 3-Ethyl- benzaldehyd, 4-Ethylbenzaldehyd, 2,3-Diethylbenzaldehyd, 2,4-Diethylbenzaldehyd, 2,6-Diethylbenzaldehyd, 3,4-Diethylbenzaldehyd, 3, 5-Diethylbenzaldehyd, 2,4,6- Triethylbenzaldehyd, 2,3,5-Triethylbenzaldehyd, 2,3,6-Triethylbenzaldehyd, 2-Amino- benzaldehyd, 3-Aminobenzaldehyd, 4-Aminobenzaldehyd, 2,3-Diaminobenzaldehyd, 2,4-Diaminobenzaldehyd, 2,6-Diaminobenzaldehyd, 3,4-Diaminobenzaldehyd, 3,5- Diaminobenzaldehyd, 2,4,6-Triaminobenzaldehyd, 2,3,5-Triaminobenzaldehyd, 2,3,6-Triaminobenzaldehyd, 4-tert-Butylbenzaldehyd, 3-tert-Butylbenzaldehyd, 3,5- Di-tert-Butylbenzaldehyd, 4-Hydroxy-3,5-di-tert-Butylbenzaldehyd, 4-Fluor-3, 5-Di- tert-Butylbenzaldehyd, 2-Chlor-4-tert-Butylbenzaldehyd, 2-Fluor-Di-tert-Butyl- benzaldehyd, 4-Hydroxy-3,5-di-Nitrobenzaldehyd, 4-Fluor-3, 5-Di-Nitrobenzaldehyd, 2-Chlor-4-Nitrobenzaldehyd, 2-Fluor-Di-Nitrobenzaldehyd, 2-Hydroxy-5-Nitrobenz- aldehyd, 3-Nitro-5-Trifluormethylbenzaldehyd, 4-Hydroxy-3,5-di-Brombenzaldehyd, 4-Fluor-3,5-Di-Brombenzaldehyd, 2-Chlor-4-Bromebenzaldehyd, 2-Fluor-Di-Brom- benzaldehyd, 2-Hydroxy-5-Brombenzaldehyd, 3-Brom-5-Trifluormethylbenzaldehyd, 4-Hydroxy-3,5-di-Chlorbenzaldehyd, 4-Fluor-3, 5-Di-Chlorbenzaldehyd, 2-Fluor-Di- <BR> <BR> Chlorbenzaldehyd, 2-Hydroxy-5-Chlorbenzaldehyd, 3-Chlor-5-Trifluormethylbenz- aldehyd, 4-Hydroxy-3,5-di-Fluorbenzaldehyd, 2-Chlor-4-Fluorbenzaldehyd, 2- Hydroxy-5-Fluorbenzaldehyd, 3-Fluor-5-Trifluormethylbenzaldehyd Beispiel 1 : 4-Brombenzaldehyd In einem 100 mi Doppelmantelgefäß wurden 200 ml Essigsäureanhydrid, 0,24 g Mangan (ll) acetat, 9,8 g Schwefelsäure und 34,1 g 4-Bromtoluol vorgelegt. Es wurde auf 16 °C abgekühlt und 10,0 g Ozon in einem Zeitraum von 75 Minuten eingeleitet.

Nach beendeter Ozonolyse wurde mit Stickstoff das im Lösungsmittel vorhandene überschüssige Ozon ausgeblasen. Danach wurden 100 ml Essigsäureanhydrid ab- destilliert und die verbleibenden 100m1 der Reaktionslösung in 500 mi Wasser bei Raumtemperatur eingetropft und anschließend auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung wurde der kristalline Niederschlag filtriert.

Ausbeute : 27,0 g (73% d. Th.) 4-Brombenzaldehyd Die Mutterlauge wurde mit 200 ml gesättigter NaCI Lösung versetzt und 2 mal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert.

Ausbeute gesamt : 31,5 g (85 % d. Th.) 99 % reiner 4-Brombenzaldehyd Beispiel 2 : 4-Brombenzaldehyd In einem 100 mi Doppelmantelgefäß wurden 200 mi Essigsäureanhydrid, 0,24 g Mangan (lit) acetat, 9,8 g Schwefelsäure und 32,1 g 4-Bromtoluol vorgelegt. Es wurde auf 16 °C abgekühlt und 10, 0 g Ozon in einem Zeitraum von 75 Minuten eingeleitet.

Nach beendeter Ozonolyse wurde mit Stickstoff das im Lösungsmittel vorhandene Ozon ausgeblasen. Danach wurden 100 mi Essigsäureanhydrid abdestilliert, die verbleibenden 100mol der Reaktionslösung in 200 ml Wasser bei Raumtemperatur eingetropft und anschließend auf 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktions- lösung wurde der kristalline Niederschlag filtriert, die Mutterlauge mit MTBE 3 malig extrahiert und die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Ausbeute gesamt : 35,2 g (95 % d. Th.) 99 % reiner Aldehyd Beispiel 3 : 4-Brombenzaldehyd In einem 100 mi Doppelmantelgefäß wurden 200 ml Essigsäureanhydrid, 0,24 g Mangan (II) acetat, 9,8 g Schwefelsäure und 32,1 g 4-Bromtoluol vorgelegt. Es wurde auf 16 °C abgekühlt und 10,0 g Ozon in einem Zeitraum von 75 Minuten eingeleitet.

Nach beendeter Ozonolyse wurde mit Stickstoff das im Lösungsmittel vorhandene Ozon ausgeblasen. Danach wurden 100 ml Essigsäureanhydrid abdestilliert und die verbleibenden 100m1 der Reaktionslösung in 200 ml Wasser bei Raumtemperatur eingetropft und auf 100 °C erhitzt. Der Aldehyd wurde mittels Wasserdampfdestillati- on aus der Reaktionslösung abdestilliert.

Ausbeute gesamt : 30,8 g (83 % d. Th.) 99 % reiner Aldehyd Eine Analyse des Destillationsrückstandes ergab, dass der Destillationsrückstand die verbleibenden 17 % an Produkt enthielt.

Beispiel 4 : 4-Brombenzaldehyd In einem 100 ml Doppelmantelgefäß wurden 200 mi Essigsäureanhydrid, 0,24 g Mangan (II) acetat, 9,8 g Schwefelsäure und 34,1 g 4-Bromtoluol vorgelegt. Es wurde auf 16 °C abgekühlt und 10,0 g Ozon in einem Zeitraum von 75 Minuten eingeleitet.

Nach beendeter Ozonolyse wurde mit Stickstoff das im Lösungsmittel vorhandenes Ozon ausgeblasen. Danach wurden 100 mi Essigsäureanhydrid abdestilliert und die verbleibenden 100m1 der Reaktionslösung in 300 ml Wasser bei Siedetemperatur eingetropft und 1 Stunde lang bei Siedetemperatur gerührt. Nach dem Erkalten der Reaktionslösung wurde mit jeweils 200 mi MTBE 2 Mal extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vaku- um entfernt.

Ausbeute gesamt : 30,8g (83% d. Th.) 99 % reiner p-Brombenzaldehyd Beispiel 5 : 4-tert-Butylbenzaldehyd In einem 100 ml Doppelmantelgefäß wurden 200 ml Essigsäureanhydrid, 0,24 g Mangan (11) acetat, 9,8 g Schwefelsäure und 14,8 g 4-tert-Butyltoluol vorgelegt. Es wurde auf 16 °C abgekühit und 5,25 g Ozon in einem Zeitraum von 95 Minuten ein- geleitet.

Nach beendeter Ozonolyse wurde mit Stickstoff das im Lösungsmittel vorhandene Ozon ausgeblasen. Danach wurden 100 ml Essigsäureanhydrid abdestilliert und die verbleibenden 100 ml der Reaktionslösung in 500 ml Wasser bei Raumtemperatur eingetropft und mit Dichlormethan 2 mal extrahiert. Die vereinigten organischen Ex- trakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 92 % d. Th Analyse GC : (10 % 4-tert-Butyltoluol ; 90 % 4-tert-Butylbenzaldehyd) Beispiel 6 : 4-Brombenzaldehyddiacetat (4-Brombenzaldehydacylal) In einem 100 ml Doppelmantelgefäß wurden 200 ml Essigsäureanhydrid, 0,24 g Mangan (ll) acetat, 9,8 g Schwefelsäure und 34,1 g 4-Bromtoluol vorgelegt. Es wurde auf 16 °C abgekühlt und 10,0 g Ozon in einem Zeitraum von 75 Minuten eingeleitet.

Nach beendeter Ozonolyse wurde mit Stickstoff das im Lösungsmittel vorhandene Ozon ausgeblasen. Danach wurden 100 mi Essigsäureanhydrid abdestilliert und die verbleibenden 100m1 der Reaktionslösung in 500 mi Wasser bei Raumtemperatur eingebracht und der kristalline Niederschlag filtriert. Die Mutterlauge wurde mit je 50 ml Dichlormethan dreimalig extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : > 98 % d. Th 4-Brombenaldehyddiacetat in 99% Reinheit Beispiel 7 : p-Brombenzaldehyddimethylacetal In einem 50 ml Einhalskolben wurden 20 ml Methanol, lOg p-Brom- benzaldehyddiacetat, hergestellt nach Beispiel 6, und 0,8 g Schwefelsäure vorge- legt. Es wurde für 1 Stunde auf Siedetemperatur erhitzt. Nach dem Erkalten der Re- aktionslösung wurde mit je 20 mi ges. Natriumhydrogebcarbonatlösung 2 Mal gewa- schen. Die wässrigen Phasen wurden mit THF extrahiert und die vereinigten organi- schen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Eine Analyse des Tetrahydrofuran- Extraktes ergab 99 % p-Brombenzaldehyddimethylacetal.

Beispiel 8 : 4-tert-Butylbenzaldehyddiacetat (4-tert-Butylbenzaldehydacylal) In einem 100 ml Doppelmantelgefäß wurden 200 ml Essigsäureanhydrid, 0,25 g Mangan (11) acetat, 4,8 g Schwefelsäure und 14,1 g 4-tert-Butyltoluol vorgelegt. Es wurde auf 16'C abgekühlt und eine äquimolare Menge an Ozon in einem Zeitraum von 20 Minuten eingeleitet.

Nach beendeter Ozonolyse wurde mit Stickstoff das im Lösungsmittel vorhandene Ozon ausgeblasen. Danach wurden 100 ml Essigsäureanhydrid abdestilliert und die verbleibenden 100 mi der Reaktionslösung in 200 ml Wasser bei Raumtemperatur eingebracht. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, die Mutterlauge mit je 50 ml Dichlormethan dreimalig extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : > 98 % d. Th ; 4-tert.-Butylbenzaldehyddiacetat in 99% Reinheit Beispiel 9 : 3,4-Dichlorbenzaldehyd In einem 100 mi Doppelmantelgefäß wurden 200 ml Essigsäureanhydrid, 0,24 g Mangan (ll) acetat, 9,8 g Schwefelsäure und 34,5 g 3,4-Dichlortoluol vorgelegt. Es wurde auf 16 °C abgekühlt und 10,0 g Ozon in einem Zeitraum von 75 Minuten ein- geleitet.

Nach beendeter Ozonolyse wurde mit Stickstoff das im Lösungsmittel vorhandene Ozon ausgeblasen. Danach wurden 100 ml Essigsäurenhydrid abdestilliert und die verbleibenden 100 mi der Reaktionslösung in 250 ml Wasser bei Raumtemperatur eingetropft und auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der kristalline Nieder- schlag filtriert.

Ausbeute : 89 % 3,4-Dichlorbenzaldehyd (98 % Reinheit) Beispiel 10 : 3, 4-Difluorbenzaldehyd In einem 100 ml Doppelmantelgefäß wurden 200 ml Essigsäureanhydrid, 0,05 g Mangan (ll) acetat, 1,91 g Schwefelsäure und 14,1 g Difluortoluol vorgelegt. Es wurde auf 16 °C abgekühlt und 2,0 g Ozon in einem Zeitraum von 30 Minuten eingeleitet.

Nach beendeter Ozonolyse wurde mit Stickstoff das im Lösungsmittel vorhandene Ozon ausgeblasen. Danach wurden 100 ml Essigsäureanhydrid abdestilliert und die verbleibenden 100 mi der Reaktionslösung in 300 ml Wasser bei Raumtemperatur eingetropft und auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Dichlormethan 2 malig extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat ge- trocknet und eingedampft. Das nicht umgesetzte Substrat wurde abdestilliert und es wurde ein leicht gelbliches Öl erhalten.

Ausbeute : 92 % 3,4-Difluorbenzaldehyd (97 % Reinheit) Beispiel 11 : 3,4-Dichlorbenzaldehyddiacetat In einem 100 mi Doppelmantelgefäß wurden 200 ml Essigsäureanhydrid, 0,12 g Mangan (ll) acetat, 9,8 g Schwefelsäure und 16,1 g 2,4-Dichlortoluol vorgelegt. Es wurde auf 16'C abgekühlt und 5,26 g Ozon in einem Zeitraum von 70 Minuten ein- geleitet.

Nach beendeter Ozonolyse wurde mit Stickstoff das im Lösungsmittel vorhandene Ozon ausgeblasen. Danach wurde der kristalline Niederschlag filtriert. Die Reaktions- lösung wurde mit je 50 ml Dichlormethan dreimalig extrahiert und die vereinigten or- ganischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 90,5 % 3,4-Dichlorbenzaldehyddiacetat Beispiel 12 : 3,4-Difluorbenzaldehyddiacetat In einem 100 ml Doppelmantelgefäß wurden 200 mi Essigsäureanhydrid, 0,05 g Mangan (ll) acetat, 1,91 g Schwefelsäure und 15,0 g 3,4-Difluortoluol vorgelegt. Es wurde auf 16'C abgekühlt und 2,0 g Ozon in einem Zeitraum von 30 Minuten einge- leitet.

Nach beendeter Ozonolyse wurde mit Stickstoff das im Lösungsmittel vorhandene Ozon ausgeblasen. Danach wurden 100 ml Essigsäureanhydrid abdestilliert mit Dichlormethan 2 malig extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Ausbeute : 95% d. Th. 3,4-Difluorbenzaldehyddiacetat Beispiel 13 : 3-Chlorbenzaldehyd In einem 100 ml Doppelmantelgefäß wurden 200 ml Essigsäureanhydrid, 0,08 g Cer (lit) acetat, 4,9 g Schwefelsäure und 12,65 g 3-Chlortoluol vorgelegt. Es wurde auf 16 °C abgekühit und 5,15 g Ozon in einem Zeitraum von 75 Minuten eingeleitet.

Nach beendeter Ozonolyse wurde mit Stickstoff das im Lösungsmittel vorhandene Ozon ausgeblasen. Danach wurden 100 ml Essigsäureanhydrid abdestilliert und die verbleibenden 100 ml der Reaktionslösung in 400 ml Wasser bei Raumtemperatur eingebracht und auf 60 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde mit Dichlormethan 2 mal extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrock- net und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.

Ausbeute 93% d. Th. 3-Chlorbenzaldehyd Beispiel 14 : Acetophenon In einem 50 ml Doppelmantelgefäß wurden 50 ml eines organischen Lösungsmittels (oder Gemische davon), 200 mg Ethylbenzol und in etwa 20 mg eines Übergangs- metallkatlysators (siehe Tabelle) vorgelegt und auf 25 bis 5'C abgekühlt. Danach wurde ein Sauerstoff/Ozongemisch (11g Ozongehalt) bei guter Rührung durchgelei- tet. Nach beendeter Ozonolyse wurde mit Stickstoff das restliche Ozon ausgeblasen Eine Analyse des Reaktionsgemisches ergab in Durchschnitt folgende Werte : 92 % Acetophenon, 5 % 1-Methyl-benzyl-acetat, 3% 1-Phenylethanol Folgende Katalysatoren und Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemische wurden ver- wendet : Katalysatoren Lösunsmittel Ni (i OAc2 CH3COOH/CH2C12 Cu II OAc2 CH3COOH/CH2C12 Co (l Ac02 CH3COOH/CH2C12 Ce III)AcO3 CH3COOH/CH2Cl2 Mn III)AcO3 CH3COOH/CH2Cl2 Mn II)AcO2 CH3COOH/CH2Cl2 BiPyrPd(II)Cl2 CH3COOH/CH2Cl2 Ni(II)OAc2 CH3COOH Cu(II)OAc2 CH3COOH Co(II)AcO2 CH3COOH Ce III)AcO3 CH3COOH Mn III)AcO3 CH3COOH Mn II Ac02 CH3COOH BiPyrPd(II)Cl2 CH3COOH Ni II OAc2 MeOH Cu II OAc2 MeOH Co II AcO2 MeOH Ce III Ac03 MeOH Mn III AcO3 MeOH Mn II AcO2 MeOH BiPyrPd(II)Cl2 MeOH Beispiel 15 : Umsetzung von 1 0, 1 1-Dihydro-5H-dibenzolb, qazepin-5-carbon- säureamid In einem 100 mi Doppelmantelgefäß wurden 200 mi Essigsäureanhydrid, 0,2 g Man- gan (ll) acetat, 1,2 g Schwefelsäure und 2 g 10,11-Dihydro-5H-dibenzo [b, flazepin-5- carbonsäureamid vorgelegt. Es wurde auf 16 °C abgekühlt und Ozon eingeleitet.

Nach beendeter Ozonolyse wurde mit Stickstoff das im Lösungsmittel vorhandene Ozon ausgeblasen. Danach wurde die Reaktionslösung langsam in 100 ml Wasser eingetropft und 1 Stunde lang gerührt.

Eine Analyse der Reaktionslösung mittels HPLC ergab > 99% Umsetzung von 10, 11-Dihydro-5H-dibenzo [b, faazepin-5-carbonsäureamid Beispiel 16 : chemische Umsetzung von p-Brombenzaldehyddiacetat zu p- Brombenzaldehyd In einem 20 ml Reaktionsgefäß wurden jeweils p-Brombenzaldehyddiacetat, herge- stellt nach Beispiel 6, vorgelegt und mit den in nachstehender Tabelle angeführten Reagenzien bei 25°C umgesetzt. Die Reaktionen wurden mittels Gaschroma- tographie analysiert. Resultate und Reaktionsbedingungen und Umsetzungen sind der Tabelle zu ent- nehmen. Nr. Lösungsmittel Reag. Aldehyd Diacetat Monoacetat Andere [%] [%] [%] [%] 1 THF K2CO3 38 45 17 - 2 MeOH K2CO3 84 0 16 - 3 MeOH Lewatit 44 44 1 2 4 MeOH H2SO4 83 0 17 - 5 MeOH Amberlyst 82 0 1 8 6 CH2CI2/H20 Kieselgel 5, 9 80, 2 1 4 7 Heptan/H20 K2CO3 17 67 16 8 Heptan/H20 NaOH 38 44 18 - 9 Ether/H20 Na2CO3 12 71 17 10 MeOH HNO3 85 0 15 - 11 IVIeOH TFA 46 22 14 18 12 CCl4/H2O TFA 75 5 16 4 Beispiel 17 : enzymatische Umsetzung von p-Brombenzaldehyddiacetat zu p- Brombenzaldehyd In einem 20 mi Reaktionsgefäß wurden das zu entschützende Diacylal in einer Puf- ferlösung oder in reinem Wasser suspendiert und bei 25°C jeweils eine definierte Enzymmenge zugegeben. Die Lösung wurde mittels Gaschromatographie analysiert.

(siehe Tabelle) Nr. Lösungsmittel LIPASE Aldehyd Diacetat Monoacetat [%] [%] [%] 1 Puffer pH 7,02 CE Amano 5 86 14 2 Puffer pH 7,02 PBH Lot. SO 84 16 35-001 3 Puffer pH 7,02 PL Lot. P-2-2 86 14 - 4 Puffer pH 7,02 Lot. AO065 84 16 - 5 H20 CE Amano 5 45 45 10 6 H20/Na2CO3 CE Amano 5 82 18