| EP0885568A1 | 1998-12-23 | |||
| ES8609192A1 | 1986-07-16 | |||
| US2813892A | 1957-11-19 | |||
| FR2601249A1 | 1988-01-15 |
De La, Torre Ramirez Jorge Mario (Col. Civac C.P, Jiutepec Morelos, MX)
| 1. | Un método de fabricación de gluconolactato de calcio caracterizada porque comprende los pasos de : 1) cargar en un reactor provisto de agitador y chaqueta de calefacción agua filtrada de aproximadamente 10% hasta 20% preferentemente 14%; 2). agitar y adicionar hidróxido de calcio de aproximadamente 7% hasta 14% preferentemente 13% ; 3) mantener la agitación el tiempo suficiente para homogeneizar; 4) con la agitación adicionar gradualmente ácido láctico de aproximadamente 10% hasta 20% preferentemente 14% y calentar a una temperatura de aproximadamente 70°C hasta 110°C ; 5) mantener el rango de temperatura de aproximadamente 70°C hasta 110°C por un periodo de tiempo suficiente para que la reacción se estabilice; 6) enfriar hasta alcanzar una temperatura de calentamiento de aproximadamente 70°C hasta 90°C ; 7) adicionar continuamente ácido gluconico o su equivalente de gluco delta lactona de aproximadamente 40% hasta 65% preferentemente 55% manteniendo la agitación del reactor y manteniendo la temperatura de reacción de aproximadamente 70°C hasta 90°C durante un periodo de aproximadamente 6 horas, desde el inicio hasta finalizar la reacción; 8) una vez concluida la reacción ajustar el pH entre 4.0 hasta 5.5 y adicione carbón activado en cantidad suficiente para decolorar la solución; 9) filtrar la solución para eliminar los materiales en suspensión; 10) secado a presión reducida, para esto evaporar la solución filtrada en un evaporador provisto de agitador y chaqueta para calentamiento y a presión reducida de aproximadamente entre 15 hasta 25 pulgadas de mercurio (plg/Hg), en un rango de temperatura de aproximadamente 50°C hasta 120°C preferentemente de 68°C hasta 72°C, hasta una concentración de aproximadamente 60% hasta 90% preferentemente 80% hasta 85% para que el producto cristalice en forma cristalina y no en forma amorfa; 11) secado final, el producto final obtenido se seca en un secador de charolas a una temperatura aproximada de 80°C hasta 120°C durante un tiempo suficiente para alcanzar una concentración mínima de aproximadamente 95% hasta 99% preferentemente 98%. |
| 2. | El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se obtiene el gluconolactato de calcio de la fórmula III con un peso molecular (PM) de 324.298 y forma cristalina. |
| 3. | El gluconolactato de calcio de la fórmula III caracterizado porque tiene la siguiente estructura : CH20H (CHOH) 4COOCaCOOCH (OH)CH3. |
| 4. | El gluconolactato de calcio de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado porque el peso molecular es 324.298. |
| 5. | Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto como se reivindica en la reivindicación 3 en combinación con uno o varios portadores farmacéuticamente aceptables como ácido cítrico y bicarbonato de sodio entre otros. |
| 6. | Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado por que el portador o excipientes se seleccionan de entre los siguientes compuestos ; ácido cítrico, carbonato y bicarbonato de sodio, pluracol, sacarina, benzoato de sodio, Glicerina, Lactosa, alcohol etílico, alcohol isopropílico, aspartame y saborisante soluble en agua. |
| 7. | Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado por que esta en presentación de comprimido efervescente. |
| 8. | Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado porque el gluconolactato de calcio se mezcla con glicerina y/o benzoato de sodio, este en presencia de un alcohol para conferirle una propiedad aglutinante que le permite aglomerar a los demás excipientes entre ellos el carbonato de calcio como ingrediente activo y de esta forma poder hacer la compresión de la tableta, obteniéndose el comprimido efervescente. |
| 9. | El uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 3 para preparar una composición para tratar la hipocalcemia el hipoparatiroidismo la hosteomalacia el raquitismo el tratamiento sintomático de osteoporosis en especial en la menopausia, calcificar en la lactancia y para calcificar en la niñez. REIVINDICACIONES MODIFICADAS [recibidas por la Oficina Internacional el 15 de noviembre de 2002 (15. 5.)). 02) : reivindicaciones 39 modificadas : reivindicaciones 1013 añadidas : otras reivindicaciones sin modificación (5 páginas)] 1. Un método de fabricación de gluconolactato de calcio caracterizada porque comprende los pasos de : 1) cargar en un reactor provisto de agitador y chaqueta de calefacción agua filtrada de aproximadamente 10% hasta 20% preferentemente 14% ; 2). agitar y adicionar hidróxido de calcio de aproximadamente 7% hasta 14% preferentemente 13% ; 3) mantener la agitación el tiempo suficiente para homogeneizar; 4) con la agitación adicionar gradualmente ácido láctico de aproximadamente 10% hasta 20% preferentemente 14% y calentar a una temperatura de aproximadamente 70°C hasta 110°C ; 5) mantener el rango de temperatura de aproximadamente 70°C hasta 110°C por un periodo de tiempo suficiente para que la reacción se estabilice; 6) enfriar hasta alcanzar una temperatura de calentamiento de aproximadamente 70°C hasta 90°C ; 7) adicionar continuamente ácido gluconico o su equivalente de gluco delta lactona de aproximadamente 40% hasta 65% preferentemente 55% manteniendo la agitación del reactor y manteniendo la temperatura de reacción de aproximadamente 70°C hasta 90°C durante un periodo de aproximadamente 6 horas, desde el inicio hasta finalizar la reacción; 8) una vez concluida la reacción ajustar el pH entre 4.0 hasta 5.5 y adicione carbón activado en cantidad suficiente para decolorar la solución; 9) filtrar la solución para eliminar los materiales en suspensión; 10) secado a presión reducida, para esto evaporar la solución filtrada en un evaporador provisto de agitador y chaqueta para calentamiento y a presión reducida de aproximadamente entre 15 hasta 25 pulgadas de mercurio (plg/Hg), en un rango de temperatura de aproximadamente 50°C hasta 120°C preferentemente de 68°C hasta 72°C, hasta una concentración de aproximadamente 60% hasta 90% preferentemente 80% hasta 85% para que el producto cristalice en forma cristalina y no en forma amorfa; 11) secado final, el producto final obtenido se seca en un secador de charolas a una temperatura aproximada de 80°C hasta 120°C durante un tiempo suficiente para alcanzar una concentración mínima de aproximadamente 95% hasta 99% preferentemente 98%. |
| 10. | 2 El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se obtiene el gluconolactato de calcio de la fórmula III con un peso molecular (PM) de 324.2994 y forma cristalina. |
| 11. | El gluconolactato de calcio de la fórmula III CH20H (CHOH) 4COOCaCOOCH (OH)CH3 caracterizado porque tiene un comportamiento térmico siguiente; a temperatura ambiente hasta 145°C se nota un pequeño cambio de su color inicial a un color beige, posteriormente a 158°C tiene un cambio ligeramente a color beige claro, a los 170°C cambia a un color beige dorado con un desplazamiento del producto hacia la parte superior del capilar, así continua hasta alcanzar una temperatura de 204°C donde se observa un color café tostado con signos claros de descomposición, el valor promedio de la temperatura en la cual se empieza a desplazar el producto es de 171°C. |
| 12. | El gluconolactato de calcio de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado porque su densidad aparente y compactada es de 0.690 y de 0.883 respectivamente clasificado en malla 30. |
| 13. | El gluconolactato de calcio de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado porque su solubilidad es lentamente soluble en una parte de agua a 25°C con saturación y fácilmente soluble en 5 partes de agua, fácilmente soluble en dos partes de agua hirviendo y lentamente soluble en una parte con saturación, insoluble en metanol, insoluble en alcohol (0. 01 : 100). |
| 14. | El gluconolactato de calcio de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado porque su pH en solución al 5% es de 5.5 hasta 6.5. |
| 15. | El gluconolactato de calcio de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado porque su peso molecular es de 324.2994 usando la técnica (FAB) Fast Atom Bombard fase negativa mostrando los siguientes valores que determinan el peso molecular, en la prueba con el gluconolactato de calcio se uso agua como disolvente y la matriz de soporte el alcohol 3 nitrobencilico donde se encontró primeramente el pico característico en 89 del ion lactato, seguido del 195 correspondiente al ion del gluconato y finalmente el de 323 de formula [C9H15010]correspondiente al de la molécula menos un protón [NH+]correspondiente a un protón de los hidroxilos del sistema. |
| 16. | El gluconolactato de calcio de conformidad con la reivindicación 3 caracterizado porque tiene un valor en su miliequivalente de gluconolactato de calcio igual a 0.01621497 gramos, considerando que cada mililitro de solución 0.05 M de ecdetato disódico es equivalente a 16.21497 mg de gluconolactato de calcio. |
| 17. | Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto como se reivindica en la reivindicación 3 en combinación con uno o varios portadores farmacéuticamente aceptables como ácido cítrico y bicarbonato de sodio entre otros. |
| 18. | Un compuesto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 9 caracterizado por que el portador o excipientes se seleccionan de los siguientes compuestos : ácido cítrico, bicarbonato de sodio, pluracol, sacarina, benzoato de sodio, Glicerina, Lactosa, alcohol etílico, alcohol isopropílico, aspartame y saborisante soluble en agua. |
| 19. | Un compuesto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 9 caracterizado porque esta en presentación de comprimido efervescente. |
| 20. | Un compuesto farmacéutico de conformidad con la reivindicación 9 caracterizado porque el gluconolactato de calcio se mezcla con glicerina y/o benzoato de sodio, este en presencia de un alcohol para conferirle una propiedad aglutinante que le permite aglomerar a los demás excipientes entre ellos el carbonato de calcio como ingrediente activo y de esta forma poder hacer la compresión de la tableta obteniéndose el comprimido efervescente. |
| 21. | El uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 3 para preparar una composición para tratar la hipocalcemia el hipoparatiroidismo la hosteomalacia el raquitismo el tratamiento sintomático de osteoporosis en especial en la menopausia, calcificar en la lactancia y para calcificar en la niñez. |
Campo de la Invención.
Esta invención se relaciona con los métodos de fabricación de gluconolactato de calcio y las composiciones formadas por estas, sus procesos y su uso del mismo. En particular, la invención se relaciona con los métodos de fabricación de gluconolactato de calcio mediante la reacción de ácido gluconico o la hidrólisis de la gluco delta lactona en agua con ácido láctico en presencia de hidróxido de calcio para obtener el gluconolactato de calcio en una sola molécula.
Antecedentes de la Invención.
Se conocen procedimientos para obtener composiciones de la sal mixta de gluconolactato de calcio que se forman por la adición de gluco-delta-lactona y lactato de calcio en presencia de carbonato de calcio como se muestra en la aplicación de patente (ES) española solicitud No. 544,925. Obteniéndose la sal mixta de gluconolactato de calcio, esta sal mixta obtenida por este proceso no es un producto con una estequiométria balanceada, es decir con la sal mixta se obtienen concentraciones de calcio a veces inferiores a 90%, las cuales se ajustan para aumentar el contenido de calcio aprobatorio, o bien existen mezclas con la sal mixta que excede el contenido aprobatorio máximo 102% y llegándose a tener hasta 108% con lo cual queda fuera de rango, además las condiciones de reacción y reactantes
no producen un compuesto con un peso molecular definido.
DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con los métodos de fabricación de gluconolactato de calcio y las composiciones formadas por estas, sus procesos y su uso del mismo. En particular, la invención se relaciona con los métodos de fabricación de gluconolactato de calcio mediante la reacción de ácido gluconico o la hidrólisis de la gluco delta lactona en agua con ácido láctico en presencia de hidróxido de calcio para obtener el gluconolactato de calcio.
El gluconolactato de calcio se obtiene a partir de la reacción de los ácidos láctico y gluconico en medio acuoso, el producto final obtenido se ajusta a un pH de 4.0 hasta 5.5 y se trata con carbón activado, se filtra y se evapora a presión reducida hasta una concentración de 60% hasta 90%, preferentemente hasta una concentración de 80% hasta 85% como mínimo. Por último el producto se seca en un secador de charolas a una temperatura aproximada de entre 80°C hasta 120°C, preferentemente a una temperatura aproximada de entre 95°C hasta 115°C hasta alcanzar una concentración mínima de aproximadamente 95% hasta 99%, preferentemente hasta 98%.
Con esta reacción se obtiene un producto con una estequiométria balanceada, obteniéndose una sola molécula de la fórmula general III, con un peso molecular (PM) de 324.298, que no ha sido obtenido con anterioridad, es decir es un compuesto y no una mezcla.
Con este producto se obtiene un contenido de calcio dentro de la molécula de 12.35% que corresponde al 100% teórico, es decir en este caso se obtiene desde 98% como mínimo hasta 99.9% de calcio de acuerdo con la siguiente fórmula : % de calcio teórico = (40.08/324.298) X 100= 12.35% en donde PM de gluconolactato de calcio = 324.298 PM del calcio = 40.08 Sorprendentemente se observa que este compuesto tiene la ventaja sobre la mezcla, es decir con la mezcla se obtienen concentraciones inferiores a 90% las cuales se ajustan adicionando calcio, para subir el contenido de calcio aprobatorio, o bien existen mezclas que exceden el contenido de calcio aprobatorio máximo, es decir de 102% llegándose a tener hasta 108%, lo cual queda fuera de rango, mientras que en esta reacción se esta proponiendo el contenido de calcio en el compuesto, es decir el calcio en el compuesto se encuentra en una proporción estequiométrica, dando un contenido de calcio de aproximadamente 98% hasta 99.9% práctico, sin la necesidad de adicionar o quitar calcio.
Además la sal obtenida es un producto anhidro en forma cristalina y no amorfa, lo que confiere al compuesto un alto grado de solubilidad, además la forma
aproximadamente 98% hasta 99.9% práctico, sin la necesidad de adicionar o quitar calcio.
Además la sal obtenida es un producto anhidro en forma cristalina y no amorfa, lo que confiere al compuesto un alto grado de solubilidad, además la forma cristalina que se obtiene es la que se solubiliza con mayor facilidad a diferencia de la forma amorfa que no es tan soluble ni tiene las mismas propiedades fisicoquímicas.
A continuación se presenta el esquema de reacción para la obtención de gluconolactato de calcio : Ácido gluconico Ácido láctico Hidróxido de calcio (I) (II) 196.16 90.08 74.10 Gluconolactato de calcio Agua CH20H- (CHOH) 4-COOCaCOO-CH (OH)-CH3 + 2H20 (III) 324.298 36 *El rendimiento de reacción del gluconolactato de calcio es el estequiométrico (100%) En la tabla I siguiente se muestra el punto de fusión del gluconolactato de calcio.
TABLA I Muestra Temp. (pf) °C Observaciones III 85° Sigue igual sin ningún cambio (color blanco sin desplazarse) III 128° Sigue igual III 145° Sigue igual sin desplazarse, empieza a cambiar a ligeramente beige.
La relación estequiométrica en porcentaje de las materias primas es la siguiente : Acido láctico 10% hasta 20% Hidróxido de calcio 7% hasta 14% Acido gluconico 40% hasta 65% Agua 10% hasta 20% *carbón activado Preferentemente la relación estequiométrica en porcentaje de las materias primas es la siguiente : Acido láctico 14% Hidróxido de calcio 13% Acido gluconico 55% Agua 18% *carbón activado
ácido láctico en presencia de agua para obtener el gluconolactato de calcio.
El método de fabricación comprende los siguientes pasos : 1) cargar en un reactor provisto de agitador y chaqueta de calefacción agua filtrada de aproximadamente 10% hasta 20% preferentemente 14%; 2). agitar y adicionar hidróxido de calcio de aproximadamente 7% hasta 14% preferentemente 13% ; 3) mantener la agitación el tiempo suficiente para homogeneizar; 4) con la agitación adicionar gradualmente ácido láctico de aproximadamente 10% hasta 20% preferentemente 14% y calentar a una temperatura de aproximadamente 70°C hasta 110°C ; 5) mantener el rango de temperatura de aproximadamente 70°C hasta 110°C por un periodo de tiempo suficiente para que la reacción se estabilice; 6) enfriar hasta alcanzar una temperatura de calentamiento de aproximadamente 70°C hasta 90°C ; 7) adicionar continuamente ácido gluconico o su equivalente de gluco delta lactona de aproximadamente 40% hasta 65% preferentemente 55% manteniendo la agitación del reactor y manteniendo la temperatura de reacción de aproximadamente 70°C hasta 90°C durante un periodo de tiempo de aproximadamente 6 horas, desde el inicio hasta finalizar la reacción; 8) una vez concluida la reacción ajustar el pH entre 4.0 hasta 5.5 y adicione carbón activado en cantidad suficiente para decolorar la solución; 9) filtrar la solución para eliminar los materiales en suspensión ; 10) secado a presión reducida, para esto evaporar la solución filtrada en un evaporador provisto de agitador y chaqueta para calentamiento y a
presión reducida de aproximadamente entre 15 hasta 25 pulgadas de mercurio (plg/Hg), en un rango de temperatura de aproximadamente 50°C hasta 120°C preferentemente de 68 °C hasta 72°C, hasta una concentración de aproximádamente 60% hasta 90% preferentemente 80% hasta 85% para que el producto cristalice en forma cristalina y no en forma amorfa; 11) secado final, el producto final obtenido se seca en un secador de charolas a una temperatura aproximada de 80°C hasta 120°C durante un tiempo suficiente para alcanzar una concentración mínima de aproximadamente 95% hasta 99% preferentemente 98%.
Este método de fabricación permite obtener las cantidades molares estequiométricas para obtener una sola molécula de gluconolactato de calcio, con un peso molecular definido y de acuerdo a su estequiométria, la obtención de un producto por medio de una reacción química la cual es llevada a cabo en condiciones de presión reducida, la cristalización de un producto sin solventes y a presión reducida, secado del producto a una temperatura elevada.
El producto obtenido por este método permite la obtención de un producto con una estequiométria balanceada obteniéndose sorprendentemente una sola molécula con un PM de 324.298 que no ha sido determinado con anterioridad.
El gluconolactato de calcio así obtenido, puede ser usado solo o en combinación con excipientes conocidos en el arte por el técnico en la materia para formar o preparar composiciones o medicamentos.
El gluconolactato de calcio así obtenido, puede ser usado como calcificante en general, para prevenir la hipocalcemia el hipoparatiroidismo la hosteomalacia el raquitismo el tratamiento sintomático de osteoporosis en especial en la menopausia, calcificar en la lactancia y para calcificar en la niñez.
La presentación preferida, es en forma de calcio efervescente mezclado con excipientes como por ejemplo ácido cítrico, bicarbonato de sodio para hacerlo efervescente y soluble, etc. Por ejemplo comprimidos efervescentes con cualquier tipo de excipientes tales como ácido cítrico, bicarbonato de sodio, sacarina, aspartame, pluracol, benzoato de sodio, glicerina, Lactosa, alcohol etílico, alcohol isopropílico y saborisante soluble en agua.
Una composición farmacéutica comprende un compuesto de gluconolactato de calcio en combinación con un portador o varios farmacéuticamente aceptables conocidos en el arte.
Una composición farmacéutica que contiene gluconolactato de calcio y que se mezcla con glicerina o benzoato de sodio y alcohol para conferirle una propiedad aglomerante que le permite aglutinar otros portadores o excipientes incluyendo carbonato y bicarbonato de calcio como ingrediente activo lo que nos permite obtener una tableta efervescente.
EJEMPLOS.
Ejemplo 1 En un reactor provisto de agitador y chaqueta de calefacción se carga 605 litros de agua filtrada, se
agita y enseguida se adiciona 108.3 Kg de hidróxido de calcio, manteniendo la agitación durante un tiempo suficiente para homogenizar la mezcla de reacción, adicionar gradualmente con agitación 142.028 Kg de ácido láctico y calentar a una temperatura aproximadamente de entre 70°C hasta 110°C preferentemente 100°C, mantener el rango de temperatura aproximadamente de entre 70°C hasta 110°C por un periodo de tiempo suficiente para que la reacción se estabilice, enseguida enfriar para alcanzar una temperatura de aproximadamente de entre 70°C hasta 90°C, continuar con la adición de 544.35 Kg de ácido gluconico, manteniendo la agitación del reactor y manteniendo la temperatura de reacción de aproximadamente de entre 70°C hasta 110°C durante 6 horas desde el inicio hasta finalizar la reacción, una vez concluida la reacción ajustar el pH de entre 4.0 hasta 5.5 y adicionar 2.0 Kg de carbón activado para decolorar la solución, filtrar, para esto una vez que se trato con el carbón activado se filtra la solución para eliminar materiales en suspensión, secado a presión reducida para esto se evapora la solución filtrada en un evaporador provisto de agitador y chaqueta para calentamiento y a presión reducida entre 15 hasta 25 pulgadas/mercurio (plg/Hg), en un rango de temperatura aproximada de 50°C hasta 120°C preferentemente entre 68°C hasta 72°C, hasta una concentración aproximada de entre 60% hasta 90% preferentemente 82%, secado final, el producto final obtenido se seca en un secador de charolas a una temperatura aproximada de 80°C hasta 120°C preferentemente 110°C durante un tiempo suficiente para
alcanzar una concentración mínima de aproximadamente 95% hasta 99% preferentemente 98%.
Ejemplo 2 Se usaron las mismas condiciones que aquéllas descritas en el Ejemplo 1 excepto que hace reaccionar 6 moles de ácido láctico con 4 moles de ácido gluconico y 5 moles de hidróxido de calcio, en medio acuoso para obtener, 3 moles de lactato de calcio, 2 moles de gluconato de calcio, 8 moles de agua, 2 moles del dihidrato de gluconolactato de calcio.
Este ejemplo las 2 moles del dihidrato de gluconolactato de calcio hacen que el compuesto sea altamente soluble en agua la forma cristalina.
Ejemplo 3 Se usaron las mismas condiciones que aquéllas descritas en el Ejemplo 1 excepto que hace reaccionar 3 partes de lactato de calcio con 2 partes de gluconato de calcio con hidróxido de calcio en medio acuoso, para obtener mezcla de gluconolactato de calcio en la proporción 3/2.
Ejemplo 4 Se usaron las mismas condiciones que aquéllas descritas en el Ejemplo 1 manteniendo todos los rangos de temperatura, presión y condiciones como se mencionan en el ejemplo con anterioridad excepto que en lugar de usar ácido glucónico como se mostró ahora se uso gluco delta
lactona en cantidad equivalente para tener formado la misma cantidad de ácido glucónico requerida en el ejemplo 1 y teniendo un volumen en total que no exceden la reacción en su cantidad de agua de reacción de 900 litros.
Ejemplo 5 Se formula una composición que tiene gluconolactato de calcio con excipientes en las siguientes proporciones : Gluconolactato de Calcio 40% hasta 50% Carbonato de Calcio 4% hasta 6% Glicerina 0% hasta 5% Acido Citrico 20% hasta 40% Bicarbonato de Sodio 10% hasta 25% Pluracol 0% hasta 10% Sacarina 0% hasta 2% Benzoato de Sodio 0% hasta 4% Alcohol Etílico 0% hasta 50% Alcohol Isopropílico 0% hasta 50% Saborisante 0% hasta 2% Lactosa 0% hasta 10% La presente invención no debe ser considerada como limitada a los ejemplos particulares descritos anteriormente, sino que debe entenderse para cubrir todos los aspectos de la invención claramente como se observa en las reivindicaciones adjuntas. Varias modificaciones, procesos equivalentes, así como también numerosas estructuras a las cuales la presente invención puede ser aplicable y será fácilmente claro a aquéllos expertos al arte hacia el cual la presente invención se dirige sobre la revisión al instante de la especificación.