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Title:
METHOD FOR PRODUCING SUBSTITUTED N-ARYL PYRAZOLES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2019/224138
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a method for producing compounds of formula (I), (I), based on compounds of formula (II), (II), wherein R1, R2 and R3 have the above meaning and wherein R1 and R3 do not simultaneously represent hydrogen in a compound. The invention also relates to the compounds of formulas (IVa), (IVb), (V) and (VI), wherein R1, R2, R3, R5, M and n have the above meaning.

Inventors:
REMBIAK ANDREAS (DE)
MECHLER THOMAS (DE)
FORD MARK JAMES (DE)
Application Number:
PCT/EP2019/062922
Publication Date:
November 28, 2019
Filing Date:
May 20, 2019
Export Citation:
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Assignee:
BAYER AG (DE)
International Classes:
C07D231/12; C07C243/28; C07D307/20
Domestic Patent References:
WO2015067647A12015-05-14
WO2015067646A12015-05-14
WO2016174052A12016-11-03
WO2005103035A12005-11-03
WO2006137395A12006-12-28
WO2009030457A12009-03-12
WO2010013567A12010-02-04
WO2011009540A22011-01-27
Foreign References:
US20030187233A12003-10-02
US20030187233A12003-10-02
US20020082274A12002-06-27
EP2319830A12011-05-11
US20020198399A12002-12-26
Other References:
LARA M. GROVES ET AL: "From Ligand to Phosphor: Rapid, Machine-Assisted Synthesis of Substituted Iridium(III) Pyrazolate Complexes with Tuneable Luminescence", CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, vol. 23, no. 39, 21 June 2017 (2017-06-21), DE, pages 9407 - 9418, XP055489820, ISSN: 0947-6539, DOI: 10.1002/chem.201701551
TE HU ET AL: "Exploring Flow Procedures for Diazonium Formation", MOLECULES, vol. 21, no. 918, 14 July 2016 (2016-07-14), pages 1 - 23, XP055489839, DOI: 10.3390/molecules21070918
ORG. PROC. RES. DEV., vol. 15, 2011, pages 98
RSC ADV., vol. 4, 2014, pages 7019
CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, vol. 23, no. 39, 2017, pages 9407
MOLECULES, vol. 21, no. 918, 2016, pages 1
Attorney, Agent or Firm:
BIP PATENTS (DE)
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Claims:
Patentansprüche:

1 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

worin

R1 für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci- C4-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht,

R2 für Trifluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfanyl, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht und

R3 für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci- C4-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkoxy steht, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, ausgehend von Verbindungen der Formel (II), worin R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen,

umfassend die folgenden Schritte (1) bis (3)

(1) Diazotierung mit Verbindungen der Formel RNO2 oder M(NC>2)n, wobei R für (CI-CÖ)- Alkyl, n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetall (mit n = 1) oder ein Erdalkalimetall (mit n = 2) steht, und wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert von < 2 aufweisen,

(2) Reduktion mit Ascorbinsäure und

(3) Zyklisierung mit einem l,l,3,3-Tetra(Ci-C4)alkoxypropan in einem polaren Lösemittel in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert < 2 aufweisen.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Schritt (2) in einem weiteren Schritt (2-a) eine Base zugegeben wird und dadurch Verbindungen der Formel (V) ausgefällt werden

wobei R1, R2, R3 definiert sind gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetall (mit n = 1) oder ein Erdalkalimetall (mit n = 2) steht.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass nach Schritt (2) oder Schritt (2-a) in einem weiteren Schritt (2-b), wenigstens eine Verbindung der Formel R5-OH zugegeben wird, wodurch, in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren oder Sulfonsäuren, Verbindungen der Formel (VI) entstehen,

wobei R1, R2, R3 definiert sind gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen und R5 für Ci-C t-Alkyl steht.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass nach Schritt (1) Diazoniumsalze der Formel (III) entstehen und diese dann in Schritt (2) weiter umgesetzt werden,

wobei R1, R2, R3 definiert sind gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen und Xn für eine korrespondiere Base der Säuren gemäß Anspruch 1, Schritt (1) steht und n für 1 oder 2 steht.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass nach Schritt (2) ein Reaktionsgemisch umfassend Zwischen Verbindungen der Formel (IVa) und/oder (IVb) entsteht und dieses dann in Schritt (3), (2-a) oder (2-b) weiter umgesetzt wird wobei R1, R2, R3 definiert sind gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkyl oder für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht.

7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R3 jeweils unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, CI, Br, F, C1-C3- alkyl, mit Halogen substituiertes Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy oder mit Halogen substituiertes C1-C3- alkoxy stehen.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Halogen oder Ci-C3-alkyl,

R2 für mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkoxy und

R3 für Halogen, Ci-C3-alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy oder mit

Fluor substituiertes Ci-C3-alkoxy steht.

9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in Schritt (2-a) ausgewählt ist aus den Hydrogencarbonaten, insbesondere Nal ICO, oder KHCO3, Carbonaten, insbesondere Na2CC>3 oder K2CO3 oder Hydroxiden, insbesondere NaOH oder KOH.

10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure in Schritt (1) in Reinform oder als wässrige Lösung in Konzentrationen von 10-99 Gew.% eingesetzt wird.

11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol R5- OH in Schritt (2-b) gleichzeitig als Lösungsmittel und Reagenz eingesetzt wird.

12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung R5-OH aus Schritt (2-b) als Lösungsmittel für Schritt (2-b) und Schritt (3) eingesetzt wird.

13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass dieses die Schritte (1), (2), (2-a), (2-b) und (3) umfasst oder daraus besteht.

14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass dieses die Schritte (1), (2), (2-b) und (3) umfasst oder daraus besteht.

15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte (1) und (2) zusammen in einer„one-pot“ Reaktion durchgeführt werden, wobei das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III) nicht isoliert oder aufgereinigt wird.

16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte (2-b) und (3) zusammen in einer„one-pot“ Reaktion durchgeführt werden, wobei die nach Schritt (2-b) entstehende Verbindung (VI) nicht isoliert oder auf gereinigt wird.

17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3 bis 12 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass dieses als eine„one-pot“ Reaktion durchgeführt wird.

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Konvertierung einer Verbindung der Formel (II) über die Schritte (1), (2) und (3), sowie gegebenenfalls (2-b) in eine Verbindung der Formel (I) mindestens eine der folgenden Gegebenheiten erfüllt: i) Es erfolgt keine Isolierung des Diazoniumsalzes (III) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (1);

ii) Es erfolgt keine Aufreinigung des Diazoniumsalzes (III) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (1);

iii) Es erfolgt keine Isolierung von Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (VI) oder von gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (2) oder (2-b);

IV) Es erfolgt keine Aufreinigung von Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (VI) oder von gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (2) oder (2-b);

v) Alle Schritte (1), (2), (3) und gegebenenfalls (2-b) erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß; vi) Vom Lösungsmittel des Schritt (1) wird nur ein geringer Anteil des Lösungsmittels vor Start des Schrittes (2) bzw. vor Start des Schrittes (2-b) oder (3) entfernt, bevorzugt weniger als 50 Vol.% (Volumenprozent bezogen auf das eingesetzte Volumen des Lösungsmittels), bevorzugt weniger als 30 Vol.%, mehr bevorzugt weniger als 10 Vol.%, noch mehr bevorzugt maximal 5 Vol.% des Lösungsmittels (z. B. durch Verdampfen, z. B. bei einer Reaktionstemperatur von um die 40 °C, oder aktives Entfernen z. B. durch Destillation und/oder verminderten Druck bezogen auf 1013 hPa), bevorzugt wird aktiv kein Lösungsmittel durch den Lösungsmittelaustausch zwischen Schritt (1) und Schritt (2), zwischen Schritt (2), gegebenenfalls Schritt (2-b) und (3) und falls vorhanden zwischen Schritt (2) und (2-b) entfernt (z. B. durch Destillation und/oder verringertem Druck bezogen auf 1013 hPa);

vii) Es erfolgt nur ein geringer Austausch, bevorzugt kein Austausch, von Lösungsmittel zwischen Schritt (1) und (2) und zwischen Schritt (2) und (3) und falls vorhanden zwischen Schritt (2) und (2-b), sowie zwischen Schritt (2-b) und (3), besonders bevorzugt wird maximal 50 Vol.%, bevorzugt maximal 40 Vol.%, mehr bevorzugt maximal 30 Vol.%, noch mehr bevorzugt maximal 20 Vol.% des in Schritt 1 eingesetzten Lösungsmittels durch ein neues Lösungsmittel ersetzt (bei dem neuen Lösungsmittel kann es sich um dasselbe Lösungsmittel oder ein anderes Lösungsmittel handeln).

19. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III), noch Verbindungen der Formel (IV a), (IVb), (VI) oder gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (I) führt, isoliert oder aufgereinigt werden.

20. Verbindungen der Formel (V)

wobei R1, R2, R3 definiert sind gemäß einem der Ansprüche 1 oder 6 bis 8, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetall (mit n = 1) oder ein Erdalkalimetall (mit n = 2) steht.

21. Verbindungen der Formel (VI) wobei R1 und R3 definiert sind gemäß einem der Ansprüche 1 oder 7 bis 8, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, R2 für mit Halogen substituiertes C1-C4- Alkyl oder für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht und R5 für Ci-Ct-Alkyl steht. 22. Verbindungen der Formel (IV a) und (IVb)

wobei R1 und R3 definiert sind gemäß einem der Ansprüche 1 oder 7 bis 8, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen und R2 für mit Halogen substituiertes Ci- C t-Alkyl oder für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht.

Description:
Verfahren zur Herstellung von substituierten /V- Arv lnv razolcn

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

ausgehend von Verbindungen der Formel (II)

worin R 1 , R 2 und R 3 die nachfolgend beschriebenen Bedeutungen haben.

Ein mögliches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel (I) oder deren Vorstufen ist beispielsweise in US2003/187233, WO2015/067646, WO2016/174052 und WO2015/067646 beschrieben. Die Herstellung erfolgt durch Diazotierung mit Natriumnitrit in wässriger Salzsäure oder unter wasserfreien Bedingungen in Essigsäure und Schwefelsäure sowie anschließender Reduktion mit Zinn(II)chlorid und Isolation des Hydrazin-Hydrochlorids, das im Folgeschritt unter sauren Bedingungen zyklisiert wird. Nachteilig bei diesem Verfahren ist die Verwendung stöchiometrischer Schwermetall-Salze für den Reduktionschritt, sowie die Isolation eines potenziell giftigen, sowie zum Teil instabilen Hydrazin-Salzes.

Die Verwendung von Ascorbinsäure als mögliches Reduktionsmittel von Diazonium-Salzen ist bislang für die Fischer Indol-Synthese ausgehend von elektronenreichen Anilinen (W02005/103035, Org. Proc. Res. Dev. 2011, 15, 98) sowie bei der Synthese sehr polarer Aminopyrazole (US2002/0082274, RSC Adv. 2014, 4, 7019) unter stark wässrigen Bedingungen beschrieben. Weiterhin ist in Chemistry - A European Journal, 23 (39), 2017, 9407 und Molecules, 21 (918), 2016, 1 die Verwendung von Ascorbinsäure zur Reduktion von Aryldiazoniumsalzen unter stark wässrigen Bedingungen beschrieben. In Molecules, 21 (918), 2016, 1 werden weiterhin auch Probleme in der Reaktionsführung sowie eine verstärkte Bildung von Nebenkomponenten bei höheren Anilin-Konzentration beschrieben. Die im Stand der Technik eingesetzten Aniline weisen jedoch ein weniger komplexes Substitutionsmuster am Arylring mit geringerer Fipohilie im Vergleich zu den erfindungsgemäßenVerbindungen auf. Dadurch weisen die erfindungsgemäß auftretenden Verbindungen deutlich andere Polaritäten und somit auch beispielsweise veränderte Föslichkeiten, unter anderem in wässriger Salzsäure oder unter stark wässrigen Bedingungen, auf. Diese veränderten Eigenschaften beeinflussen den Reaktionsverlauf entscheidend. So ist eine Reaktionsführung unter stark wässrigen Bedingungen, wie im Stand der Technik beschrieben, für das erfindungsgemäße Verfahren nachteilig und die dort beschriebenen Prozesse können nicht einfach auf die vorliegende Problemstellung übertragen werden. V-Ary I py razol - 1 )eri vate haben eine große Bedeutung als Baustein zur Synthese neuer agrochemischer Wirkstoffe. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereitzustellen, das großtechnisch und kostengünstig eingesetzt werden kann und die oben beschriebenen Nachteile umgeht. Auch ist es erstrebenswert, die speziellen V-Arylpy razol -Derivate mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit zu erhalten, so dass die Zielverbindung vorzugsweise keiner weiteren eventuell aufwendigen Aufreinigung unterzogen werden muss.

Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst, durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

worin

R 1 für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C1-C4- Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t -Alkoxy steht,

R 2 für Trifluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfanyl, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t -Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t -Alkoxy steht und

R 3 für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C1-C4- Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkoxy steht, wobei R 1 und R 3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, ausgehend von Verbindungen der Formel (II), worin R 1 , R 2 und R 3 die oben genannte Bedeutung haben und wobei R 1 und R 3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen,

umfassend die folgenden Schritte (1) bis (3) (1) Diazotierung mit Verbindungen der Formel RNO2 oder M(N0 2 ) n , wobei R für (Ci-Ce)-Alkyl, n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetall (mit n = 1) oder ein Erdalkalimetall (mit n = 2) steht, und wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert von < 2 aufweisen,

(2) Reduktion mit Ascorbinsäure und

(3) Zyklisierung mit einem l,l,3,3-Tetra(Ci-C 4 )alkoxypropan in einem polaren Lösemittel in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert < 2 aufweisen.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber dem vorab beschriebenen Verfahren den Vorteil, dass auf die Verwendung stöchiometrischer Schwermetall-Salze und die sich daraus ergebenden Abfälle verzichtet wird. Zudem liegen die Hydrazine in Form stabiler Intermediate vor und werden nur intermediär sowie in geringen Mengen im Lauf der Reaktion gebildet.

Die im Folgenden beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen beziehen sich, wenn zutreffend, auf alle hierin beschriebenen Formeln.

Der Begriff Halogen steht im Rahmen dieser Erfindung bevorzugt für Chlor, Fluor, Brom oder Iod, besonders bevorzugt für Chlor, Fluor oder Brom und ganz besonders bevorzugt für Fluor.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht

R 2 für mit Halogen substituiertes Ci-C t -Alkyl oder mit Halogen substituiertes Ci-C t -Alkoxy, wie beispielsweise Difluormethyl, Trichlormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trifluormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 ,2,2,2- Tetrafluorethyl, l-Chlor-l,2,2,2-tetrafluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 1,1-Difluorethyl, Pentafluorethyl, Heptafluor-n-propyl, Heptafluor-isopropyl, Nonafluor-n- butyl, Nonafluor-sec-butyl, Nonafluor-tert-butyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Chlor- difluormethoxy, Dichlor-fluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2,2- difluorethoxy oder Pentafluorethoxy.

Besonders bevorzugt steht

R 2 für mit Fluor substituiertes Ci-C t -Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C t -Alkoxy.

Ganz besonders bevorzugt steht

R 2 für Perfluoro- Ci-C 3 -Alkyl (CF 3 , C 2 F 5 oder C 3 F 7 (n- oder iso-Propyl)) oder Perfluoro- C1-C3- Alkoxy (OCF 3 , OC 2 F 5 oder OC 3 F 7 (n- oder iso-Propoxy)).

Insbesondere bevorzugt steht R 2 für Perfluoro- Ci-C3-Alkyl, wie Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluor-iso-propyl oder Heptafluor-n-propyl, insbesondere für Heptafluor-iso-propyl.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen R 1 und R 3 jeweils unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, CI, Br, F, Ci-C3-Alkyl, mit Halogen substituiertes Ci- C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Halogen substituiertes Ci-C3-Alkoxy.

Erfindungsgemäß stehen R 1 und R 3 für die hierin beschriebenen Substituenten, jedoch stehen R 1 und R 3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff. Mit anderen Worten, wenn R 1 in einer Verbindung für Wasserstoff steht, steht R 3 für einen der anderen hierin beschriebenen Substituenten und umgekehrt.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stehen R 1 und R 3 jeweils unabhängig voneinander für CI, Br, Ci-C3-Alkyl, oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy, wie beispielsweise CI, Br, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy .

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht R 1 und R 3 unabhängig voneinander für CI, Br oder F, insbesondere für CI oder Br.

In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung stehen R 1 und R 3 für dasselbe Halogen, insbesondere für Chlor.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung steht wenigstens einer der Reste R 1 , R 2 , R 3 für mit Halogen substituiertes Ci-C t -Alkyl oder für mit Halogen substituiertes Ci-C t -Alkoxy, besonders bevorzugt für mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl oder für mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy.

In einer weiteren besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung steht

R 1 für Halogen oder C1-C3 -Alkyl, insbesondere für Br, CI oder Methyl,

R 2 für mit Fluor substituiertes Ci-C t -Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C t -Alkoxy, insbesondere Heptafluor-iso-propyl und

R 3 für Halogen, Ci-C3-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy, insbesondere CI, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy .

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Aniline der Formel (II) und ihre Herstellung sind literaturbekannt (z.B. EP2319830, US2002/198399, WO2006137395, W02009030457,

W02010013567, WO2011009540). Bevorzugt sind dabei die folgenden Aniline der Formel (II):

4-( 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylanilin

2,6-Dichlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin

2-Chlor-4-(l , 1, 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin 2-Chlor-4-(l , 1, 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin

2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)anilin 4-( 1, 1 ,1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)anilin 2-Brom-4-( 1, 1 ,1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin 2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin

Besonders bevorzugt sind dabei die folgenden Verbindungen:

2,6-Dichlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin

2-Chlor-4-(l , 1, 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin 2-Chlor-4-(l , 1, 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin 2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan -2-yl)anilin 2-Brom-4-( 1, 1 ,1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin 2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin

Ganz besonders bevorzugt sind

2,6-Dichlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin,

2-Chlor-4-(l , 1, 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin,

2-Chlor-4-(l , 1, 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin und

2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin. Aus diesen Verbindungen ergeben sich entsprechend die folgenden bevorzugten Verbindungen der Formel (I):

l-[4-(l,l,l,2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylph enyl]-lH-pyrazol

1 - [2,6-Dichlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] - 1 H-pyrazol

1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol

1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol

l-[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluor propan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol

1 - [4-( 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)p henyl] - 1 H-pyrazol

1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol

1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol

Besonders bevorzugt sind dabei:

1 - [2,6-Dichlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] - 1 H-pyrazol

1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol

1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol

l-[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluor propan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol

1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol

1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol. Ganz besonders bevorzugt sind

1 - [2,6-Dichlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] - 1 H-pyrazol,

1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol,

1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol und 1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol.

Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Alkyl“, erfindungsgemäß entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, wie beispielsweise Halogenalkyl, im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Rest einer gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12, bevorzugt 1 bis 6 und besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die verzweigt oder unverzweigt sein kann. Beispiele für C1-C12- Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl.

Unter dem Begriff „Alkoxy“, entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, wie beispielsweise Halogenalkoxy, wird vorliegend ein Rest O-Alkyl verstanden, wobei der Begriff„Alkyl“ die oben stehende Bedeutung aufweist.

Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Aryl“ erfindungsgemäß ein aromatischer Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl, Naphthyl, Anthryl oder Phenanthrenyl, besonders bevorzugt Phenyl, verstanden.

Durch Halogen substituierte Reste, z.B. Halogenalkyl (=Haloalkyl), sind einfach oder mehrfach bis zur maximal möglichen Substituentenzahl halogeniert. Bei mehrfacher Halogenierung können die Halogenatome gleich oder verschieden sein. Gegebenenfalls substituierte Reste können, wenn nichts anderes erwähnt ist, einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können.

Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Bereiche gelten für das Gesamtverfahren entsprechend. Diese Definitionen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Vorzugsbereichen, beliebig kombiniert werden.

Erfindungsgemäß bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.

Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.

Erfindungsgemäß insbesondere verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als insbesondere aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt. Erfindungsgemäß hervorgehoben verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als hervorgehoben aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.

V erfahrensbeschreibung

Schritt (1), Diazotierung:

Die Verbindungen der Formel (II) werden erfindungsgemäß mit Verbindungen der Formel RNO2 oder M(Nq2) h , wobei R für (Ci-Ce)-Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl oder iso-Pentyl, n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetall, bevorzugt Ei, Na oder K (jeweils n = 1) oder ein Erdalkalimetall, bevorzugt Mg, Ca oder Ba, (jeweils n = 2) steht, und wenigstens einer Säure, ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert von < 2 aufweisen, umgesetzt.

Dabei werden erfindungsgemäß bevorzugt zwischen 0,9 und 2,0 Äquivalente, besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,5 Äquivalente, ganz besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,2 Äquivalente, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der Formel (II), der Verbindungen der Formel RNO 2 oder M(NC> 2 ) n eingesetzt. Die Verwendung größerer Überschüsse ist zwar chemisch möglich jedoch aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll.

Die Nitrite werden dabei bevorzugt in Reinform oder, im Falle von M(NC> 2 ) n , als Reinform oder als wässrige Fösung in Konzentrationen von 10-80 Gew.%, besonders bevorzugt in Reinform oder als wässrige Fösung in Konzentrationen von 20-60 Gew.% und ganz besonders bevorzugt in Reinform oder als wässrige Fösung in Konzentrationen von 35-50 Gew.% eingesetzt.

Geeignete Nitrite RNO 2 oder M(NC> 2 ) n sind z. B. Alkali- oder Erdalkalinitrite bzw. Ammoniumnitrit sowie (Ci-C6)-Älkylnitrite. Bevorzugt ist F1NO 2 , NaNCF, KNO 2 , MgtNCEh, Ca(NC>2)2, Ba(NC>2)2, n-Butylnitrit, tert-Butylnitrit, n-Pentylnitrit oder Isopentylnitrit, besonders bevorzugt sind F1NO 2 , NaNCF, KNO 2 , tert-Butylnitrit oder Isopentylnitrit, ganz besonders bevorzugt ist NaNCF.

Die Nitrite können alleine oder in Kombination von zwei oder mehreren Nitriten eingesetzt werden.

Die Säure wird erfindungsgemäß bevorzugt in Mengen, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), zwischen 1,0 und 20,0 Äquivalenten, besonders bevorzugt zwischen 3,0 und 10,0 Äquivalenten, ganz besonders bevorzugt zwischen 2,0 und 7,0 Äquivalenten eingesetzt.

Die Säure wird dabei erfindungsgemäß bevorzugt in Reinform oder als wässrige Fösung in Konzentrationen von 10-99 Gew.% eingesetzt, besonders bevorzugt in Reinform oder als wässrige Lösung in Konzentrationen von 20-80 Gew.%, ganz besonders bevorzugt in Reinform oder als wässrige Lösung in Konzentrationen von 25-60 Gew.%.

Geeignete Säuren sind erfindungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren und Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert von < 2 aufweisen.

Der Begriff Mineralsäuren umfasst erfindungsgemäß alle nicht kohlenstoffhaltigen, anorganischen Säuren, wie beispielsweise HF, HCl, HBr, HI, H 2 SO 4, HN0 3 ,und H 3 PO 4 .

Geeignete Mineralsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus HI, HBr, HCl, H2SO4 und H3PO4, ganz besonders bevorzugt aus H2SO4 und H3PO4 und insbesondere bevorzugt ist H2SO4.

Der Begriff Sulfonsäuren umfasst erfindungsgemäß die dem Fachmann allgemein bekannten gegebenenfalls substituierten Aryl- und Alkylsulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure.

Geeignete Sulfonsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure, ganz besonders bevorzugt aus Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure und insbesondere bevorzugt ist Methansulfonsäure.

Der Begriff Carbonsäuren umfasst erfindungsgemäß alle dem Fachmann allgemein bekannten Kohlenstoff-haltigen Säuren, die mindestens eine Carboxy-Gruppe (-COOH) enthalten, wie beispielsweise gegebenenfalls substituierte Alkyl- und Arylcarbonsäuren sowie gegebenenfalls substituierte Alkyl- und Aryl-dicarbonsäuren, die einen pKs-Wert von < 2, bevorzugt von < 1 aufweisen.

Geeignete Carbonsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure und Trichloressigsäure, ganz besonders bevorzugt ist Trifluoressigsäure.

In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind die geeigneten Säuren ausgewählt aus HCl, H2SO4, H3PO4, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure oder Trichloressigsäure, ganz besonders bevorzugt aus H2SO4, H3PO4, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluoressigsäure, insbesondere bevorzugt aus H2SO4 oder Methansulfonsäure.

Die Säuren können alleine oder in Kombination von zwei oder mehreren Säuren eingesetzt werden.

Schritt (1) wird bevorzugt in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Carbonsäuren (z. B. Essigsäure, «-Propansäure, n-Butansäure), Ester (wie z. B. Ethylacetat, Propyl (n- und iso-)acetat, Butylacetat), Ether (z. B. Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl- THF, Diglyme, 1,2-Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan), Nitrile (z. B. Acetonitril, Propionitril), Amid Lösungsmittel (z.B. /V,/V-Dimethylformamid (DMF), /V,/V-Dimethylacetamid (DMAC), V-Methylpyrrolidon (NMP)), Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol (n- und iso)) sowie dipolar aprotische Lösungsmittel (z.B. DMSO) oder Mischungen dieser genannten Lösungsmittel.

Bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril, Essigsäure, Ethylacetat, THE, DMAC, DME, Diglyme oder 1,4-Dioxan. Ganz besonders bevorzugt sind Essigsäure und Acetonitril oder Gemische aus Acetonitril und Essigsäure.

Die Diazotierung (Schritt(l)) wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 0 °C bis 60 °C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von -5 °C bis 40 °C durchgeführt.

Bevorzugt wird die Diazotierung im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt, z. B. im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt wie im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa.

Die Reaktionsdauer der Diazotierung liegt bevorzugt im Bereich der Dosierzeit des Nitrits. Die Umsetzung ist instantan. Der Fachmann kann die Dosierzeit aus seiner Erfahrung heraus ohne Probleme abschätzen. Bevorzugt ist jedoch mindestens eine halbe Stunde, besonders bevorzugt liegt die Dosierzeit im Bereich von 0,5 h bis 3 h, ganz besonders bevorzugt von 0,25 bis 1,5 h.

Bevorzugt entsteht nach Schritt (1) ein Diazoniumsalz der Formel (III),

wobei R 1 , R 2 , R 3 wie oben stehend definiert sind, wobei R 1 und R 3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, und X n erfindungsgemäß für eine dem Fachmann allgemein bekannte korrespondiere Base der erfindungsgemäßen Säuren aus Schritt (1), beispielsweise F 3 CSO 3 , MeSCE , HSO 4 , SO 4 2 und H 2 PO 4 , sowie n für 1 oder 2 steht.

Schritt (2), Reduktion:

Erfindungsgemäß wird nach Schritt (1) in einem weiteren Schritt (2) eine Reduktion mit Ascorbinsäure durchgeführt.

Insbesondere erfolgt dabei eine Reduktion der Verbindungen der Formel (III) zu einem Reaktionsgemisch, das Verbindungen der Formel (IV a) und/oder (IVb) umfasst, wobei R 1 , R 2 , R 3 wie oben stehend definiert sind und wobei R 1 und R 3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen.

Ascorbinsäure wird dabei bevorzugt in Mengen von 0,9 bis 2,0 Äquivalenten, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindung der Formel (II), eingesetzt, besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,5 Äquivalenten, ganz besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,2 Äquivalenten.

Ascorbinsäure kann dabei als Feststoff oder als wässrige Lösung in Konzentrationen von 5-40 Gew.% eingesetzt werden, bevorzugt als Feststoff oder wässrige Lösung in Konzentrationen von 10-30 Gew.%, ganz besonders bevorzugt als Feststoff oder wässrige Lösung in Konzentrationen von 15-25 Gew.%.

Ascorbinsäure kann in vier stereoisomeren Formen vorliegen. Sowohl die Verwendung einer der vier reinen isomeren Ascorbinsäuren als auch von Isomerengemischen ist Gegenstand des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Die Zugabe der Ascorbinsäure zu dem Reaktionsgemisch aus Schritt (1) kann erfindungsgemäß bevorzugt in einer Portion oder über einen Zeitraum von 0,5-6 Stunden, besonders bevorzugt in einer Portion oder über einen Zeitraum von 0,25-4 Stunden, ganz besonders bevorzugt in einer Portion oder über einen Zeitraum von 0,5-3 Stunden erfolgen. Eine längere Dosierzeit ist zwar technisch möglich, jedoch aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll. Die Reduktion erfolgt erfindungsgemäß bevorzugt ohne weitere Verdünnung in dem selben Lösungsmittel, in dem bereits Schritt (1) erfolgt ist.

Die Reduktion kann erfindungsgemäß bevorzugt durch Zugabe von Ascorbinsäure zu einer Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in einem der oben unter Schritt (1) genannten Lösungsmittel oder durch inverse Dosierung erfolgen.

Die Reduktionsreaktion mit Ascorbinsäure wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 0°C bis 60 °C und ganz besonders bevorzugt im Bereich von -5 °C bis 40 °C durchgeführt.

Bevorzugt wird die Reaktion im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt, z. B. im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt wie im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa.

Die Reaktionsdauer der Reduktion hegt bevorzugt im Bereich von mindestens 5 min bis 5 h, besonders bevorzugt mindestens 15 min bis 3 h und ganz besonders bevorzugt mindestens 30 min bis 2h. Schritt (2-a):

In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird nach Schritt (2) in einem weiteren Schritt (2-a) eine Base zugegeben, wodurch Verbindungen der Formel (V) ausgefällt werden,

wobei R 1 , R 2 , R 3 wie oben stehend definiert sind, wobei R 1 und R 3 nicht gleichzeitig in einer

Verbindung für Wasserstoff stehen, n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetall, bevorzugt Li, Na oder K (jeweils n=l) oder ein Erdalkalimetall, bevorzugt Mg, Ca oder Ba, (jeweils n=2) steht.

Diese Verfahrensvariante ist besonders vorteilhaft, da diese Verbindungen ein für die weitere Verarbeitung besonders günstiges Löslichkeitsverhalten in den gängigen Lösungsmitteln aufweisen und diese so in besonders hohen Reinheiten und sehr guten Ausbeuten erhalten werden können.

Geeignete Basen sind beispielsweise Carbonate (wie z. B. (NH t ^CCb, L1 2 CO 3 , NazCCL, K 2 CO 3 , CaCCb, MgCCL), Hydrogencarbonate (wie z. B. NH 4 HCO 3 , L1HCO 3 , NaHCCb, KHCO 3 ), Carboxylate (KOAc, NaOAc, LiOAc, KOOCH, NaOOCH, LiOOCH) oder Hydroxide (wie z. B. LiOH, NaOH, KOH). Bevorzugt werden erfindungsgemäß Hydrogencarbonate, insbesondere NaHCCL oder KHCO 3 , Carbonate, insbesondere Na 2 CC> 3 oder K 2 CO 3 oder Hydroxide, insbesondere NaOH oder KOH, besonders bevorzugt Nal ICO,, Na 2 C0 3 oder NaOH und ganz besonders bevorzugt Nal ICO 3 oder NaOH, oder Mischungen der genannten Basen, eingesetzt.

Die Base wird dabei bevorzugt in Mengen zwischen 1,0 und 5,0 Äquivalenten (einwertige Basen) bzw. zwischen 0,5 und 2,5 Äquivalenten (zweiwertige Basen), bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der Formel (II), eingesetzt, besonders bevorzugt zwischen 1,2 und 3,0 Äquivalenten (einwertige Basen) bzw. zwischen 0,6 und 1,5 Äquivalenten (zweiwertige Basen), ganz besonders bevorzugt zwischen 1,1 und 2,5 Äquivalenten (einwertige Basen) bzw. zwischen 0,55 und 1,75 Äquivalenten (zweiwertige Basen).

Für den weniger bevorzugten Fall, dass Schritt (2-a) mit Schritt (1) und (2) in einer„one-pot“-Reaktion erfolgt müssen die Mengen an Base so angepasst werden, dass die vorliegenden Säuren aus diesen Schritten zunächst neutralisiert werden. Dadurch ergeben sich die folgenden Mengen an Base:

Die Base wird dann bevorzugt in Mengen zwischen 5 und 200 Äquivalenten (einwertige Basen) bzw. zwischen 2,5 und 100 Äquivalenten (zweiwertige Basen), bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der Formel (II), eingesetzt, besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 Äquivalenten (einwertige Basen) bzw. zwischen 5 und 50 Äquivalenten (zweiwertige Basen), ganz besonders bevorzugt zwischen 20 und 60 Äquivalenten (einwertige Basen) bzw. zwischen 10 und 30 Äquivalenten (zweiwertige Basen).

Die Base wird bevorzugt in Reinform oder als wässrige Lösung in Konzentrationen von 1-70 Gew.%, besonders bevorzugt als wässrige Lösung in Konzentrationen von 5-50 Gew.%, ganz besonders bevorzugt als wässrige Lösung in Konzentrationen von 5-30 Gew.% eingesetzt.

Bevorzugt wird weiterhin die Base zu einer Lösung des Stoffgemisches aus Schritt 2, enthaltend die Produkte (IV a) und (IVb), in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gegeben. Bevorzugt ist ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether (wie z. B. Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, Diglyme, 1,2-Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan), Nitrile (wie z. B. Acetonitril, Propionitril), Amid Lösungsmittel (wie z. B. DMF, DMAC, NMP), Alkohole (wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol (n- und iso)), Ketone (wie z. B. Aceton, Ethylmethylketon) sowie der dipolar aprotischen Lösungsmittel (wie z. B. DMSO) oder Mischungen dieser genannten Lösungsmittel ausgewählt. Besonders bevorzugt sind Methanol, iso-Propanol, Aceton, THF, DMAC und Acetonitril. Ganz besonders bevorzugt ist Aceton.

Die Zugabe der Base erfolgt dabei erfindungsgemäß bevorzugt unter pH-Kontrolle, wobei ein pH- Bereich zwischen 1 und 10 durchlaufen wird.

Die Umsetzung mit Base wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von 0 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 15°C bis 60 °C und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 10 °C bis 35 °C durchgeführt.

Bevorzugt wird die Reaktion im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt, z. B. im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt wie im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa.

Die Reaktionsdauer der Salzbildung zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V) hegt bevorzugt im Bereich von 0,5 h bis 48 h, besonders bevorzugt mindestens 3 h bis 24 h und ganz besonders bevorzugt 2 h bis 12 h.

Die Verbindungen der Formel (V) werden im Anschluss an die Umsetzung bevorzugt mittels Filtration und anschließenden Wäschen mit Wasser sowie gegebenenfalls abschließend mit einem unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen, unpolaren aprotischen Lösungsmittel, isoliert.

Als Beispiele für geeignete organische, unpolare aprotische Lösungsmittel sind zu nennen: Halogenkohlenwasserstoffe (z.B. Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan), halogenierte, aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Difluorbenzol, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol), aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan und technische Kohlenwasserstoffe, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Nitrobenzol), Ester (z.B. Methyl-, Ethyl-, Butyl-, Isobutylacetat, Dimethyl-, Dibutyl-, Ethylencarbonat), Ether (z.B. Diethylether, Methyl-tert-butylether, Methyl-cyclopentylether) oder Mischungen der angegebenen Lösungsmittel. Besonders bevorzugt werden Dichlormethan, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Heptan, Methylcyclohexan, Ethylacetat, Methyl-tert-butylether oder Methyl- cyclopentylether eingesetzt, ganz besonders bevorzugt ist Heptan, Methyl-tert-butylether, Xylol oder Mesitylen.

Die Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehr eingesetzt werden.

Schritt (2-b):

In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird nach Schritt (2) oder Schritt (2-a) in einem weiteren Schritt (2-b), wenigstens eine Verbindung der Formel R 5 -OH zugegeben, wodurch, in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren oder Sulfonsäuren, Verbindungen der Formel (VI) entstehen,

wobei R 1 , R 2 , R 3 wie oben stehend definiert sind, wobei R 1 und R 3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, und R 5 für Ci-C t -Alkyl steht.

Schritt (2-b) erfolgt in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren oder Sulfonsäuren. Für den Fall, dass aus Schritt (1) bereits eine geeignete Säure vorliegt und diese nicht während des Verfahrens durch Aufreinigung oder Isolierung der Zwischenprodukte entfernt wurde, muss keine weitere Säure zugegeben werden. Andernfalls wird die Säure in Schritt (2-b) neu zugegeben.

Geeignete Säuren sind erfindungsgemäß ausgewählt aus Mineralsäuren und Sulfonsäuren.

Der Begriff Mineralsäuren umfasst erfindungsgemäß alle nicht kohlenstoffhaltigen, anorganischen Säuren, wie beispielsweise HF, HCl, HBr, HI, H 2 SO 4, HNO 3 , und H 3 PO 4 .

Geeignete Mineralsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus HI, HBr, HCl, H2SO4 und H3PO4, ganz besonders bevorzugt aus H2SO4, HBr und HCl und insbesondere bevorzugt ist H2SO4. Der Begriff Sulfonsäuren umfasst erfindungsgemäß die dem Fachmann allgemein bekannten gegebenenfalls substituierten Aryl- und Alkylsulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure.

Geeignete Sulfonsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure, ganz besonders bevorzugt aus Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure und insbesondere bevorzugt ist Methansulfonsäure.

In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind die geeigneten Säuren ausgewählt aus HCl, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder para- Toluolsulfonsäure, ganz besonders bevorzugt aus H 2 SO 4 , HCl, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, insbesondere bevorzugt aus H 2 SO 4 oder Methansulfonsäure.

Die Säuren können alleine oder in Kombination von zwei oder mehreren Säuren eingesetzt werden.

Die Säure kann erfindungsgemäß bevorzugt als Reinstoff oder als Lösung in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere dem zuvor für die Reaktion bevorzugten Lösungsmittel, eingesetzt werden, bevorzugt in einer Konzentration von >30 Gew.%, besonders bevorzugt in einer Konzentration von >60 Gew.%. Besonders bevorzugt wird die Säure jedoch als Reinstoff sowie bei Mineralsäuren in deren kommerziell erhältlichen, konzentrierten Lorm ohne weitere Verdünnung eingesetzt.

Die Säure wird in Schritt (2-b) bevorzugt in Mengen, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der allgemeinen Lormel (II), zwischen 1,0 und 6,0 Äquivalenten zugegeben, besonders bevorzugt werden 1,5 bis 4,0 Äquivalente, ganz besonders bevorzugt 1,2 bis 3,0 Äquivalente eingesetzt.

R 5 steht bei Verbindungen der Lormel (VI) für (C1-C4) -Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, 2-Butyl oder tert-Butyl, bevorzugt für Methyl oder Ethyl.

Der Alkohol R 5 -OH wird bevorzugt gleichzeitig als Lösungsmittel und Reagenz eingesetzt. Die Verwendung stöchiometrischer Mengen des Alkohols R 5 -OH, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge von Verbindungen der Lormel (II) in Kombination mit unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Toluol, Xylol oder Chlorbenzol ist ebenfalls erfindungsgemäß möglich, ist jedoch weniger bevorzugt.

Schritt (2-b) wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von 0 °C bis 150 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 10°C bis 100 °C und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 30 °C bis 90 °C durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt, z. B. im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt wie im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa.

Die Reaktionsdauer von Schritt (2-b) liegt bevorzugt im Bereich von 0,5 h bis 12 h, besonders bevorzugt von 3 h bis 8 h und ganz besonders bevorzugt von 2 h bis 7 h.

Reaktionsschritt (2-b) kann sich an Schritt (2) oder an Schritt (2-a) anschließen.

Schritt (3), Zyklisierung:

Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst in einem weiteren Schritt (3), die Zyklisierung der aus Schritt (2), (2-a) oder (2-b) erhaltenen Verbindungen mit l,l,3,3-Tetra(Ci-C 4 )alkoxypropanen in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert < 2 aufweisen.

Bevorzugt wird 1,1,3,3-Tetramethoxypropan oder 1,1,3,3-Tetraethoxypropan eingesetzt, besonders bevorzugt ist 1,1,3,3-Tetramethoxypropan. Die l,l,3,3-Tetra(Ci-C 4 )alkoxypropane können alleine oder in Kombination von zwei oder mehreren l,l,3,3-Tetra(Ci-C 4 )alkoxypropanen eingesetzt werden.

Die l,l,3,3-Tetra(Ci-C 4 )alkoxypropane werden bevorzugt in Mengen, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge von Verbindungen der Formel (II), von 0,7 bis 2,0 Äquivalenten, besonders bevorzugt von 0,9 bis 1,5 Äquivalenten und ganz besonders bevorzugt von 0,8 bis 1,1 Äquivalenten zugegeben. Die Verwendung größerer Überschüsse ist aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll.

Die l,l,3,3-Tetra(Ci-C 4 )alkoxypropan Verbindungen können in einer Portion zugegeben oder zu dosiert werden. Bevorzugt werden die l,l,3,3-Tetra(Ci-C 4 )alkoxypropane in einer Portion zugegeben.

Geeignete polare Lösungsmittel für Schritt (3) sind die dem Fachmann bekannten gängigen polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, wässrige Mineralsäuren, insbesondere Salzsäure oder Schwefelsäure, Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure, n-Propansäure oder n-Butansäure, Ether, insbesondere Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, Diglyme, 1,2-Dimethoxyethan (DME) oder 1,4- Dioxan, Nitrile, insbesondere Acetonitril oder Propionitril, Amid Lösungsmittel, insbesondere NN- Dimethylformamid (DMF), V,/V-Dimethylacetamid (DMAC) oder /V-Methylpyrrolidon (NMP), Alkohole, insbesondere Methanol, Ethanol oder Propanol (n- und iso), sowie dipolar aprotische Lösungsmittel (z.B. DMSO).

Bevorzugt werden wässrige Salzsäure, wässrige Schwefelsäure, Essigsäure, Methanol oder Ethanol verwendet, besonders bevorzugt wird Methanol verwendet.

Die Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens dient die Verbindung R 5 -OH aus Schritt (2-b) als Lösungsmittel für Schritt (2-b) und Schritt (3).

Schritt (3) erfolgt in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert < 2 aufweisen.

Für den Fall, dass aus Schritt (1) oder (2-b) bereits eine geeignete Säure vorliegt und diese nicht während des Verfahrens durch Aufreinigung oder Isolierung der Zwischenprodukte entfernt wurde, muss keine weitere Säure zugegeben werden. Weiterhin muss keine weitere Säure hinzugegeben werden, wenn Schritt (3) in einer erfindungsgemäßen wässrigen Mineralsäure oder einer Carbonsäure mit pKs < 2 als Lösungsmittel durchgeführt wird.

Andernfalls wird die Säure in Schritt (3) neu zugegeben. Geeignete Säuren sind erfindungsgemäß ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren und Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert < 2 aufweisen.

Der Begriff Mineralsäuren umfasst erfindungsgemäß alle nicht kohlenstoffhaltigen, anorganischen Säuren, wie beispielsweise HF, HCl, HBr, HI, H 2 SO 4, HN0 3 ,und H 3 PO 4 .

Geeignete Mineralsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus HI, HBr, HCl, H 2 SO 4 und H 3 PO 4 , ganz besonders bevorzugt aus H 2 SO 4 , HBr und HCl und insbesondere bevorzugt ist H 2 SO 4 .

Der Begriff Sulfonsäuren umfasst erfindungsgemäß die dem Fachmann allgemein bekannten gegebenenfalls substituierten Aryl- und Alkylsulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure.

Geeignete Sulfonsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure, ganz besonders bevorzugt aus Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure und insbesondere bevorzugt ist Methansulfonsäure.

Der Begriff Carbonsäuren umfasst erfindungsgemäß alle dem Fachmann allgemein bekannten Kohlenstoff-haltigen Säuren, die mindestens eine Carboxy-Gruppe (-COOH) enthalten, wie beispielsweise gegebenenfalls substituierte Alkyl- und Arylcarbonsäuren sowie gegebenenfalls substituierte Alkyl- und Aryl-dicarbonsäuren, die einen pKs-Wert von < 2, bevorzugt von < 1 aufweisen.

Geeignete Carbonsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure, ganz besonders bevorzugt ist Trifluoressigsäure.

In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind die geeigneten Säuren ausgewählt aus HCl, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure, ganz besonders bevorzugt aus H 2 SO 4 , HCl, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluoressigsäure, insbesondere bevorzugt aus H 2 SO 4 oder Methansulfonsäure.

Die Säuren können alleine oder in Kombination von zwei oder mehreren Säuren eingesetzt werden.

Die Säure kann erfindungsgemäß bevorzugt als Reinstoff oder als Lösung in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere dem zuvor für die Reaktion bevorzugten Lösungsmittel, eingesetzt werden, bevorzugt in einer Konzentration von > 30 Gew.%, besonders bevorzugt in einer Konzentration von > 60 Gew.%. Besonders bevorzugt wird die Säure jedoch als Reinstoff sowie bei Mineralsäuren in deren kommerziell erhältlichen, konzentrierten Form ohne weitere Verdünnung eingesetzt.

Die Säure wird in Schritt (3) bevorzugt in Mengen, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), zwischen 1,0 und 6,0 Äquivalenten zugegeben, besonders bevorzugt werden 1,5 bis 4,0 Äquivalente, ganz besonders bevorzugt 1,2 bis 3,0 Äquivalente eingesetzt.

Die Ringschlussreaktion mit l,l,3,3-Tetra(Ci-C 4 )alkoxypropan Verbindungen wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von 0 °C bis 100 °C, mehr bevorzugt im Bereich von 20 °C bis 90 °C, noch mehr bevorzugt im Bereich von 40 °C bis 80 °C durchgeführt.

Bevorzugt wird die Reaktion im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt, z. B. im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt wie im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa.

Die Reaktionsdauer der Ringschlussreaktion liegt bevorzugt im Bereich von 0,05 h bis 30 h, besonders bevorzugt im Bereich von 0,5 h bis 20 h, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 2 h bis 15 h, insbesondere im Bereich von 4 h bis 8 h.

Die Aufarbeitung und Isolation der Verbindungen (I) kann, nach vollständiger Reaktion, erfolgen, z. B. durch die Entfernung des Lösungsmittels, Waschen mit Wasser und Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Separation der organischen Phase sowie Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Der Rückstand kann weiterhin einer Vakuumdestillation bei 0,05-1 mbar mit einer Spaltrohrkolonne sowie einer Kristallisation in einem dem Fachmann allgemein bekannten Lösungsmittel unterzogen werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann die folgenden Kombinationen der Schritte (1), (2), (2-a), (2-b) und (3) umfassen oder daraus bestehen:

Schritt (1), Schritt (2) und Schritt (3),

Schritt (1), Schritt (2), Schritt (2-a) und Schritt (3), Schritt (1), Schritt (2), Schritt (2-b) und Schritt (3),

Schritt (1), Schritt (2), Schritt (2-a), Schritt (2-b) und Schritt (3).

In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst dieses die Schritte (1), (2), (2-a) und (3) oder besteht aus diesen Schritten.

In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst dieses die Schritte (1), (2), (2-b) und (3) oder besteht aus diesen Schritten.

Besonders bevorzugt umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die Schritte (1), (2), (2-a), (2-b) und (3) oder besteht aus diesen Schritten.

In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung werden die Schritte (1) und (2) zusammen in einer „one-pot“ Reaktion durchgeführt.

Bevorzugt wird bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens als„one-pot“ Reaktion das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III) nicht isoliert oder aufgereinigt.

Weiterhin bevorzugt wird bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens als„one-pot“ Reaktion weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III) isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel.

Weiterhin bevorzugt wird bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens als„one-pot“ Reaktion weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III) isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel und die Schritte (1) und (2) erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß. In diesem Fall wird der Fachmann von Beginn an ein Reaktionsgefäß wählen, dass alle Volumina für Reaktionen (1) und (2) aufnehmen kann.

Schritt (2-a) kann erfindungsgemäß entweder nach Isolierung und gegebenenfalls Aufreinigung des Stoffgemisches aus Schritt (2) erfolgen oder die Schritte (1), (2) und (2-a) erfolgen zusammen in einer „one-pot“ Reaktion. Bevorzugt erfolgt Schritt (2-a) nach Isolierung und gegebenenfalls Aufreinigung des Stoffgemisches aus Schritt (2).

Bei der weniger bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens als„one-pot“ Reaktion werden das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III) und das nach Schritt (2) entstehende Produktgemisch nicht isoliert oder aufgereinigt.

Bevorzugt werden bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens als„one-pot“ Reaktion weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III) und das nach Schritt (2) entstehende Produktgemisch isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel.

Weiterhin bevorzugt werden bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens als„one-pot“ Reaktion weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III) und das nach Schritt (2) entstehende Produktgemisch isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel und die Schritte (1), (2) und (2-a) erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß. In diesem Fall wird der Fachmann von Beginn an ein Reaktionsgefäß wählen, das alle Volumina für Reaktionen (1), (2) und (2-a) aufnehmen kann.

In einer weiterhin bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung werden die Schritte (2-b) und (3) zusammen in einer„one-pot“ Reaktion durchgeführt.

Bevorzugt wird bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens die nach Schritt (2-b) entstehende Verbindung (VI) nicht isoliert oder aufgereinigt.

In einer hervorgehobenen Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass nach Schritt (2) oder Schritt (2-a) in einem weiteren Schritt (2-b), wenigstens eine Verbindung der Formel R 5 -OH zugegeben wird, wodurch, in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren oder Sulfonsäuren, Verbindungen der Formel (VI) entstehen,

wobei R 1 , R 2 , R 3 definiert sind gemäß Anspruch 1, wobei R 1 und R 3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen und R 5 für Ci-C t -Alkyl steht und zudem die Schritte (2-b) und (3) zusammen in einer„one-pot“ Reaktion durchgeführt werden, wobei die nach Schritt (2-b) entstehende Verbindung (VI) nicht isoliert oder aufgereinigt wird.

Weiterhin bevorzugt wird bei den oben genannten Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens weder die nach Schritt (2-b) entstehende Verbindung (VI) isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel.

Weiterhin bevorzugt wird bei den oben genannten Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens weder die nach Schritt (2-b) entstehende Verbindung (VI) isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel und die Schritte (2-b) und (3) erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß. In diesem Fall wird der Fachmann von Beginn an ein Reaktionsgefäß wählen, dass alle Volumina für Reaktionen (2-b) und (3) aufnehmen kann. In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung werden die Schritte (1) und (2) als„one- pot“ Reaktion und auch die Schritte (2-b) und (3) als„one-pot“ Reaktion durchgeführt. Es gelten die jeweils oben für die einzelnen“one pot“ Reaktionen als bevorzugt aufgeführten Ausgestaltungen analog.

Im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt bevorzugt eine Isolierung und gegebenenfalls Aufreinigung des Produktgemisches aus Schritt (2) und/oder der Verbindungen der Formel (V) nach Schritt (2-a) vor deren weiterer Umsetzung.

Bei einer„one-pot“ Reaktion können während der Reaktionsfolge Reaktionsvolumen in Form von Feststoffen, Flüssigkeiten oder Suspensionen, z.B. in Form von festen, gelösten oder suspendierten Reduktionsmittel, oder Fösungsmittel (das selbe Fösungsmittel wie im ersten Schritt oder ein weiteres Fösungsmittel) zugegeben werden, Ziel ist jedoch eine Reaktionsfolge ohne essentiellen/ohne Austausch von Fösungsmittel oder aktives Entfernen von Fösungsmittel.

In anderen Worten, bevorzugt ist, dass es sich bei der Reaktionsfolge um ineinander geschobene Reaktionen (telescoped reaction) in ein oder mehreren Gefäßen, bevorzugt einem Gefäß, handelt.

Der Begriff „Aufreinigen“ im Sinn der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf das Anreichern eines Stoffes (und damit Abreichern von anderen Stoffen) auf eine Reinheit von mindestens 20 Gew.% (Gewichtsprozent eines Stoffes bezogen auf die gemessene Gesamtmasse. Der Anteil kann z. B. chromatographisch (z. B. HPFC oder gaschromatographisch oder gravimetrisch) bestimmt werden), bevorzugt mindestens 50 Gew.%, noch mehr bevorzugt mindestens 75 Gew.%, z. B. 90 Gew.%, 98 Gew.% oder größer 99 Gew.%. In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens dient die Verbindung R 5 -OH aus Schritt (2-b) als Fösungsmittel für Schritt (2-b) und Schritt (3). Insbesondere bevorzugt werden dabei das aus Schritt 2 erhaltenen Produktgemisch oder die Verbindungen der Formel (V) in R 5 - OH gelöst eingesetzt, wobei R 5 wie oben stehend definiert ist.

Schema 1:

Schema 1 gibt eine schematische Gesamtdarstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit allen verpflichtenden und optionalen Schritten. Reaktionsbedingungen und Reaktanden werden dabei gemäß den oben beschriebenen erfindungsgemäßen und bevorzugten Ausgestaltungen ausgewählt. Alle Variablen in den Formeln (I), (II), (III), (IVa), (IVb), (V) und (VI) sind wie oben beschrieben definiert. In Formel (VII), steht R 6 jeweils unabhängig voneinander für (Cj-C -Alkyl, bevorzugt für Methyl oder Ethyl. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die folgende: Die Verbindungen der Formel (II) werden in einem organischen Lösungsmittel vorgelegt und nach Zugabe einer erfindungsgemäßen Säure, z. B. Schwefelsäure, mit Natriumnitrit, z. B. gelöst in Wasser, bei bevorzugt -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt 0 °C bis 60 °C, über 0,5 h bis 3 h versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird zu der Reaktionsmischung Ascorbinsäure als Reduktionsmittel, z. B. als Feststoff oder wässrige Lösung, zugegeben. Nach bevorzugt 0,5 h bis 6 h bei -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt 0.5 h bis 4 h bei 0 °C bis 60 °C, wird ein Stoffgemisch, enthaltend die Verbindungen der Formel (IVa) und/oder (IVb), isoliert, z.B. nach Einträgen der Reaktionsmischung in Wasser und anschließender Filtration bzw. Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel. (Schritt (1) und (2))

Bevorzugt wird das isolierte Stoffgemisch, enthaltend die Verbindungen (IVa) und (IVb), anschließend in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Ethanol, besonders bevorzugt Methanol unter Zugabe einer starken Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Methansulfonsäure, besonders bevorzugt Schwefelsäure, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), z. B. 1, 1,3,3- Tetramethoxypropan, versetzt. Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch im Anschluss unter guter Rührung in einem Temperaturbereich von 20 °C bis 100 °C, besonders bevorzugt in einem Temperaturbereich von 40 °C bis 80 °C für eine Dauer von 2 bis 15 Stunden bis zum vollständigen Umsatz inkubiert. (Schritt (3)) Die entstandenen Verbindungen der Formel (I) können dann nach den oben beschriebenen Methoden isoliert und aufgereinigt werden.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die folgende:

Die Verbindungen der Formel (II) werden in Essigsäure vorgelegt und nach Zugabe von konzentrierter oder wässriger Schwefelsäure mit wässrigem Natriumnitrit bei 0 °C bis 60 °C über 0,5 h bis 3 h versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird zu der Reaktionsmischung Ascorbinsäure als Reduktionsmittel, z. B. als Feststoff oder wässrige Lösung, zugegeben. Nach bevorzugt 0,5 h bis 6 h bei -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt 0,5 h bis 4 h bei 0 °C bis 60 °C und vollständigem Umsatz (HPLC a ) wird ein Stoffgemisch, enthaltend die Verbindungen der Formel (IVa) und/oder (IVb) isoliert, beispielsweise durch Einträgen der Reaktionsmischung in Wasser und anschließende Filtration bzw. Extraktion mit Methyl-tert-butylether. (Schritt(l) und (2))

Bevorzugt wird das isolierte Stoffgemisch, enthaltend die Verbindungen (IVa) und/oder (IVb) anschließend in Methanol nach Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), z.B. 1,1,3,3-Tetramethoxypropan, versetzt. Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch im Anschluss unter guter Rührung in einem Temperaturbereich von 20 °C bis 100 °C, besonders bevorzugt in einem Temperaturbereich von 40°C bis 80°C für eine Dauer von 2 bis 15 Stunden bis zum vollständigen Umsatz (HPLC a ) inkubiert. (Schritt (3)). Die entstandenen Verbindungen der Formel (I) können dann nach den oben beschriebenen Methoden isoliert und aufgereinigt werden. In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) über die Schritte (1), (2), (2-a) und (3) oder (1), (2), (2-a), (2-b) und (3).

Bevorzugt wird das isolierte Stoffgemisch, enthaltend die Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und/oder (IVb) nach dessen erfindungsgemäßer Herstellung, wie oben für Schritt (1) und (2) beschrieben, als Lösung in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, mit einer wässrigen Lösung einer Base, z.B. Natriumhydroxid oder Natriumhydrogencarbonat, versetzt. Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch unter guter Rührung in einem Temperaturbereich von 10°C bis 35°C für eine Dauer von 3 bis 12 Stunden inkubiert. (Schritt(2-a))

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Stoffgemisch, enthaltend die Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und (IVb), nach dessen erfindungsgemäßer Herstellung wie oben für Schritt (1) und (2) beschrieben, als Lösung in Aceton mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydroxid oder einer Mischung aus diesen versetzt. Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch unter guter Rührung in einem Temperaturbereich von 10°C bis 35°C für eine Dauer von 3 bis 12 Stunden inkubiert. (Schritt(2-a))

Die Isolation der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) kann z.B. durch Filtration, bevorzugt mit einer anschließenden Wäsche mit Wasser und gegebenenfalls einer anschließenden Wäsche mit einem organischen Lösungsmittel erfolgen.

Intermediate der allgemeinen Formel (V) können direkt in Schritt (3) ohne eine weitere Aufarbeitung eingesetzt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel (V) gemäß Schritt (2-b) des erfindungsgemäßen Verfahrens in Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) überführt werden. Bevorzugte Ausgestaltungen des Schritt (2-b) werden im Folgenden beschrieben.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel (V) oder (VI) können gemäß den oben beschrieben bevorzugten Ausgestaltungen für Schritt (3) weiter umgesetzt werden zu Verbindungen der Formel (I), welche dann erfindungsgemäß nach den oben beschriebenen Methoden isoliert und aufgereinigt werden können.

In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) über die Schritte (1), (2-b) und (3).

In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Stoffgemisch, enthaltend die Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und/oder (IVb) in einem organischen Lösungsmittel der Formel R 5 -OH, z. B. Methanol, vorgelegt und mit konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch unter guter Rührung in einem Temperaturbereich von 30 °C bis 90 °C für eine Dauer von 1 bis 8 Stunden inkubiert. Die so erhaltenen Intermediate der allgemeinen Formel (VI) können direkt in Schritt (3) ohne eine weitere Aufarbeitung eingesetzt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel (VI) durch geeignete, dem Fachmann allgemein bekannte Aufarbeitungsschritte isoliert und weiter charakterisiert werden und im Anschluss in Schritt (3) eingesetzt werden.

Die erhaltenen Verbindungen der Formel (VI) können gemäß den oben beschrieben bevorzugten Ausgestaltungen für Schritt (3) weiter umgesetzt werden zu Verbindungen der Formel (I), welche dann gemäß den oben beschriebenen Methoden isoliert und aufgereinigt werden können.

In einer weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) über die Schritte (1), (2) und (3), sowie gegebenenfalls (2-b) in einer one- pot Reaktion.

Unter dem Begriff„one-pot Reaktion“ versteht man hierbei, dass die Konvertierung einer Verbindung der Formel (II) über die Schritte (1), (2) und (3), sowie gegebenenfalls (2-b) in eine Verbindung der Formel (I) mindestens eine der folgenden Gegebenheiten erfüllt:

i) Es erfolgt keine Isolierung des Diazoniumsalzes (III) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (1);

ii) Es erfolgt keine Aufreinigung des Diazoniumsalzes (III) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (1);

iii) Es erfolgt keine Isolierung von Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (VI) oder von gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (2) oder (2-b); iv) Es erfolgt keine Aufreinigung von Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (VI) oder von gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (2) oder (2-b);

v) Alle Schritte (1), (2), (3) und gegebenenfalls (2-b) erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß;

vi) Vom Lösungsmittel des Schritt (1) wird nur ein geringer Anteil des Lösungsmittels vor Start des Schrittes (2) bzw. vor Start des Schrittes (2-b) oder (3) entfernt, bevorzugt weniger als 50 Vol.% (Volumenprozent bezogen auf das eingesetzte Volumen des Lösungsmittels), bevorzugt weniger als 30 Vol.%, mehr bevorzugt weniger als 10 Vol.%, noch mehr bevorzugt maximal 5 Vol.% des Lösungsmittels (z. B. durch Verdampfen, z. B. bei einer Reaktionstemperatur von um die 40 °C, oder aktives Entfernen z. B. durch Destillation und/oder verminderten Druck bezogen auf 1013 hPa), bevorzugt wird aktiv kein Lösungsmittel durch den Lösungsmittelaustausch zwischen Schritt (1) und Schritt (2), zwischen Schritt (2), gegebenenfalls Schritt (2-b) und (3) und falls vorhanden zwischen Schritt (2) und (2-b) entfernt (z. B. durch Destillation und/oder verringertem Druck bezogen auf 1013 hPa);

vii) Es erfolgt nur ein geringer Austausch, bevorzugt kein Austausch, von Lösungsmittel zwischen Schritt (1) und (2) und zwischen Schritt (2) und (3) und falls vorhanden zwischen Schritt (2) und (2-b), sowie zwischen Schritt (2-b) und (3), besonders bevorzugt wird maximal 50 Vol.%, bevorzugt maximal 40 Vol.%, mehr bevorzugt maximal 30 Vol.%, noch mehr bevorzugt maximal 20 Vol.% des in Schritt 1 eingesetzten Lösungsmittels durch ein neues Lösungsmittel ersetzt (bei dem neuen Lösungsmittel kann es sich um dasselbe Lösungsmittel oder ein anderes Lösungsmittel handeln).

Bei einer„one-pot“ Reaktion können während der Reaktionsfolge Reaktionsvolumina in Form von Feststoffen, Flüssigkeiten oder Suspensionen, z. B. in Form von festen, gelösten oder suspendierten Reduktionsmittel, oder Lösungsmittel (das selbe Lösungsmittel wie vor Schritt (1) eingesetzt oder ein weiteres Lösungsmittel) zugegeben werden, Ziel ist jedoch eine Reaktionsfolge ohne essentiellen/ohne Austausch von Lösungsmittel wie in Schritt (1) eingesetzt oder aktives Entfernen von Lösungsmittel wie vor Schritt (1) eingesetzt.

Bevorzugt werden bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III), noch Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (VI) oder gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (I) führt, isoliert oder aufgereinigt.

Weiterhin bevorzugt werden bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III), noch Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (VI) oder gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (I) führt, isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel.

Weiterhin bevorzugt werden bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III), noch Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (VI) oder gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (I) führt, isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel und alle Schritte (1), (2) und (3) erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß. In diesem Fall wird der Fachmann von Beginn an ein Reaktionsgefäß wählen, dass alle Volumina für Reaktionen (1), (2) und (3) aufnehmen kann. In anderen Worten, bevorzugt ist, dass es sich bei der Reaktionsfolge um ineinander geschobene Reaktionen (telescoped reaction) in ein oder mehreren Gefäßen, bevorzugt einem Gefäß, handelt.

Der Begriff „Aufreinigen“ im Sinn der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf das Anreichern eines Stoffes (und damit Abreichern von anderen Stoffen) auf eine Reinheit von mindestens 20 Gew.% (Gewichtsprozent eines Stoffes bezogen auf die gemessene Gesamtmasse. Der Anteil kann z. B. chromatographisch (z. B. HPLC oder gaschromatographisch oder gravimetrisch) bestimmt werden), bevorzugt mindestens 50 Gew.%, noch mehr bevorzugt mindestens 75 Gew.%, z. B. 90 Gew.%, 98 Gew.% oder größer 99 Gew.%.

Die vorliegende Erfindung betrifft zudem die Zwischen Verbindungen der Formeln (IV a), (IVb), (V) und (VI).

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (V)

wobei R 1 , R 2 , R 3 wie oben stehend definiert sind, wobei R 1 und R 3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetall, bevorzugt Li, Na oder K (mit n = 1) oder ein Erdalkalimetall, bevorzugt Mg, Ca oder Ba, (mit n = 2) steht.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (VI)

wobei R 1 und R 3 wie oben stehend definiert sind, wobei R 1 und R 3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, R 2 für mit Halogen substituiertes Ci-C t -Alkyl oder für mit Halogen substituiertes Ci-C t -Alkoxy steht und R 5 für Ci-C t -Alkyl, insbesondere für Methyl oder Ethyl steht.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (IV a) und (IVb) wobei R 1 und R 3 wie oben stehend definiert sind, wobei R 1 und R 3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen und R 2 für mit Halogen substituiertes Ci-C t -Alkyl oder für mit Halogen substituiertes Ci-C 4 -Alkoxy steht.

Beispiele

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren näher, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.

Methoden:

Die NMR-Daten der Beispiele werden in klassischer Form (d-Werte, Multiplettaufspaltung, Anzahl der H-Atome) aufgeführt.

Das Lösungsmittel und die Frequenz, in welchem das NMR-Spektrum aufgenommen wurde, sind jeweils angegeben. a) HPLC (High Performance Liquid Chromatography) an einer Phasenumkehrsäule (C18).Agilent 1100 LC-System; Phenomex Prodigy 100 x 4mm ODS3; Eluent A: Acetonitril (0.25mL/L); Eluent B: Wasser (0.25mL TFA/L); linearer Gradient von 5 % Acetonitril bis 95 % Acetonitril in 7,00 min, dann 95% Acetonitril für weitere 1,00 min; Ofentemperatur 40 °C; Fluß:2,0 mL/min.

1) Schritt 1 und 2: Herstellung eines Produktgemisches enthaltend N-Arylhydrazino-2-oxo- essigsäuren (IVa)

Beispiel 1-1) 2-[2-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl )ethyl]phenyl]hydrazino]- 2-oxo-essigsäure (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (II)) (IVa-1)

25.0 g (74.5 mmol, 1.0 eq) 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl ]anilin wurden in 75 mL Acetonitril und 75 mL 50 Gew.% Schwefelsäure vorgelegt und bei 0-5 °C mit einer Lösung von 5.65 g Natriumnitrit (82.0 mmol, 1.1 eq) in 10.0 mL Wasser über 30min versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde 15 min bei dieser Temperatur nachgerührt und über 1 h eine Lösung von 14.4 g (82.0 mmol, 1.1 eq) Ascorbinsäure in 50 mL Wasser zu dosiert. Nach vollständiger Zugabe wurde über 1.5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Im Anschluss wurde das Reaktionsgemisch 5 h bei 40 °C gerührt, nach Abkühlen auf Raumtemperastur und Zugabe von 150 mL Wasser wurde das Produkt filtriert und nach Trocknen im Vakuum bei 40°C als gelb-oranger Feststoff erhalten: Ausbeute 26.4 g (65% d. Theorie)

^-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 9.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 6.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H).

Beispiel 1-2) 2-[2-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl )ethyl]phenyl]hydrazino]- 2-oxo-essigsäure (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (II)) (IVa-1)

53.4 g (136.0 mmol, 1.0 eq) 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl ]anilin wurden in 300 mL Eisessig und 150 mL 50 Gew.% Schwefelsäure vorgelegt und bei 0-5 °C mit einer Lösung von 11.3 g Natriumnitrit (163.0 mmol, 1.2 eq) in 20.0 mL Wasser über 30 min versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde 15 min bei dieser Temperatur nachgerührt und über 1 h eine Lösung von 28.7 g (163.0 mmol, 1.2 eq) Ascorbinsäure in 100 mL Wasser zu dosiert. Nach vollständiger Zugabe wurde über 1.5 h auf Raumtemperatur erwärmt und die Reaktionsmischung mit 200 mL n-Heptan gewaschen. Nach Zugabe von 500 mL Wasser wurde das Produktgemisch mit 500 mL tert-Butylmethylether extrahiert, die organische Phase mit 20 Gew.% NaCl-Lösung gewaschen und das Rohprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck direkt in die nächste Stufe eingesetzt.

Beispiel 1-3) 2-[2-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl )ethyl]phenyl]hydrazino]- 2-oxo-essigsäure (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (II)) (IVa-1)

53.4 g (136.0 mmol, 1.0 eq) 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl ]anilin wurden in 300 mL Eisessig und 150 mL 50 Gew.% Schwefelsäure vorgelegt und bei 0-5°C mit einer Lösung von 11.3 g Natriumnitrit (163.0 mmol, 1.2 eq) in 20.0 mL Wasser über 30 min versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde 15 min bei dieser Temperatur nachgerührt und über 1 h eine Lösung von 28.7 g (163.0 mmol, 1.2 eq) Ascorbinsäure in lOOmL Wasser zu dosiert. Nach vollständiger Zugabe wurde über 1.5 h auf Raumtemperatur erwärmt und die Reaktionsmischung mit 200 mL n-Heptan gewaschen. Nach Zugabe von 500 mL Wasser wurde das Produktgemisch filtriert und das Rohprodukt nach Trocknung im Vakuum bei 40 °C direkt in die nächste Stufe eingesetzt.

Schritt 2-a: Herstellung der Natrium-V-arylhydrazino-2-oxoacetate (V)

Beispiel 1-4) Natrium-2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-

(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (aus Vorstufe enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und/oder (IVb) aus Schritt 2) (V-l)

2.84 g (68.0 mmol, 1.0 eq) des 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazin-Derivat Produktgemisches aus Schritt (2) wurden in 40 mL Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit 100 mL Wasser versetzt. Unter pH-Kontrolle mittels pH-Meter wird die Suspension unter starkem Rühren tropfenweise mit wässriger NaOH (10 Gew.%, ca. 37 mL) versetzt bis ein pH-Wert von 7.0 erreicht wird. Durch Zugabe von 45.0 mL gesättigter wässriger NaHCCL-Lösung wird der pH-Wert auf 7.5 eingestellt und die Suspension für 12 h bei diesem pH-Wert und Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 100 mL Wasser wurde der Feststoff filtriert, der Filterkuchen mit 200 mL Wasser sowie anschließend dreimal mit jeweils 50 mL tert-Butylmethylether gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 40 °C wurde das Produkt als leicht beiger Feststoff erhalten: Ausbeute 11.6 g (78% d. Theorie).

Ή-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d (ppm) = 9.8 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (s, 2H). 2) Schritt 2-b: Herstellung der Alkyl-/V-Arylhydrazino-2-oxo-acctatc (VI)

Beispiel 2-1) Methyl 2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-

(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (V) aus Schritt 2-a) (VI- 1)

0.25 g (0.57 mmol, 1.0 eq) Natrium-2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat wurden in 2.5 mL Methanol gelöst und bei 0-5 °C tropfenweise mit 0.06 g (0.57 mmol, 1.0 eq) 96 Gew.% Schwefelsäure versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung auf 65°C erhitzt und 3.5 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung in 5 mL Wasser eingerührt, der entstandene Feststoff abfiltriert und das Produkt nach Trocknen im Vakuum bei 40 °C als farbloser Feststoff isoliert: Ausbeute 0.24 g (89% d. Theorie).

Ή-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 9.05 (br d, / = 5.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 6.85 (d, / = 5.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).

Beispiel 2-2) Methyl 2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-

(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (aus Vorstufe enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und/oder (IVb) aus Schritt 2) (VI- 1)

2.83 g (6.8 mmol, 1.0 eq) des 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazin-Derivat Produktgemisches aus Schritt (2) wurden in 15 mL Methanol gelöst und bei 0-5 °C tropfenweise mit 0.74 g 96 Gew.% Schwefelsäure (6.8 mmol, 1.0 eq) versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung auf 65 °C erhitzt und 3.5 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung in 50 mL Wasser eingerührt, der entstandene Feststoff abfiltriert und das Produkt nach Trocknen im Vakuum bei 40°C als farbloser Feststoff isoliert: Ausbeute 2.3 g (80% d. Theorie).

3) Schritt 3: Herstellung der V-Arylpyrazole (I)

Beispiel 3-1) l-[2,6-Dichlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl ]-lH-pyrazol (aus Vorstufe enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und/oder (IVb) aus Schritt 2) (1-1)

1.25 g (3.0 mmol, 1.0 eq) des 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-

(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazin-Derivat Produktgemisches aus Schritt (2) wurden in 2.5 mL Acetonitril und 2.0 mL Wasser vorgelegt und bei 0-5°C tropfenweise mit 1.8 g 50 Gew.% Schwefelsäure (79.2 mmol, 3.0 eq) versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Suspension auf 40 °C erhitzt, dann mit 0.54 g (3.3 mmol, 1.1 eq) 1,1,3,3-Tetramethoxypropan versetzt und die Reaktion für 6 h bei 60 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde zweimal mit 20 mL n-Heptan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen und nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als gelbes Öl erhalten: Ausbeute: 0.5 g (30% d. Theorie).

Beispiel 3-2) l-[2,6-Dichlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl ]-lH-pyrazol (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (V) aus Schritt 2-a) (1-1)

11.6 g (26.4 mmol, 1.0 eq) Natrium-2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat wurden in 80 mL Methanol vorgelegt und bei 0-5 °C tropfenweise mit 8.10 g (79.2 mmol, 3.0 eq) 96 Gew.% Schwefelsäure versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Suspension auf 65 °C erhitzt und nach lh Rühren bei dieser Temperatur mit 4.34 g (26.4 mmol, 1.0 eq) 1,1,3,3-Tetramethoxypropan versetzt. Die Reaktion wurde für weitere 7 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde nach Zugabe von 80 mL Wasser einmal mit 80 mL n-Heptan und ein weiteres Mal mit 40 mL n-Heptan extrahiert, Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 80 mL Wasser gewaschen und nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als gelb-oranges Öl erhalten: Ausbeute:

9.6 g (92% d. Theorie).

Ή-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.85 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.61 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, 7 = 1.8/2.5 Hz, 1H).

Beispiel 3-3) l-[2,6-Dichlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl ]-lH-pyrazol (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (VI) aus Schritt 2-b) (1-1)

25.6 g (45%, 27.0 mmol, 1.0 eq) Methyl 2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-

(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat aus Schritt (2-b) wurden in lOOmL Acetonitril vorgelegt und tropfenweise mit 1.3 g (13.5 mmol, 0.5 eq) 96 Gew.% Schwefelsäure und 1.7 g (54.0 mmol, 2.0 eq) Methanol versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurden 4.4 g (27.0 mmol, 1.0 eq) 1,1,3,3- Tetramethoxypropan zugegeben und die Reaktion auf 60 °C erhitzt. Die Reaktion wurde für 8 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 150 mL n-Heptan und 100 mL 10 Gew.% NaOH separiert. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 50 mL n-Heptan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 100 ml 10 Gew.% HCl gewaschen und nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als dunkel-gelbes Öl erhalten: Ausbeute: 10.1 g (90% d. Theorie). 4) Herstellung der V-Arylpyrazolc (I), Schritt 2-b zusammen mit Schritt 3:

Beispiel 4-1) l-[2,6-Dichlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl ]-lH-pyrazol (aus Vorstufe enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und/oder (IVb) aus Schritt 2) (1-1)

28.4 g (68.0 mmol, 1.0 eq) des 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazin-Derivat Produktgemisches aus Schritt (2) wurden in 150 mL Methanol vorgelegt und bei 0-5°C tropfenweise mit 13.89 g 96 Gew.% Schwefelsäure (136.0 mmol, 2.0 eq) versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung auf 65 °C erhitzt und nach 0,5 h Rühren bei dieser Temperatur mit 10.05 g (61.2 mmol, 0.9 eq) 1,1,3,3-Tetramethoxypropan versetzt. Die Reaktion wurde für weitere 7 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde nach Zugabe von 100 mL Wasser einmal mit 100 mL n-Heptan und ein weiteres Mal mit 40 mL n-Heptan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 150 mL wässriger NaOH (10 Gew.%) gewaschen und nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als gelbes Öl erhalten: Ausbeute: 21.8 g (80% d. Theorie).

Beispiel 4-2) l-[2,6-Dichlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl ]-lH-pyrazol (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (II): Eintopf- Verfahren mit Schritt 1, Schritt 2 und Schritt 3) (1-1)

27.9 g (68.0 mmol, 1.0 eq) 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl ]anilin wurden in 150 mL Eisessig und 75 mL Schwefelsäure (50 Gew.%) vorgelegt und bei 0-5°C mit einer Lösung von

5.4 g Natriumnitrit (78.2 mmol, 1.15 eq) in 10.0 mL Wasser über 30min versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde 15 min bei dieser Temperatur nachgerührt und dann 14.0 g (78.2 mmol, 1.15 eq) Ascorbinsäure in einer Portion zugegeben. Die Reaktion wurde über 2 h auf Raumtemperatur erwärmt, dann auf 65 °C erhitzt und bei dieser Temperatur wurden 11.3 g (68.0 mmol, 1.0 eq) 1,1,3,3- Tetramethoxypropan zugegeben. Die Reaktion wurde für weitere 5 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Zugabe von 250 mL Wasser wurde einmal mit 200 mL n-Heptan und einmal mit 100 mL n-Heptan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 150 mL 10 Gew.% wässriger NaOH gewaschen und das Produkt nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck als orange-rotes Öl erhalten: Ausbeute 22.6 g (85% d. Theorie).

Analog zu Beispiel (4-1) konnten die folgenden N-Arylpyrazole der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden: l-[2-Brom-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafhiorpropan-2-yl)-6-(trifhio rmethoxy)phenyl]-lH-pyrazol (1-2)

^-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (d, J =2.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, / = 1.8/2.5 Hz, 1H). l-[2-Chlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(triflu ormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol (1-3)

Ή-NMR (CDC1 3 , 400 MHz) d (ppm) = 7.85 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.54 (dd, 7 = 1.9/2.5 Hz, 1H). l-[2-Chlor-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]- 6-(trifluoromethyl)phenyl]-lH-pyrazol d-4)

Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 8.43 (br s, 1H), 8.14 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.86 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, 7 = 1.8/2.5 Hz, 1H). l-[2-Brom-6-chlor-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl) ethyl]phenyl]- IH-pyrazol (1-5)

Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 8.12 (dd, = 7 = 0.6/2.5 Hz, 1H), 8.10 (br d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (br d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, 7 = 0.6/2.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, 7 = 1.8/2.5 Hz, 1H). l-[2-Brom-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6 -(trifluoromethyl)phenyl]-lH-pyrazol d-6)

Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 8.50 (br s, 1H), 8.13 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.84 (dd, 7 = 1.8/2.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, 7 = 1.8/2.5 Hz, 1H).

1-[2-Methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)eth yl]-6-(trifluoromethyl)phenyl]-lH- pyrazole (1-7)

Ή-NMR (CDCls, 400 MHz) d (ppm) = 7.87 (br s, 1H), 7.80 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.56 (dd, 7 = 0.7/1.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, 7 = 0.7/1.8 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H).

Analog zu Beispiel (4-1) konnten die folgenden Zwischenstufen der allgemeinen Formel (IV a) hergestellt werden:

2-[2-[2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl) ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]hydrazino]-2-oxo-essigsäure (IVa-2)

Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 14.2 (br s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.63 (d, 7 =2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H).

2-[2-[2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)e thyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]hydrazino]-2-oxo-essigsäure (IVa-3)

Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 14.1 (br s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (d, 7 =2.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H). 2-[2-[2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)eth yl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-essigsäure (IVa-4)

Ή-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d (ppm) = 8.07 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H).

2-[2-[2-Methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl) ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-carbonsäure (IVa-5)

^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 10.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H).

2-[2-[2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)e thyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-essigsäure (IVa-6)

^-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d (ppm) = 11.0 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).

Analog zu Beispiel (1-4) konnten die folgenden Zwischenstufen der allgemeinen Formel (V) hergestellt werden:

Natrium-2-[2-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluor omethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (V-2)

^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 9.92 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 1H).

Natrium-2-[2-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoro methyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl] hydrazino] -2-oxo-acetat (V -3)

^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 9.90 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (s, 1H).

Natrium-2-[2-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluor omethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (V-4)

Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 11.00 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H).

Natrium-2-[2-[2-methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluor omethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (V-5)

Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 7.53 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H).

Natrium-2-[2-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoro methyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (V-6)

Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H). Analog zu den Beispielen (2-1) und (2-2) konnten die folgenden Zwischenstufen der allgemeinen Formel (VI) hergestellt werden:

Ethyl-2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(triflu oromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo- acetat (VI-2)

Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 11.15 (d, 7 = 1.1 Hz, 1H), 8.12 (d, 7 = 1.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 4.27 (q, 7 = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, 7 = 7.1 Hz, 3H).

Isopropyl-2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(tr ifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2- oxo-acetat (VI-3)

Ή-NMR (CDC1 3 , 400 MHz) d (ppm) = 11.11 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.05 (sept., 7 =

6.2 Hz,, 1H), 1.27 (d, 7 = 6.2 Hz, 6H).

Methyl-2-[2-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoro methyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI-4)

Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.95 (d, 7 = 4.6 Hz, 1H), 7.54 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H),

6.75 (d, 7 = 4.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).

Ethyl 2-[2-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)eth yl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI- 5)

Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.98 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.37 (q,

7 = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, 7 = 7.2 Hz, 3H).

Methyl-2-[2-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluorom ethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI-6)

Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.99 (d, 7 = 4.6 Hz, 1H), 7.65 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H),

6.75 (d, 7 = 4.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).

Ethyl-2-[2-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluorome thyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI- 7)

Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.98 (d, 7 = 4.6 Hz, 1H), 7.69 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H),

6.75 (d, 7 = 4.6 Hz, 1H), 4.37 (q, 7 = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, 7 = 7.2 Hz, 3H). Methyl-2-[2-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromet hyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (as 1:1 mixture of rotamers) (VI-8)

Ή-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d (ppm) = 11.21 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).

Ethyl-2-[2-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluorom ethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI-9)

^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 11.12 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, 7 = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (q, 7 = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, 7 = 7.2 Hz, 3H).

Methyl-2-[2-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluorom ethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI-10)

^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 11.02 (s, 1H) 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).

Methyl-2-[2-[2-bromo-6-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(t rifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]- 2-oxo-acetat (VI-11)

^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 11.12 (s, 1H) 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).

Methyl-2-[2-[2-methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoro methyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI-12)

^-NMR (CDC1 3 , 400 MHz) d (ppm) = 8.74 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H).

Ethyl-2-[2-[2-methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluorom ethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI-13)

^-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.75 (br d, 7 = 3.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.27 (br d, 7 = 3.0 Hz, 1H), 4.38 (q, 7 = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, 7 = 7.2 Hz, 3H).

Ethyl-2-[2-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluorome thyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI-14)

^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 4.27 (q, J = 1.1 Hz, 2H), 1.25 (t, 7 = 7.1 Hz, 3H). Vergleichsbeispiele zur negativen Auswirkung von Wasser bei geringen Säuremengen

2-[2-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromet hyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo- essigsäure (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (II)) (IVa-1)

6.2 g (13.6 mmol, 1.0 eq) 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl ]anilin wurden in 30 mL Acetonitril und 30 mL 10 Gew.% Schwefelsäure vorgelegt und bei 0-5 °C mit einer Lösung von

1.3 g Natriumnitrit (16.3 mmol, 1.2 eq) in 2.0 mL Wasser über 15 min versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde 15 min bei dieser Temperatur nachgerührt und über 1 h eine Lösung von 2.8 g (16.3 mmol, 1.2 eq) Ascorbinsäure in 10 mL Wasser zu dosiert. Nach vollständiger Zugabe wurde über 1.5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Mittels HPLC a wurden noch 37% unreagiertes Startmaterial sowie die Bildung von ca. 30% ungewollter Nebenkomponenten detektiert. Das Produkt wurde nicht isoliert.

2-[2-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromet hyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo- essigsäure (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (II)) (IVa-1)

8.0 g (17.2 mmol, 1.0 eq) 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl ]anilin wurden in

20 mL Acetonitril und 8.0 g (41.3 mmol, 2.4 eq) 50 Gew.% Schwefelsäure vorgelegt und bei 0-5 °C mit einer Lösung von 1.4 g Natriumnitrit (19.7 mmol, 1.15 eq) in 2.5 mL Wasser über 15 min versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde 15 min bei dieser Temperatur nachgerührt und dann 3.8 g (21.5 mmol, 1.25 eq) Ascorbinsäure zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde über 1.5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Mittels HPLC a wurden noch 17% unreagiertes Startmaterial sowie die Bildung von ca. 8% Nebenkomponenten detektiert. Das Produkt wurde nicht isoliert.

Herstellung der Vorstufen der Formel (II):

4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin

60.0 g (0.64 mol, 1.0 eq) Anilin wurden in jeweils 450 mL Wasser und Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 4.5 g (13.0 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 144.0 g (0.70 mol, 1.1 eq) Natriumdithionit versetzt. Über 3 h wurden bei Raumtemperatur 214.0 g (0.70 mol, 1.1 eq) Heptafluoroisopropyliodid zu dosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrige K2CO3 auf 6.0-7.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 3 h bei ca.

21 °C gerührt, dann die Phasen getrennt und die organische Phase mit einer Lösung von jeweils 40 mL 20 Gew.% NaCl und 2.5 Gew.% HCl gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck konnte das Produkt als rötliches Öl erhalten werden: Ausbeute: 180.0 g (98% d. Theorie).

^-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H). 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl ]anilin

180.0 g (0.64 mol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin wurden in 600 mL Ethylacetat und 100 mL Wasser vorgelegt und bei 0-5 °C über 5 h mit 96.0 g (128.0 mmol, 2.0 eq) Chlorgas versetzt. Anschließend wurden die Phasen getrennt, die wässrige Phase nacheinander mit einer Mischung von 100 mL Ethylacetat und 50 mL n-Heptan sowie einer Mischung von 50 mL Ethylacetat und 25 mL n-Heptan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 100 mL 20 Gew.% NaCl-Lösung gewaschen und das Produkt nach Entfernung des Lösungsmittels als rot-braunes Öl erhalten: Ausbeute 200.0 g (95% d. Theorie).

Ή-NMR (CDCls, 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).

4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifl uoromethoxy)anilin

40.0 g (0.22 mol, 1.0 eq) 2-Trifluormethoxyanilin wurden in 400 mL Wasser und 250 mL Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 1.55 g (4.4 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 68.0 g (0.33 mol, 1.5 eq) Natriumdithionit versetzt. Über 2.5 h werden bei Raumtemperatur 100.2 g (0.33 mol, 1.5 eq) Heptafluoroisopropyliodid zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrige K 2 CO 3 auf 4.0-5.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 1 h bei ca. 21 °C gerührt, dann die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 100 mL n-Heptan verdünnt, dann jeweils mit 250 mL 20 Gew.% HCl, 250 mL gesättigter NaCl-Lösung und 250 mL Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als gelbes Öl erhalten: Ausbeute 76.4 g (92% d. Theorie).

^-NMR (CDCI 3 , 400 MHz) d (ppm) = 7.36 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.18 (br s, 2H).

2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl] -6-(trifluoromethoxy)anilin

30.0 g (79.7 mmol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluor omethoxy)anihn wurden in 120 mL DML gelöst und auf 80 °C erhitzt. Bei dieser Temperatur wurden 14.2 g (79.7 mmol, 1.0 eq) V-Chlorsuccinmiid portionsweise über 2h zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde 30min bei dieser Temperatur weiter gerührt, nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde zwischen 200 mL Wasser und 100 mL n-Heptan separiert und die organische Phase im Anschluss mit 100 mL Wasser gewaschen. Das Produkt wurde nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck als braunes Öl erhalten: Ausbeute 30.3 g (99% d. Theorie)

^-NMR (CDCI 3 , 400 MHz) d (ppm) = 7.45 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.59 (s, 2H).

2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]- 6-(trifluoromethoxy)anilin 30.0 g (79.7 mmol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluor omethoxy)anilin wurden in 120 mL DMF gelöst und auf 80 °C erhitzt. Bei dieser Temperatur wurden 10.9 g (79.7 mmol, 1.0 eq) /V-Bromsuccinimid portionsweise über 2h zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde 30min bei dieser Temperatur weiter gerührt, nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde zwischen 200 mL Wasser und 100 mL n-Heptan separiert und die organische Phase im Anschluss mit 100 mL Wasser gewaschen. Das Produkt wurde nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck als braunes Öl erhalten: Ausbeute 31.6 g (93% d. Theorie)

Ή-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.59 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.65 (br s, 2H).