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Title:
METHOD FOR PRODUCING SUGAR CHAIN, BUILDING BLOCK FOR SUGAR CHAIN SYNTHESIS, AND COMPOUND
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2020/175440
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention provides a method for producing a sugar chain, which achieves an excellent yield of a stereocontrolled sugar chain. The present invention also provides building blocks for sugar donors and for sugar acceptors, which are used for the purpose of carrying out the above-described method for producing a sugar chain. The present invention additionally provides a novel compound. In a method for producing a sugar chain by means of a liquid phase method, a specific building block A according to the present invention is electrolytically oxidized in an aprotic organic solvent that contains an electrolyte, and a specific building block B according to the present invention and the electrolytically oxidized building block A are glycosylated.

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Inventors:
NOKAMI TOSHIKI (JP)
ITOH TOSHIYUKI (JP)
SAKAI HIRAKU (JP)
HAMADA TOMOAKI (JP)
Application Number:
PCT/JP2020/007365
Publication Date:
September 03, 2020
Filing Date:
February 25, 2020
Export Citation:
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Assignee:
NAT UNIV CORP TOTTORI UNIV (JP)
KOGANEI LTD (JP)
International Classes:
C07H3/06; C07H5/10
Foreign References:
JP2017165725A2017-09-21
JP2017165725A2017-09-21
Other References:
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FENG, J. ET AL.: "Synthesis of a Forssman antigen derivative for use in a conjugate vaccine", CARBOHYDRATE RESEARCH, vol. 346, no. 17, 2011, pages 2650 - 2662, XP028115441, DOI: 10.1016/j.carres.2011.09.015
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LI, Z. ET AL.: "Mechanistic Studies and Methods To Prevent Aglycon Transfer of Thioglycosides", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 128, no. 35, 2006, pages 11612 - 11619, XP055325498, DOI: 10.1021/ja063247q
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XIE, KEBO, CHEN RIDAO, CHEN DAWEI, LI JIANHUA, WANG RUISHAN, YANG LIN, DAI JUNGUI: "Enzymatic N-Glycosylation of Diverse Arylamine Aglycones by a Promiscuous Glycosyltransferase from Carthamus tinctorius", ADVANCED SYNTHESIS & CATALYSIS, vol. 359, no. 4, 2017, pages 603 - 608, XP055734735, DOI: 10.1002/adsc.201601128
NOKAMI, TOSHIKI AND ITOH TOSHIYUKI, YOSHIDA JUN-ICHI: "Special issue: The forefront of organic electrosynthesis, 3. Development of automated oligosaccharide synthesis system using electrolytic glycosylation", ELECTROCHEMISTRY, vol. 83, no. 6, 2015, pages 472 - 476, XP055734778
NOKAMI, TOSHIKI, ISODA YUTA, SASAKI NORIHIKO, TAKAISO AKI, HAYASE SHUICHI, ITOH TOSHIYUKI, HAYASHI RYUTARO, SHIMIZU AKIHIRO, YOSHI: "Automated Electrochemical Assembly of the Protected Potential TMG-chitotriomycin Precursor Based on Rational Optimization of the Carbohydrate Building Block", ORGANIC LETTERS, vol. 17, no. 6, 2015, pages 1525 - 1528, XP055734782, DOI: 10.1021/acs.orglett.5b00406
NOKAMI, TOSHIKI, HAYASHI RYUTARO, SAIGUSA YOSHIHIRO, SHIMIZU AKIHIRO, LIU CHIH-YUEH, MONG KWOK-KONG TONY, YOSHIDA JUN-ICHI: "Automated Solution-Phase Synthesis of Oligosaccharides via Iterative Electrochemical Assembly of Thioglycosides", ORGANIC LETTERS, vol. 15, no. 17, 2013, pages 4520 - 4523, XP055734786, DOI: 10.1021/ol402034g
TOSHIKI NOKAMI ET AL., ORGANIC LETTERS, vol. 17, no. 6, 2015, pages 1525 - 1528
TOSHIKI NOKAMI ET AL., ORGANIC LETTERS, vol. 15, no. 17, 2013, pages 4520 - 4523
CHEM. REV., vol. 91, 1991, pages 165 - 195
Attorney, Agent or Firm:
SIKs & Co. (JP)
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Claims:
\¥0 2020/175440 75 卩(:170? 2020 /007365

請求の範囲

[請求項 1 ] 下記式 (1) で表されるビルディングブロック、 および、 下記式 (

1) で表されるビルディングブロック由来の糖残基と下記式 (2) で 表されるビルディングブロック由来の糖残基とを含むビルディングブ ロックのうち、 少なくとも 1種のビルディングブロックであるビルデ ィングブロック八を、 電解質を含む非プロトン性有機溶媒中で電解酸 化し、

下記式 (2) で表されるビルディングブロック、 および、 下記式 (

2) で表されるビルディングブロック由来の糖残基を複数含むビルデ ィングブロックのうち、 少なくとも 1種のビルディングブロックであ るビルディングブロック巳と、 電解酸化した前記ビルディングブロッ ク八とをグリコシル化することを含む、 糖鎖の製造方法;

式 (1)

[化 1 ]

式 ( 1) において、

1は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、

1〜2 5は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であ り、 1 ~ 5のハメッ トの 値の合計が〇. 1 2超であり、

1- 1は、 単結合または 2価の連結基を表し、

および それぞれ独立して 1価の有機基を表し、

個の 1および n個の 2は、 それぞれ互いに結合して環を形成 してもよく、

を表し、 \¥02020/175440 76 卩(:17 2020 /007365

111+ は、 環構造 1の炭素数以下であり、

波線は、 それぞれ独立して、 ェクアトリアルまたはアキシアルの立 体配置にある結合を表す ;

式 (2)

[化 2]

式 (2) において、

2は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、

261◦は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であ り、 26~ 10のハメッ トの ¢7値の合計が〇. 1 2超であり、

!_2は、 単結合または 2価の連結基を表し、

84は、 水素原子または 1価の有機基を表し、 個の 4のうち少 なくとも 1 つは水素原子であり、

個の 3および 個の 4は、 それぞれ互いに結合して環を形成 してもよく、

は 0以上の整数を表し、 は 1以上の整数を表し、

+ は、 環構造 2の炭素数以下であり、

波線は、 それぞれ独立して、 エクアトリアルまたはアキシアルの立 体配置にある結合を表す。

[請求項 2] 215のハメッ トの £7値の合計が〇. 2以上であり、 かつ、 61 0のハメッ トの £7値の合計が〇. 2以上である、 請求項 1 に記載の製造方法。

[請求項 3] 21~25のハメッ トの£7値の合計が1 . 5以下であり、 かつ、 6 \¥0 2020/175440 77 卩(:170? 2020 /007365

請求項 1 または 2に記載の製造方法。

[請求項 4] 2 11〇のうち少なくとも 1つがハロゲン原子である、

請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の製造方法。

[請求項 5] 2 1〜 5のうち少なくとも 1つがハロゲン原子であり、 6〜2 1〇 のうち少なくとも 1つがハロゲン原子である、

請求項 4に記載の製造方法。

[請求項 6] 2 1 ~ 5のうち、 2つがハロゲン原子であって、 それ以外が水素 原子であり、

のうち、 2つがハロゲン原子であって、 それ以外が水素 原子である、

請求項 5に記載の製造方法。

[請求項 7] 2 1 ~ 5のうち、 1つがハロゲン原子であって、 それ以外が水素 原子であり、

6〜 のうち、 1つがハロゲン原子であって、 それ以外が水素 原子である、

請求項 5に記載の製造方法。

[請求項 8] 前記ハロゲン原子が、 塩素原子および臭素原子の少なくとも 1種で ある、

請求項 4〜 7のいずれか 1項に記載の製造方法。

[請求項 9] 式 (1) で表されるビルディングブロックとして、 下記式 (1 - 2 ) で表されるビルディングブロックが使用される、

請求項 1〜 8のいずれか 1項に記載の製造方法; 式 ( 1 — 2) \¥0 2020/175440 78 卩(:17 2020 /007365

[化 3]

式 (1 _ 2) において、

1〜2 5は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であ り、 〜 5のハメッ トの £7値の合計が〇. 1 2超であり、

1- 1は、 それぞれ独立して単結合または 2価の連結基を表し、

および それぞれ独立して 1価の有機基を表し、

および は、 それぞれ互いに結合して環を形成してもよく、 は、 〇〜 4の整数を表し、

「は、 それぞれ独立して 0または 1 を表し、

波線は、 それぞれ独立に、 ェクアトリアルまたはアキシアルの立体 配置にある結合を表す。

[請求項 10] が 0または 1である請求項 9に記載の製造方法。

[請求項 1 1 ] 式 (2) で表されるビルディングブロックとして、 下記式 (2 - 2

) で表されるビルディングブロックが使用される、 請求項 1〜 1 0のいずれか 1項に記載の製造方法;

式 (2 - 2)

[化 4]

\¥0 2020/175440 79 卩(:170? 2020 /007365

式 (2— 2) において、

2 61◦は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であ り、 2 6 ~ 1〇のハメッ トの ¢7値の合計が〇. 1 2超であり、

Vは、 1価の有機基を表し、

それぞれ独立して水素原子または 1価の有機基を表し、 および は、 それぞれ互いに結合して環を形成してもよく、 リは、 〇〜 4の整数を表し、

「は、 それぞれ独立して 0または 1 を表し、

(〇) のうち少なくとも 1つは水酸基であり、

波線は、 それぞれ独立に、 エクアトリアルまたはアキシアルの立体 配置にある結合を表す。

[請求項 12] リが 0または 1である、 請求項 1 1 に記載の製造方法。

[請求項 13] 前記ビルディングブロック八および前記ビルディングブロック巳の うち少なくとも 1種が二糖類であり、 成果物として三糖類以上の多糖 類を得る、

請求項 1〜 1 2のいずれか 1項に記載の製造方法。

[請求項 14] 下記式 (1) で表される、 または、 下記式 (1) で表されるビルデ ィングブロック由来の糖残基を含む、 糖鎖合成におけるビルディング ブロック ;

式 (1)

[化 5]

式 ( 1) において、

1は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、 \¥02020/175440 80 卩(:170? 2020 /007365 1〜25は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であ り、 1~ 5のハメッ トの 値の合計が〇. 1 2超であり、

1-1は、 単結合または 2価の連結基を表し、

および それぞれ独立して 1価の有機基を表し、

個の 1および n個の 2は、 それぞれ互いに結合して環を形成 してもよく、

を表し、

m+ nは、 環構造 1の炭素数以下であり、

波線は、 それぞれ独立して、 エクアトリアルまたはアキシアルの立 体配置にある結合を表す。

[請求項 15] 下記式 (2) で表される、 または、 下記式 (2) で表されるビルデ ィングブロック由来の糖残基を含む、 糖鎖合成におけるビルディング ブロック ;

式 (2)

[化 6]

式 (2) において、

2は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、

261◦は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であ り、 26~ 10のハメッ トの £7値の合計が〇. 1 2超であり、

!_2は、 単結合または 2価の連結基を表し、

84は、 水素原子または 1価の有機基を表し、 個の 4のうち少 なくとも 1つは水素原子であり、 \¥02020/175440 81 卩(:170? 2020 /007365

個の 3および 個の 4は、 それぞれ互いに結合して環を形成 してもよく、

は 0以上の整数を表し、 は 1以上の整数を表し、

+ は、 環構造 2の炭素数以下であり、

波線は、 それぞれ独立して、 ェクアトリアルまたはアキシアルの立 体配置にある結合を表す。

[請求項 16] 下記式 (3) で表される化合物;

式 (3)

[化 7]

式 (3) において、

1は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、

1〜25は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であ り、 〜 5のハメッ トの £7値の合計が〇. 1 2超であり、

1-1は、 単結合または 2価の連結基を表し、

は、 フタルイミ ド基、 アジド基、 アミ ド基、 アルキル基、 一 [ 〇 (〇1~12) ,-00^^+1 (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表 し、 」は〇〜 5の整数を表し、 1<は 1〜 1 0の整数を表す。 ) 、 一 [ 〇 (〇1~12) ,-00^2^! (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表 し、 」は〇〜 5の整数を表し、 1<は 2〜 1 0の整数を表す。 ) 、 一〇 —〇 (=〇) (ここで、 1<は·!〜 1 0の整数を表す。 )

、 一〇 (〇1~12|-八 「 (ここで、 I は 1〜 1 0の整数を表し、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表す。 ) 、 一〇一〇 (=〇) 一八 「 (ここで、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表す。 ) またはア \¥02020/175440 82 卩(:170? 2020 /007365

ルキルシロキシ基を表し、

アルキル基、 一 [ (〇1~12) 丨〇] 』一〇1<1~121< +1 (ここで 、 丨 は 1〜 1 0の整数を表し、 」は 1〜 5の整数を表し、 1<は 1〜 1 0の整数を表す。 ) 、 (ここで、 1<は·!〜 1 0の整数を表す。 ) 、 一 (〇1~12) 八 「 (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表し、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表す。 ) 、 一 0 (=〇) 一八 「 (ここで、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表 す。 ) を表し、

個の 1および n個の 2は、 それぞれ互いに結合して環を形成 してもよく、

を表し、

m+ nは、 環構造 1の炭素数以下であり、

波線は、 それぞれ独立して、 エクアトリアルまたはアキシアルの立 体配置にある結合を表し、

1および 3の間の結合は、 エクアトリアル配置である。

[請求項 17] 下記式 (4) で表される化合物;

式 (4)

[化 8]

式 (4) において、

2は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、

261◦は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であ り、 26~ 10のハメッ トの ¢7値の合計が〇. 1 2超であり、

!_2は、 単結合または 2価の連結基を表し、 \¥02020/175440 83 卩(:170? 2020 /007365 は、 フタルイミ ド基、 アジド基、 アミ ド基、 アルキル基、 一 [ 〇 (〇1~12) ,] ,-00^2,+1 (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表 し、 」は〇〜 5の整数を表し、 1<は 1〜 1 0の整数を表す。 ) 、 一 [ 〇 (〇1~12) ,] ,-00^2,^ (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表 し、 」は〇〜 5の整数を表し、 1<は 2〜 1 0の整数を表す。 ) 、 一〇 —〇 (=〇) (ここで、 1<は·!〜 1 0の整数を表す。 )

、 一〇 (〇1~12|-八 「 (ここで、 I は 1〜 1 0の整数を表し、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表す。 ) 、 一〇一〇 (=〇) 一八 「 (ここで、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表す。 ) またはア ルキルシロキシ基を表し、

1 (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表し、 」は 1〜 5の整数を表し、

1<は·!〜 1 0の整数を表す。 ) 、 一〇 (=〇) (ここで 、 1<は·!〜 1 0の整数を表す。 ) 、 一 (〇1~12) 八 「 (ここで、

I は 1〜 1 0の整数を表し、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表 す。 ) 、 一〇 (=〇) 一八 「 (ここで、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリ —ル基を表す。 ) を表し、 個の のうち少なくとも 1つは水素原 子であり、

個の 3および 個の 4は、 それぞれ互いに結合して環を形成 してもよく、

は 0以上の整数を表し、 は 1以上の整数を表し、

+ は、 環構造 2の炭素数以下であり、

波線は、 それぞれ独立して、 エクアトリアルまたはアキシアルの立 体配置にある結合を表し、

2および 3の間の結合は、 エクアトリアル配置である。

[請求項 18] 下記式 (5) で表される化合物;

式 (5) \¥02020/175440 84 卩(:170? 2020 /007365

式 (5) において、

1_31および 1_32は、 それぞれ独立して、 単結合、 メチレン基また はエチレン基を表し、

は、 それぞれ独立して、 フタルイミ ド基、 アジド基、 アセチル オキシ基、 アセトアミ ド基、 ベンジルオキシ基またはべンゾイルオキ シ基を表し、

は、 それぞれ独立して、 水素原子、 メチル基、 エチル基、 ア セチル基、 トリメチルアセチル基、 ベンジル基またはベンゾイル基を 表し、

父は、 〇〜 1 0の整数を表し、

ソ 1およびソ 2は、 それぞれ独立して、 〇〜 2の整数を表し、

2 1は、 それぞれ独立して、 2または 3の整数を表し、

22は、 2〜 4の整数を表し、

y ^ +z ^ =3^ かつ、 ソ 2 + å 2 = 4であり、 波線は、 それぞれ独立して、 エクアトリアルまたはアキシアルの立 体配置にある結合を表す。

Description:
\¥0 2020/175440 1 卩(:17 2020 /007365 明 細 書

発明の名称 :

糖鎖の製造方法、 糖鎖合成用のビルディングブロックおよび化 合物

技術分野

[0001 ] 本発明は、 糖鎖の製造方法、 糖鎖合成用のビルディングブロックおよび化 合物に関する。

背景技術

[0002] 栄養補助食品 (サプリメント) 、 医薬および農薬等に関する分野において 、 オリゴ糖 (2〜十数個の単糖がグリコシド結合によっ 結合した糖類) の 機能性が注目されている。 例えば、 栄養補助食品の分野では、 オリゴ糖の整 腸作用 (腸内菌叢改善作用) 、 ミネラル吸収促進作用、 杭う蝕作用、 抗アレ ルギー作用および免疫賦活作用等の生理活性 作用の利用が期待されている。 また、 医薬および農薬の分野では、 オリゴ糖は、 有効成分そのもの、 あるい は創案におけるリード化合物として期待され ている。 このような機能性化合 物としてオリゴ糖を利用する際には、 オリゴ糖合成における立体選択性の制 御、 つまり、 所望の立体化学のグリコシド結合を形成する ことが重要である 。 立体選択性の制御が可能になれば、 異性体の分離および精製が不要となる かあるいは簡略化できる。

[0003] 一方、 オリゴ糖の合成法は、 固相法と液相法に大きく分けられるところ、 液相法には、 スケールアップが容易であること、 および、 担体からの切り出 しが不要であること等、 工業的な利点が多い。

[0004] そこで、 オリゴ糖の合成において、 液相法による立体選択性の高い合成方 法が望まれている。

[0005] 例えば、 特許文献 1、 非特許文献 1および非特許文献 2には、 電解液中で 、 電気化学的に糖供与体を酸化してグリコシル 化反応を行うことを含む、 才 リゴ糖の製造方法が記載されている。 具体的には、 これらの文献に記載の方 法は、 テトラブチルアンモニウムトリフラート (巳 1_1 4 1\1〇丁 1 : ) の存在下で 、 糖供与体を低温電解酸化することにより、 グリコシル化反応の重要な中間 体としてグリコシルトリフラートを生成およ び蓄積すること、 その後、 その 中間体と糖受容体をグリコシル化すること、 および、 グリコシル化して得た オリゴ糖の前駆体を脱保護することを含む。 そして、 このような方法によれ ば、 高い立体選択性で効率よくオリゴ糖を製造で き、 さらに、 自動合成にも 有用である旨記載されている。

先行技術文献

特許文献

[0006] 特許文献 1 :特開 201 7 _ 1 65725号公報

非特許文献

[0007] 非特許文献 1 : Toshiki Nokami, et a 1. , Organic Letters, 2015, Vol. 17, No. 6, pp. 1525-1528

非特許文献 2 : Toshiki Nokami, et a 1. , Organic Letters, 2013, Vol. 15, No. 17, pp. 4520-4523

発明の概要

発明が解決しようとする課題

[0008] 特許文献 1、 非特許文献 1および非特許文献 2に記載の方法により、 液相 法によるオリゴ糖の合成において、 立体制御されたオリゴ糖の収率が向上し た。 そして、 さらなる収率の向上が望まれている。

[0009] 本発明は上記課題に鑑みてなされたものであ り、 立体制御された糖鎖の収 率に優れた糖鎖の製造方法の提供を目的とす る。

[0010] また、 本発明は、 上記製造方法に使用される糖鎖合成用のビル ディングブ ロックの提供を目的とする。 さらに、 本発明は、 新規な化合物の提供を目的 とする。

課題を解決するための手段

[0011] 上記課題は、 糖供与体および糖受容体内のグリコシド結合 における電子密 度を調整して副反応を抑制することにより、 解決できた。 具体的には、 以下 \¥0 2020/175440 3 卩(:170? 2020 /007365

の < 1 >の手段により、 好ましくは < 2 >以降の手段により、 上記課題は解 決された。

< 1 >

下記式 (1) で表されるビルディングブロック、 および、 下記式 (1) で 表されるビルディングブロック由来の糖残基 と下記式 (2) で表されるビル ディングブロック由来の糖残基とを含むビル ディングブロックのうち、 少な くとも 1種のビルディングブロックであるビルディ グブロック八を、 電解 質を含む非プロトン性有機溶媒中で電解酸化 し、

下記式 (2) で表されるビルディングブロック、 および、 下記式 (2) で 表されるビルディングブロック由来の糖残基 を複数含むビルディングブロッ クのうち、 少なくとも 1種のビルディングブロックであるビルディ グブロ ック巳と、 電解酸化したビルディングブロック八とをグ リコシル化すること を含む、 糖鎖の製造方法;

式 (1)

[化 1 ]

式 ( 1) において、

1 は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、

1〜2 5 は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であり、 1 〜 のハメッ トの 値の合計が〇. 1 2超であり、

1- 1 は、 単結合または 2価の連結基を表し、

および それぞれ独立して 1価の有機基を表し、

それぞれ互いに結合して環を形成してもよ \¥0 2020/175440 4 卩(:170? 2020 /007365

く、

波線は、 それぞれ独立して、 ェクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 にある結合を表す;

式 (2)

[化 2]

式 (2) において、

2 は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、

2 6 1 ◦は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であり、 6 であり、

8 4 は、 水素原子または 1価の有機基を表し、 個の 4 のうち少なくとも 1つは水素原子であり、

個の 3 および 個の 4 は、 それぞれ互いに結合して環を形成してもよ は 0以上の整数を表し、 は 1以上の整数を表し、

+ 9は、 環構造 の炭素数以下であり、

波線は、 それぞれ独立して、 エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 にある結合を表す。

< 2 > \¥02020/175440 5 卩(:170? 2020 /007365

2 1 5 のハメッ トの £7値の合計が 0. 2以上であり、 かつ、 2 6 10 の ハメッ トの £7値の合計が〇. 2以上である、

<1 >に記載の製造方法。

<3>

2 1 5 のハメッ トの £7値の合計が 1. 5以下であり、 かつ、 6 10 の ハメッ トの £7値の合計が 1. 5以下である、

<1 >または <2 >に記載の製造方法。

<4>

2 1 1 〇のうち少なくとも 1つがハロゲン原子である、

<1 >〜<3>のいずれか 1つに記載の製造方法。

<5>

2 1 5 のうち少なくとも 1つがハロゲン原子であり、 6 10 のうち少 なくとも 1つがハロゲン原子である、

<4 >に記載の製造方法。

<6>

2 1 ~ 5 のうち、 2つがハロゲン原子であって、 それ以外が水素原子であ り、

のうち、 2つがハロゲン原子であって、 それ以外が水素原子であ る、

< 5 >に記載の製造方法。

<7>

2 1 ~ 5 のうち、 1つがハロゲン原子であって、 それ以外が水素原子であ り、

のうち、 1つがハロゲン原子であって、 それ以外が水素原子であ る、

< 5 >に記載の製造方法。

<8>

ハロゲン原子が、 塩素原子および臭素原子の少なくとも 1種である、 \¥0 2020/175440 6 卩(:17 2020 /007365

<4>〜<7>のぃずれか1つに記載の製造方 法。

<9>

式 (1) で表されるビルディングブロックとして、 下記式 (1 —2) で表 されるビルディングブロックが使用される、

<1>〜<8>のいずれか 1つに記載の製造方法;

式 ( 1 — 2)

[化 3]

〇、

式 (1 _ 2) において、

1 ~ 2 5 は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であり、

5 のハメッ トの 値の合計が〇. 1 2超であり、

1- 1 は、 それぞれ独立して単結合または 2価の連結基を表し、

および それぞれ独立して 1価の有機基を表し、

および は、 それぞれ互いに結合して環を形成してもよく 、 は、 〇〜 4の整数を表し、

「は、 それぞれ独立して 0または 1 を表し、

波線は、 それぞれ独立に、 エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 に ある結合を表す。

<1 〇>

1;が 0または 1である<9>に記載の製造方法。

< 1 1>

式 (2) で表されるビルディングブロックとして、 下記式 (2— 2) で表 されるビルデイングブロックが使用される、 \¥02020/175440 7 卩(:170? 2020 /007365

<1 >〜<1 0>のいずれか 1つに記載の製造方法;

式 (2-2)

[化 4]

式 (2— 2) において、

2 6 1 ◦は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であり、 6 1 2超であり、

Vは、 1価の有機基を表し、

それぞれ独立して水素原子または 1価の有機基を表し、

および は、 それぞれ互いに結合して環を形成してもよく 、 リは、 〇〜 4の整数を表し、

「は、 それぞれ独立して 0または 1 を表し、

(〇) のうち少なくとも 1つは水酸基であり、

波線は、 それぞれ独立に、 エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 に ある結合を表す。

<1 2>

リが 0または 1である、 < 1 1 >に記載の製造方法。

<1 3>

ビルディングブロック八およびビルディング ブロック巳のうち少なくとも 1種が二糖類であり、 成果物として三糖類以上の多糖類を得る、

<1 >〜<1 2 >のいずれか 1つに記載の製造方法。

< 1 4>

下記式 (1) で表される、 または、 下記式 (1) で表されるビルディング \¥0 2020/175440 8 卩(:17 2020 /007365

ブロック由来の糖残基を含む、 糖鎖合成におけるビルディングブロック ; 式 (1)

[化 5]

式 ( 1) において、

1 は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、

1〜2 5 は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であり、 1 〜 のハメッ トの 値の合計が〇. 1 2超であり、

1- 1 は、 単結合または 2価の連結基を表し、

および それぞれ独立して 1価の有機基を表し、

して環を形成してもよ

m + n は、 環構造 1 の炭素数以下であり、

波線は、 それぞれ独立して、 エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 にある結合を表す。

< 1 5 >

下記式 (2) で表される、 または、 下記式 (2) で表されるビルディング ブロック由来の糖残基を含む、 糖鎖合成におけるビルディングブロック ; 式 (2) \¥0 2020/175440 9 卩(:170? 2020 /007365

[化 6]

式 (2) において、

2 は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、

2 6 1 ◦は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であり、 6 であり、

8 4 は、 水素原子または 1価の有機基を表し、 個の 4 のうち少なくとも 1つは水素原子であり、

個の 3 および 個の 4 は、 それぞれ互いに結合して環を形成してもよ は 0以上の整数を表し、 は 1以上の整数を表し、

+ 9は、 環構造 /\ 2 の炭素数以下であり、

波線は、 それぞれ独立して、 エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 にある結合を表す。

< 1 6 >

下記式 (3) で表される化合物;

式 (3) \¥02020/175440 10 卩(:170? 2020 /007365

[化 7]

式 (3) において、

1 は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、

1〜2 5 は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であり、 1 〜 のハメッ トの 値の合計が〇. 1 2超であり、

1- 1 は、 単結合または 2価の連結基を表し、

は、 フタルイミ ド基、 アジド基、 アミ ド基、 アルキル基、 一 [〇 (〇1 ~ 1 2) I] 』一〇〇 1< 1 ~ 1 21<+1 (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表し、 」は〇〜 5の 整数を表し、 1<は·!〜 1 0の整数を表す。 ) 、 一 [〇 (〇1 ~ 1 2 | ] 』一〇〇 ! ^ (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表し、 」は〇〜 5の整数を表し、 1< は 2〜 1 0の整数を表す。 ) 、 一〇一〇 (=〇) (ここで、 1<は 1〜 1 0の整数を表す。 ) 、 一〇 (〇1 ~ 1 2 ) 八 「 (ここで、 丨 は 1〜 1 0 の整数を表し、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表す。 ) 、 _〇_〇 ( =〇) _八 「 (ここで、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表す。 ) また はアルキルシロキシ基を表し、

アルキル基、 一 [ (〇1 ~ 1 2 ) ; 0] 』一〇 1< 1 ~ 1 21< +1 (ここで、 I は 1 〜 1 0の整数を表し、 」は 1〜 5の整数を表し、 1<は 1〜 1 0の整数を表す 。 ) 、 —。 (=〇) (ここで、 1<は·!〜 1 0の整数を表す。 ) 、 - (〇1 ~ 1 2 ) 八 「 (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表し、 八 「は炭素数 6 〜 1 0のアリール基を表す。 ) 、 _〇 (=〇) 一八 「 (ここで、 八 「は炭素 数 6〜 1 0のアリール基を表す。 ) を表し、

01個の 1 および n個の[¾ 2 は、 それぞれ互いに結合して環を形成してもよ \¥0 2020/175440 1 1 卩(:170? 2020 /007365

波線は、 それぞれ独立して、 エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 にある結合を表し、

1 および 3の間の結合は、 エクアトリアル配置である。

< 1 7 >

下記式 (4) で表される化合物;

式 (4)

[化 8]

式 (4) において、

2 は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、

2 6 1 ◦は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であり、 6

!_ 2 は、 単結合または 2価の連結基を表し、

は、 フタルイミ ド基、 アジド基、 アミ ド基、 アルキル基、 一 [〇 (〇1 ~ 1 2) 』一〇 (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表し、 」は〇〜 5の 整数を表し、 1<は·!〜 1 0の整数を表す。 ) 、 一 [〇 (0 1-1 2 ) ]— 0 0 (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表し、 」は〇〜 5の整数を表し、 1< は 2〜 1 0の整数を表す。 ) 、 一〇一〇 (=〇) (ここで、 1<は 1〜 1 0の整数を表す。 ) 、 一〇 (〇1 ~ 1 2 ) 八 「 (ここで、 丨 は 1〜 1 0 の整数を表し、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表す。 ) 、 _〇_〇 ( \¥0 2020/175440 12 卩(:170? 2020 /007365

=〇) _八 「 (ここで、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表す。 ) また はアルキルシロキシ基を表し、

(ここ で、 丨 は 1〜 1 0の整数を表し、 」は 1〜 5の整数を表し、 1<は 1〜 1 0の 整数を表す。 ) 、 一 0 (=〇) - 0 ^ ^ + 1 (ここで、 !<は 1〜 1 0の整数を 表す。 ) 、 一 (〇1 ~ 1 2 ) 八 「 (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表し、 八 「 は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表す。 ) 、 一〇 (=〇) 一八 「 (ここで、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表す。 ) を表し、 のうち少な くとも 1つは水素原子であり、

個の 3 および 個の 4 は、 それぞれ互いに結合して環を形成してもよ は 0以上の整数を表し、 は 1以上の整数を表し、

+ 9は、 環構造 /\ 2 の炭素数以下であり、

波線は、 それぞれ独立して、 エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 にある結合を表し、

2 および 3の間の結合は、 エクアトリアル配置である。

< 1 8>

下記式 (5) で表される化合物;

式 (5)

[化 9]

式 (5) において、 \¥0 2020/175440 13 卩(:170? 2020 /007365

1- 3 1 および 1_ 3 2 は、 それぞれ独立して、 単結合、 メチレン基またはエチレ ン基を表し、

は、 それぞれ独立して、 フタルイミ ド基、 アジド基、 アセチルオキシ基 、 アセトアミ ド基、 ベンジルオキシ基またはべンゾイルオキシ基 を表し、 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 メチル基、 エチル基、 アセチル基 、 トリメチルアセチル基、 ベンジル基またはベンゾイル基を表し、

父は、 〇〜 1 0の整数を表し、

ソ 1およびソ 2は、 それぞれ独立して、 〇〜 2の整数を表し、

2 1は、 それぞれ独立して、 2または 3の整数を表し、

2 2は、 2〜 4の整数を表し、

y ^ + z ^ = 3 ^ かつ、 ソ 2 + å 2 = 4であり、

波線は、 それぞれ独立して、 エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 にある結合を表す。

発明の効果

[0012] 本発明の糖鎖の製造方法により、 液相法によるオリゴ糖の合成において、 従来法よりも、 立体制御された糖鎖の収率が向上する。 本発明のビルディン グブロックにより、 本発明の上記製造方法が実施できる。 さらに、 本発明の 化合物により、 新規材料が提供される。

図面の簡単な説明

[0013] [図 1 ]本発明の実施例における合成シーケンスの 部を示すグラフである。

発明を実施するための形態

[0014] 以下、 本発明の主要な実施形態について説明する。 しかしながら、 本発明 は、 明示した実施形態に限られるものではない。

[0015] 本明細書において 「〜」 という記号を用いて表される数値範囲は、 「〜」 の前後に記載される数値をそれぞれ下限値お よび上限値として含む範囲を意 味する。

[0016] 本明細書において 「工程」 との語は、 独立した工程だけではなく、 そのエ 程の所期の作用が達成できる限りにおいて、 他の工程と明確に区別できない \¥0 2020/175440 14 卩(:170? 2020 /007365

工程も含む意味である。

[0017] 本明細書における基 (原子団) の表記について、 置換および無置換を記し ていない表記は、 置換基を有しないものと共に、 置換基を有するものをも包 含する意味である。 例えば、 単に 「アルキル基」 と記載した場合には、 これ は、 置換基を有しないアルキル基 (無置換アルキル基) 、 および、 置換基を 有するアルキル基 (置換アルキル基) の両方を包含する意味である。 本発明 では、 明記しない限り、 置換基を有さない方が好ましい。 また、 単に 「アル キル基」 と記載した場合には、 これは、 鎖状でも環状でもよく、 鎖状の場合 には、 直鎖でも分岐でもよい意味である。 これらのことは、 「アルケニル基 」 、 「アルキレン基」 および 「アルケニレン基」 についても同義とする。

[0018] 本明細書において、 八 「はアリール基を、 巳リはプチル基を、 はフエ ニル基を、 IV! 6はメチル基を、 巳 1:はエチル基を、 丁干〇または〇丁干は卜 リフラート基を、 巳 nはベンジル基を、 八〇はアセチル基を、 11 1: 11はフ タロイル基を、 はメ トキシメチル基をそれぞれ示している。

[0019] 本明細書において、 「〇卜 1 0 」 等の記載における数値範囲は、 炭化水素鎖 中の炭素数が取りうる数を表す。 例えば、 「〇卜 1 0 アルキル基」 との記載は 、 炭素数が 1〜 1 〇のアルキル基を意味する。 他の炭化水素基についても同 様である。

[0020] <糖鎖の製造方法>

本発明の糖鎖の製造方法は、

下記式 (1) で表されるビルディングブロック、 および、 下記式 (1) で 表されるビルディングブロック由来の糖残基 と下記式 (2) で表されるビル ディングブロック由来の糖残基とを含むビル ディングブロックのうち、 少な くとも 1種のビルディングブロックであるビルディ グブロック八を、 電解 質を含む非プロトン性有機溶媒中で電解酸化 し、

下記式 (2) で表されるビルディングブロック、 および、 下記式 (2) で 表されるビルディングブロック由来の糖残基 を複数含むビルディングブロッ クのうち、 少なくとも 1種のビルディングブロックであるビルディ グブロ \¥0 2020/175440 15 卩(:17 2020 /007365

ック巳と、 電解酸化したビルディングブロック八とをグ リコシル化すること を含む。

[0021 ] 式 ( 1)

[化 10]

[0022] 式 ( 1) において、

1 は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、

1〜2 5 は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であり、 1 〜 のハメッ トの 値の合計が〇. 1 2超であり、

1- 1 は、 単結合または 2価の連結基を表し、

および それぞれ独立して 1価の有機基を表し、

して環を形成してもよ

波線は、 それぞれ独立して、 エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 にある結合を表す。 なお、 環構造 1 の構成原子の結合手のうち、 環を形成せ ずかつ硫黄原子 3、 および 1- 1 のいずれにも結合してない結合手には、 水 素原子が結合しているものとする。

[0023] 式 (2) \¥0 2020/175440 16 卩(:17 2020 /007365

[化 1 1 ]

[0024] 式 (2) において、

2 は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、

2 6 1 ◦は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であり、 6 1 2超であり、

!_ 2 は、 単結合または 2価の連結基を表し、

1価の有機基を表し、

8 4 は、 水素原子または 1価の有機基を表し、 個の 4 のうち少なくとも 1つは水素原子であり、

個の 3 および 個の 4 は、 それぞれ互いに結合して環を形成してもよ は 0以上の整数を表し、 は 1以上の整数を表し、

+ 9は、 環構造 /\ 2 の炭素数以下であり、

波線は、 それぞれ独立して、 エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 にある結合を表す。 なお、 環構造 2 の構成原子の結合手のうち、 環を形成せ ずかつ硫黄原子 3、 および !_ 2 のいずれにも結合してない結合手には、 水 素原子が結合しているものとする。

[0025] 本発明に係る糖鎖は、 本発明に係るビルディングブロック八および ビルデ ィングブロック巳をグリコシル化することに より得られる。 なお、 本明細書 において、 便宜上、 ビルディングブロック を糖鎖合成における 「糖供与体 」 とも称し、 ビルディングブロック巳を糖鎖合成における 「糖受容体」 とも 称する。 本明細書において、 「糖鎖」 は、 水酸基の数については広義の意味 \¥0 2020/175440 17 卩(:170? 2020 /007365

に解する。 つまり、 本明細書において、 「糖鎖」 は、 2つ以上の水酸基 (一 〇 ! !) を含む糖の鎖状化合物の他、 脱保護処理により、 そのような糖の鎖状 化合物となり得る化合物も含む意味である。 したがって、 本発明の製造方法 で直接的に得られる鎖状化合物自体は、 下記に示す化合物のように水酸基を 有していなくてもよい。 水酸基を有していない鎖状化合物は、 別途、 脱保護 処理が実施されて、 2つ以上の水酸基 (_〇1 ~ 1) を含む糖の鎖状化合物とな る。 脱保護反応の条件は、 保護基の種類に応じて適宜決められ、 公知の方法 を採用することができる。

[0026] [化 12]

[0027] 本発明では、 グリコシド末端の硫黄原子 3に、 従来よりも強い電子求引性 をもつ官能基が存在することにより、 液相法によるオリゴ糖の合成において 、 従来法よりも、 立体制御された糖鎖の収率が向上する。 これは、 次のとお りと推定される。

[0028] グリコシドを使用した液相法によるオリゴ糖 の合成においては、 下記反応 式 (3 1) で表される活性化した状態のグリコシド (例えば、 反応式 (3 1 ) 中のグリコシルトリフラート) が、 重要な反応中間体として認識されてい る。 例えば、 トリフラートアニオン〇 3 3〇 3 -の存在下で、 糖供与体 1 1を 低温電解酸化した場合には、 まず、 グリコシル化反応の中間体としてグリコ シルトリフラートが生成および蓄積される。 その後、 その中間体の活性部位 (例えば、 トリフラート部位) と糖受容体 2 Iの水酸基とが反応して、 糖供 与体および糖受容体がグリコシル化すること で、 立体選択的に糖鎖 3 1が得 られる。 以下、 反応式 (3 1) の反応を主反応ともいう。 \¥0 2020/175440 18 卩(:17 2020 /007365

[0029] 反応式 (3 1 ) :

[化 13]

[0030] しかしながら、 従来の液相法によるオリゴ糖の合成において は、 上記主反 応以外の副反応の発生も比較的多く、 結果的に、 主反応の効率を下げる要因 となっていることが、 今回見出された。 そのような副反応は、 主として下記 反応式 (3 2) で表される反応であると推定される。 具体的には、 反応中間 体の生成後、 中間体の活性部位 (例えばトリフラート部位) と糖受容体 2 1 の硫黄原子とが反応して、 反応中間体が、 見かけ上糖供与体 1 1に戻ること で、 糖供与体 1 1: と糖受容体 2 1:のグリコシル化が阻害されていると推定さ れる。

[0031 ] 反応式 (3 2) : \¥0 2020/175440 19 卩(:170? 2020 /007365

[化 14]

[0032] そこで、 本発明のビルディングブロックでは、 硫黄原子に、 従来よりも強 い電子求引性をもつ官能基を連結している。 これにより、 硫黄原子の電子密 度が相対的に減少し、 硫黄原子の反応性が低下することで、 副反応が抑制さ れると考えられる。 そして、 主反応の効率が向上し、 立体選択性の高い (つ まり、 所望の立体化学でグリコシド結合を形成して いる) 糖鎖の収率が向上 する。

[0033] «ビルディングブロック八>>

ビルディングブロック八は、 式 (1) で表されるビルディングブロック単 体でもよく、 式 (1) で表されるビルディングブロック由来の糖残 基と式 ( 2) で表されるビルディングブロック由来の糖残 基とを含むビルディングブ ロックでもよく、 これらの混合物でもよい。 なお、 式 (2) で表されるビル ディングブロックの詳細な説明については、 ビルディングブロック巳の説明 とともに行う。

[0034] 式 (1) において、 環構造 の構成は、 生成する目的の糖鎖の構成に応じ て適宜設計され、 本発明の製造方法を実施する上で、 特段制限はない。 環構 \¥0 2020/175440 20 卩(:170? 2020 /007365

造八 1 中の炭素数は、 7以下であることが好ましく、 6以下であることがより 好ましい。 環構造 1 において、 環構造に含まれる酸素原子の数は、 特に制限 されないが、 通常は 1である。 環構造八 1 は、 ビルディングブロック八を糖鎖 合成に使用する場合には、 環構造中の酸素原子は 1つのみであることが有用 である。 さらに、 環構造八 1 は、 5つの炭素原子と 1つの酸素原子を頂点とし て六員環を構成しているピラノース環、 または、 4つの炭素原子と 1つの酸 素原子を頂点として五員環を構成しているフ ラノース環を有することが好ま しい。 尚、 環構造 1 中の炭素数とは、 環構造 1 の環を構成する炭素原子の 数を意味する。

[0035] について、 1価の有機基は、 グリコシル化反応が可能である範囲で、 特 に制限されない。 この 1価の有機基の構成原子数は、 グリコシル化反応にお いて、 所望の特定の部位でグリコシド結合を形成さ せる観点から、 3 0以下 であることが好ましく、 2 0以下であることがより好ましく、 1 5以下であ ることが更に好ましい。 構成原子数が 3 0以下であることにより、 隣接する ビルディングブロックとのグリコシル化反応 が阻害されにくくなる。 また、 所望の部位でグリコシド結合を形成する観点 から、 上記構成原子数は、 3以 上であることが好ましく、 4以上であることがより好ましく、 5以上である ことが更に好ましい。 構成原子数が 3以上であることにより、 グリコシド結 合の結合形式を/ 3結合に制限しやすくなる。 また、 所望の部位でグリコシド 結合を形成する観点から、 は、 アノマー (〇 1) 位に隣接する〇2位に結 合していることが好ましい。

[0036] は、 例えば、 フタルイミ ド基、 アジド基、 アミ ド基、 アルキル基、 一 [

〇 (〇1 ~ 1 2 ) (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表し、 」は を表す。 ) 、 一 [〇 (〇1 ~ 1 2 ) 』 整数を表し、 」は〇〜 5の整数を表 し、 ) 、 一〇一〇 (=〇) (ここで 、 ) 、 一〇 (〇1 ~ 1 2 | -八 「 (ここで、 丨 は 1 〜 1 0の整数を表し、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表す。 ) 、 一〇 \¥0 2020/175440 21 卩(:170? 2020 /007365

- 0 (=〇) 一八 「 (ここで、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表す。

) またはアルキルシロキシ基であることが好ま しい。

[0037] 1 がアミ ド基であるとき、 アミ ド基は、 置換基として、 直鎖、 分岐もしく は環状のアルキル基またはアリール基を有す ることができる。 置換基として のアルキル基の炭素数は、 1〜 1 0であることが好ましく、 1〜 6であるこ とがより好ましく、 1〜 3であることが更に好ましい。 置換基としてのアリ —ル基の炭素数は、 6〜 1 0であることが好ましい。 置換基を有する場合、 具体的には、 アミ ド基は、 例えば、 メチルアミ ド基 (アセチルアミノ基) 、 エチルアミ ド基、 1·! -プロピルアミ ド基、 イソプロピルアミ ド基、 -プチ ルアミ ド基もしくは 1: -プチルアミ ド基、 または、 フエニルアミ ド基 (ベン ゾイルアミノ基) もしくはナフチルアミ ド基であることが好ましく、 アセチ ルアミノ基、 エチルアミ ド基またはべンゾイルアミノ基であることが より好 ましく、 アセチルアミノ基またはべンゾイルアミノ基 であることが更に好ま しい。

[0038] アルキル基は、 直鎖、 分岐もしくは環状の構造を有することができ 、 炭素 数は、 1〜 1 0であることが好ましく、 1〜 6であることがより好ましく、

1〜 3であることが更に好ましい。 アルキル基は、 例えば、 メチル基、 エチ ル基、 门 _プロピル基、 イソプロピル基、 门 _プチル基または 1: _プチル基 であることが好ましく、 メチル基またはエチル基であることが好まし く、 メ チル基であることが更に好ましい。

[0039] — [ 0 (0 1-1 2 | ] (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表し

、 」は〇〜 5の整数を表し、 ) は、 直鎖、 分岐 もしくは環状のアルキル部位 を有し、 直鎖、 分岐もしくは環状のア ルキル部位 (<3 1 ~ 1 2 | を有することができる。 これらのアルキル部位におけ る整数丨 および は、 それぞれ 1〜 6であることが好ましく、 1〜 3である ことがより好ましく、 1 または 2であることが更に好ましい。 整数」は、 3 以下であることが好ましく、 2以下であることがより好ましく、 1以下であ ることが更に好ましく、 0でもよい。 つまり、 この基は、 (1< \¥02020/175440 22 卩(:170? 2020 /007365

は 1 または 2の整数を表す。 ) または一〇 (〇1 ~ 1 2 ) ; -00^^ +1 (丨 は 1 または 2の整数を表し、 1<は 1 または 2の整数を表す。 ) であることが特 に好ましい。 具体的には、 この基は、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n -プロピルオキシ基、 一〇〇1 ~ 1 2 〇〇1 ~ 1 3 (メ トキシメチルオキシ基) 、 一〇 〇 2 1 ~ 1 4 〇〇1 ~ 1 3 、 _〇〇1 ~ 1 2 〇〇 2 1 ~ 1 5 、 一〇〇 2 1 ~ 1 4 〇〇 2 1 ~ 1 5 、 一 (〇〇1 ~ 1 2 ) 2〇〇1 ~ 1 3 または一 (〇〇1 ~ 1 2 2 〇〇 2 1 ~ 1 5 であることが好ましく、 メ トキシ基 、 エトキシ基、 n -プロピルオキシ基、 メ トキシメチルオキシ基、 一〇〇 2 1 ~ 1 4〇〇 1 ~ 1 3 、 一〇〇 1 ~ 1 2 〇〇 2 1 ~ 1 5 または一〇〇 2 1 ~ 1 4 〇〇 2 1 ~ 1 5 であることがより 好ましく、 メ トキシ基またはメ トキシメチルオキシ基であることが更に好ま しい。

[0040] —〇一 [ (01-1 2 | ] (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表 し、 」は〇〜 5の整数を表し、 1<は 2〜 1 0の整数を表す。 ) は、 直鎖、 分 岐もしくは環状のアルケニル部位〇 を有し、 直鎖、 分岐もしくは環状 のアルキル部位 (〇1 ~ 1 2 | を有することができる。 アルケニル部位における 整数 1<は、 3〜 8であることが好ましく、 3〜 6であることがより好ましく 、 3または 4であることが更に好ましい。 アルキル部位における整数丨 は、

1〜 6であることが好ましく、 1〜 3であることがより好ましく、 1 または 2であることが更に好ましい。 整数」は、 3以下であることが好ましく、 2 以下であることがより好ましく、 1以下であることが更に好ましく、 0でも よい。 つまり、 この基は、 一〇〇 3 1 ~ 1 5 または一〇 (〇1 ~ 1 2 | -〇〇 3 1 ~ 1 5 (整 数丨 は 1 または 2を表す。 ) であることが特に好ましい。 具体的には、 この 基は、 例えば、 エテニルオキシ基、 2—プロべニルオキシ基、 3—ブテニル オキシ基、 一〇〇1 ~ 1 2 〇〇1 ~ 1 =〇1 ~ 1 2 、 一〇〇1 ~ 1 2 〇〇1 ~ 1 2 〇1 ~ 1 =〇1 ~ 1 2 、 -00 1 ~ 1 2 〇〇 2 1 ~ 1 4 〇1 ~ 1 =〇1 ~ 1 2 、 一〇〇 2 1 ~ 1 4 〇〇1 ~ 1 =〇1 ~ 1 2 、 一〇〇 2 1 ~ 1 4 〇〇1 ~ 1 2 〇 1 ~ 1 =〇1 ~ 1 2 または一〇〇 2 1 ~ 1 4 〇〇1 ~ 1 2 〇1 ~ 1 =〇 1 ~ 1 2 であることが好ましく、 2 - プロべニルオキシ基、 3 -ブテニルオキシ基、 一〇〇1 ~ 1 2 〇〇1 ~ 1 2 〇1 ~ 1 =〇1 ~ 1 2 または一〇〇 1 ~ 1 2 〇〇 2 1 ~ 1 4 〇 1 ~ 1 =〇 1 ~ 1 2 であることがより好ましく、 2—プロ ぺニルオキシ基または一〇〇 1 ~ 1 2 〇〇 1 ~ 1 2 〇 !! =〇 1 ~ 1 2 であることが更に好まし \¥0 2020/175440 23 卩(:170? 2020 /007365

い。

[0041 ] —〇一〇 (=〇) (ここで、 1<は·!〜 1 0の整数を表す。 ) は 、 直鎖、 分岐もしくは環状のアルキル部位を有し、 アルキル部位における整 数 1<は、 1〜 6であることが好ましく、 1〜 3であることがより好ましく、

1 または 2であることが更に好ましい。 具体的には、 この基は、 例えば、 メ チルカルボニルオキシ基 (アセチルオキシ基) 、 エチルカルボニルオキシ基 または门ープロピルカルボニルオキシ基であ ることが好ましく、 アセチルオ キシ基であることがより好ましい。

[0042] -〇 (〇1 ~ 1 2 | -八 「 (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表し、 八 「は炭素 数 6〜 1 0のアリール基を表す。 ) は、 フエニル基またはナフチル基を有す ることができ、 フエニル基を有することが好ましい。 また、 この基は、 直鎖 、 分岐もしくは環状のアルキル部位 (<3 1 ~ 1 2 | を有する。 アルキル部位にお ける整数丨 は、 1〜 6であることが好ましく、 1〜 3であることがより好ま しく、 1 または 2であることが更に好ましい。 具体的には、 この基は、 例え ば、 一〇〇1 ~ 1 2 - ? (ベンジルオキシ基) 、 一〇〇 2 1 ~ 1 4 - または一〇〇 3 1 ~ 1 6 - であることが好ましく、 ベンジルオキシ基であることがより好ま しい。

[0043] さらに、 この一〇 (〇1 ~ 1 2 | -八 「は、 アリール部位に、 炭素数 1〜 1 0 のアルキル基または炭素数 1〜 1 0アルキルオキシ基を置換基として有する ことも好ましい。 これらの置換基の炭素数は、 1〜 6であることが好ましく 、 1〜 3であることがより好ましく、 1 または 2であることが更に好ましい 。 具体的には、 この置換基は、 メチル基、 エチル基、 メ トキシ基またはエト キシ基であることが好ましく、 メチル基またはメ トキシ基であることがより 好ましい。 置換基の数は、 2つまたは 1つであることが好ましく、 1つであ ることがより好ましい。 置換基の位置は、 オルト (〇) 位、 メタ ( ) 位お よびパラ ( ) 位のいずれでもよいが、 パラ位であることが好ましい。 した がって、 置換基を有する場合、 一〇 (〇1 ~ 1 2 | —八 「は、 〇—、 〇!—もしく は ーメチルベンジルオキシ基または〇—、 111—もしくは ーメ トキシベン \¥0 2020/175440 24 卩(:170? 2020 /007365

ジルオキシ基であることが好ましく、 ーメチルベンジルオキシ基または -メ トキシベンジルオキシ基であることがより好 ましい。

[0044] - 0 - 0 (= 0) -八 「 (ここで、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を 表す。 ) は、 フエニル基またはナフチル基を有することが でき、 フエニル基 を有することが好ましい。 つまり、 この基は、 フエニルカルボニルオキシ基 (ベンゾイルオキシ基) であることが好ましい。

[0045] さらに、 この一〇一〇 (=〇) 一八 「は、 アリール部位に、 炭素数 1〜 1

0のアルキル基または炭素数 1〜 1 0のアルキルオキシ基を置換基として有 することも好ましい。 これらの置換基の炭素数は、 1〜 6であることが好ま しく、 1〜 3であることがより好ましく、 1 または 2であることが更に好ま しい。 具体的には、 この置換基は、 メチル基、 エチル基、 メ トキシ基または エトキシ基であることが好ましく、 メチル基またはメ トキシ基であることが より好ましい。 置換基の数は、 2つまたは 1つであることが好ましく、 1つ であることがより好ましい。 置換基の位置は、 オルト (〇) 位、 メタ (111) 位およびパラ ( ) 位のいずれでもよいが、 パラ位であることが好ましい。 したがって、 置換基を有する場合、 一〇一〇 (=〇) 一八 「は、 〇—、 01— もしくは ーメチルベンゾイルオキシ基または〇—、 111—もしくは ーメ ト キシベンゾイルオキシ基であることが好まし く、 ーメチルべンゾイルオキ シ基または ーメ トキシベンゾイルオキシ基であることがより 好ましい。

[0046] アルキルシロキシ基は、 モノアルキルシロキシ基、 ジアルキルシロキシ基 またはトリアルキルシロキシ基のいずれであ ってもよく、 トリアルキルシロ キシ基であることが好ましい。 アルキルシロキシ基中のアルキル基は、 直鎖 、 分岐もしくは環状の構造をとることができ、 直鎖構造であることが好まし い。 このアルキル基の炭素数は、 1〜 6であることが好ましく、 1〜 3であ ることがより好ましく、 1 または 2であることが更に好ましい。 具体的には 、 アルキルシロキシ基は、 例えば、 トリメチルシロキシ基、 ジメチルシロキ シ基、 エチルジメチルシロキシ基、 トリエチルシロキシ基、 プロピルジメチ ルシロキシ基または I -ブチルジメチルシロキシ基であり、 トリメチルシロ \¥0 2020/175440 25 卩(:170? 2020 /007365

キシ基であることがより好ましい。

[0047] 本発明において、 の有機基は、 上記で説明した置換基以外にも、 置換基 を有することができる。 置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 シアノ基 、 ニトロ基、 炭化水素基、 複素環基、 _〇[¾ 1: 1 、 一〇〇[¾ 1: 1 、 _〇〇〇[¾

られる。 [¾ 1: 1 および[¾ 1: 2 は、 それぞれ独立して水素原子、 炭化水素基また は複素環基を表す。 これらが互 いに結合して環を形成してもよい。

[0048] 置換基について、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子が挙げられる。 炭化水素基としては、 アルキル基、 アルケニ ル基、 アルキニル基、 アリール基が挙げられる。 アルキル基の炭素数は、 1 〜 1 0が好ましく、 1〜 5がより好ましく、 1〜 2がさらに好ましい。 アル キル基は、 直鎖、 分岐、 環状のいずれでもよく、 直鎖または分岐が好ましく 、 分岐がより好ましい。 アルケニル基の炭素数は、 2〜 1 0が好ましく、 2 〜 5がより好ましく、 2または 3が特に好ましい。 アルケニル基は直鎖、 分 岐、 環状のいずれでもよく、 直鎖または分岐が好ましい。 アルキニル基の炭 素数は、 2〜 1 0が好ましく、 2〜 5がより好ましい。 アルキニル基は直鎖 および分岐のいずれでもよく、 直鎖または分岐が好ましい。 アリール基の炭 素数は、 6〜 1 0が好ましく、 6〜 8がより好ましく、 6〜 7がさらに好ま しい。 複素環基は、 単環であってもよく、 縮合環であってもよい。 複素環基 は、 単環または縮合数が 2〜 4の縮合環が好ましい。 複素環基の環を構成す るへテロ原子の数は 1〜 3が好ましい。 複素環基の環を構成するへテロ原子 は、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子が好ましい。 複素環基の環を構成す る炭素原子の数は 3〜 1 0が好ましく、 3〜 8がより好ましく、 3〜 5がよ り好ましい。

[0049] 炭化水素基および複素環基は、 さらに置換基を有していてもよく、 無置換 であってもよい。 ここでの置換基としては、 上述した置換基が挙げられる。

[0050] R 1 は、 所望の部位でのグリコシド結合形成やコスト の観点から、 置換基を 有しないことが好ましく、 特に、 フタルイミ ド基、 アジド基、 アセチルオキ シ基、 アセトアミ ド基、 ベンジルオキシ基、 p -メチルベンジルオキシ基、

P -メ トキシベンジルオキシ基、 ベンゾイルオキシ基、 p-メチルべンゾイ ルオキシ基、 p _メ トキシベべンゾイルオキシ基、 メチル基、 エチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 メ トキシメチルオキシ基またはトリメチルシロ キシ 基であることが好ましく、 フタルイミ ド基、 アジド基、 アセチルオキシ基、 アセトアミ ド基、 ベンジルオキシ基またはべンゾイルオキシ基 であることが より好ましく、 フタルイミ ド基、 アジド基、 アセチルオキシ基、 アセトアミ ド基またはベンジルオキシ基であることが更 に好ましい。 mは、 所望の部位 でのグリコシド結合を形成する観点から、 1〜 3であることが好ましく、 1 〜 2であることがより好ましく、 1であることが更に好ましい。 m個の R 1 は 、 それぞれ独立に上記有機基になることができ 、 mが 2以上である場合には 、 互いに同種の有機基になってもよく、 異種の有機基になってもよい。

[0051] R 2 は、 水酸基の保護基であることが好ましく、 糖化合物の水酸基の保護基 として一般的に使用されるものであれば、 本発明の製造方法において充分に 水酸基を保護できるため、 特に制限されない。 R 2 は、 例えば Protect ive Gro up m Organic Synthesis, Chapter 2, pp. 10-142, Theodora W. Greene an d Peter G. M. Wuts, 2nded.に記載される水酸基の保護基等であるこ とが好 ましい。 より具体的には、 R 2 は、 例えば、 それぞれ独立に、 アルキル基、 一 [ (CH 2 ) , 0] 』一C k H 2k+1 (ここで、 i は 1〜 1 0の整数を表し、 」は 1〜 5の整数を表し、 kは·!〜 1 0の整数を表す。 ) 、 一 C (=〇) — C k H 2 k +i (ここで、 kは 1〜 1 0の整数を表す。 ) 、 一 (CH 2 ) i-A r (ここ で、 i は 1〜 1 0の整数を表し、 A rは炭素数 6〜 1 0のアリール基を表す 。 ) 、 一C (=〇) 一A r (ここで、 A rは炭素数 6〜 1 0のアリール基を 表す。 ) であることが好ましい。

[0052] アルキル基は、 直鎖、 分岐もしくは環状の構造を有することができ 、 炭素 \¥02020/175440 27 卩(:170? 2020 /007365

数は、 1〜 1 0であることが好ましく、 1〜 6であることがより好ましく、

1〜 3であることが更に好ましい。 アルキル基は、 例えば、 メチル基、 エチ ル基、 门 _プロピル基、 イソプロピル基、 门 _プチル基または 1: _プチル基 であることが好ましく、 メチル基またはエチル基であることが好まし く、 メ チル基であることが更に好ましい。

[0053] — [ (01-1 2 | 〇] (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表し、

」は〇〜 5の整数を表し、 ) は、 直鎖、 分岐も しくは環状のアルキル部位 を有し、 直鎖、 分岐もしくは環状のアル キル部位 (〇1 ~ 1 2 | を有することができる。 これらのアルキル部位における 整数丨 および は、 それぞれ 1〜 6であることが好ましく、 1〜 3であるこ とがより好ましく、 1 または 2であることが更に好ましい。 整数」は、 3以 下であることが好ましく、 2以下であることがより好ましく、 1以下である ことが更に好ましく、 0でもよい。 つまり、 この基は、 (1<は 1 または 2の整数を表す。 ) または一 (〇1 ~ 1 2 ) ; -00^^ +1 (丨 は1 また は 2の整数を表し、 または 2の整数を表す。 ) であることが特に好ま しい。 具体的には、 この基は、 例えば、 メチル基、 エチル基、 n—プロピル 基、 _〇1 ~ 1 2 〇〇1 ~ 1 3 (メ トキシメチル基 一〇 2 1 ~ 1 4 〇〇1 ~ 1 3 、 一〇1 ~ 1 2〇〇 2 1 ~ 1 5 、 一〇 2 1 ~ 1 4 〇〇 2 1 ~ 1 5 、 一 (〇1 ~ 1 2 〇) 2 〇1 ~ 1 3 または一 (〇1 ~ 1 2 〇) 2〇 2 1 ~ 1 5 であることが好ましく、 メチル基、 エチル基、 门ープロピル基、 メ ト キシメチル基、 一〇 2 1 ~ 1 4 〇〇1 ~ 1 3 、 一〇1 ~ 1 2 〇〇 2 1 ~ 1 5 または一〇 2 1 ~ 1 4 〇〇 2 1 ~ 1 5 であることがより好ましく、 メチル基またはメ トキシメチル基であることが 更に好ましい。

[0054] -〇 (=〇) -0^^ +1 (ここで、 1<は 1〜 1 0の整数を表す。 ) は、 直 鎖、 分岐もしくは環状のアルキル部位を有し、 アルキル部位における整数 は、 1〜 6であることが好ましく、 1〜 3であることがより好ましく、 1 ま たは 2であることが更に好ましい。 具体的には、 この基は、 例えば、 メチル カルボニル基 (アセチル基) 、 エチルカルボニル基または门 _プロピルカル ボニル基であることが好ましく、 アセチル基であることがより好ましい。 \¥02020/175440 28 卩(:170? 2020 /007365

[0055] - (〇1 ~ 1 2 | -八 「 (ここで、 丨 は 1〜 1 0の整数を表し、 八 「は炭素数

6〜 1 0のアリール基を表す。 ) は、 フエニル基またはナフチル基を有する ことができ、 フエニル基を有することが好ましい。 また、 この基は、 直鎖、 分岐もしくは環状のアルキル部位 (<31 ~ 1 2 | を有する。 アルキル部位におけ る整数丨 は、 1〜 6であることが好ましく、 1〜 3であることがより好まし く、 1 または 2であることが更に好ましい。 具体的には、 この基は、 例えば 、 -〇 ^ 2 - 9 ^ (ベンジル基) 、 一〇 2 1 ~ 1 4 - または一〇 3 1 ~ 1 6 - であ ることが好ましく、 ベンジル基であることがより好ましい。

[0056] さらに、 この一 (〇1 ~ 1 2 | -八 「は、 アリール部位に、 炭素数 1〜 1 0の アルキル基または炭素数 1〜 1 0アルキルオキシ基を置換基として有するこ とも好ましい。 好ましい置換基の内容は、 の一〇 (〇1 ~ 1 2 ) の場合 と同様である。 したがって、 置換基を有する場合、 一 (〇1 ~ 1 2 | -八 「は、 〇—、 111—もしくは ーメチルベンジル基または〇—、 01—もしくは ーメ トキシベンジル基であることが好ましく、 ーメチルベンジル基または 一 メ トキシベンジル基であることがより好ましい 。

[0057] -〇 (=〇) 一八 「 (ここで、 八 「は炭素数 6〜 1 0のアリール基を表す 。 ) は、 フエニル基またはナフチル基を有することが でき、 フエニル基を有 することが好ましい。 つまり、 この基は、 フエニルカルボニル基 (ベンゾイ ル基) であることが好ましい。

[0058] さらに、 この一〇 (=0) -八 「は、 アリール部位に、 炭素数 1〜 1 0の アルキル基または炭素数 1〜 1 〇のアルキルオキシ基を置換基として有する ことも好ましい。 好ましい置換基の内容は、 の一〇一〇 (=0) — の 場合と同様である。 したがって、 置換基を有する場合、 一〇 (=〇) _八 「 は、 〇—、 111—もしくは ーメチルベンゾイル基または〇—、 01—もしくは ーメ トキシベンゾイル基であることが好ましく、 ーメチルベンゾイル基 または ーメ トキシベンゾイル基であることがより好まし い。

[0059] アルキルシリル基は、 モノアルキルシリル基、 ジアルキルシリル基または トリアルキルシリル基のいずれであってもよ く、 トリアルキルシリル基であ \¥0 2020/175440 29 卩(:170? 2020 /007365

ることが好ましい。 アルキルシリル基中のアルキル基は、 直鎖、 分岐もしく は環状の構造をとることができ、 直鎖構造であることが好ましい。 このアル キル基の炭素数は、 1〜 6であることが好ましく、 1〜 3であることがより 好ましく、 1 または 2であることが更に好ましい。 具体的には、 アルキルシ リル基は、 例えば、 トリメチルシリル基、 ジメチルシリル基、 エチルジメチ ルシリル基、 トリエチルシリル基、 プロピルジメチルシリル基または 1: -ブ チルジメチルシリル基であり、 トリメチルシリル基であることがより好まし い。

[0060] は、 所望の部位でのグリコシド結合形成やコスト の観点から、 置換基を 有しないことが好ましく、 特に、 メチル基、 エチル基、 アセチル基、 トリメ チルアセチル基、 ベンジル基、 _メチルベンジル基、 _メ トキシベンジ ル基、 ベンゾイル基、 _メチルベンゾイル基、 _メ トキシベンゾイル基 、 トリメチルシリル基または I -ブチルジメチルシリル基であることが好ま しく、 アセチル基、 トリメチルアセチル基、 アセチルアミ ド基、 ベンジル基 またはベンゾイル基であることが更に好まし い。

[0061] 本発明において、 2 の有機基は、 上記で説明した置換基以外にも、 置換基 を有することができるが置換基を有さないこ とが好ましい。 置換基としては 、 例えば、 ハロゲン原子、 シアノ基、 ニトロ基、 炭化水素基、 複素環基、 一

または一 [¾ 1: 1 および[¾ 1: 2 は、 それぞれ独 立して水素原子、 炭化水素基または複素環基を表す。 I 2 が炭化水 素基である場合には、 これらが互いに結合して環を形成してもよい 。 その他 の内容は、 8 1 の置換基の場合と同様である。

[0062] 1- 1 において、 2価の連結基は、 置換基を有してもよい直鎖または分岐のア ルキレン基、 置換基を有してもよい直鎖または分岐のアル ケニレン基、 一〇 \¥0 2020/175440 30 卩(:170? 2020 /007365

以上の組み合わせからなる基であることが 好ましい。 ここで、 は水素原子 または置換基を表す。 置換基については、 上述したとおりであり、 は水素 原子であることが好ましい。 置換基を有してもよいアルキレン基の炭素数 は 1〜 5であることが好ましく、 1〜 3であることがより好ましく、 置換基を 有してもよいアルキレン基は、 メチレン基またはエチレン基であることがさ らに好ましい。 置換基を有してもよいアルケニレン基の炭素 数は 2〜 5であ ることが好ましく、 2または 3であることがより好ましく、 置換基を有して もよいアルケニレン基は、 ビニル基またはプロべニル基であることがさ らに 好ましい。 特に、 は、 単結合、 または、 置換基を有してもよい アル キレン基であることが好ましく、 単結合、 メチレン基またはエチレン基であ ることがより好ましい。

[0063] 〇! + が環構造 1 の炭素数以下である範囲で、 適宜設定される。

の数によって、 糖鎖あるいは脱保護処理後の糖鎖における水 酸基の数を調整 できる。 门は、 2から 「環構造 の炭素数一 2」 までの整数であることが好 ましく、 2または 3であることがより好ましい。 n個の それ それ独立に上記有機基になることができ、 nが 2以上である場合には、 同種 の有機基になってもよく、 異種の有機基になってもよい。

[0064] 本発明では、 特に、 式 (1) において、 八 1 が、 ピラノース環またはフラノ —ス環であり、 が、 それぞれ独立して、 置換基を有しない、 フタルイミ ド 基、 アジド基、 アセチルオキシ基、 アセトアミ ド基、 ベンジルオキシ基、 —メチルベンジルオキシ基、 ーメ トキシベンジルオキシ基、 ベンゾイルオ キシ基、 ーメチルべンゾイルオキシ基、 ーメ トキシベべンゾイルオキシ 基、 メチル基、 エチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 メ トキシメチルオキシ 基またはトリメチルシロキシ基であり、 が、 それぞれ独立して、 置換基を 有しない、 メチル基、 エチル基、 アセチル基、 トリメチルアセチル基、 ベン ジル基、 _メチルベンジル基、 _メ トキシベンジル基、 ベンゾイル基、 _メチルベンゾイル基、 _メ トキシベンゾイル基、 トリメチルシリル基 または 1: _プチルジメチルシリル基であり、 1_ 1 が、 それぞれ独立して、 単結 \¥0 2020/175440 31 卩(:170? 2020 /007365

合または置換基を有しないメチレン基もし くはエチレン基であることが好ま しい。 そして、 式 (1) において、 より好ましくは、 八 1 が、 フラノース環で あり、 が、 それぞれ独立して、 置換基を有しない、 フタルイミ ド基、 アジ ド基、 アセチルオキシ基、 アセトアミ ド基、 ベンジルオキシ基、 ベンゾイル オキシ基であり、 が、 それぞれ独立して、 置換基を有しない、 メチル基、 アセチル基、 ベンジル基、 ベンゾイル基であり、 1_ 1 が、 それぞれ独立して、 単結合または置換基を有しないメチレン基で ある。

[0065] 式 (1) で表されるビルデイングブロックとしては、 さらに、 下記式 (1 - 2) で表されるビルデイングブロックが使用され ることが好ましい。

[0066] 式 ( 1 _ 2)

[化 15]

〇、

[0067] 式 (1 —2) において、

1〜2 5 は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であり、 1 〜 5のハメッ トの £7値の合計が〇. 1 2超であり、

1- 1 は、 それぞれ独立して単結合または 2価の連結基を表し、

および それぞれ独立して 1価の有機基を表し、

および は、 それぞれ互いに結合して環を形成してもよく 、

は、 〇〜 4の整数を表し、

「は、 それぞれ独立して 0または 1 を表し、

波線は、 それぞれ独立に、 エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 に ある結合を表す。

[0068] 式 ( 1 _ 2) 中の 1 ~ 5、 および[_ 1は、 それぞれ式 ( 1) 中の \¥02020/175440 32 卩(:170? 2020 /007365

2 1 ~ 5 、 [¾ 1 、 [¾ 2 および[_ 1 と同義である。 式 ( 1 _ 2) において、 I =0 または 1、 つまり環構造八 1 はフラノース環またはピラノース環であ ることが 好ましい。 また、 「は、 すべて 1であることが好ましい。 酸素原子に隣接す る〇 5位の炭素に結合する 1_ 1 は、 メチレン基であり、 他の 1_ 1 は単結合であ ることが好ましい。

[0069] 式 (1) または式 (1 -2) で表されるビルディングブロックの分子量は 、 350〜 900であることが好ましく、 400〜 800であることがより 好ましく、 450〜 750であることが更に好ましく、 500〜 700であ ることが特に好ましい。

[0070] 式 (1) の環構造八 1 およびその周囲の好ましい態様は、 例えば下記のとお りである。

[0071] [化 16]

83-1 58-2 83-3

[0072] [化 17] \¥0 2020/175440 33 卩(:170? 2020 /007365

[0073] 硫黄原子 3は、 環構造八 1 のどの部位に結合していてもよく、 酸素原子に隣 接する炭素 (いわゆるアノマー位) に結合していることが好ましい。 また、 硫黄原子は、 環構造八 1 に対して、 エクアトリアルおよびアキシアルのどちら の立体配置にあってもよく、 エクアトリアル配置であることがより好まし い

[0074] 1 ~ 5 における電子求引性基の種類および数は 、 それぞれのハメッ トの 値の合計が 0 . 1 2超であれば、 特に限定されない。 本明細書において、 「電子求引性基」 は、 X原子に対するフエニル基上のオルト位、 メタ位およ びパラ位の位置ごとに、 ハメッ トの置換基定数 が正の値をとる置換基を意 味し、 ハメッ トの 「£7値」 は、 ハメッ トの置換基定数 £7を意味する。 また、 ハメッ トの置換基定数 £7は、 安息香酸およびその誘導体の 2 5 °〇の水溶液中 における解離反応に基づく値とする。 なお、 ハメッ トの置換基定数 £7が負の 値をとることは、 その置換基が電子供与性を有することを示し ている。

[0075] メタ位およびパラ位の £7値は、 多くの置換基について、 6111. 1991 , 〇し 91 , 卩 . 165-195に記載されており、 この文献に記載されている 値に ついては、 その値を探用する。 _ 方、 〇値が未知の置換基については、 上記 文献に記載されている方法で算出することが できる。 オルト位の £7値は、 一 般に、 パラ位の £7値に類似しているため、 パラ位の £7値を代用する。

[0076] 電子求引性基は、 例えば、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シアノ基、 アジド基 、 ハロゲン化アルキル基およびアシル基の少な くとも 1つであることが好ま しく、 ハロゲン原子の少なくとも 1つであることがより好ましく、 塩素原子 および臭素原子の少なくとも 1つであることが更に好ましい。

[0077] 代表的な置換基の £7値を下記表 1 に示す。

[0078] \¥0 2020/175440 34 卩(:170? 2020 /007365

[表 1 ]

八メットの置換基定数(I

[0079] 〜 5 のハメッ トの 値の合計は、 〇. 1 5以上であることが好ましく 、 〇. 2以上であることがより好ましく、 〇. 2 2以上であることが更に好 ましい。 £7値の合計が大きいほど、 硫黄原子の電子密度を減少させ、 反応性 を低下させることができる。 また、 この £7値の合計は、 2以下であることが 好ましい。 この £7値の合計が 2以下である場合には、 電解酸化工程において 、 糖供与体の活性化 (反応中間体の生成) が容易となる。 そして、 この £7値 の合計は、 1 . 5以下であることがより好ましく、 1 . 0以下であることが 更に好ましい。

[0080] 1 ~ 5 の好ましい組み合わせは、 下記のとおりである。

[0081 ] \¥0 2020/175440 35 卩(:170? 2020 /007365

[化 18]

3 1 3^2 313-3 313-4

〇値の合計 =0.23 〇値の合計 =0.74 〇値の合計 =0.97

[化 1 9]

513-8 3!>9 36-1 0

〇値の合計 =0.4 〇値の合計 =0.74

〇値の合計 =0.86

[化 20]

86-1 1 313-12 86-13 86-14

〇値の合計 =0.23 〇値の合計 =0.39 〇値の合計 =0.62 〇値の合計 =0.78 \¥0 2020/175440 36 卩(:170? 2020 /007365

[化 21 ]

3^15 313-16 313-17 313-18

〇値の合計 =0.18 値の合計 =0.35 〇値の合計 =0.43 〇値の合計 =0.78

[0082] 式 ( 1) で表されるビルディングブロックの好ましい 具体例は、 下記のと おりである。 表中、 「3 3」 は、 式 (1) における環構造八 1則の部分構造 ( 硫黄原子を含む。 ) を表し、 「3 匕」 は、 式 (1) におけるフエニル基側の 部分構造 (硫黄原子を含まない。 ) を表す。 また、 「3 3」 の欄に記載の記 号は、 環構造 1 およびその周囲の好ましい態様として示 した具体例の各記号 を示し、 「3 13」 の欄に記載の記号は、 1 ~ 5 の好ましい組み合わせとし て示した具体例の各記号を示す。 表中の化合物はそれぞれ、 「3 3」 欄に記 載の部分構造と、 「3 1^」 欄に記載の部分構造とが、 アスタリスク 「 」 の部 分において結合した構造を有する。

[0083] 式 ( 1)

[化 22]

[0084] \¥02020/175440 37 ?€1/^2020/007365

[表 2]

\¥0 2020/175440 38 卩(:170? 2020 /007365

[0085] ビルディングブロック八が、 式 ( 1) で表されるビルディングブロック由 来の糖残基と、 式 (2) で表されるビルディングブロック由来の糖残 基とを 含むビルディングブロックである場合には、 例えば、 下記のような態様が考 えられる。 このようなビルディングブロック八は、 例えば、 式 (1) で表さ れるビルディングブロックと、 式 (2) で表されるビルディングブロックと をグリコシル化することで得られる。 さらに、 そのようなグリコシル化を複 数回行えば、 三糖類や四糖類のビルディングブロック八も 調製可能である。 また、 糖鎖の結合は、 結合 (硫黄原子がエクアトリアル配置にある結合 ) でもよく、 《結合 (硫黄原子がアキシアル配置にある結合) でもよく、 〇 1 — 0 3結合、 0 1 —0 4結合、 0 1 —0 5結合および 0 1 —0 6結合のいず れの結合でもよい。

[0086] [化 23]

[0087] 式 ( 1) で表されるビルディングブロック由来の糖残 基の好ましい態様は 、 例えば下記のとおりである。

[0088] \¥0 2020/175440 39 卩(:170? 2020 /007365

[化 24]

31^1 3 2 8^3 (:〇 八〇〇 八〇〇

[0089] ビルディングブロック八が、 式 ( 1) で表されるビルディングブロック由 来の糖残基と、 式 (2) で表されるビルディングブロック由来の糖残 基とを 含むビルディングブロックの好ましい具体例 は、 下記のとおりである。 表中 、 「3干」 は、 式 (1) で表されるビルディングブロック由来の糖残 基を表 し、 「3 9 」 は、 式 (2) で表されるビルディングブロック由来の糖残 基を 表す。 また、 「3チ」 の欄に記載の記号は、 式 (1) で表されるビルディン グブロック由来の糖残基の好ましい態様とし て示した具体例の各記号を示し 、 「3 9 」 の欄に記載の記号は、 式 (2) で表されるビルディングブロック 由来の糖残基の好ましい態様として下記で別 途説明する具体例の各記号を示 す。 表中の化合物はそれぞれ、 「3チ」 欄に記載の部分構造と、 「3 9」 欄 に記載の部分構造と、 硫黄原子 ( _ 3 _*) と、 「3 1^」 欄に記載の部分構 \¥0 2020/175440 40 卩(:170? 2020 /007365

造とが、 順番にアスタリスク 「ホ」 の部分において結合した構造 「3干一3 9 — 3— 3 13」 を有する。 なお、 「3 9 」 欄に記載の部分構造と 「3匕」 欄に 記載の部分構造との間には、 上記のとおり、 硫黄原子を補うものとする。

[0090]

\¥02020/175440 41 卩(:17 2020 /007365

[表 3]

\¥0 2020/175440 42 卩(:170? 2020 /007365

[0091 ] «ビルディングブロック巳>>

ビルディングブロック巳は、 式 (2) で表されるビルディングブロック単 体でもよく、 式 (2) で表されるビルディングブロック由来の糖残 基を複数 含むビルディングブロックでもよく、 これらの混合物でもよい。

[0092] 式 (2) において、 環構造八 2 の構成は、 生成する目的の糖鎖の構成に応じ て適宜設計され、 本発明の製造方法を実施する上で、 特段制限はない。 環構 造八 2 中の炭素数は、 7以下であることが好ましく、 6以下であることがより 好ましい。 環構造八 2 において、 式 (1) で表されるビルディングブロックと 同様に、 環構造に含まれる酸素原子の数も、 特に制限されない。 酸素原子は 1つのみ頂点に含まれることが好ましい。 さらに、 環構造八 2 は、 用途の観点 から、 環構造中の酸素原子は 1つのみであることが有用であり、 5つの炭素 原子と 1つの酸素原子を頂点として六員環を構成し いるピラノース環、 ま たは、 4つの炭素原子と 1つの酸素原子を頂点として五員環を構成し いる フラノース環を有することが好ましい。

[0093] について、 1価の有機基は、 式 と同様に、 グリコシル化 反応が可能である範囲で、 特に制限されない。 この 1価の有機基の構成原子 数は、 グリコシル化反応において所望の部位でグリ コシド結合を形成する観 点から、 3 0以下であることが好ましく、 2 0以下であることがより好まし く、 1 5以下であることが更に好ましい。 構成原子数が 3 0以下であること により、 隣接するビルディングブロックとのグリコシ ル化反応が阻害されに くくなる。 また、 所望の部位でグリコシド結合を形成する観点 から、 上記構 成原子数は、 3以上であることが好ましく、 4以上であることがより好まし く、 5以上であることが更に好ましい。 構成原子数が 3以上であることによ り、 グリコシド結合の結合形式を/ 3結合に制限しやすくなる。

[0094] 、 と同様に、 例えば、 フタルイミ ド基、 アジド基、

(〇卜】。アルキルオキシ) „基 (11は 1〜 5の整数である。 ) 、 〇卜 1 0 アル キルカルボニル基、 0卜】〇アルキルカルボニルオキシ基、 〇卜 1 0 アルキルア ミ ド基またはトリ アルキルシロキシ基であることが好ましい。 これらの \¥0 2020/175440 43 卩(:170? 2020 /007365

有機基は、 置換基を有することができ、 具体的な態様については、 式 (1) は、 所望の部位でグリコシド結合を形成する観点 から、 置換基を有しないことが好ましく、 特に、 無置換のフタルイミ ド基、 アジド基、 アセチルオキシ基、 アセトアミ ド基、 ベンジルオキシ基、 ベンゾ イルオキシ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 メ トキシメチルオキシ基または卜 リメチルシロキシ基であることが好ましく、 無置換のフタルイミ ド基、 アジ ド基、 アセチルオキシ基、 アセトアミ ド基、 ベンジルオキシ基またはべンゾ イルオキシ基であることがより好ましく、 無置換のフタルイミ ド基、 アジド 基、 アセチルオキシ基、 アセトアミ ド基またはベンジルオキシ基であること が更に好ましい。 は、 所望の部位でグリコシド結合を形成する観点 から、

1〜 3であることが好ましく、 1〜 2であることがより好ましく、 1である ことが更に好ましい。 個の は、 それぞれ独立に上記有機基になることが でき、 が 2以上である場合には、 互いに同種の有機基になってもよく、 異 種の有機基になってもよい。

[0095] 水酸基の保護基であることが 好ましく、 糖化合物の水酸基の保護基として一般的に使 用されるものであれ ば特に制限されない。 水酸基の保護基については、 式 (1) における と同 様である。 中の水素原子の数は、 所望の部位でのグリコシド結合形成の観 点から、 3つ以下であることが好ましく、 2つ以下であることがより好まし く、 1つであることが更に好ましい。 所望の部位でグリコシド結合を 形成する観点から、 置換基を有しないことが好ましく、 特に、 メチル基、 エ チル基、 アセチル基、 トリメチルアセチル基、 ベンジル基 (例えば、 ーメ トキシベンジル基、 _メチルベンジル基) 、 ベンゾイル基、 トリメチルシ リル基または I -ブチルジメチルシリル基であることが好ま く、 アセチル 基、 トリメチルアセチル基、 アセチルアミ ド基、 ベンジル基またはべンゾイ ル基であることが更に好ましい。

[0096] !_ 2 において、 2価の連結基は、 置換基を有してもよい アルキレン基 、 一〇一、 — 0 (=〇) 一、 \¥0 2020/175440 44 卩(:170? 2020 /007365

は 2種以上の組み合わせからなる基であること 好ましい。 置換基を有して もよいアルキレン基の炭素数は 1〜 3であることが好ましく、 置換基を有し てもよいアルキレン基は、 メチレン基またはエチレン基であることがよ り好 ましい。 ここで、 は置換基を表す。 置換基については、 上述したとおりで ある。 特に、 し 2 は、 単結合、 または、 置換基を有してもよい アルキレ ン基であることが好ましく、 単結合、 メチレン基またはエチレン基であるこ とがより好ましい。

[0097] は、 + が環構造 2 の炭素数以下である範囲で、 適宜設定される。

の数によって、 糖鎖あるいは脱保護処理後の糖鎖における水 酸基の数を調整 できる。 は、 2から 「環構造八 2 の炭素数一 2」 までの整数であることが好 ましく、 2または 3であることがより好ましい。 個の [¾ 4 〇_ 1_ 2 は、 それ それ独立に上記有機基になることができ、 が 2以上である場合には、 同種 の有機基になってもよく、 異種の有機基になってもよい。

[0098] 式 (2) で表されるビルディングブロックとしては、 さらに、 下記式 (2 - 2) で表されるビルディングブロックが使用され ることが好ましい。

[0099] 式 (2 _ 2)

[化 26]

式 (2— 2) において、

2 6 1 ◦は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であり、 6 1 2超であり、

Vは、 1価の有機基を表し、

それぞれ独立して水素原子または 1価の有機基を表し、 \¥02020/175440 45 卩(:170? 2020 /007365

7 および [¾ 8 は、 それぞれ互いに結合して環を形成してもよく 、 リは、 〇〜 4の整数を表し、

「は、 それぞれ独立して 0または 1 を表し、

(〇) のうち少なくとも 1つは水酸基であり、

波線は、 それぞれ独立に、 エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 に ある結合を表す。

[0100] 式 (2— 2) 中の 6 ~ 1 〇、 [¾ 7 、 および 1_ 2 は、 それぞれ式 (2) 中 の 26 21 〇、 、 [¾4および [_2と同義である。 式 (2— 2) において、 リ = 0または 1、 つまり環構造八 1 はフラノース環またはピラノース環であ るこ とが好ましい。 また、 「は、 すべて 1であることが好ましい。

[0101] 式 (2) または式 (2-2) で表されるビルディングブロックの分子量は 、 200〜 600であることが好ましく、 250〜 550であることがより 好ましく、 300〜 500であることが更に好ましい。

[0102] 式 (2) の環構造八 2 およびその周囲の好ましい態様は、 例えば下記のとお りである。

[0103] [化 27]

\¥02020/175440 46 卩(:170? 2020 /007365

[0104] [化 28]

[0105] 硫黄原子は、 環構造八 2 のどの部位に結合していてもよく、 酸素原子に隣接 する炭素 (いわゆるアノマー位) に結合していることが好ましい。 また、 硫 黄原子は、 環構造八 2 に対して、 エクアトリアルおよびアキシアルのどちらの 立体配置にあってもよく、 エクアトリアル配置であることがより好まし い。

[0106] 2 6 ~ 1 ◦における電子求引性基の種類および数 は、 ハメッ トの ¢7 値の合計 が 0. 1 2超であれば、 特に限定されない。 ハメッ トの 値の合計は、 式 ( 1) の 1~ 5の場合と同様の方法により算出する。 式 (1) '〜 7^ 組み合わせと、 式 (2) の 6 10 の組み合わせは、 同じであっても異なっ ていてもよい。

[0107] 2 6 10 のハメッ トの 値の合計は、 〇. 1 5以上であることが好ましく

、 〇. 2以上であることがより好ましく、 〇. 22以上であることが更に好 ましい。 £7値の合計が大きいほど、 硫黄原子の電子密度を減少させ、 反応性 を低下させることができる。 また、 この £7値の合計は、 2以下であることが 好ましい。 この £7値の合計が 2以下である場合には、 電解酸化工程において 、 糖供与体の活性化 (反応中間体の生成) が容易となる。 そして、 この £7値 の合計は、 1. 5以下であることがより好ましく、 1. 0以下であることが 更に好ましい。 式 (1) 式 (2) の 6 同じであっても異なっていてもよい。

[0108] 6 1 ◦の好ましい組み合わせは、 例えば 〜 5 について例示した組み 合わせと同様である。 特に、 2 1 ~ 1 〇のうち少なくとも 1つがハロゲン原子 であることが好ましい。 さらに、 〜 5 のうち少なくとも 1つがハロゲン 原子であり、 6 10 のうち少なくとも 1つがハロゲン原子であることがよ \¥02020/175440 47 卩(:170? 2020 /007365 り好ましく、 例えば、 1 ~2 5 のうち、 2つがハロゲン原子であって、 それ 以外が水素原子であり、 2 6 ~ 1 ◦のうち、 2つがハロゲン原子であって、 そ れ以外が水素原子である態様、 あるいは、 1つがハロゲン 原子であって、 それ以外が水素原子であり、 2 6 ~ 1 ◦のうち、 1つがハロゲ ン原子であって、 それ以外が水素原子である態様が考えられる 。

[0109] 式 (2) で表されるビルディングブロックの好ましい 具体例は、 下記のと おりである。 表中、 「3〇」 は、 式 (2) における環構造八 2 側の部分構造 ( 硫黄原子を含む。 ) を表す。 また、 の欄に記載の記号は、 環構造八 2 およびその周囲の好ましい態様として示した 具体例を示す。 「3匕」 は、 式 (1) の場合と同様に、 フエニル基側の部分構造 (硫黄原子を含まない。 ) を表す。 表中の化合物はそれぞれ、 「3〇」 欄に記載の部分構造と、 「3匕 」 欄に記載の部分構造とが、 アスタリスク 「ホ」 の部分において結合した構造 を有する。

[0110] 式 (2)

[化 29]

[0111] \¥02020/175440 48 ?€1/^2020/007365

[表 4]

\¥02020/175440 49 卩(:170? 2020 /007365

[0112] ビルディングブロック巳が、 式 (2) で表されるビルディングブロック由 来の糖残基を複数含むビルディングブロック である場合には、 例えば、 下記 のような態様が考えられる。 このようなビルディングブロック巳は、 例えば 、 式 (2) で表されるビルディングブロック同士をグリ コシル化することで 得られる。 さらに、 そのようなグリコシル化を複数回行えば、 三糖類や四糖 類のビルディングブロック巳も調製可能であ る。 また、 このようなビルディ ングブロック巳は、 ビルディングブロック八として生成した糖鎖 を部分的に 脱保護することでも調製可能である。 糖鎖の結合は、 結合でもよく、 《結 合でもよく、 01 — 03結合、 01 — 04結合、 01 — 05結合および〇 1 _〇 6結合のいずれの結合でもよい。

[0113] [化 30]

[0114] 式 (2) で表されるビルディングブロック由来の糖残 基の好ましい態様は 例えば下記のとおりである。 \¥0 2020/175440 50 卩(:17 2020 /007365

[化 31 ]

[01 15] ビルディングブロック巳が、 式 (2) で表されるビルディングブロック由 来の糖残基を複数含むビルディングブロック の好ましい具体例は、 下記のと おりである。 表中、 「3 9 1 」 は、 式 (2) で表されるビルディングブロック 由来の 1つ目の糖残基を表し、 「3 9 2 」 は、 式 (2) で表されるビルディン グブロック由来の 2つ目の糖残基を表す。 また、 「3 9 1 」 および 「3 9 2 」 の欄に記載の記号は、 式 (2) で表されるビルディングブロック由来の糖残 基の好ましい態様として示した具体例を示す 。 表中の化合物はそれぞれ、 「 \¥0 2020/175440 51 卩(:170? 2020 /007365

3 9 1」 欄に記載の部分構造と、 「3 9 2 」 欄に記載の部分構造と、 硫黄原子 と、 「3匕」 欄に記載の部分構造とが、 順番にアスタリスク 「* 」 の部分において結合した構造 を有する。 なお 、 「3 9 欄に記載の部分構造において、 結合に関与しないアスタリスクは 水素原子に置き換え、 「3 9 2 」 欄に記載の部分構造と 「3 」 欄に記載の部 分構造との間には、 上記のとおり、 硫黄原子を補うものとする。

[01 16]

\¥02020/175440 52 卩(:17 2020 /007365

[表 5]

[0117] «電解質》 \¥0 2020/175440 53 卩(:170? 2020 /007365

本発明の製造方法において使用する電解質 は、 ビルディングブロック八を 反応中間体として活性化させることができれ ば、 特に限定されないが、 硫黄 系アニオン (硫黄原子を含むアニオンを意味する。 以下同じ。 ) 、 リン系ア ニオン、 ホウ素系アニオンおよび塩素酸化物系アニオ ンの少なくとも 1種を 含む電解質であることが好ましく、 硫黄系アニオンまたは塩素酸化物系アニ オンを含む電解質であることがより好ましく 、 硫黄系アニオンを含む電解質 であることがさらに好ましい。 硫黄系アニオンは、 例えば、 スルファート系 アニオン (乂3〇 4 - : Xは任意の基) 、 スルホナート系アニオン (乂3〇 3 _ ) およびフルオロスルホン酸系アニオン (フッ素を含有する硫黄酸化物のア ニオン) などである。 リン系アニオンは、 例えば、 ホスファート系アニオン (乂 〇 4 _ ) 、 ホスホナ _ 卜系アニオン (乂 〇 3 _ ) 、 ホスフィナ _ 卜系ア ニオン (乂 〇 2 _) およびフルオロリン酸系アニオン (フッ素を含有するリ ン酸化物のアニオン) などである。 ホウ素系アニオンは、 例えば、 ホウ酸系 アニオン (乂巳〇 3 _) 、 ボロン酸系アニオン (乂巳〇 2 _) およびフルオロホ ウ酸系アニオン (フッ素を含有するホウ素酸化物のアニオン ) などである。 また、 塩素酸化物系アニオンは、 例えば、 過塩素酸アニオン (パークロレー トアニオン) (〇 I 〇 4 _) 、 塩素酸アニオン (〇 I 0 3 -) および亜塩素酸ア ニオン (〇 丨 〇 2 -) などである。

[01 18] 上記電解質が硫黄系アニオンまたはリン系ア ニオンを含む電解質である場 合には、 これらのアニオンは、 硫黄原子またはリン原子に結合するアルキル 基 (直鎖、 分岐もしくは環状のいずれの構造でもよい。 ) 、 アリール基、 フ ッ素原子または塩素原子を有することが好ま しく、 硫黄原子またはリン原子 に結合する直鎖もしくは分岐のアルキル基ま たはフッ素原子を有することが より好ましい。 上記アルキル基は、 フッ素化されていることも好ましい。 ま た、 上記アルキル基の炭素数は、 1 〜 6であることが好ましく、 1 〜 4であ ることがより好ましく、 1 または 2であることがさらに好ましい。

[01 1 9] 特に、 上記電解質は、 下記式 (巳 1 ) で表されるアニオンを含むことが好 ましい。 \¥02020/175440 54 卩(:170? 2020 /007365

式 (巳 1)

X 1 3 (=〇) 2 (_〇) -

[0120] 式 (巳 1) において、 X I は、 フッ素原子、 塩素原子または直鎖もしくは分 岐のアルキル基を表し、 フッ素原子または直鎖もしくは分岐のフッ化 アルキ ル基であることが好ましい。 ここで、 上記アルキル基の炭素数は、 1〜 4で あることが好ましく、 1 または 2であることがより好ましく、 1であること がさらに好ましく、 上記フッ化アルキル基は、 パーフルオロアルキル基であ ることが好ましい。 特に、 X 1 は、 フッ素原子、 または、 直鎖で炭素数 1〜 4 のパーフルオロアルキル基であることがより 好ましく、 フッ素原子または卜 リフルオロメチル基であることがさらに好ま しく、 トリフルオロメチル基で あることが特に好ましい。

[0121] 式 (巳 1) で表されるアニオンは、 具体的には、 トリフラートアニオン ( 〇 3 3〇 3 _) 、 フルオロスルホネートアニオン ( 3〇 3 _) およびノナフラ -トアニオン (〇 4 9 3〇 3 _) などであり、 トリフラートアニオンまたはフ ルオロスルホネートアニオンであることが好 ましく、 トリフラートアニオン であることがより好ましい。

[0122] —方、 式 (巳 1) で表されるアニオン以外のアニオンとしては 、 例えば、 パークロレートアニオン (〇 丨 〇 4 _) 、 テトラフルオロボレートアニオン ( 巳 4 _) 、 および、 テトラフエニル ( ) ボレートアニオン (巳 4 _) などであり、 パークロレートアニオン (〇 丨 〇 4 _) が好ましい。

[0123] また、 本発明の製造方法において使用する電解質は 、 例えば、 アンモニウ ム系、 イミダゾリウム系、 ピリジニウム系、 ホスホニウム系などのカチオン を含むことができ、 アンモニウム系またはホスホニウム系のカチ オンを含む ことが好ましく、 特に、 下記式 (巳 2) で表される 4級アンモニウム系また は 4級ホスホニウム系のカチオンを含むことが ましい。

式 (巳 2)

4 (X 2 ) +

[0124] 式 (巳 2) において、 X 2 は、 窒素原子またはリン原子であり、 窒素原子で \¥0 2020/175440 55 卩(:170? 2020 /007365

あることが好ましい。

[0125] は、 それぞれ独立して、 置換基を有してもよい炭化水素基を表す。 は、 それぞれ同一であってもよく、 異なっていてもよく、 すべて同一である ことが好ましい。 は、 互いに結合して環を形成してもよい。 さらに、 巳は、 0 。の炭化水素基または<3卜!。のパーフル ロ炭化水素基であるこ とが好ましい。

[0126] 特に、 は、 アルキル基 (直鎖、 分枝もしくは環状のいずれの構造でもよ い。 ) 、 フエニル基、 ベンジル基、 または、 独立したアルキル鎖の数が 1以 上のアルキレンオキシ基であることが好まし い。 上記アルキル基は、 直鎖も しくは分枝のアルキル基であることが好まし く、 上記アルキル基の炭素数は 、 1〜 8であることが好ましく、 1〜 6であることがより好ましく、 1〜 4 であることがさらに好ましい。 また、 上記アルキレンオキシ基について、 「 独立したアルキル鎖」 は、 酸素原子によって隔てられた個々のアルキル 鎖を 意味し、 例えば 「〇1 ~ 1 3 〇〇1 ~ 1 2 」 の場合には、 独立したアルキル鎖の数は 2 である。 独立したアルキル鎖の数は、 1〜 1 0であることが好ましく、 2〜

8であることがより好ましい。 個々のアルキル鎖の炭素数は、 1〜 5である ことが好ましく、 2または 3であることがより好ましい。 上記炭化水 素基のパーフルオロ化した基であることや、 繰り返し数が 2以上のポリアル キレングリコール基であることも好ましい。

[0127] は、 具体的には、 メチル基、 エチル基、 プロピル基、 プチル基、 ペンチ ル基、 ヘキシル基、 シクロヘキシル基、 メ トキシメチル基、 2—メ トキシエ トキシメチル基またはノナフルオロプチル基 であることが好ましく、 プチル 基であることがより好ましい。

[0128] 式 (巳 2) で表されるカチオンは、 具体的には、 テトラメチルアンモニウ ムカチオン ( (〇1 ~ 1 3 4 +) 、 テトラブチルアンモニウムカチオン ( (〇 4 1 ~ 1 9 4 +) 、 ジメチル (ジメ トキシメチル) アンモニウムカチオン ( (〇1 ~ 1 3) 2 (〇1 ~ 1 3 〇〇1 ~ 1 2 2 +) 、 テトラメチルホスホニウムカチオン ( (〇1 ~ 1 3) 4 +) 、 テトラブチルホスホニウムカチオン ( (〇 4 1 ~ 1 9 4 +) 、 およ \¥0 2020/175440 56 卩(:170? 2020 /007365

び、 テトラフエニルホスホニウムカチオン ( 11 4 ? +) などであり、 テトラ メチルアンモニウムカチオンまたはテトラブ チルアンモニウムカチオンであ ることが好ましく、 テトラブチルアンモニウムカチオンであるこ とが特に好 ましい。

[0129] そして、 本発明の製造方法において使用する電解質は 、 好ましい態様とし てそれぞれ例示した上記アニオンおよび上記 カチオンを含むことが好ましい 。 上記アニオンおよび上記カチオンの好ましい 組み合わせは、 例えば、 トリ フラートアニオンおよびテトラブチルアンモ ニウムカチオンの組み合わせ、 フルオロスルホネートアニオンおよびテトラ ブチルアンモニウムカチオンの 組み合わせ、 ならびに、 パークロレートアニオンおよびテトラブチル アンモ ニウムカチオンの組み合わせなどであり、 トリフラートアニオンおよびテト ラブチルアンモニウムカチオンの組み合わせ が好ましい。 上記電解質は、 1 種単独でまたは 2種以上の組み合わせでアニオンを含むこと でき、 1種単 独でまたは 2種以上の組み合わせでカチオンを含むこと できる。

[0130] 本発明では、 反応系において、 糖供与体に対する糖受容体のモル比率は、

1〜 3の範囲内であることが好ましく、 1〜 1 . 2の範囲内であることがよ り好ましい。 また、 製造に際し反応液中に投与する、 糖供与体に対する電解 質のモル比率は、 ·! . 1〜 1 0の範囲内であることが好ましく、 2〜 5であ ることがより好ましい。

[0131 ] «非プロトン性有機溶媒》

非プロトン性有機溶媒は、 プロトン (! ! +) を供与しにくく、 電解質を溶解 できる有機溶媒であれば、 特段制限されないが、 水酸基 (一〇1 ~ 1) 、 アミノ 一1\1 1 ~ | [¾。 ここで、 は有機基である。 ) およびニトロ基 (一 1\1〇 2 ) を有しないことが好ましい。 非プロトン性有機溶媒は、 極性が比較的 小さい非極性溶媒でも、 極性が比較的大きい極性溶媒でもよい。 非プロトン 性有機溶媒のうち、 非極性溶媒としては、 例えば、 ヘキサン、 ベンゼンおよ びトルエンのような炭化水素、 対称性の高い構造を有するエーテル類 (例え ば、 点対称構造を有するジエチルエーテルなど) 、 クロロホルムおよび塩化 \¥0 2020/175440 57 卩(:170? 2020 /007365

メチレンなどを使用でき、 極性溶媒としては、 例えば、 アセトン、 1\1 -メチル ピロリ ドン、 酢酸エチル、 アセトニトリル、 上記以外のエーテル類 (例えば 、 テトラヒドロフランなど) 、 ジメチルスルホキシド (口 IV! 3〇) およびジ メチルホルムアミ ド (口1\/1 ) などを使用できる。 非プロトン性有機溶媒は 、 ヘキサン、 ベンゼン、 トルエン、 塩化メチレンおよびアセトニトリルの少 なくとも 1種を含むことが好ましく、 塩化メチレンを含むことがより好まし い。 非プロトン性有機溶媒は、 1種単独で使用してもよく、 2種以上の組み 合わせで使用してもよい。

[0132] なお、 非プロトン性有機溶媒は、 反応液の 1 ~ 1や電解酸化時の電流密度の 調整等を目的として、 非プロトン性有機溶媒以外の溶媒を含んでも よい。 こ のような溶媒としては、 例えばプロトン性有機溶媒が挙げられる。 プロトン 性有機溶媒としては、 アルコールおよび二トロメタンなどを使用で き、 アル コールを使用することが好ましい。 アルコールは、 ヘキサフルオロイソプロ パノールおよびトリフルオロエタノールの少 なくとも 1 つであることが好ま しい。 非プロトン性有機溶媒以外の溶媒の含有量は 、 全溶媒量に対し〇〜 5 0質量%であることが好ましく、 〇〜 3 0質量%であることがより好ましく 、 〇〜 1 0質量%であることがさらに好ましい。

[0133] «電解酸化とグリコシル化》

電解酸化とグリコシル化を実施する工程は、 ビルディングブロック八と電 解液と非プロトン性有機溶媒を含む組成物 (以下、 「反応液」 ともいう。 ) への通電工程 3、 ビルディングブロック巳と非プロトン性有機 溶媒を含む組 成物 (以下、 「添加液」 ともいう。 ) の添加工程匕、 および、 これらビルデ ィングブロックのグリコシル化の促進工程〇 を含み、 これらの 3工程を含む シーケンスを 1サイクルとして、 これを複数回実施することで、 糖鎖をスケ —ルアップすることができる。 サイクルシーケンスの繰り返し回数は、 特に 限定されず、 目的とする糖鎖の長さに応じて適宜決められ る。 例えば、 単糖 のビルディングブロック八および巳を原料に して、 三糖類の糖鎖を製造する 場合には、 サイクルを 2回繰り返し、 四糖類の糖鎖を製造する場合にはサイ \¥0 2020/175440 58 卩(:170? 2020 /007365

クルを 3回繰り返せばよい。 また、 サイクルを繰り返す際に、 添加するビル ディングブロック巳の種類を変更してもよい 。 例えば、 水酸基の保護基の種 類を変更したり、 水酸基が結合する炭素位置を変更したりでき る。 水酸基が 結合する炭素位置の変更は、 糖鎖の途中で結合方式を変更したい場合有用 で ある。 糖鎖の収率が向上する本発明の製造方法の有 用性は、 糖鎖伸長する際 に顕著に表れ、 成果物として三糖類以上の多糖類を得る場合 であっても、 従 来に比して顕著に優れた収率を確保できる。

[0134] 本発明において、 糖鎖を伸長する際にはサイクルシーケンスを 繰り返すと いう簡易的な操作で済むため、 目的の糖鎖を構成する糖残基の個数は、 特に 限定されない。 収率の低下や用途の観点からいえば、 糖鎖を構成する糖残基 の個数は、 1 0以下であることが好ましく、 8以下であることがより好まし く、 6以下であることが更に好ましく、 5以下であることが特に好ましい。

[0135] さらに、 これらの工程は、 時間的に分離するように実施してもよく、 一部 重複するように実施してもよい。 例えば、 必要に応じて、 反応液に通電しな がらビルディングブロック巳を添加してもよ く、 ビルディングブロック巳を 添加しながら昇温してもよい。 収率向上の観点から、 これらの工程は、 時間 的に分離して実施することが好ましい。

[0136] 通電工程 3 では、 糖供与体であるビルディングブロック八が電 解酸化によ り活性化し、 反応中間体が生成しおよび蓄積される。 通電強度は、 特に限定 されないが、 概ね 1〜 1 0 0〇1八であることが好ましく、 2〜 2 0 01八であ ることがより好ましく、 4〜 1 2 八であることが更に好ましい。 電気量は 、 原料のモル数や酸化電位等に応じて適宜決め られるが、 概ね、 下限は〇.

7 / 〇 丨以上であることが好ましく、 1 . 0 / 〇 丨以上であること がより好ましく、 上限は 3 . 0 /〇1〇 丨以下であることが好ましく、 1 . 5 / 〇 丨以下であることがより好ましい。 通電を行う際の反応液の温度 は、 一5 0 °〇以下であることが好ましく、 一6 0 °〇以下であることがより好 ましく、 _ 7 0 ° 〇以下であることが更に好ましい。 この温度の下限は、 例え ば一 1 0 0 °〇以上であることが好ましく、 一9 0 °〇以上でもよい。 \¥0 2020/175440 59 卩(:170? 2020 /007365

[0137] 添加工程匕では、 糖受容体であるビルディングブロック巳が反 応液に添加 される。 反応液中のビルディングブロック巳の濃度は 、 〇. 1〜 2 . 〇 〇

好ましい。 糖受容体の添加は、 反応の均一性の観点から、 所定の時間をかけ てゆっくりと添加することが好ましい。 添加液の添加速度は、 例えば、 〇. 1 ~ 2 . 0〇1 1_ / |11 丨 |·!であることが好ましく、 〇. 5 ~ 1 .

门であることがより好ましい。 有機溶媒は、 反応液に使用できる非プロトン 性有機溶媒を使用することができ、 反応液に実際に使用している溶媒と同種 であることが好ましい。

[0138] 促進工程〇では、 反応液の温度が上げられた状態で一定時間保 持すること により、 電解酸化により活性化したビルディングブロ ック八の活性部位とビ ルディングブロック巳の水酸基とが反応して グリコシル化が進行する。 反応 液を高温保持する際の温度は、 例えば、 10〜一 4 0 ° 〇であることが好ま しく、 一6 5〜一 4 5 ° 〇であることがより好ましい。 昇温速度および降温速 度の大きさは、 特に限定されないが、 〇. 5〜 5 ° 〇/〇1 丨 nであることが好 ましく、 1〜 3 °〇/〇1 丨 nであることがより好ましい。

[0139] «本発明の製造方法を実施するシステム等》

[0140] 本発明の製造方法は、 電気化学的にグリコシル化反応を行うことか ら、 作 業時の安全性が確保される、 金属酸化剤残渣等の有害廃棄物の発生がほと ん どないなどの安全面 ·環境面で好ましい方法である。 また、 これと同時に、 本発明の製造方法は、 工業的生産方法として重要視されるコスト面 において も有利な方法である。 そして、 本発明の製造方法は、 液相電解自動合成シス テムを用いた立体選択的な糖鎖のワンポッ ト合成に最適である。 なお、 糖鎖 伸長における各段階で、 生成物を単離したり精製したりするなどの一 部のエ 程を、 手動により実行することを妨げるものではな い。 また、 糖鎖合成にお けるすべての工程を手動で実行することも可 能である。 液相電解自動合成シ ステムを用いて、 糖鎖合成を実施する際には、 事前に、 ビルディングブロッ ク八と電解液と非プロトン性有機溶媒を含む 組成物と、 ビルディングブロッ \¥0 2020/175440 60 卩(:17 2020 /007365

ク巳と非プロトン性有機溶媒を含む組成物 とをキッ トとして、 準備しておく ことで、 速やかに合成作業に取り掛かれる。

[0141 ] <化合物>

本発明の第 1の化合物は、 下記式 (3) で表される化合物である。 式 (3)

[化 33]

[0142] 式 (3) において、

1 は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、

1〜2 5 は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であり、 1 〜 5のハメッ トの £7値の合計が〇. 1 2超であり、

1- 1 は、 単結合または 2価の連結基を表し、

は、 フタルイミ ド基、 アジド基、 (〇卜】。アルキルオキシ) „基 (11は 1〜 5の整数である。 ) 、 0卜】〇アルキルカルボニル基、 〇卜 1 0 アルキルカ ルボニルオキシ基、 〇卜】。アルキルアミ ド基またはトリ〇卜 5 アルキルシロ キシ基を表し、

は、 〇卜 1 0 アルキル基、 〇卜】〇アルキルカルボニル基、 (〇卜】。アル キルオキシ) „—〇卜】。アルキル基 (11は 1〜 4の整数である。 ) またはトリ 〇 1 5 アルキルシリル基を表し、

して環を形成してもよ

\¥0 2020/175440 61 卩(:170? 2020 /007365

波線は、 それぞれ独立して、 ェクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 にある結合を表し、

1 および硫黄原子の間の結合は、 エクアトリアル配置である。

[0143] 本発明の第 2の化合物は、 下記式 (4) で表される化合物である。

式 (4)

[化 34]

[0144] 式 (4) において、

2 は、 炭素数 4〜 8の環構造を表し、

2 6 1 ◦は、 それぞれ独立して、 水素原子又は電子求引性基であり、 6 1 2超であり、

!_ 2 は、 単結合または 2価の連結基を表し、

は、 フタルイミ ド基、 アジド基、 (〇卜】。アルキルオキシ) „基 (11は 1〜 5の整数である。 ) 、 0卜!〇アルキルカルボニル基、 〇卜 1 0 アルキルカ ルボニルオキシ基、 〇卜】。アルキルアミ ド基またはトリ〇卜 5 アルキルシロ キシ基を表し、

水素原子、 〇卜】。アルキル基、 0卜】〇アルキルカルボニル基、 ( 〇卜】。アルキルオキシ) 。アルキル基 (11は 1〜 4の整数である。

) またはトリ〇卜 5 アルキルシリル基を表し、 個の 4 のうち少なくとも 1 つは水素原子であり、

個の 3 および 個の 4 は、 それぞれ互いに結合して環を形成してもよ は 0以上の整数を表し、 は 1以上の整数を表し、 \¥0 2020/175440 62 卩(:170? 2020 /007365

+ は、 環構造 2 の炭素数以下であり、

波線は、 それぞれ独立して、 エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 にある結合を表し、

2 および硫黄原子の間の結合は、 エクアトリアル配置である。

[0145] 式 (3) において、 環構造八 1 は、 所望の部位でのグリコシド結合形成や用 途等の観点から、 環構造中の酸素原子は 1つのみであることが有用であり、

5つの炭素原子と 1つの酸素原子を頂点として六員環を構成し いるピラノ —ス環、 または、 4つの炭素原子と 1つの酸素原子を頂点として五員環を構 成しているフラノース環を有することが好ま しい。 について、 好ましい態 様については、 式 (1) における 1 と同様である。 置換基を有しな いことが好ましく、 特に、 フタルイミ ド基、 アジド基、 アセチルオキシ基、 アセトアミ ド基、 ベンジルオキシ基、 ベンゾイルオキシ基、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 メ トキシメチルオキシ基またはトリメチルシロ キシ基であること が好ましい。

[0146] し 1 は、 単結合、 または、 置換基を有してもよい アルキレン基である ことが好ましく、 単結合、 メチレン基またはエチレン基であることがよ り好 ましい。 1〜 3であることが好ましく、 1〜 2であることがより好ま しく、 1であることが更に好ましい。 それぞれ独立に上記有機 基になることができ、 が 2以上である場合には、 互いに同種の有機基にな ってもよく、 異種の有機基になってもよい。 は、 式 (1) における と 同様に、 置換基を有しないことが好ましく、 特に、 メチル基、 エチル基、 ア セチル基、 トリメチルアセチル基、 ベンジル基 (例えば、 _メ トキシベン ジル基、 _メチルベンジル基) 、 ベンゾイル基、 トリメチルシリル基また は 1:—プチルジメチルシリル基であることが ましい。 nは、 2から 「環構 造八 1 の炭素数一 2」 までの整数であることが好ましく、 2または 3であるこ とがより好ましい。 门個の は、 それぞれ独立に上記有機基になる ことができ、 门が 2以上である場合には、 同種の有機基になってもよく、 異 種の有機基になってもよい。 \¥02020/175440 63 卩(:170? 2020 /007365

[0147] 1~ 5の好ましい組み合わせは、 例えば、 式 (1) における 21~ 5と 同様に、 また、 式 (3) で表さ れるビルディングブロックの好ましい具体例 も、 式 (1) で表されるビルデ ィングブロックの好ましい具体例 (化合物 1\!〇. 〇 3- 1 ~〇 3-80) と 同様であり、 上記表に示されている。

[0148] 式 (4) において、 環構造八 2 は、 所望の部位でのグリコシド結合形成や用 途等の観点から、 環構造中の酸素原子は 1つのみであることが有用であり、

5つの炭素原子と 1つの酸素原子を頂点として六員環を構成し いるピラノ —ス環、 または、 4つの炭素原子と 1つの酸素原子を頂点として五員環を構 成しているフラノース環を有することが好ま しい。 について、 好ましい態 様については、 式 (1) における 1 と同様である。 置換基を有しな いことが好ましく、 特に、 フタルイミ ド基、 アジド基、 アセチルオキシ基、 アセトアミ ド基、 ベンジルオキシ基、 ベンゾイルオキシ基、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 メ トキシメチルオキシ基またはトリメチルシロ キシ基であること が好ましい。

[0149] !_ 2 は、 単結合、 または、 置換基を有してもよい アルキレン基である ことが好ましく、 単結合、 メチレン基またはエチレン基であることがよ り好 ましい。 は、 1〜 3であることが好ましく、 1〜 2であることがより好ま しく、 1であることが更に好ましい。 それぞれ独立に上記有機 基になることができ、 が 2以上である場合には、 互いに同種の有機基にな ってもよく、 異種の有機基になってもよい。 は、 式 (1) における と 同様に、 置換基を有しないことが好ましく、 特に、 メチル基、 エチル基、 ア セチル基、 トリメチルアセチル基、 ベンジル基 (例えば、 _メ トキシベン ジル基、 _メチルベンジル基) 、 ベンゾイル基、 トリメチルシリル基また は 1:—プチルジメチルシリル基であることが ましい。 9は、 2から 「環構 造八 2 の炭素数一 2」 までの整数であることが好ましく、 2または 3であるこ とがより好ましい。 個の [¾ 4 〇_!_ 2 は、 それぞれ独立に上記有機基になる ことができ、 が 2以上である場合には、 同種の有機基になってもよく、 異 \¥02020/175440 64 卩(:170? 2020 /007365

種の有機基になってもよい。

[0150] 1 〇の好ましい組み合わせは、 例えば、 式 (1) における 2 1 ~ 5 と 同様に、 また、 式 (4) で表さ れるビルディングブロックの好ましい具体例 も、 式 (2) で表されるビルデ ィングブロックの好ましい具体例 (化合物 1\!〇. 〇 1〇- 1 ~〇 13-80) と 同様であり、 上記表に示されている。

[0151] 本発明の第 3の化合物は、 下記式 (5) で表される化合物である。

[0152] 式 (5)

[化 35]

[0153] 式 (5) において、

1_ 31 および 1_ 32 は、 それぞれ独立して、 単結合、 メチレン基またはエチレ ン基を表し、

は、 それぞれ独立して、 フタルイミ ド基、 アジド基、 アセチルオキシ基 、 アセトアミ ド基、 ベンジルオキシ基またはべンゾイルオキシ基 を表し、 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 メチル基、 エチル基、 アセチル基 、 トリメチルアセチル基、 ベンジル基またはベンゾイル基を表し、

父は、 〇〜 1 0の整数を表し、

ソ 1およびソ 2は、 それぞれ独立して、 〇〜 2の整数を表し、

2 1は、 それぞれ独立して、 2または 3の整数を表し、

22は、 2〜 4の整数を表し、

y ^ +z ^ =3 ^ かつ、 ソ 2 + å 2 = 4であり、 \¥0 2020/175440 65 卩(:170? 2020 /007365

波線は、 それぞれ独立して、 エクアトリアルまたはアキシアルの立体配置 にある結合を表す。

[01 54] 本発明の第 3の化合物は、 本発明の第 1 の化合物と第 2の化合物をグリコ シド反応させることにより生成できる。 父は、 上記したように、 ビルデイン グブロックのグリコシル化の回数を増減する ことにより調整できる。 オリゴ 糖を生成する場合には、 Xは、 概ね〇〜 1 0であり、 〇〜 7にすることもで き、 さらに下限を 1以上または 2以上にすることもでき、 上限を 5以下、 4 以下または 3以下にすることもできる。

[01 55] 式 ( 1 ) における 1 などと同様に、 置換基を有しないことが好ま しく、 特に、 フタルイミ ド基、 アジド基、 アセチルオキシ基、 アセトアミ ド 基、 ベンジルオキシ基、 ベンゾイルオキシ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 メ トキシメチルオキシ基またはトリメチルシロ キシ基であることが好ましい。

V 1 および V 2はそれぞれ、 1 〜 3であることが好ましく、 1 〜 2であるこ とがより好ましく、 1 であることが更に好ましい。 は、 それぞれ独立に上 記有機基になることができ、 V 1 および V 2がそれぞれ 2以上である場合に は、 互いに同種の有機基になってもよく、 異種の有機基になってもよい。

0 は、 式 ( 1 ) における 2 などと同様に、 置換基を有しないことが好ましく 、 特に、 メチル基、 エチル基、 アセチル基、 トリメチルアセチル基、 ベンジ ル基 (例えば、 _メ トキシベンジル基、 _メチルベンジル基) 、 ベンゾ イル基、 トリメチルシリル基または I -ブチルジメチルシリル基であること が好ましい。 å 1 は、 2または 3までの整数であることが好ましく、 2であ ることがより好ましい。 å 2は、 2〜 4までの整数であることが好ましく、

3〜 4であることがより好ましく、 3であることが更に好ましい。 1_ 3 1 は、 それぞれ独立に上記有機基になることができ 、 å 1 および 2 2がそ れぞれ 2以上である場合には、 同種の有機基になってもよく、 異種の有機基 になってもよい。

[01 56] 硫黄原子および炭素原子の間の結合は、 ェクアトリアル配置であることが 好ましい。 \¥0 2020/175440 66 卩(:170? 2020 /007365

[0157] «化合物の合成方法》

本発明の第 1の化合物は、 「1位炭素一硫黄」 の結合を有するチオグリコ シドであり、 例えば、 グルコース等の所望の環構造を有する単糖と 、 所望の フエニル基を有するチオフエノールとを使用 して、 チオール基が単糖の 1位 炭素と結合するよう反応させることにより合 成できる。 このような単糖とチ オフヱノールは、 所望の環構造と所望のフヱニル基をそれぞれ 有する化合物 であれば、 特段限定されず、 そのような単糖とチオフエノールとしては市 販 の化合物をそれぞれ使用できる。 単糖とチオフエノールとの反応は、 単糖の 水酸基をアセチル基等の保護基で保護してか ら、 実施することが好ましい。 あるいは、 予め水酸基が保護された市販の単糖 (例えば、 ペンタ _〇ーアセ チルー/ 3 - 0 -グルコピラノース、 東京化成工業社製) を使用してもよい。 本発明において、 単糖とチオフエノールとを反応させる具体的 な方法は、 特 段限定されず、 公知の方法から適宜選択される。 このような方法としては、 例えば、 非プロトン性有機溶媒中、 トリフルオロボランエーテル錯体等のル イス酸の存在下で、 単糖およびチオフエノールを反応させる方法 がある。 こ の反応の際の温度は、 特段限定されないが、 例えば、 〇〜 5 0度に設定する ことが好ましい。 このような方法により、 1位炭素にチオフエノール残基が 結合し、 かつ水酸基のすベてまたはその一部が保護さ れた単糖が得られる。 また、 このようにして得られた単糖の《体 (硫黄原子がアキシアル配置にあ るもの) と/ 3体 (硫黄原子がエクアトリアル配置にあるもの ) の分離方法も 、 特段限定されず、 公知の方法から適宜選択される。

[0158] そして、 本発明の第 2の化合物は、 上述した本発明の第 1の化合物を出発 原料として使用し、 全てまたは選択的に一部の水酸基を脱保護す ることによ り得られる。

[0159] 本発明の第 1の化合物および第 2の化合物において、 水酸基を保護する方 法および脱保護する方法は、 特段制限されず、 脱水縮合反応、 加水分解反応 、 酸化反応および還元反応等を利用した公知の 方法 (例えば、 プロテクティ ブ · グルーブス ·イン ·才ーガニック ·シンセシス第 4版に記載されている \¥0 2020/175440 67 卩(:170? 2020 /007365

方法) またはこれに準ずる方法から適宜選択するこ とができる。 特に、 選択 的に一部の水酸基を保護する方法および脱保 護する方法は、 かさ高い保護基 を利用したり、 異なる酸/塩基条件で付加または脱離する保 基の組み合わ せを利用したり、 ジオール等の多価の保護基で複数の水酸基を 保護した後、 一部のみ脱保護したりする方法等によって実 施できる。 選択的保護および脱 保護の具体的な方法は、 糖や保護基の種類に応じて異なるが、 公知の方法か ら適宜選択すればよい。

[0160] 以下に、 単糖としてグルコピラノースを使用して合成 された上記第 1の化 合物から、 上記本発明の第 2の化合物を得る場合について、 選択的な無保護 化処理の一例を説明する。 まず、 グルコピラノースの保護基を脱保護する。 脱保護処理は、 保護基の種類に応じて、 公知の方法の中から適宜選択できる 。 例えば、 保護基がアセチル基である場合には、 適当な有機溶媒 (例えば、 メタノールなど) 中において、 酸性条件でのエステルの加水分解反応により 、 アセチル基を脱保護することができる。 次いで、 有機溶媒を留去した後、 脱保護した単糖のアセトニトリル溶液を調製 し、 アセトニトリル溶液にベン ズアルデヒドジメチルアセタールを室温 (2 3 ° 〇) で撹拌しながら添加する 。 これにより、 単糖の 4位と 6位の水酸基がベンジリデンアセタール基に り選択的に保護される。 そして、 アセトニトリルを留去して上記単糖の固形 物を得て、 塩化メチレンおよびピリジンの混合溶媒に上 記固形物を溶かし、 さらに、 この溶液に、 無水酢酸と口1\/1八? (4 -ジメチルアミノビリジン) を添加し、 これを室温で充分に撹拌する。 これにより、 3位の水酸基に保護 基としてアセチル基が導入される。 その後、 上記溶液に、 シアノ化ホウ素ナ トリウム存在下にて、 塩化水素を添加することにより、 4 , 6 _〇一べンジ リデンアセタールが選択的に開環して、 6位の水酸基が無保護の本発明の第 2の化合物が得られる。

[0161 ] «化合物の用途》

本発明の上記化合物は、 前述したように、 糖鎖合成のビルディングブロッ クとして使用することができる。 \¥0 2020/175440 68 卩(:170? 2020 /007365 実施例

[0162] 以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的 に説明する。 以下の実施例に 示す材料、 使用量、 割合、 処理内容、 処理手順等は、 本発明の趣旨を逸脱し ない限り、 適宜、 変更することができる。 したがって、 本発明の範囲は以下 に示す具体例に限定されるものではない。 「部」 および 「%」 は、 特に述べ ない限り、 質量基準である。

[0163] <実施例 1 >

«糖鎖合成の原料》

使用した原料は下記のとおりである。

[0164] 糖供与体: 下記に示すビルディングブロック 1 3 (¢7値の合計は 0 . 2 3 である。 )

[化 36]

[0165] 糖受容体: 下記に示すビルディングブロック 2 3 (¢7値の合計は 0 . 2 3 である。 )

[化 37]

[0166] 電解質 : テトラブチルアンモニウムトリフラート (巳リ 〇丁干)

-非プロ トン性有機溶媒:塩化メチレン (〇 1 ~ 1 2 〇 I 2

[0167] «各ビルディングブロックの合成» \¥02020/175440 69 卩(:170? 2020 /007365

実施例に係るビルディングブロック 1 3および 23それぞれの合成方法を 、 下記反応式 (33) を用いながら説明する。

3, 4, 6 -トリー〇ーアセチルー 2 -デオキシー 2 -フタルイミ ドー/ 3 グルコピラノシド (23. 99) と、 4—クロロチオフエノール(8. 7 9 )と、 トリフルオロボランエーテル錯体 ( 1 〇. 6 ) とを塩化メチレン (74 !_) に導入し、 この反応溶液を 50°〇に維持しながら 48時間撹拌 することで、 上記グルコピラノシドおよび上記チオフエノ ールを反応させた 。 その反応終了後、 塩基 (本実施例では飽和重曹水を使用した。 ) にて反応 溶液を中和し、 固体をセライ トろ過にて除去し、 酢酸エチルを用いた分液抽 出を行うことにより、 粗生成物を得た。 その後、 酢酸エチルを用いて単糖を 再結晶させることで、 ビルディングブロック 1 3を無色の結晶として得た ( 反応式 (33) の第 1段階、 収率 98%、 収量 27. 5 9 ) 。

[0168] 次いで、 このビルディングブロック 1 3を出発原料として使用し、 下記反 応式 (33) に示した第 2〜第 4段階を経て、 ビルディングブロック 2 3 を 合成した。 まず、 ビルディングブロック 1 3 (22. 49) をメタノール ( 1 30〇11_) に溶かし、 このメタノール溶液に、 2. 01\/1塩化水素ジエチル エーテル溶液 (40 1_) を加え、 室温にて 1 8時間撹拌した。 この溶液か ら溶媒を減圧留去した後、 残留物に対して真空乾燥処理を実施した。 得られ た白色固体をアセトニトリル溶媒 (2 1 SmL) に加え、 さらに、 ベンズア ルデヒドジメチルアセタール (22〇11_) をこのアセトニトリル溶液に加え 、 これを室温にて 4日間撹拌した。 その後、 溶媒留去後の固体をシリカゲル クロマトグラフィー (展開溶媒 ヘキサン:酢酸エチル =2 : 1) にて精製 し、 中間体 1 (1 8. 6 9 ) を得た (第 2段階、 収率 89%) 。 次に、 中間 体 1 (52. 99) を塩化メチレンおよびピリジンの混合溶媒

、 体積比で塩化メチレン: ピリジン =3 : 1) に溶かし、 これに無水酢酸 ( 八〇 2 〇、 6 1 1_) と 01\/1八? (1. 3 9 ) を添加して、 3位の水酸基をア セチル化した。 その後、 酢酸エチルを用いて単糖を再結晶させること で、 中 間体 2 (52. 3 9 、 収率 9 1 %) を得た (第 3段階) 。 得られた中間体 2 \¥02020/175440 70 卩(:17 2020 /007365

(3. 〇 9) を、 トリメチルシリルトリフラート ( 1. 4mL) とボランー 丁1 ~ 1 (テトラヒドロフラン) 錯体 (1 4 !_) の混合溶媒に加え、 氷浴中 にて混合溶媒を 7時間撹拌した。 その後、 メタノールとトリエチルアミンを 適量加えて反応を停止させ、 固体をセライ トろ過にて除去し、 酢酸エチルを 用いた分液抽出を行うことにより、 粗生成物を得た。 そして、 シリカゲルク ロマトグラフィー (展開溶媒は、 体積比でヘキサン:酢酸エチル =2 : 1の 混合溶媒である。 ) にて精製することにより、 ビルディングブロック 23を 得た (第 4段階、 収率 64%、 収量 1. 9 9 ) 。

[0169] 反応式 (33)

[化 38]

中間体 1 第 1段階 第 2段階

!!〇

91 % 2^ 64 % 八「 = 4-010 6 1-14 中間体 2

第 3段階 第 4段階

[0170] «電解酸化とグリコシル化》

図 1は、 実施例 1 における合成シーケンスの一部を示すグラフ である。 ま ず、 !!型ガラス分離膜付電解セル (片側 1 6〇!!_) を加熱し、 減圧乾燥し、 その後、 電解セル内をアルゴンで置換した。 次いで、 陽極と陰極にテトラブ チルアンモニウムトリフラート (1. 601010 I、 626〇19) と塩化メチ レン (1 6 1_) を電解セル内にそれぞれ加えた。 そして、 陽極にビルディ ングブロック 1 8 (〇. 40011110 I、 225019) を、 陰極にトリフルオ ロメタンスルホン酸 (〇. 80〇1111〇 I、 1 20〇19) を加え、 一 80 ° 0に 設定した低温バスを用いて電解セルを冷却し 、 反応液を撹拌した。 [0171] その約 1 0分後、 電解セル内の通電 (6. OmA) を開始し、 電気量が 1 . O F /mo 丨 となるように 1時間 47分の間通電を行った (図 1の工程 a ) 。 通電終了後、 シリンジポンプを用いて、 ビルディングブロック 2 a (0 . 40mmo l、 227 m g) の塩化メチレン溶液 ( 1. 0 m L) の全量を 1. OmL/m i nの速さで反応液に添加した (図 1の工程 b) 。 添加作業 が終了した後、 低温バスの温度を 2°C/m i nの速さで一 50°Cへと昇温し 、 一 50°Cを 30分間保持した後、 2°C/m i nの速さで再度一 80°Cへと 降温した (図 1の工程 c) 。

[0172] そして、 上記工程 a〜 cを 1サイクルとするシーケンスをもう 1度繰り返 した。 サイクルシーケンスの終了後、 トリエチルアミン (0. 20mL) を 反応液に加えて反応を停止させ、 約 1 〇分間はそのままの温度で反応液を撹 拌した。 次いで、 低温バスから電解セルを引き上げ、 室温に戻ったことを確 認した上で、 両極の反応液をナスフラスコに移し、 エバポレータと真空ポン プで反応液中の溶媒を留去した。 そして、 溶媒を用いてその留去後の残留物 をシリカゲルカラムに通して 1回目の精製を行った。 このときの溶媒は、 へ キサン (H e x a n e) /酢酸エチル (E t OAc) の混合物であり、 これ らの体積比は、 初めに 2 : 1であり、 目的物の溶出が確認できたタイミング で途中から 1 : 1 に切り替えた。 1回目の精製の後、 エバポレータで溶液中 の溶媒を留去し、 真空乾燥を実施することで、 粗生成物 450m gが得られ た。 さらに、 再度、 溶媒を用いてその粗生成物をシリカゲルカラ ムに通して 2回目の精製を行った。 このときの溶媒も、 ヘキサン (H e x a n e) /酢 酸エチル (E t OAc) の混合物であり、 これらの体積比は終始 1 : 1 とし た。 2回目の精製の後、 エバポレータで溶液中の溶媒を留去し、 真空乾燥を 実施することで、 目的の三糖 (下記に示す化合物 3 a、 0. 28mmo l、

390 m g) が得られた。 このときの三糖 3 aの収率は 69 %であった。 上 記の反応を反応式 (S4) に示した。

[0173] 反応式 (34) \¥0 2020/175440 72 卩(:170? 2020 /007365

[化 39]

[0174] [化 40]

[0175] 以下に、 上記三糖 3 3について実施した IV! 測定の結果を示す。

\¥02020/175440 73 卩(:17 2020 /007365

[化 41]

丁し〇 63 疋10八〇 1:1): ず 0.50.

NMR(0001 3 ) 6001\/11^)化学シフト値 ñ

13 1501\/1 )化学シフト値 ñ

5170.8, 170.2, 170.04, 169.95, 169.5, 167.8, 167.1, 137.6, 137.5, 134.9, 134.6, 134.4, 134.2, 131.7, 131.3, 131.1, 129.1, 128.4, 128.3, 128.2, 127.9, 127.7, 127.6, 127.5, 123.7, 123.54, 123.47, 98.1, 97.8, 81.8, 78.1, 76.5, 74.8, 74.60, 74.56, 73.8, 73.1, 72.0, 70.8, 68.9, 67.9, 67.7, 62.0, 54.9, 54.9, 54.6, 53.7, 20.8, 20.6, 20.52, 20.49, 20.4.

HRMS(巳31) /?? 〇 72 1~1 66 (^ 3 23 3 [1\/1+ ]十, 1430.3389; 111^ 1430.3351.

[0176] <比較例 1 >

糖供与体および糖受容体として下記のビルデ ィングブロックを使用した点 以外は、 実施例 1 と同様のシーケンスにより糖鎖合成を行った 。 その結果、 下記に示す三糖 (0 094 〇 丨、 1 3 ^ 9) が得られた。 この ときの三糖 3 の収率は 24%であった。 なお、 ビルディングブロック 1 「 および 2 の合成は、 4—クロロチオフエノールに替えて、 4—フルオロチ オフエノールを使用することにより、 実施例 1 と同様の手順で実施した。

[0177] 糖供与体: 下記に示すビルディングブロック 1 「 (¢7値の合計は 0. 〇 6 である。 )

[化 42]

[0178] 糖受容体: 下記に示すビルディングブロック 2 「 (¢7値の合計は 0. 〇 6 である。 ) \¥0 2020/175440 74 卩(:170? 2020 /007365

[化 43]

[0179] [化 44]

[0180] 上記のとおり、 本発明の糖鎖の製造方法により、 液相法によるオリゴ糖の 合成において、 従来法よりも、 立体制御された糖鎖の収率が向上することが わかる。 特に、 糖鎖合成においては、 糖の付加するグリコシル化を繰り返す ことで長い糖鎖が合成されるため、 1サイクル当たりの収率は、 糖鎖のスケ —ルアップを図る際の収率に大きく影響する 。 したがって、 本発明は、 その ようなスケールアップを図る際に特に有用で ある。