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Title:
METHOD FOR PRODUCING THIOPHENE GLYCOSIDE DERIVATIVES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2006/072334
Kind Code:
A3
Abstract:
The invention relates to a method for producing thiophene glycoside derivatives of general formula (I), wherein: Y represents hydrogen or alkyl; R1 represents alkyl, whereby hydrogen can be substituted by fluorine or aryl, and aryl can also contain heteroatoms, and; R2 represents hydrogen, Cl, Br and I.

Inventors:
DERDAU VOLKER (DE)
BIERER LARS (DE)
KOSSENJANS MICHAEL (SE)
Application Number:
PCT/EP2005/013158
Publication Date:
June 07, 2007
Filing Date:
December 08, 2005
Export Citation:
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Assignee:
SANOFI AVENTIS DEUTSCHLAND (DE)
DERDAU VOLKER (DE)
BIERER LARS (DE)
KOSSENJANS MICHAEL (SE)
International Classes:
C07H17/00
Domestic Patent References:
WO2004007517A12004-01-22
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Claims:

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

worin bedeuten Y H, (Ci-Cio)-Alkyl; R1 (CrCs)-AIkVl, wobei ein, mehrere oder alle Wasserstoffe) durch Fluor ersetzt sein können; (C 5 -Ci O )-ArYl, wobei Aryl auch 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe

O, N, S enthalten kann; R2 H, Cl, Br, I;

dadurch gekennzeichnet, dass man

A. Herstellung der Hydroxyketone

A.1. die Thiophenkomponente der Formel (II)

worin Y wie oben definiert ist und

X für O-(Ci-C 8 )-Alkyl oder O-(C 5 -C 10 )-Aryl, wobei Aryl auch 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe O, N, S enthalten kann, steht;

mit einer Verbindung der Formel (III)

worin

R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 für Cl, Br, I steht;

in Gegenwart von 0,1 bis 10 äquivalenten einer oder mehrerer Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel bei - 50 bis + 150 0 C umsetzt zu einer Verbindung der Formel (IV),

worin X, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind; und

diese Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart von 0,1 bis 10 äquivalenten einer oder mehrerer Säuren bei - 50 bis +

150 0 C zur Verbindung der Formel (IVa)

worin Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt; oder

A.2. die Thiophenkomponente der Formel (II),

worin X und Y wie oben unter A.1. definiert sind,

mit einer Verbindung der Formel (III)

worin

R1 , R2 und R3 wie oben unter A.1. definiert sind;

in Gegenwart von 0,1 bis 10 äquivalenten einer oder mehrerer Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel bei - 50 bis + 150 0 C umsetzt zu einer Verbindung der Formel (IV),

worin X, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind; und

diese direkt weiter in Gegenwart einer Säure wie oben definiert bei 0 bis 200 0 C zur Verbindung der Formel (IVa)

worin Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt, oder

A.3. die Thiophenkomponente der Formel (II)

worin X und Y wie oben definiert sind, mit einer oder mehreren organometallischen Reagentien aus der Reihe M-(CrCe)-

Alkyl, MH, M-O-(C r C 8 )-Alkyl oder M-N((C 1 -C 8 )-Alkyl) 2 , worin M für Li, Na, K, Zn, Mg,

Ca steht, in apolaren Lösungsmitteln bei Temperaturen von -20 bis 45°C zum reaktiven Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt,

worin X, Y und M wie oben definiert sind, und dieses weiter mit einer Verbindung der Formel (lila)

(lila)

worin R1 und R2 wie oben definiert sind und R3' für Cl 1 Br, I 1

NH-(C 1 -Ce)-AIlCyI, NH-O-(C r C 8 )-Alkyl, N ((C 1 -Cs)-AIRyI) 2 , N-(C 1 -Cs)-AIkVl-O-(C 1 -

C 8 )-Alkyl,

N(C 3 -C 8 )-Cycloalkyl, wobei der Alkylring ein oder mehrere Heteroatome aus der

Reihe N, O, S enthalten kann,

N((C 6 -C 10 )-Aryl)-(C 1 -C 8 )-Alkyl, N((C 3 -C 8 )-Cycloalkyl)-(C3-C 8 )-Aryl, N((C 6 -C 10 )-

Aryl) 2 , wobei die Aromaten bzw. die cyclischen Alkane ein oder mehrere

Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthalten können, steht,

zu einer Verbindung der Formel (IV),

worin X, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind; wie unter A.1. beschrieben bei Temperaturen von -2O 0 C bis +3O 0 C umsetzt;

und anschließend diese Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart einer Lewis Säure zur Verbindung der Formel (IVa)

worin Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Verbindungen der Formel (IVa) durch gängige Reinigungsmethoden reinigt;

und anschließend

B. Herstellung der Acetoglucoketone

die Verbindung der Formel (IVa)

mit 0,5 bis 10 äquivalenten eines Zuckerderivats der Formel (VI),

worin PG für eine OH-Schutzgruppe steht, in Gegenwart von 1 bis 15 äquivalenten einer organischen oder anorganischen Base und 0,01 bis 5 äquivalenten eines Phasentransferkatalysators in einer Mischung aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser im Verhältnis 10000:1 bis 1 :1 bei - 20 0 C bis + 80 0 C zu der Verbindung der Formel (VII) umsetzt;

worin PG, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind; und anschließend

C. Herstellung der Acetoglucomethylene

die Verbindung der Formel (VII) wie vorstehend beschrieben, in einem organischen geeigneten Lösungsmittel mit 1 bis 15 äquivalenten eines oder mehrerer Hydriddonoren sowie 0,1 bis 5 äquivalenten eines oder mehrerer Aktivatoren, ausgewählt aus der Gruppe Lithiumchlorid, Brom, Natrium- oder Kaliumbromid, lod, Natrium- oder Kaliumiodid, Natrium- oder Kaliumtriiodid und 1 bis 25 äquivalenten eines oder mehrerer weiterer Säuren bei - 100 0 C bis +100 0 C zu der Verbindung der Formel (VIII)

worin PG, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt; anschließend

D. Herstellung der Thiophenglycosidderivate

die Schutzgruppen basisch, sauer, oxidativ, reduktiv oder mit Fluorid, entsprechend den bekannten Methoden abspaltet in Gegenwart von 0,01 bis 25 äquivalenten einer organischen oder anorganischen Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei - 50 0 C bis +150 0 C und anschließend

zu den Verbindungen der Formel (I)

worin Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt

und anschließend die Verbindungen der Formel (I) durch gängige Reinigungsmethoden reinigt.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

worin bedeuten Y H, (C 1 -C 1O )-AIkVl; R1 (CrC 8 )-Alkyl, wobei ein, mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; (C 5 -C 10 )-Aryl, wobei Aryl auch 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe

O, N, S enthalten kann; R2 H, Cl, Br, I;

dadurch gekennzeichnet, dass man

A. Herstellung der Hydroxyketone

A.2. die Thiophenkomponente der Formel (II),

worin Y wie oben definiert ist und

X für O-(CrC 8 )-Alkyl oder 0-(C 5 -Ci o)-Aryl, wobei Aryl auch 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe O, N, S enthalten kann, steht;

mit einer Verbindung der Formel (III)

worin R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 für Cl, Br, I steht;

in Gegenwart von 0,1 bis 10 äquivalenten einer oder mehrerer Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel bei - 50 bis + 150 0 C umsetzt zu einer Verbindung der Formel (IV),

worin X, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind; und

diese direkt weiter in Gegenwart einer Säure wie oben definiert bei 0 bis 200 0 C zur Verbindung der Formel (IVa)

worin Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt, oder

A.3. die Thiophenkomponente der Formel (II)

worin X und Y wie oben definiert sind, mit einer oder mehreren organometallischen Reagentien aus der Reihe M-(CrCa)- Alkyl, MH, M-O-(C r C 8 )-Alkyl oder M-N((Ci-C 8 )-Alkyl) 2 , worin M für Li, Na, K, Zn, Mg, Ca steht, in apolaren Lösungsmitteln bei Temperaturen von -20 bis 45°C zum reaktiven Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt,

worin X, Y und M wie oben definiert sind, und dieses weiter mit einer Verbindung der Formel (lila)

worin R1 und R2 wie oben definiert sind und R3' für Cl, Br, I,

NH-(Ci-C 8 )-Alkyl, NH-O-(C r C 8 )-Alkyl, NC(C 1 -Cs)-AIRyI) 2 , N-(Ci-C 8 )-Alkyl-O-(d-

C 8 )-Alkyl,

N(C 3 -C 8 )-Cycloalkyl, wobei der Alkylring ein oder mehrere Heteroatome aus der

Reihe N, O, S enthalten kann,

N((C 6 -C 10 )-Aryl)-(CrC8)-Alkyl, N((C 3 -C 8 )-Cycloalkyl)-(C 3 -C 8 )-Aryi, N((C 6 -C 10 )-

Aryl) 2 , wobei die Aromaten bzw. die cyclischen Alkane ein oder mehrere

Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthalten können, steht,

zu einer Verbindung der Formel (IV),

worin X, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind; wie unter A.2. beschrieben bei Temperaturen von -20 0 C bis +30°C umsetzt;

und anschließend diese Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart einer Lewis Säure zur Verbindung der Formel (IVa)

(IVa)

worin Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Verbindungen der Formel (IVa) durch gängige Reinigungsmethoden reinigt;

und anschließend

B. Herstellung der Acetoglucoketone

die Verbindung der Formel (IVa)

mit 0,5 bis 10 äquivalenten eines Zuckerderivats der Formel (VI),

worin PG für eine OH-Schutzgruppe steht, in Gegenwart von 1 bis 15 äquivalenten einer organischen oder anorganischen Base und 0,01 bis 5 äquivalenten eines Phasentransferkatalysators in einer Mischung aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser im Verhältnis 10000:1 bis 1 :1 bei - 20 0 C bis + 80 0 C zu der Verbindung der Formel (VII) umsetzt;

worin PG, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind; und anschließend

C. Herstellung der Acetoglucomethylene

die Verbindung der Formel (VII) wie vorstehend beschrieben, in einem organischen geeigneten Lösungsmittel mit 1 bis 15 äquivalenten eines oder mehrerer Hydriddonoren sowie 0,1 bis 5 äquivalenten eines oder mehrerer Aktivatoren, ausgewählt aus der Gruppe Lithiumchlorid, Brom, Natrium- oder Kaliumbromid, lod, Natrium- oder Kaliumiodid, Natrium- oder Kaliumtriiodid und 1 bis 25 äquivalenten eines oder mehrerer weiterer Säuren bei - 100 0 C bis +100 0 C zu der Verbindung der Formel (VIII),

worin PG, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt; anschließend

D. Herstellung der Thiophenglycosidderivate

die Schutzgruppen basisch, sauer, oxidativ, reduktiv oder mit Fluorid, entsprechend den bekannten Methoden abspaltet in Gegenwart von 0,01 bis 25 äquivalenten einer organischen oder anorganischen Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei - 5O 0 C bis +150 0 C und anschließend

zu den Verbindungen der Formel (I)

worin Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt

und anschließend die Verbindungen der Formel (I) durch gängige Reinigungsmethoden reinigt.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt C. Herstellung der Acetoglucomethylene der Aktivator lod ist.

4. Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel (VIII), dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (VII),

worin PG eine OH-Schutzgruppe; Y H, (C 1 -C 1O )-AIkYl;

R1 (C 1 -Cs)-AIkYl, wobei ein, mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; (C 5 -Ci o)-Aryl, wobei Aryl auch 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe O, N, S enthalten kann; R2 H, Cl, Br, I; bedeuten,

in einem organischen geeigneten Lösungsmittel mit 1 bis 15 äquivalenten eines oder mehrerer Hydriddonoren sowie 0,1 bis 5 äquivalenten eines oder mehrerer Aktivatoren, ausgewählt aus der Gruppe Lithiumchlorid, Brom, Natrium- oder

Kaliumbromid, lod, Natrium- oder Kaliumiodid, Natrium- oder Kaliumtriiodid und 1 bis 25 äquivalenten eines oder mehrerer weiterer Säuren bei - 100 0 C bis +100 0 C zu der Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt wird,

worin PG, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind.

5. Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel (VIII), gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Aktivator lod ist.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bis 3, worin bedeuten Y H;

R1 (C-i-C-O-Alkyl, wobei ein, mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; und R2 H.

Description:

Verfahren zur Herstellung von Thiophenglycosidderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thiophenglycosidderivaten der allgemeinen Formel (I)

Thiophenglycosidderivate zeigen biologische Wirksamkeit, die eine Anwendung insbesondere in der Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 1 und 2 ermöglicht.

WO2004/007517 beschreibt unter anderem verschiedene Verfahren zur Herstellung von Thiophenglycosidderivaten der allgemeinen Formel (I). Das effizienteste und kürzeste beschriebene Verfahren (B) weist jedoch bezogen auf eine technische Umsetzung verschiedene Nachteile auf. So werden die Produkte hauptsächlich per Chromatographie gereinigt. Auch die Ausbeuten sind teilweise so niedrig, dass die Abtrennung der Edukte und. Nebenprodukte eine einfache Isolierung des Produktes erschwert. Bezüglich Atomökonomie wurde keine Optimierung vorgenommen. Die Verwendung von stark toxischen Verbindungen wie Natriumcyanoborhydrid, oder stark geruchsintensiven Substanzen wie Dimethylsulfid beeinträchtigen weiterhin deren Einsatz in einem technischen Prozess.

Im Hinblick auf die vorstehend geschilderten Nachteile und Probleme besteht der Bedarf, ein Verfahren bereitzustellen, das diese Nachteile und Probleme vermeidet, das sich zudem, ohne großen zusätzlichen Aufwand zu erfordern, auf einfache Weise realisieren lässt und die gewünschten Produkte mit hohem Umsatz und hoher Selektivität in hohen Ausbeuten zugänglich macht. Insbesondere hohe Ausbeuten sind eine zentrale Anforderung an das gesuchte Verfahren.

Diese Aufgabe wird überraschenderweise gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

worin bedeuten

Y H, (Ci-C 10 )-Alkyl; R1 (Ci-C- 8 )-Alkyl, wobei ein, mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; (C 5 -Ci o)-Aryl, wobei Aryl auch 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe O, N, S enthalten kann;

R2 H, Cl, Br, I;

dadurch gekennzeichnet, dass man ein mehrstufiges Verfahren anwendet, worin man

A. Herstellung der Hydroxyketone

A.1. die Thiophenkomponente der Formel (II)

worin Y wie oben definiert ist und

X für O-(Ci-C 8 )-Alkyl oder 0-(C 5 -C 10 )-Aryl, wobei Aryl auch 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe O, N, S enthalten kann, steht;

mit einer Verbindung der Formel (III)

worin R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 für Cl, Br, I steht;

in Gegenwart von 0,1 bis 10 äquivalenten, bevorzugt 0,8 bis 1 ,5 äquivalenten, einer oder mehrerer Säuren - wobei eine Säure bevorzugt ist -, bevorzugt mit Lewis-Säuren, wie SnCI 4 , AICI 3 , TiCI 4 , BF 3 , FeCI 3 , ZnCI 2 , MgCI 2 , ZnBr 2 , MgBr 2 aber auch mit

Brönsted-Säuren wie CF 3 SO 3 H, H 2 SO 4, Toluolsulfonsäure, besonders bevorzugt mit Lewis-Säuren wie SnCI 4 oder AICI 3 , in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt in einem halogenierten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1 ,2- Dichlorethan, bei - 5O 0 C bis + 150 0 C, bevorzugt bei - 20 0 C bis + 80 0 C, besonders bevorzugt bei 5 0 C bis 25 0 C, umsetzt zu einer Verbindung der Formel (IV),

worin X, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind; und

diese Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart von 0,1 bis 10 äquivalenten, bevorzugt 0,8 bis 1 ,5 äquivalenten, einer oder mehrerer Säuren - wobei eine Säure bevorzugt ist -, bevorzugt einer Lewis-Säure wie BBr 3 , BCI 3 , BF 3 , AICI 3 , SnCI 4 , TiCI 4 bei - 50 0 C bis + 150 0 C, bevorzugt bei - 20 0 C bis + 80 0 C, besonders bevorzugt bei 0°C bis 25 0 C, zur Verbindung der Formel (IVa)

worin Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt; oder

A.2. die Thiophenkomponente der Formel (II),

worin X und Y wie oben unter A.1. definiert sind,

mit einer Verbindung der Formel (III)

worin R1 , R2 und R3 wie oben unter A.1. definiert sind;

in Gegenwart von 0,1 bis 10 äquivalenten, bevorzugt.0,8 bis 1 ,5 äquivalenten, einer oder mehrerer Säuren - wobei eine Säure bevorzugt ist -. bevorzugt mit Lewis-Säuren, wie SnCI 4 , AICI 3 , TiCI 4 , BF 3 , FeCI 3 , ZnCI 2 , MgCl 2 ZnBr 2 , MgBr 2 aber auch Brönsted- Säuren wie CF 3 SO 3 H, H 2 SO 4, Toluolsulfonsäure, besonders bevorzugt mit Lewis- Säuren wie SnCI 4 oder AICI 3 , in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt in einem halogenierten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan,

bei - 5O 0 C bis + 150 0 C, bevorzugt bei - 2O 0 C bis + 100 0 C, besonders bevorzugt bei 60 0 C bis 75 0 C, umsetzt zu einer Verbindung der Formel (IV),

worin X, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind; und

diese direkt weiter in Gegenwart einer Säure, wie oben definiert, bei 0 0 C bis 200 0 C, bevorzugt bei 20°C bis 120 0 C, besonders bevorzugt bei 80 bis 90 0 C, zur Verbindung der Formel (IVa)

worin Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt, oder

A.3. die Thiophenkomponente der Formel (II)

worin X und Y wie oben definiert sind, mit einer oder mehreren organometallischen Reagentien aus der Reihe M-(Ci-Cs)- Alkyl, MH, M-O-(C r C 8 )-AIkyl oder M-N((C r C 8 )-Alkyl) 2 , worin M für Li, Na, K, Zn, Mg, Ca steht,

in apolaren Lösungsmitteln, wie einem Ether, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dibutylether, Dihexylether und Methyl-tert. Butylether, bei Temperaturen von -20 0 C bis 45 0 C, bevorzugt bei Temperaturen von 15 0 C bis 35°C, besonders bevorzugt bei 3O 0 C bis 35 0 C zum reaktiven Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt,

worin X 1 Y und M wie oben definiert sind, und dieses weiter mit einer Verbindung der Formel (lila)

worin R1 und R2 wie oben definiert sind und R3' für Cl, Br, I,

NH-(C r C 8 )-Alkyl, NH-O-(C r C 8 )-Alkyl, N((Ci-C 8 )-Alkyl) 2 , N-(CrC 8 )-Alkyl-O-(Cr

C 8 )-Alkyl,

N(C 3 -C 8 )-Cycloalkyl, wobei der Alkylring ein oder mehrere Heteroatome aus der

Reihe N 1 O S enthalten kann, N((C 6 -C 10 )-Aryl)-(C 1 -C 8 )-A.lkyl, N((C 3 -C 8 )-Cycloalkyl)-(C 3 -C 8 )-Aryl, N((C 6 -C 10 )-

Aryl)2, wobei die Aromaten bzw. die cyclischen Alkane ein oder mehrere

Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthalten können, steht,

zu einer Verbindung der Formel (IV),

worin X, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind; wie unter A.1. beschrieben bei Temperaturen von -20 0 C bis +3O 0 C, bevorzugt -5°C bis +5 0 C umsetzt;

und anschließend diese Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart einer Lewis Säure wie BBr 3 , AICI 3 , SnCI 4 , TiCI 4 bei 0 0 C bis 30 0 C, bevorzugt bei 5°C bis 15 0 C zur Verbindung der Formel (IVa)

worin Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt;

und gegebenenfalls anschließend die Verbindungen der Formel (IVa) durch gängige Reinigungsmethoden, wie Kristallisation, Destillation oder Chromatographie, bevorzugt durch Kristallisation aus einem oder einem Gemisch mehrerer Lösungsmittel, wie Alkanen, Aromaten, halogenierten Lösungsmitteln, Ether, Ketone, Ester, Alkoholen oder Wasser, reinigt, besonders bevorzugt durch Kristallisation aus Methanol oder aus Gemischen von Dichlormethan/Heptan bzw. Methanol/Wasser oder durch Reinigung über das Natrium-Salz und - nach Neutralisation - Kristallisation aus Wasser reinigt;

und anschließend

B. Herstellung der Acetoglucoketone

die Verbindung der Formel (IVa)

mit 0,5 bis 10 äquivalenten, bevorzugt 1 bis 4 äquivalenten, besonderes bevorzugt 1 ,5 bis 2,0 äquivalenten eines Zuckerderivats der Formel (VI)

worin PG für eine OH-Schutzgruppe, wie beispielsweise Methyl, Methoxymethyl (MOM), Methylthiomethyl (MTM), Phenyldimethylsilylmethoxymethyl (SMOM), Benzyloxymethyl (BOM), p-Methoxybenzyloxymethyl (PMBM), t-Butoxymethyl, 4- Pentenyloxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl (MEM), 2-Trirnethylsilylethoxymethyl (SEM), Trimethylsilyl (TMS), tert-Butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-Butyldiphenylsilyl (TBDPS), Triisopropylsilyl (TIPS), oder ähnlicher Silylschutzgruppen, 1-Methyl-1- methoxyethyl (MIP), AIIyI, Benzyl, Acetyl.Trifluoracetyl, Fmoc, THP, und bevorzugt für Acetyl, steht, in Gegenwart von 1 bis 15 äquivalenten, bevorzugt 3 bis 6 äquivalenten, einer organischen oder anorganischen Base, bevorzugt Kaliumcarbonat, und 0,01 bis 5 äquivalenten, bevorzugt 0,1 bis 1 äquivalenten, besonders bevorzugt 0,3 bis 0,6 äquivalenten, eines Phasentransferkatalysators, bevorzugt Tetrabutylammoniumbromid oder -chlorid bzw. Benzyltributylammoniumchlorid oder - bromid, in einer Mischung aus einem organischen Lösungsmittel, bevorzugt Methylenchlorid oder 2-Methyltetrahydrofuran, und Wasser im Verhältnis 10000:1 bis 1 :1 , bevorzugt 500:1 bis 10:1 , ganz besonders bevorzugt 200:1 bis 50:1 , bei - 20 0 C bis + 80 0 C, bevorzugt bei 5°C bis 40 0 C, besonders bevorzugt bei 20 0 C bis 30 0 C, zu der Verbindung der Formel (VII) umsetzt;

worin PG, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind; und anschließend

C. Herstellung der Acetoglucomethylene

die Verbindung der Formel (VII) wie vorstehend beschrieben, in einem organischen geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Dichlormethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, DMSO und Chloroform, bevorzugt in Acetonitril mit 1 bis 15 äquivalenten, bevorzugt 2 bis 6 äquivalenten, eines oder mehrerer Hydriddonoren, wie z. B. Kaliumborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Triethylsilan, Triacetoxyborhydrid, bevorzugt mit Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid, besonders bevorzugt mit Natriumborhydrid, sowie 0,1 bis 5 äquivalenten, bevorzugt 0,5 bis 1 ,5 äquivalenten, eines oder mehrerer Aktivatoren, ausgewählt aus der Gruppe Lithiumchlorid, Brom, Natrium- oder Kaliumbromid, lod, Natrium- oder Kaliumiodid, Natrium- oder Kaliumtriiodid, bevorzugt mit lod, und 1 bis 25 äquivalenten, bevorzugt 3 bis 10 äquivalenten, eines oder mehrerer weiterer Säuren, Lewis-Säuren oder Säure-äquivalenten, wie z.B. Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoff, BF 3 , Halogensilane, bevorzugt Chlorsilane, besonders bevorzugt Trimethylsilylchlorid bei - 100 0 C bis + 100 0 C, bevorzugt bei - 4O 0 C bis + 40 0 C, besonders bevorzugt - 15°C bis + 15 0 C

zu der Verbindung der Formel (VIII),

worin PG, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt; anschließend

D. Herstellung der Thiophenglycosidderivate

die Schutzgruppen basisch, sauer, oxidativ, reduktiv oder mit Fluorid, entsprechend den bekannten Methoden, wie z.B. in T.W. Greene, P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 1999, Wiley, New York beschrieben, abspaltet;

bevorzugt wie vorstehend beschrieben mit PG = Acetyl, in Gegenwart von 0,01 bis 25 äquivalenten, bevorzugt 0,05 bis 5 äquivalenten, besonders bevorzugt 0,1 bis 0,5 äquivalenten einer organischen oder anorganischen Base, bevorzugt, wie z. B. Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, bevorzugt

Natriummethanolat, in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt Methanol, bei - 5O 0 C bis + 150 0 C, bevorzugt bei - 20 0 C bis + 80 0 C, besonders bevorzugt 0 0 C bis 50 0 C; und anschließend

zu den Verbindungen der Formel (I)

worin Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt;

und anschließend die Verbindungen der Formel (I) durch gängige Reinigungsmethoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, bevorzugt durch Kristallisation aus einem oder einem Gemisch mehrerer Lösungsmittel, wie Alkanen, Aromaten, halogenierten Lösungsmitteln, Ether, Ketone, Ester, Alkoholen oder Wasser, reinigt, besonders bevorzugt durch Kristallisation aus Alkoholen oder Gemischen von Alkoholen/Wasser, ganz besonders bevorzugt durch Kristallisation aus Methanol/Wasser.

Bevorzugt ist ein mehrstufiges Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin der Schritt A. Herstellung der Hydroxyketone aus den vorstehend beschriebenen Varianten A2 oder A3 besteht:

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

worin bedeuten Y H, (Ci-Cio)-Alkyl; R1 (Ci-C 8 )-Alkyl, wobei ein, mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; (C 5 -Ci O )-Aryl, wobei Aryl auch 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe O, N, S enthalten kann;

R2 H, Cl, Br, I;

dadurch gekennzeichnet, dass man

A. Herstellung der Hydroxyketone

A.2. die Thiophenkomponente der Formel (II),

worin Y wie oben definiert ist und

X für O-(Ci-C 8 )-Alkyl oder 0-(C 5 -C 10 )-Aryl, wobei Aryl auch 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe O, N, S enthalten kann, steht;

mit einer Verbindung der Formel (III)

worin

R1 und R2 wie oben definiert ist und R3 für Cl, Br, I steht;

in Gegenwart von 0,1 bis 10 äquivalenten einer oder mehrerer Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel bei - 50 bis + 150 C C umsetzt zu einer Verbindung der Formel (IV),

worin X, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind; und

diese direkt weiter in Gegenwart einer Säure wie oben definiert bei 0 bis 200 0 C zur Verbindung der Formel (IVa)

worin Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt, oder

A.3. die Thiophenkomponente der Formel (II)

worin X und Y wie oben definiert sind, mit einer oder mehreren organometallischen Reagentien aus der Reihe M-(Ci-C 8 )- Alkyl, MH, M-O-(C-,-C 8 )-Alkyl oder M-NK(C 1 -Cs)-AIkVl) 2 , worin M für Li, Na, K, Zn, Mg, Ca steht,

in apolaren Lösungsmitteln bei Temperaturen von -20 bis 45 0 C zum reaktiven Zwischenprodukt der Formel (V) umsetzt,

worin X, Y und M wie oben definiert sind, und dieses weiter mit einer Verbindung der Formel (lila)

worin R1 und R2 wie oben definiert sind und R3 1 für Cl, Br 1 1,

NH-(C r Cβ)-Alkyi; NH-O-(C 1 -Cs)-AIkVl, N((C 1 -C 8 )-Alkyl) 2 , N-(C 1 -Cs)-AIkVl-O-(C 1 -

Ce)-AIkVl,

N(C 3 -C 8 )-Cycloalkyl, wobei der Alkylring ein oder mehrere Heteroatome aus der

Reihe N 1 O S enthalten kann,

N((C 6 -C 10 )-Aryl)-(C 1 -C 8 )-Alkyl, N((C 3 -C 8 )-Cycloalkyl)-(C 3 -C 8 )-Aryl, N((C 6 -C 10 )-

Aryl) 2 , wobei die Aromaten bzw. die cyclischen Alkane ein oder mehrere

Heteroatome aus der Reihe N, O, S enthalten können, steht,

zu einer Verbindung der Formel (IV),

worin X, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind; wie unter A.2. beschrieben bei Temperaturen von -20 0 C bis +3O 0 C umsetzt;

und anschließend diese Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart einer Lewis Säure zur Verbindung der Formel (IVa)

worin Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Verbindungen der Formel (IVa) durch gängige Reinigungsmethoden reinigt;

und anschließend

B. Herstellung der Acetoglucoketone

die Verbindung der Formel (IVa)

mit 0,5 bis 10 äquivalenten eines Zuckerderivats der Formel (VI)

worin PG für eine OH-Schutzgruppe in Gegenwart von 1 bis 15 äquivalenten einer organischen oder anorganischen Base und 0,01 bis 5 äquivalenten eines Phasentransferkatalysators in einer Mischung aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser im Verhältnis 10000:1 bis 1 :1 bei - 20°C bis'+ 80 0 C zu der Verbindung der Formel (VII) umsetzt;

worin PG, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind; und anschließend

C. Herstellung der Acetoglucomethylene

die Verbindung der Formel (VII) wie vorstehend beschrieben, in einem organischen geeigneten Lösungsmittel mit 1 bis 15 äquivalenten eines oder mehrerer Hydriddonoren sowie 0,1 bis 5 äquivalenten eines oder mehrerer Aktivatoren, ausgewählt aus der Gruppe Lithiumchlorid, Brom, Natrium- oder Kaliumbromid, lod, Natrium- oder Kaliumiodid, Natrium- oder Kaliumiodid, bevorzugt mit lod und 1 bis 25 äquivalenten eines oder mehrerer weiterer Säuren bei - 100 0 C bis +100 0 C zu derVerbindung der Formel (VIII) umsetzt,.

worin PG, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt; anschließend

D. Herstellung der Thiophenglycosidderivate

die Schutzgruppen basisch, sauer, oxidativ, reduktiv oder mit Fluorid, entsprechend den bekannten Methoden abspaltet in Gegenwart von 0,01 bis 25 äquivalenten einer organischen oder anorganischen Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei - 50 0 C bis +150 0 C und anschließend

zu den Verbindungen der Formel (I)

worin Y, R1 und R2 wie oben definiert sind, umsetzt

und anschließend die Verbindungen der Formel (I) durch gängige Reinigungsmethoden reinigt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel (VIII), in dem eine Verbindung der Formel (VII)

worin

PG eine OH-Schutzgruppe;

10 Y H, (C 1 -C 1O )-AIkYl;

R1 (C-i-C 8 )-Alkyl, wobei ein, mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; (C 5 -Ci O )-Aryl, wobei Aryl auch 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe O, N, S enthalten kann; R2 H, Cl, Br, I;

15 bedeuten, in einem organischen geeigneten Lösungsmittel mit 1 bis 15 äquivalenten eines oder mehrerer Hydriddonoren sowie 0,1 bis 5 äquivalenten eines oder mehrerer Aktivatoren, ausgewählt aus der Gruppe Lithiumchlorid, Brom, Natrium- oder Kaliumbromid, lod, Natrium- oder Kaliumiodid, Natrium- oder Kaliumiodid und 1 bis

20 25 äquivalenten eines oder mehrerer weiterer Säuren bei - 100 0 C bis +100 0 C zu der Verbindung der Formel (VIII) umgesetzt wird,

worin PG, Y, R1 und R2 wie oben definiert sind.

In einem bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel (VIII), wird der Aktivator lod verwendet.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin bedeuten

Y H; R1 (C-i-C 4 )-Alkyl, wobei ein, mehrere oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können, bevorzugt, CH 3 , C 2 H 5 ,, CF 3 ; R2 H.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere, auf ihre Diastereomere und Mischungen davon, sowie deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Eisen- und ähnliche, pharmakologisch verträgliche Salze.

Die Alkylreste, einschließlich Alkoxy, Alkenyl und Alkinyl, in den Substituenten R1 , R3 1 , X, Y und M können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.

Die Zuckerreste in den Verbindungen der Formel (I) stehen sowohl für L- als auch für D-Zucker in ihrer alpha(α)- und beta(ß)-Form, wie z.B. Allose, Altrose, Glucose, Mannose, Gulose, Idose, Galactose, Talose. Bevorzugt seien genannt: D-Glucose, D- Galactose, D-Allose und D-Mannose, besonders bevorzugt ß-D-Glucose und ß-D- Galactose, ganz besonders bevorzugt ß-D-Glucose.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch besonders aus, dass es in hohen Ausbeuten einen technisch durchführbaren Weg zu Thiophenglycosidderivaten ermöglicht. Die alternativen Verfahren zur Herstellung der Verbindung (IV) bieten die Möglichkeit eine Vielzahl säure- oder basenlabiler Vorstufen der Verbindung (III) einzusetzen.

Die folgenden Bespiele erläutern das Verfahren, ohne es zu beschränken:

(IVa)

(IV)

(I)

(VIII)

(VII)

Experimenteller Teil:

Beispiel 1 : a) (4-Methoxy-phenyl)-(3-methoxy-thiophen-2-yl)-methanon (Variante A1)

5 In einem Reaktionsgefäß werden 24.4 Gewichtsteile Zinntetrachlorid in 300 Vol.-Teilen Dichlormethan gelöst und bei 5-10 0 C Innentemperatur 15.0 Gewichtsteile p- Anisoylchlorid zugegeben. Dann werden 9.56 Gewichtsteile 3-Methoxythiophen bei 5- 1O 0 C Innentemperatur zugefügt und das Reaktionsgemisch bei 20-25 0 C für 3-5 h gerührt. Nach vollständigem Umsatz (Umsatzkontrolle) werden zum Reaktionsgemisch

10 135 Vol.-Teile Wasser zugegeben. Anschließend wird mit 25 Vol. -Teile 30 %ige Salzsäure gewaschen. Die organische und wässrige Phase werden getrennt, die organische Phase mit 100 Vol.-Teilen Wasser, 100 Vol.-Teilen 8%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und 100 Vol.-Teilen Wasser gewaschen. Die organische Phase wird destillativ bis auf 40 Vol.-Teile eingeengt und bei 40 0 C 210

15 Vol.-Teile Heptan zudosiert. Die Suspension wird auf 0°C abgekühlt und der Feststoff vom Lösungsmittel befreit. Anschließend wird der hellgelbe Feststoff getrocknet. Man erhält das Produkt in 94 % Ausbeute: Smp. 98-99 0 C, 1 H-NMR (CDCI 3 ): d = 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6 : 96 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.91, 3.88 (s, 6H) ppm.

20 b) (3-Hydroxy-thiophen-2-yl-(4-methoxy-phenyl)-methanon

Zu einer Lösung aus 1.84 Gewichtsteilen (4-Methoxy-phenyl)-(3-methoxy-thiophen-2- yl)~methanon in 25 Vol.-Teilen Dichlormethan werden bei 0-5 0 C 1.86 Gew.-Teile Bortribromid zugegeben und für 60 min bei 5-15 0 C gerührt. Es wird noch für weitere 3 5 h bei 20-25°C gerührt und dann 1.0 Vol.-Teile Methanol und 12 Vol.-Teile Wasser zugefügt. Mit ca. 1.4 Vol.-Teilen 33%iger Natronlauge wird ein pH-Wert von 8 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase zweimal mit je 10 Vol.-Teilen Wasser gewaschen. Im Vakuum wird die organische Phase eingeengt und der Rückstand in 20 Vol.-Teilen Methanol aufgenommen. Die Lösung wird auf 60 0 C

30 erwärmt und 4 Vol.-Teile Wasser zugefügt. Nach Abkühlen auf 0 0 C wird der ausgefallene Feststoff abgetrennt und getrocknet. Das Produkt wird als dunkelgrauer Feststoff in 91 % Ausbeute erhalten; Smp.: 86-87 0 C. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 11.85

(S, 1 H, OH), 7.96 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3H) ppm.

Beispiel 2:

5 (3-Hydroxy-thiophen-2-yl)-(4-trifluornnethoxy-phenyl)-methan on (Variante A2) Zu einer Lösung aus 1.0 Gew.-Teilen Zinntetrachlorid in 10.8 Vol. -Teilen 1 ,2- Dichlorethan werden 0.86 Gew.-Teile 4-Trifluormethoxybenzoylchlorid zugefügt. Die Lösung wird auf 68-70 0 C erwärmt und bei dieser Temperatur über 2 h hinweg 0.4 Gew.-Teile 3-Methoxythiophen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 h bei

10 70 0 C (Umsatzkontrolle zu (IV)) und für weitere 8 h refluxiert (80-85 0 C, Umsatzkontrolle zu (IVa)). Bei 25°C werden 3.7 Gew.-Teile Wasser und 6.3 Vol.-Teile 30 %ige Salzsäure zugegeben. Nach Zugabe von 24 Vol.-Teilen Heptan werden die Phasen getrennt und die organische Phase mit 10 Vol.Teilen E-Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird bis auf 16 Vol.-Teilen eingeengt. Man filtriert und wäscht mit

15 Heptan. Das Filtrat wird mit 25 Vol.-Teile 0,8 %ige Natronlauge ausgerührt und die Phasen getrennt. Die Wasserphase wird mit Heptan gewaschen. Mit 7.5 %iger Salzsäure wird ein pH-Wert von 9.0 eingestellt, wobei das Produkt wieder ausfällt. Das Produkt wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet (3-Hydroxy-thiophen-2-yl)-(4- trifluormethoxy-phenyl)-methanon wird in 53 % Ausbeute als bräunlicher bis gelblicher

20 Feststoff isoliert. Smp.: 67-70 0 C; 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 11.45 (br s, 1 H, OH), 7.97 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 5.4 Hz, 1 H) ppm.

Beispiel 3: 5 a) (4-Trifluormethoxy-phenyl)-(3-methoxy-thiophen-2-yl)-methano n (Variante A3) Zu 7 Vol.-Teilen 3-Methoxythiophen in 150 Vol.-Teilen Diethylether werden unter Schutzgasatmosphäre bei 20-25°C 8 Vol.-Teile n-BuLi (1.6 M in Hexan) zugegeben und die Lösung 30 min auf 4O 0 C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zu einer Eisgekühlten Lösung (0-5°C) aus 8.3 Gew.-Teilen N-Methoxy-N-methyl-4-

30 trifluoromethoxy-benzamid in 100 Vol.-Teilen Diethylether gegeben. Es wird noch 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt (Umsatzkontrolle). Es werden 50 Vol.-Teile Wasser zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase wird 3x mit Dichlormethan

extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Na 2 SO 4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es werden 76 % des Produktes als gelbliches öl isoliert. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H) ppm.

b) (3-Hydroxy-thiophen-2-yl)-(4-trifluoromethoxy-phenyl)-methan on Zu einer Lösung aus 8.2 Gew.-Teilen BBr 3 x DMS in 500 Vol.-Teilen Dichlormethan werden bei 20-25 0 C 7.56 Gew.-Teile (3-Methoxy-thiophen-2-yl)-(4-trifluoromethoxy- pheny])-methanon in 100 Vol.-Teilen Dichlormethan langsam hinzugefügt. Die dunkle Lösung wird für 7 h bei 20-25 0 C gerührt (Umsatzkontrolle) und anschließend in einer Portion 80 Vol. -Teile gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase mit 100 Vol.-Teilen Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Feststoff wird in Methanol umkristallisiert und 86 % eines hellgelben Feststoffs erhalten.

Beispiel 4:

Essigsäure-4 ) 5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-[2-(4-methoxy-benzoyl)-thiophe n-3- yloxy]-tetrahydro-pyran-3-yl-ester

Zu einer Lösung aus 7.3 Gew.-Teilen (3-Hydroxy-thiophen-2-yl)-(4-methoxy-phenyl)- methanone in 280 Vol.-Teilen Dichlormethan werden bei 20-25 0 C 3.9 Gew.-Teile Benzyltributylammoniumchlorid, 19.4 Gew.-Teile Kaliumcarbonat und 2.6 Vol.-Teile Wasser hinzugefügt. Innerhalb von 2 h werden 22,5 Gew.-Teile 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl- alpha-D-glucopyranosyl-bromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 16 h bei 20-25 0 C gerührt (Umsatzkontrolle), Feststoffe werden abgetrennt und die organische Phase 3x mit Wasser gewaschen Die organische Phase wird eingeengt und in 95 Vol.- Teile Methanol aufgenommen. Nach der Kristallisation wird die Lösung auf 0 0 C abgekühlt. Der Feststoff wird abgetrennt und getrocknet. Es werden 81 % des Produktes als farbloser Feststoff erhalten; Smp.: 149 - 151 0 C, 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 8.0 (d, 1 H), 7.7 (d, 2H), 7:1 (d, 2H), 7.0 (d, 1 H), 5.6 (d, 1 H), 5.3 (dd, 1 H), 4.9 (m, 1 H), 4.7 (dd, 1 H), 4.2 (m, 2H), 4.1 (m, 1 H), 3.8. (s, 3H, O-CH3), 2.05, 2.00, 1,90, 1.85 (s, 12H, Acetyl-CH3) ppm.

Beispiel 5:

Essigsäure-4,5-Diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-[2-(4-trifluo rmethoxy-benzoyl)-thiophen- 3- yloxy]-tetrahydro-pyran-3-yl-ester

Zu einer Lösung aus 7.1 Gew.-Teilen (3-Hydroxy-thiophen-2-yl)-(4-trifluoromethoxy- phenyl)-methanon in 250 Vol.-Teilen Dichlormethan werden bei 20-25 0 C 3.5 Gew.- Teile Benzyltributylammoniumchlorid, 15.3 Gew.-Teile Kaliumcarbonat und 2.5 VoI.- Teile Wasser hinzugefügt. Innerhalb von 2 h werden 18,7 Gew.-Teile 2,3,4,6-Tetra-O- acetyl-alpha-D-glucopyranosyl-bromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 16 h bei 20-25 0 C gerührt (Umsatzkontrolle), Feststoffe werden abgetrennt und die organische Phase 3x mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird eingeengt und in 100 Vol.-Teile Isopropanol aufgenommen. Bei 40-45 0 C werden 75 Gew.-Teile Wasser zugefügt und die Lösung auf O 0 C abgekühlt. Der Feststoff wird abgetrennt und getrocknet. Es werden 90% des Produktes als farbloser Feststoff erhalten; Smp.: 90- 93°C, 1 H-NMR (DMSO-d6): δ = 8.09 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 6.7 Hz, 2H) 1 7.43 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 9.5/9.5 Hz, 1 H), 4.94-4.90 (m, 1 H), 4.63 (dd, J = 9.6/9.5 Hz, 1 H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.06-4.04 (m, 1 H), 2.02, 1.99, 1.90, 1.84 (s, 12H, Acetyl-CH3) ppm.

Beispiel 6: Essigsäure-4,5-Diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-[2-(4-methoxy-be nzyl)-thiophen-3- yloxy]-tetrahydro-pyran-3-yl-ester

Zu einer Lösung aus 10.3 Gew.-Teilen Essigsäure-4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl-2- [2-(4-methoxy-benzoyl)-thiophen-3- yloxy]-tetrahydro-pyran-3-yl-ester in 57 Gew.- Teilen Acetonitril wird bei -10 bis 0 0 C 4.5 Gew.-Teile lod und 2.1 Gew.-Teile Natriumborhydrid (Zugabe über 60 min) sowie 11.5 Gew.-Teile Trimethylsilylchjorid (Zugabe über 45 min) zugegeben. Nach 90 min Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch mit 75 Vol.-Teilen Dichlormethan verdünnt und unter Kühlung 75 Vol.-Teile Wasser zugetropft. Nach mehrmaligem Waschen mit Wasser wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Reststoff in 51 Vol.-Teilen Methanol aufgenommen. Das Rohprodukt wird bei 50-60 0 C umkristallisiert und anschließend bei -5 0 C abgesaugt. Der farblose Feststoff wird getrocknet und in 83 % Ausbeute erhalten. Smp.: 116-118°C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 7.29 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.09 (d,

J = 6.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.41-5.33 (m, 2H), 5.07-4.97 (m, 2H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.09 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.00, 1.99, 1.96, 1.95 (s, 12H, Acetyl-CH 3 ) ppm.

Beispiel 7:

Essigsäure-4,5-Diacetoxy-6-acetoxymethyl-2-[2-(4-trifluo rmethoxy-benzyl)-thiophen-3- yloxy]-tetrahydro-pyran-3-yl-ester

Zu einer Lösung aus 7.98 Gew.-Teilen Essigsäure-4,5-Diacetoxy-6-acetoxymethyl-2- [2-(4-trifluormethoxy-benzoyl)-thiophen-3-yloxy]-tetrahydro- pyran-3-yl-ester in 41.6 Gew.-Teilen Acetonitril wird bei -10 bis O 0 C 3.24 Gew.-Teile lod und 2.0 Gew. -Teile Natriumborhydrid (Zugabe über 60 min) sowie 11.1 Gew.-Teile. Trimethylsilylchlorid (Zugabe über 45 min) zugegeben. Nach 90 min rühren bei O 0 C wird das Reaktionsgemisch mit 77 Vol.-Teile Dichlormethan verdünnt und unter Kühlung 77 Vol.-Teile Wasser zugetropft. Nach mehrmaligem Waschen mit Wasser wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Reststoff in 35 Vol. -Teilen Methanol aufgenommen. Das Rohprodukt wird bei 40 - 50 0 C umkristallisiert und anschließend bei - 10 0 C abgesaugt. Der farblose Feststoff wird getrocknet und 81 % eines farblosen Feststoffs erhalten. Smp.: 113-114°C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 5.89 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.45 (dd, J = 9.8/9.3 Hz, 1 H), 5.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H) 1 5.11 (dd, J = 8.0/9.8 Hz, 1 H), 5.04 (dd, J = 9.3/9.3 Hz, 1 H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 5.0/9.8 Hz, 1 H), 3.33 (s, 2H), 2.09, 2.01 , 2.00, 1.99 (s, 12H 1 Acetyl-CH 3 ) . 13 C-NMR (DMSO-de): δ = 170.0, 169.6, 169.3, 169.3, 148.9, 147.2, 144.1 , 129.5, 127.4, 123.8, 120.7, 118.9, 99.6, 71.8, 70.9, 70.8, 68.1 , 66.1 , 61.7, 20.4, 20.4, 20.3, 20.3 ppm. '

Beispiel 8:

2-Hydroxymethyl-6-[2-(4-methoxy-benzyl)-thiophen-3-yloxy] -tetrahydro-pyran-3,4,5- triol

Zu einer Suspension von 14.5 Gew.-Teilen Essigsäure-4,5-Diacetoxy-6- acetoxymethyl-2-[2-(4-methoxy-benzyl)-thiophen-3- yloxy]-tetrahydro-pyran-3-yl-ester in 91 Gew.-Teilen Methanol werden bei 0 0 C 0.97 Gew.-Teile Natriummethanolat (30% in Methanol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 90 min bei 0 0 C gerührt, dann

wird mit 0.76 Gew.-Teilen Essigsäure ein pH-Wert von 7 eingestellt. Durch Zugabe von Wasser fällt das Produkt aus, und wird bei O 0 C abgesaugt. Der farblose Feststoff wird getrocknet und in 83 % Ausbeute erhalten. Smp.: 154-155 0 C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 7.16-7.14 (m, 3H), 6.91 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 5.05 (s, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.63-4.53 (m, 2H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 1 H) 1 3.49-3.44 (m, 1 H), 3.32-3.05 (m, 4H) ppm.

Beispiel 9: 2-Hydroxymethyl-6-[2-(4-trifluormethoxy-benzyl)-thiophen-3-y loxy]-tetrahydro-pyran- 3,4,5-triol

Zu einer Suspension von 12.3 Gew.-Teilen Essigsäure-4,5-diacetoxy-6-acetoxymethyl- 2-[2-(4-trifluormethoxy-benzyl)-thiophen-3- yloxy]-tetrahydro-pyran-3-y!-ester in 83.2 Gew.-Teilen Methanol werden bei 0 0 C 1.5 Gew.-Teile Natriummethanolat (30% in Methanol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 90 min bei 10 0 C gerührt, dann wird mit 1.58 Gew.-Teilen Essigsäure ein pH-Wert von 7 eingestellt. Durch Zugabe von Wasser fällt das Produkt aus, und bei 0 0 C abgesaugt. Der farblose Feststoff wird getrocknet und mit 89 % Ausbeute erhalten. Smp.: 144-145 0 C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (d 1 , J = 5.5 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 5.5 Hz 1 1 H) 1 5.37 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 5.05 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 4.98 (d, J = 5.3 Hz 1 1 H) 1 4.64 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 4.56 (dd, J = 5.7/5.7 Hz, 1 H), 4.12-4.04 (m, 2H) 1 3.72- 3.68 (m, 1 H) 1 3.51-3.47 (m, 1 H), 3.32-3.12 (m, 4H); 19 F-NMR (DMSO-d 6 ): δ = 56.8 ppm.