Verfahren zur Herstellung optisch aktiver, Hydroxygruppen enthaltender Verbindungen Hydroxygruppen enthaltende, optisch aktive Verbindungen sind wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, Pflanzenschutzmitteln, Riech-und Geschmacksstoffen und flüssigkristallinen Substanzen.

Aus der EP-A 718 265 ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Alkoholen bekannt, bei dem man eine Ketoverbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines homogenen Katalysators, einer Base und einer Stickstoff enthaltenden Verbindung umsetzt, wobei der Katalysator-z. B. einRuthenium- Komplex-einen enantiomerenreinen Bisphosphinliganden enthält und als Stickstoffverbindung bestimmte enantiomerenreine 1, 2-Diamine verwendet werden.

Nachteilig bei diesem Verfahren ist der Einsatz eines homogenen Katalysators, weil die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches und die Herstellung eines von Katalysator bzw. dessen Bestandteilen freien Produktes erschwert bzw. tech- nisch aufwendig ist. Außerdem ist die Wiedergewinnung des wertvollen Kata- lysators oder seiner Bestandteile, wenn überhaupt, nur mit hohem tech- nischen und wirtschaftlichen Aufwand möglich. Schließlich ist es schwierig, Verfahren unter Verwendung von homogenen Katalysatoren kontinuierlich durchzuführen.

Es ist bekannt, (Synlett 2000, No. 5, 680-682), daß ein spezielles heterogenes Katalysatorsystem, das in einem modifizierten oligomeren Harnstoff einge- baute (S)-BINAP-Gruppierungen enthält, in Gegenwart von bestimmten en- antiomerenreinen 1,2-Diaminen und einer Base ebenfalls eine enantioselektive Hydrierung bestimmter Ketone, wie z. B. Acetophenon und Acetonaphthon, ermöglicht, wobei allerdings die erhaltenen Enantio- selektivitäten eine große Substratabhängigkeit zeigen und teilweise für eine praktische Anwendung ungenügend sind. Außerdem zeigt sich in diesem Falle bei Wiederholung der Hydrierung mit wiedergewonnenem Katalysator relativ schnell einAbfall der Enantioselektivität, wodurch ein erwartete Vorteil des heterogenen Verfahrens hinfällig wird.

Es ist weiter bekannt, (R. Noyori et al., Adv. Synth. Catal. 2001,343, No. 4,369- 375), daß ein spezieller trägergebundener (R)-BINAP-Ligand, (D. J. Bayston et al., J. Org. Chem. 1998,63, 3137-3140), in Kombination mit (R, R) -DPEN einen Ru-Komplex ergibt, der als heterogener Katalysator im Vergleich mit dem vorgenannten bessere Ergebnisse, sowohl hinsichtlich der Enantioselektivität als auch der Wiederverwendbarkeit, ergibt.

Wegen der allgemein bekannten Substratspezifität der homogenen Bisphosphin-Ru-Komplexkatalysatoren ist es wünschenswert, auch neue heterogene Ru-Komplexkatalysatoren mit vorteilhaften Eigenschaften gegen- über den bis jetzt bekannten zur Verfügung zu stellen.

Die Erfüllung dieser Aufgabenstellung ist ein Gegenstand der vorliegenden Er- findung.

Ein weiteres Problem, das die breite technische Anwendung auch der ana-

log wirkenden homogenen Katalysatoren behindert, ist der technische und damit verbundene wirtschaftliche Aufwand, der für die Herstellung der enantiomerenreinen Liganden, insbesondere für die in Frage kommenden Bisphosphine, aufgewendet werden muß. In vielen Fällen ist die Bereitstellung enantiomerenreiner Bisphosphinliganden in den Mengen, die für einen industriellen Prozess benötigt werden, mit wirtschaftlich vertretbarem Aufwand nicht möglich.

Außerdem ist es bei der in jedem Falle erforderlichen Racemattrennung prinzipiell nur möglich aus dem bereits aufwendig über zahlreiche Stufen hergestellten racemischen Material stets nur maximal die halbe Menge des für den gewünschten Zweck erforderlichen enantiomerenreinen Liganden zu erhalten.

Es ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung, neue trägergebundene Ru-Komplexe mit den oben dargelegten vorteilhaften Eigenschaften für die enantioselektive Hydrierung von Ketoverbindungen zur Verfügung zu stellen, die aus racemischen Bisphosphinliganden erhältlich sind, wobei der Aufwand für die sonst übliche und notwendige Racemattrennung, verbunden mit dem Zwangsanfall des nicht benötigten Enantiomeren entfällt.

Es ist bekannt, (Angew. Chem. 1999, 111, Nr. 4,517-519 und Adv. Synth.

Catal. 2001,343, No. 3,284-288), daß konformativ flexible 2, 2'-Bis (phosphanyl)- biphenyle mit einem geeigneten Ru-komplex-Precursor in Gegenwart einer äquimolaren Menge bestimmter enantiomerenreiner 1,2-Diamine ein 1 : 1-Ge-

misch der entsprechenden diastereomeren Ru-Bisphosphin-Diamin-Kompiexe bilden. Ein solches Diastereomerengemisch steht durch eine Epimerisie- rungsreaktion im Gleichgewicht, wobei sich abhängig von den speziellen Phosphin-und Diamin-Komponenten unterschiedliche Mengenverhältnisse dieser Ru-Komplexe ergeben. Solche angereicherten bzw. sterisch einheit- lichen Komplexe lassen sich mit Erfolg als Hydrierkatalysatoren einsetzen, wobei die Enantioselektivität im Einzelfalle differiert.

Es wurde erfindungsgemäß gefunden, daß man durch Umsetzung von einem atropisomeren-o, o'-Bisphosphin, das in mindestens einer der verbleibenden o-Positionen zur Chiralltätsachse Wasserstoff besitzt, (d. h. in mindestens einer der verbleibenden o-Positionen keinen Substituen- ten enthält), und das in einer beliebigen anderen Position eine funktionelle Gruppe FG als Substituenten enthält oder durch eine Gruppierung substituiert ist, die eine funktionelle Gruppe FG besitzt, mit einem Trägermaterial, das reaktive Gruppen enthält, die durch Reaktion mit FG eine Verknüpfung mit dem Bisphosphin ermöglichen, zu einem trägergebundenen atropisomeren o, o'-Bisphosphin in racemischer Form gelangt.

Überraschenderweise lassen sich trotz der Einschränkung der molekularen Beweglichkeit durch den verknüpfenden und gegebenenfalls weitere Sub- stituenten, auch wenn dieser sich in einer der o-Positionen befindet, diese neuartigen, trägergebundenen Bisphosphine als konformativ flexible Ligan- den verwenden. Nach Umsetzung mit geeigneten Ru-Komplexen und geeig- neten 1,2-Diaminen in enantiomerenreiner Form erhält man trägergebundene diastereomere Ru-Komplexe, die sich durch thermische Behandlung in

chiral einheitliche Komplexe bzw. in ein Gemisch umwandeln lassen, das einen der gebundenen, diastereomeren Komplexe in hoch angereicherter Form enthält.

Solche trägergebundenen Ru-Komplexe der Formel 1 in chiral einheitlicher oder hoch angereicherter Form erweisen sich als heterogene enantioselektive Hydrierkatalysatoren. (Trägere Verknüpfung A Brücke Verknü fun B flexibles o, o- Bis- - phos hin . RuX2. : _ enantiomerenreines Diamin _-phosLhin]--, Formel 1 In Formel 1 ist der Aufbau eines erfindungsgemäßen Katalysators durch um- rahmte Bauelemente beschrieben, die nachfolgend charakterisiert werden.

Die Striche zwischen den Bauelementen stellen covalente Bindungen dar, wobei die Besonderheit der metallorganischen Komplexbindungen durch die gebrochene Linie angedeutet wird. X steht für Chlor oder Brom.

Als Trägermaterial für die erfindungsgemäß einzusetzenden Katalysatoren kommen anorganische und organische Feststoffe in Betracht.

Als anorganische Basismaterialien seien beispielsweise genannt : Silicate oder Metalloxide in Pulverform mit einer durchschnittlichen Partikelgröße zwischen 10 nm und 2000 m, vorzugsweise 10 nm und 500Am. Die Partikel können sowohl kompakt als auch porös sein, wobei im letzteren Falle die innere Ober- fläche zwischen 1 und 1200 m2. Als Beispiele für oxidische Träger seien Si02, TiO2, Zr02, MgO, WO3, A) 20s und La203 genannt, für Silicate Kieselgele,

Tonerden, Zeolithe und poröses Glas, (Controlled Pore Gloss). Bevorzugte Träger sind Kieselgele und Aluminiumoxide.

Das anorganische Basismaterial-insbesondere Kieselgele-kann durch Umsetzung mit Kieselsäureestern oder Chlorsilanen, die jeweils geeignete funk tionelle Gruppen enthalten, in an sich bekannter Weise modifiziert werden, um für die gewünschte Verknüpfung geeignete Reaktivgruppen einzuführen.

Als Verbindungen, die für eine solche Modifizierung in Betracht kommen, seien beispielsweise genannt 3-Aminopropyl-triethoxysilan, Trichlorvinylsilan und 3-Mercaptopropyl-trimethoxysilan.

Es ist auch möglich das anorganische Basismaterial mit geeignet modifizierten Bisphosphinderivaten direkt zu den erfindungsgemäßen, fixierten Bisphosphin- (derivaten) umzusetzen. Für diese Modifizierung werden Bisphosphinderivate eingesetzt, die als funktionelle Gruppe FG Gruppierungen der Formel -Si (OR) 3-n (R) n oder-Si (R') nCt3-n enthalten, wobei R für Alkyl, R'für Alkyl oder Alk oxy und n für 0-2 stehen. Die Umsetzung erfolgt analog zu bekannten Modi- fizierungen von Kieselgelen mit Chlorsilanen bzw. Kieselsäureestern.

Als organische Tägermateriatien dienen vernetzte Polymere, z. B. vernetzte Perlpolymerisate, die durch Suspensionspolymerisation unter Zusatz von bifunktionellen Monomeren aus Styrol, Acryl-oder Methacrylsäureestern oder (Meth) acrylamiden erhalten werden.

Die Einführung von reaktiven Gruppen, die zur Herstellung der Verknüpfung A (s. Formel 1) geeignet sind, erfolgt entweder direkt bei der Herstellung des ver- netzten organischen Polymeren durch Zusatz von geeigneten Comonomeren, die reaktive Gruppen enthalten, oder durch nachfolgende polymeranaloge

Reaktionen. Als Comonomere, die für die Modifizierung bei der Herstellung des Perlpolymerisates eingesetzt werden, seien beispielsweise genannt Acryl- und Methacrylsäure, p-Styrolcarbonsäure, Acrylsöure-3-hydroxypropylester und Acrylsäure-2-methyl-2-isocyanatoethylester.

Durch polymeranaloge Reaktionen modifizierte organische Polymere, die sich für den Aufbau der Verknüpfung A (s. Formel) eignen, sind bekannt und werden z. B. als Hilfsmittel für Festphasenreaktionen zur Peptidsynthese oder für die kombinatorische Chemie verwendet.

Beispielsweise seien hier genannt chlormethylierte vemetzte Polystyrolperl- polymerisate, die direkt für die Umsetzung mit erfindungsgemäßen Bisphos- phin (derivaten) eingesetzt werden können oder die nach einer weiteren Modi fizierung. z. B. durch Aminolyse, Hydrolyse und gegebenenfalls nachfolgende Polyether-Pfropfung für die Verknüpfung mit entsprechend funktionalisierten Bisphosphin (derivat) en in Frage kommen.

Um die Verknüpfung A zwischen Träger und Bisphosphin herzustellen, werden diese Komponenten so kombiniert, daß die reaktiven Gruppierungen des Trägers mit der funkionellen Gruppe FG, die im erfindungsgemäßen Bisphos- phin (oxid) enthalten sein muß, daß beide Komponenten eine covalente Bindung eingehen können.

Reaktive Gruppierungen des Trägers sind beispielsweise Hydoxylgruppen, gegebenenfalls durch Alkyl oder Aryl substituierte Aminogruppen, die mindestens noch ein substituierbares Wasserstoffatom besitzen, Mercapto-, Carboxyl-oder NCO-Gruppen, araliphatisch oder aliphatisch gebundenes Chlor, Brom oder Jod, Chlorcarbonyloxy-, Chlorcarbonyl-und Chlorsulfonyl- Gruppen und polymerisationsfähige Gruppierungen, wie z B. Si-gebundene

Vinylgruppen in modifizierten Kieselgelen oder (Meth) acrylsäureester-oder (Meth) acrylamid- Gruppen in modifizierten organischen Trägermaterialien.

Zur Verknüpfung des Bisphosphinteiles eines erfindungsgemäßen Katalysators mit dem Trägermaterial eignen sich neben den auf S. 6 dieser Beschreibung angegebenen siliciumorganischen Gruppen die als Beispiele nachfolgend aufgezählten funktionellen Gruppen FG : eine (hetero) aromatisch oder araliphatisch gebundene Hydroxylgruppe, eine aliphatisch, araliphatisch oder aromatisch gebundene gegebenenfalls durch Alkyl substituierte Amino- gruppe, die mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom enthält, eine Carboxyl-oder eine NCO-Gruppe, eine Chlorcarbonyloxy, einChlorcarbonyl- oder eine Chlorsulfonyl-Gruppe, (ar) aliphatisches Chlor oder Brom oder Jod und (co) polymerisationsfähige Gruppierungen, wie z. B. aromatisch gebun- dene Vinylgruppen, (Meth) acrylester- oder (Meth) acrylamid-Gruppierungen.

Die Methoden, Stoffe mit solchen reaktiven Gruppen FG an entsprechend modifizierte Festphasen zu koppeln sind bekannt.

Bevorzugt werden Katalysatoren in das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt, die ein anorganisches Trägermaterial enthalten.

Eine besonders bevorzugte Verknüpfungsmethode, die zu solchen Ausführungsformen der Erfindung führt, besteht darin, eine radikalische Polymerisation eines flexiblen Bisphosphin (oxid) s, das eine polymerisa- tionsfähige Gruppe FG enthält, in Gegenwart eines Kieselgels auszuführen, das SH-Gruppen enthält.

Derartige SH-gruppenhaltige Kieselgele sind bekannt und werden durch Modifizierung von Basiskieselgelen z. B. durch Umsetzung mit 3-Mercapto- propyl-trimethoxysilan unter saurer Katalyse erhalten.

Bei dieser Vorgehensweise ist die Belegungsdichte der Partikeloberfläche mit Katalysatorgruppierungen über den leicht einstellbaren Gehalt an SH-grup- pen auf dem Trägermaterial gut zu steuern. Zugleich ist es mit dieser Methode möglich, auch mit einer Polymerisationsreaktion eine hohe Bindungsausbeute und Belegungsdichte zu erhalten.

Ein besonderer Vorteil solcher heterogener Komplex-Katalysatoren mit anor- ganischem Trägermaterial im Vergleich mit den vorbeschriebenen auf or- ganischem Material, (s. z. B. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, No. 4, S. 375, Note (7)), besteht in ihrer mechanischen Stabilität, insbesondere einer hohen Druckstabilität, die vor allem für den Einsatz in kontinuierlichen Verfahren eine wichtige Voraussetzung ist.

Zur Herstellung der neuen Katalysatoren der Formel 1 werden neue atrop- isomere o, o'-Bisphosphine bzw. neue atropisomere o, o'-Bisphosphinoxide verwendet, die in mindestens einer der verbleibenden o-Positionen Wasserstoff und in einer beliebigen anderen Position eine Gruppierung enthalten, die zur Verknüpfung mit einem entsprechend modifizierten Trägermaterial geeignet ist. Es können sowohl dieser Bedingung entsprechende Biaryl-Bisphosphine, beispeilsweise der Biphenylreihe, als auch entsprechende Bisphosphine der Aryl-Hetarylreihe, beispielsweise o, o'- Bisphosphine des Phenyl-dibenzofurans, als Bausteine zum Aufbau der neuen Katalysatoren eingesetzt werden.

Erfindungsgemäße Biaryl-bisphosphine bzw. -bisphosphinoxide entsprechen der Formel 2 : Formel 2 In der RI, R2, R3 u. R4 gleich oder verschieden sind und für gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy substituiertes Aryl, vorzugsweise gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy substituiertes Phenyl, oder für gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy substituiertes Hetaryl oder für (Cyclo) alkyl, vorzugsweise Cyclohexyl, stehen, R', R", R'''U.R'''' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Alkyl oder Alkoxy stehen, wobei zwei dieser Reste zu einem annelierten Ring ver- knüpft sein können, sofern diese zueinander in benachbarter Position stehen und X für Chlor, Brom oder Fluor steht.

Y entspricht der Gruppierung"Verknüpfung B"in Formel 1 und steht für-O-, -NH-,-Nalkyl-,-(CH2-O)-,-(CH2-O-CO)-,-(CH2-NH)-,-(CH2-Nalkyl )-,-(CH2 NH-<BR> CO)-,- (CH2-NH-CO-0)-,- (CH2-Nalkyl-CO-0)-,- (CH2-NH-CONH)-,- (CH2-Nalkyl- CO-NH)-,- (CHz-NH-CO-Nalkyl)-,- (CH2-CO-0)-,- (CH2-CO-NH)-,- (CH2-CO- -Nalkyl)-,-O-CO-,-O-CO-O-,-NH-CO-und-Nalkyl-CO-.

B ist ein Brückenglied, ("Brücke"in Formel 1), und steht für Alkylen, vorzugsweise mit 2-16 C-Atomen, das gegebenenfalls. ein oder mehrere

Heteroatom (e) wie 0, N, (gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Aryl oder Acyl), oder S und/oder Alkenylen-und/oder Phenylen-Gruppierungen enthalten kann, oder für gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituiertes Phenylen oder für Aralkylen, vorzugsweise mit 1-1 1 C-Atomen In der aliphatischen Kette.

Die Formeln 2a-2s erläutern beispielhaft die allgemeine Formel 2 :

Erfindungsgemäße Bisphosphin (oxid) e der Aryl-Hetaryl-Reihe werden beispielhaft durch die Formeln 3a-3d beschrieben :

Die Herstellung der neuen o, o'-Bisphosphin (oxid) e erfolgt in an sich bekannter Weise in Analogie zur Herstellung zahlreich beschriebener Synthesen von atropisomeren Bisphosphin (oxid) en, (s. z. B. Helvetica Chim. Acta, Vol. 7 (1988) 897-929 ; Pure & Appl. Chem., Vol. 68, No. 1, 131-138, (1996).

Im allgemeinen werden die für die Synthese der erfindungsgemäßen Bau- steine benötigten Biaryl-bzw (Hetaryl-phenyl)-Systeme durch eine Ullmann- Kupplung von entsprechend substituierten Jod-oder Brom- (Het) arylverbin- dungen hergestellt.

Die Herstellung unsymmetrischer Biaryle durch Ullmannkupplung ist bekannt, (s. z. B. Synthesis 1974,9-21).

Bei Verwendung von Substratmischungen verschiedener (hetero) aroma- tischer Phosphinoxide bzw. Phosphonate kommt auch die Methode der oxid- ativen Kupplung, die bislang nur für symmetrische Bisphosphonate oder Bis- phosphinoxide beschrieben wurde, (EPA 0926 152 A1), für die Herstellung ge= eigneter Zwischenprodukte in Betracht, die zu den Bisphosphinbauelementen der erfindungsgemäßen Katalysatoren führen.

Typische Synthesesequenzen, die für die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Bisphosphine bzw. Bisphophinoxide angewandt werden, sind in den Schematal-3 durgestellt :

Fortsetzung Schema 1 Legende zu Schema 1 : (a) : Cu, DMF ; (b) : H2, Kat. ; (c) : NaN02, HCI, KJ ; (d) : BuLi, E#2O,-20°/xyl2POCl; (e) : BBr3/H2O ; (f) : Br (CH2) 10COOH, K2CO3, DMF, 80° ; (g) : Br (CH2) 9-CH=CH2,K2CO3, DMF, 80 ; (h) : HSi (EtO) 3, Pt-Kat.

Legende zu Schema 2 : (a), (b), (c), (e) : s. Schema 1 ; (d') : BuLi, E#2O,-20°/Ph2POCl, (i) : HSiC13 NBu3 Schema 3 Legende zu Schema 3 = Legende zu Schema 1

Die Ausgangsmaterialien für die Synthese der erfindungsgemäßen Bisphos- phin (oxid) bausteine, wie o-Nitro-halogenbenzol-derivate, beispielsweise 2-Brom-nitrobenzol, 4-Brom-3-nitroanisol, 2-Jod-3-nitrotoluol, oder o-Brom-bzw. o-Jod-substituierte (Het) aryl-phosphonate und-phosphinoxide, wie z. B.

Diphenyl- (3-methoxy-2-jodphenyl) phosphinoxid oder Bis- (1, 3-dimethyl-phenyl) - (2-jod-dibenzofur-3-yl) phosphinoxid, sind bekannt oder können nach bekannten Syntheseverfahren hergestellt werden.

Die Herstellung der fixierten Bisphosphinliganden kann alternativ entweder mit den Bisphosphinoxiden oder mit den Bisphosphinen erfolgen, die jeweils eine Gruppe FG enthalten. Dabei sollten mögliche Störungen der Phosphingruppe mit bestimmten anderen funktionellen Gruppen, wie z. B. mit NCO-Gruppen, die dem Fachmann bekannt sind, berücksichtigt werden.

Erfolgt die Herstellung der"Verknüpfung A" (Formel 1) auf der Stufe des Bis- phosphinoxids, wird die Reduktion zum trägergebundenen Liganden polymer- analog nach bekannten Reduktionsmethoden durchgeführt, z. B. indem man suspendiertes, trägergebundenes Bisphosphinoxid in geeigneten Lösungsmit- teln, wie z. B. Toluol oder Xylol, bei Rückflußtemperatur mit Tributylamin und Trichlorsilan umsetzt und nachfolgend das abfiltrierte Produkt mit Natron- lauge undWasser ausrührt und nach erneuter Filtration trocknet.

Es liegen dann an einen Träger gebundene, flexible Bisphosphine vor.

Um zu erfindungsgemäß verwendbaren, heterogenen Ru (11)-Komplex- Katalysatoren der Formel 1 zu gelangen, werden die an trägergebundenen Bisphosphine mit geeigneten Ru (11)-Komplexen umgesetzt. Solche Komplexe sind bekannt. Beispielsweise kommen dafür die Komplexe der Formel [Ru (aren) X2]

in der X für Cl oder Br steht, zum Einsatz, wie z. B.. (p-Cymol)-ruthenium (II) chlorid, dimer, (s. J. Org. Chem., 59, 3064, 1994). Insbesondere ist der Bis- yl-cycloocta-1, 5-dien-Ru (II)-Kom- plex für die Herstellung der fixierten Bisphosphin-Ru-Komplexe geeignet, (s.

Tetrahedron : Asymmetry, Vol. 2, No. 7, S. 565, 1991).

Nach der Umsetzung mit solchen Ru-Verbindungen wird der entstandene, fixierte Ru-Komplex in Lösungen des Diamins suspendiert. Als Lösungsmittel werden dafür beispielsweise Dichlormethan, Acetonitril, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, 2-Ethyl- 1-hexanol oder DMF verwendet. Man setzt 1-10 Äquivalente des Diamins bezogen auf Ru in verdünnter Lösung ein und führt die Umsetzung unter Schutzgas bei Tempe- raturen von 20° bis 150°, vorzugsweise 50° bis 130° im Verlauf von etwa 3 bis 48 Stun- den aus. Die Temperatur und Zeitdauer der thermischen Behandlung, die für die Epimerisierung, (s. Beschreibung S. 3, Zeile 27 bis S. 5, Zeile 6), des sich unter diesen Bedingungen bildenden Diamin-Bisphosphin-Ru (II)-Komplexes geeignet ist, kann im Einzelfalle durch Vorversuche mit einem Testsubstrat ermittelt werden. Sobald der e. e.-Wert des Hydrierproduktes mit fortschreitender thermischer Behandlungszeit nicht mehr ansteigt, ist der Endpunkt der erwünschten Epimerisierung erreicht.

Der unter Schutzgas abfiltrierte und ausgewaschene Katalysator der Formel 1 wird im Vakuum getrocknet und ist lagerstabil.

Als Carbonylverbindungen zum Einsatz für das erfindungsgemäße Verfahren kom- men z. B. solche der Formel (4) in Frage R1-CO-R2 (4) in der R'u. R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils für geradkettiges oder verzweigtes C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl, C2-C12-Alkinyl, für C3-C12-Cycloalkyl, für C6-CI2-Aryl oder für G-CI l-Heterouryl mit jeweils 1 bis 3 Ring-Heteroatomen aus der Gruppe N, O oder S stehen.

Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-und Cycloalkylreste können gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Di-C1-C12-alkylamino-, C6-C10-Aryl-C1-C12-alkylamino-, Di-C6-C10- arylamino-, C1-C12-Alkoxy-, Cl-C12-Alkoxycarbonyl-, Amid-und/oder Urethan- Gruppen substituiert sein, wobei beispielsweise bis zu 3 gleiche oder verschiedene Substituenten vorliegen können.

Aryl-und Heteroarylreste können gegebenenfalls mit C1-C12-Alkyl-, Di-C1-C12- alkylamino-CI-C12-alkyl-, Halogen-C1-C12-alkyl-, Hydroxy-C1-C12-alkyl-, C2-C12- Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, Halogen-, C1-C12-Alkoxy-, Halogen-CI-C12-Alkoxy-, C6-Clo-Aralkoxy-, Hydroxy-, Carboxyl-, C1-C12-Alkoxycarbonyl-, Amid-und/oder Urethangruppen substituiert sein, wobei beispielsweise bis zu 3 gleiche oder ver- schiedene Substituenten vorliegen können.

RI und R2 können gemeinsam mit der dazwischenliegenden CO-Gruppe auch ein Cyclo-C4-C12-alkylketon bilden, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls wie oben für RI = Alkyl angegeben, substituiert und gegebenenfalls auch ungesättigt sein kann.

Bei den Alkylgruppen, auch in kombinierten Resten, handelt es sich vorzugsweise um Cl-C6-Alkylgruppen. Bei den Alkenyl-und Alkinylgruppen, auch in kombinier- ten Resten, handelt es sich vorzugsweise um C2-C4-Alkenyl-bzw. C2-C4-Alkinyl- gruppen.

Bei den Cycloalkylgruppen, auch in kombinierten Resten, handelt es sich vorzugs- weise um C4-C7-Cycloalkylgruppen.

Bei den Arylgruppen, auch in kombinierten Resten, handelt es sich vorzugsweise um C6-C10-Arylgnlppen, bei den Heteroarylgruppen vorzugsweise um solche, die 5 bis 9 Ring-C-Atome enthalten.

Bei den Alkoxygruppen in kombinierten Resten handelt es sich vorzugsweise um CI-C6-Alkoxygruppen.

Bei Halogen in kombinierten Resten handelt es sich vorzugsweise um Fluor oder Chlor.

Besonders bevorzugte Alkylgruppen sind : Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert. -Butyl, sec. -Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Dibenzylaminoethyl-, 2-(N-Benzyl-N-methylamino)-ethyl, 2-Ethoxyelhyl, Methoxycarbonylmethyl, 2- (N- Methyl-N-methoxycarbonylamino)-ethyl, Vinyl, Methallyl, Propinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Methyl-cyclohexyl, Benzyl, Pyridyl-2- methyl und (5-Trifluormethyl-pyridyl-2)-methyl.

Besonders bevorzugte Arylgruppen sind : Phenyl, 2-Methylphenyl, 2-Ethylphenyl, 2-Isopropylphenyl, 2-tert.-Butylphenyl, 3-Pentylphenyl, 4-Isobutylphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,4, 6-Trimethylphenyl, 2- (2- Dimethylaminoethyl) -phenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 4- (2-Hydroxyethyl)-phenyl, 3-Vinylphenyl, 4- (Propinyl-1)-phenyl, 4-Benzylphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Fluorphe- nyl, 2-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl und 2-Indenyl.

Besonders bevorzugte Hetarylgruppen sind : Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Oxazolyl und Indolyl, wo- bei als Substituenten solche in Frage kommen, die oben bei besonders bevorzugten Arylgruppen genannt worden sind.

Besonders bevorzugte Cyclo-C4-C12-alkylketone sind : Cyclobutanon, Cyclopentanon, Cyclohexanon, 4-Methyl-cyclohexanon, 2-Methyl- cyclohexanon, 2-tert.-Butyl-cyclohexanon, 4-tert.-Butyl-cyclohexanon, Cyclohexa- non und 2,4, 4-Trimethyl-2-cyclohexanon.

Als Basen können in das-erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise Hydroxide oder Alkoholate von Alkalimetallen oder quatemäre Ammoniumhydroxide eingesetzt werden. Es handelt sich dabei insbesondere um Lithium-, Natrium-oder Kalium- hydroxide, Lithium-, Natrium-oder Kalium-Cz-C4-alkylalkoholate oder Tetra-C1- C4-alkylammoniumhydroxide. Besonders bevorzugt sind Kaliumhydroxid, Lithium- hydroxid, Kaliummethylat, Natriummethylat, Natriumisopropylat, Kalium-tert.-bu- tylat, Tetramethylammoniumhydroxid und Tetrabutylamoniumhydroxid.

Bei der Hydrierung von Ketonen, die in Gegenwart von starken Basen instabil sind, können auch als Basen Karbonate wie K2COs oder Lösungen von Tetralkylammoni- umhydroxiden und C02 in i-Propanol verwendet werden.

Bevorzugte, optisch aktive Amine zur Herstellung der trägergebundenen Katalysato- ren der Formel (1) sind chiral einheitliche Diamine, insbesondere solche, die sich vom 1,2-Diamino-ethan und vom 1,2-Diaminocyclohexan ableiten und gegebenen- falls C,-C8-Alkyl, C4-C8-Cycloalkyl-, C6-Clo-Aryl-C,-C8-alkyl, C2-C8-Alkenyl- und/oder gegebenenfalls durch C-C8-Alkyl und/oder Cl-C8-Alkoxy substituierte C6- Clo-Arylgruppen als Substituenten enthalten können.

Besonders bevorzugt werden für die Herstellung der neuen Katalysatoren der Formel (I) die Diamine der Formeln (5) und (6a-6c) Phenyl-CH-CH-Phenyl I z (5) NH2 NH2 R-CH-C- (p-Methoxyphenyl) 2 i z (6a-6c) NH2 NH2

(6a) R = CH3 (6b) R= CH (CH3) 2 (6c) R = CH2-CH (CH3) 2 Für die erfindungsgemäße Herstellung von optisch aktiven Alkoholen können diese optisch aktiven Amine sowohl als (S, S) -, (R, R) -, (R) -oder (S) -Stereoisomer einge- setzt werden.

Diese Stereoisomeren können auf bekannte Weise oder analog dazu hergestellt wer- , den (siehe z. B. Tetrahedron, Lett. 34 (12), 1905 (1993).

Im Falle der Verwendung von Katalysatoren der Formel (1) ist ein Zusatz von Di- amin zum Reaktionsgemisch bzw. zur Lösung des Substrates nicht notwendig, kann aber zur Steigerung der Lebensdauer des heterogenen Katalysators vorteilhaft sein.

Die Menge eines solchen Zusatzes von Diamin liegt im Bereich von 0,01 bis 1,0 Äquivalenten, bezogen auf eingesetzte Mole Ru (II)-Komplex.

Die eingesetzte Menge des Katalysators (1), (berechnet als Äquivalente Ru (it) pro Mol eingesetzte Carbonylverbindung), liegt im Bereich von 1 : 100 bis 1 : 500.000, vorzugsweise bei 1 : 1000 bis 1 : 250.000.

Die bei der Durchführung des Verfahrens verwendete Base wird bezogen auf den heterogenenKatalysator der Formel (1), (berechnet als Mole Ru (il)), in Mengen von 0,5 bis 1000 Äquivalenten, vorzugsweise in einer Menge von 2-40 Äquivalenten Base pro Mol Ru (11) eingesetzt.

Als Lösungsmittel für die Durchführung des Verfahrens können solche verwendet werden, die mit den eingesetzten Substraten nicht in unerwünschter Weise reagie- Ren und, die ein ausreichend Lösevermögen für das Einsatzprodukt besitzen.

Genannt seien beispielsweise Cl-Cs-Alkylalkohole wie Methanol, Ethanol, n-und i-Propanol, n-und i-Butanol, Isoamylalkohol und 2-Ethyl-hexanol. Vorzugsweise wird i-Propanol als Lösungsmittel verwendet.

Man kann auch ohne Lösungsmittel arbeiten oder mit Lösungsmittelzusötzen bis Hinunter zu einer Substratkonzentration von 1 Gew. % oder weniger. Vorzugsweise

nimmt man soviel Lösungsmittel, dass sich eine Substratkonzentration im Bereich von 10 bis 50 Gew.-% ergibt.

Der beim erfindungsgemäßen Verfahren anzuwendende Wasserstoffdruck kann z. B. zwischen 1 und 150 bar betragen. Vorzugsweise liegt er im Bereich von 3 bis 120 bar, insbesondere zwischen 5 und 100 bar.

Die Reaktionstemperatur kann beim erfindungsgemäßen Verfahren z. B. im Bereich von-20 bis +120°C liegen. Vorzugsweise liegt sie in einem Bereich von +15 bis +100°C, insbesondere von +25 bis +100°C.

Die Reaktionszeit ist abhängig von der Ausführungsform des Verfahrens und den Reaktionsbedingungen. Sie liegt im allgemeinen in einem Bereich von beispielsweise 5 Minuten bis 12 Stunden.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches einfach, da man den Katalysator beispielsweise durch Filtration und die im Reak- tionsgemisch vorhandenen Basen und Amine mit Hilfe eines Ionenaustauschers ent- fernen kann. Der isolierte Katalysator kann wiederverwendet werden. stellten, gegebenenfalls optisch aktiven Alkohole, sind nach der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nicht mit Katalysatoren oder deren Bestandteilen verunreinigt.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch problemlos kontinuierlich durchgeführt werden.

Durch die vorliegende Erfindung werden in großer Vielfalt neue heterogene Kataly- satoren für die enantioselektive Hydrierung von Carbonylverbindungen zur Verfüg- ung gestellt.

Die für die Herstellung der Katalysatoren verwendeten neuen Bisphosphine können im Vergleich mit den in bekannten Verfahren verwendeten Bisphosphinen vorteilhaft ohne vorherige Racemattrennung eingesetzt werden, da sie sich überraschender Weise auch im fixierten Zustand als trägergebundene Komplexe epimerisieren lassen.

Beispiel 1 In einem 250 ml Rührautoklaven wurde eine Lösung von 5,1 g 1-Aceto- naphthon in 100 ml i-Propanol unter Zusatz von 40 mg eines trägergebundenen Ruthenium-Komplexes der Formel 1 a und von 420 gl einer 0,5 molaren Lösung von Kaliumhydroxid in i-Propanol mehrfach unter Gefriertrocknungsbedingungen ("freeze-thaw-cycles") ent- gast und die Gasphase durch Wasserstoff ersetzt. Unter Rühren wurde anschließend bei 30° und einem Wasserstoffdruck von 40 bar 6 Stunden lang hydriert. Nach Filtration und Auswaschen des abfiltrierten Katalysators mit wenig i-Propanol wurde die Produktlösung im Vakuum eingeengt und durch Silicagel filtriert. Durch Säulenchromatographie, (Silicagel, Eluent : Hexan/EtOAc, 5/1), wurden 5g reines 1-Naphthylethanol erhalten, mit einem Gehalt von 91% an R-Enantiomer, (CSP-HPLC-Analyse).

Beispiel 2 Herstellung des in Beispiel 1 verwendeten Ru-Komplexes a) 117 lli einer 1, 6 molaren Lösung von n-BuLi in Hexan wurden zu einer Suspension von 133 mg des Hydroxy-Bisphosphins der Formel 3c, (S. 12

der Beschreibung, hergestellt gemäß Schema 3 auf Seite 14 der Be- schreibung), in 3ml THF tropfenweise bei Raumtemperatur hinzugegeben.

Nach einer Stunde wurde die entstandene Lösung zu einer Suspension von 490 mg TentaGel S-Br a) in 5ml THF hinzugegeben. Die Mischung wurde 50 Stunden bei einer Temperatur von 30° unter Argonatmosphäre gerührt.

Danach wurde abfiltriert und das erhaltene Produkt sukzessive mit Wasser (2x 10 ml), THF/Wasser 1 : 1 (2x10 ml), THF (10 ml), EtOH (2 x 10 ml) und Et20 (10 ml) gewaschen und im Hochvakuum bei 50° 18 Stunden getrocknet. b) 88 mg des nach a) erhaltenen trägergebundenen Phosphins wurden unter Argon zu einer Lösung von 53 mg Bis- (2-methallyl)-cyclooct-1, 5-dien -Ru (11)-Komplex in 20 mi wasserfreiem und entgastem Aceton und anschließend 1,38 ml 0,29 molare Bromwasserstoffsäure hinzugegeben.

Danach wurde die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, an- schließend unter Argon filtriert. Der erhaltene Feststoff wurde unter Argon mit Aceton u. nachfolgend mit i-Propanol gewaschen, bis das Filtrat frei von Ruthenium war. c) Der nach b) erhaltene Feststoff wurde in seiner Gesamtheit unter Argon in 20 ml entgastem DMF suspendiert und 100 mg (S, S)-1, 2-Diphenyl- ethylendiamin, (Formel (5)), hinzugegeben. Die Suspension wurde unter Rühren 48 Stunden auf 1050 erwärmt. Der erhaltene trägergebundene Katalysator wurde nach Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur abfiltriert, mit DMF (2 x 10 ml) und nachfolgend mit i-Propanol (2 x 10 ml) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 40 mg des erhaltenen Katalysators wurden in Beispiel 1 eingesetzt. a) TentaGel-Reaktivharze sind Produkte der Rapp Polymere GmBH, Tübingen, Deutschland.