La présente invention concerne un procédé de synthèse du (l<S)-4,5-diméthoxy-l- (métriylaminométhyl)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et son application à la synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.

Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de synthèse du composé de formule (I) de configuration (S) :

et de ses sels d'addition à un acide.

Le composé de formule (I) obtenu selon le procédé de l'invention est utile dans la synthèse de l'ivabradine de formule (II) :

ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-l,3,5-trién-7 -yl]méthyl}(méthyl)amino] ρropyl}-7,8-diméthoxy-l,3,4,5-tétrahydro-2H-3-benzazépin -2-one,

de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates. L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra- ventriculaires.

La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrits dans le brevet européen EP 0534 859.

Ce brevet décrit la synthèse du composé de formule (I) par réduction du nitrile racémique de formule (III) :

par BH3 dans le tétrahydrofurane, suivie de l'addition d'acide chlorhydrique, pour conduire au chlorhydrate de l'aminé racémique de formule (IV) :

qui est transformé en carbamate de formule (V)

avant d'être réduit en aminé méthylée de formule (VI) :

dont le dédoublement à l'aide d'acide camphosulfonique conduit au composé de formule (I).

Cette méthode a l'inconvénient de ne conduire au composé de formule (I) qu'avec un rendement très faible de 2 à 3%.

Ce rendement très faible est dû au faible rendement (4 à 5%) de l'étape de dédoublement de l'aminé secondaire de formule (VI).

Or, compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de l'ivabradine et de ses sels, il était impératif de pouvoir accéder au composé de formule (I) avec un procédé industriel performant, et notamment avec un bon rendement et une excellente pureté chimique et énantiomérique.

La Demanderesse a trouvé que, de façon surprenante, il était bien plus avantageux d'effectuer le dédoublement sur l'aminé primaire de formule (IV).

Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de dédoublement de l'aminé de formule (IV) :

-A-

par réaction avec un diacide optiquement actif, préférentiellement un diacide dérivé d'acide aminé, plus préférentiellement l'acide N-acétyl-L-glutamique,

suivie de la filtration ou de l'essorage de la suspension ainsi obtenue,

pour conduire au composé de formule (VII) :

que l'on met en réaction avec une base, pour conduire à l'aminé correspondante de formule (VIII), de configuration (S) :

La réaction de l'aminé de formule (IV) avec le diacide est préférentiellement effectuée dans un solvant organique, préférentiellement un solvant alcoolique, seul ou en mélange avec un autre solvant organique, avec de l'eau ou avec un autre solvant organique et de l'eau.

La base utilisée pour transformer le sel de formule (VII) en aminé de formule (VIII) est préférentiellement la soude.

Pour améliorer la pureté énantiomérique du composé de formule (VIII) ainsi obtenu, on peut ajouter une ou plusieurs étapes de recristallisation du composé de formule (VII) dans un solvant organique, préférentiellement un solvant alcoolique, seul ou en mélange avec un autre solvant organique, avec de l'eau ou avec un autre solvant organique et de l'eau, avant d'effectuer le retour base.

De façon inattendue, parmi les agents de dédoublement testés, seul un diacide a permis d'obtenir l'aminé de configuration (S) avec une excellente sélectivité, comme le montre le tableau suivant :

Conditions : solvant : éthanol 95%. Tous les sels ont été chauffés au reflux jusqu'à dissolution puis laissés recristalliser une nuit.

Le dédoublement de l'aminé de formule (IV) est préférentiellement effectué dans un mélange éthanol/eau ou acétate d'éthyle/éthanol/eau.

La présente invention concerne également un procédé de synthèse du composé de formule (I), de configuration (S) :

caractérisé en ce que l'on réduit le composé de formule (III)

pour conduire à l'aminé racémique de formule (IV), que l'on dédouble selon le procédé précédemment décrit, pour conduire à l'aminé optiquement active de formule (VIII), que l'on met en réaction avec le chloroformiate d'éthyle, pour conduire au composé optiquement actif de formule (IX) :

dont on réduit la fonction carbamate, pour conduire au composé de formule (I).

L'addition d'acide conduit ensuite au sel correspondant. En particulier, l'addition d'acide chlorhydrique gazeux ou d'acétate d'éthyle chlorhydrique conduit au chlorhydrate du composé de formule (I).

Le chlorhydrate du composé de formule (I) est ainsi obtenu avec un rendement global de 30 % à partir du nitrile de formule (III), une pureté chimique supérieure à 98% et une pureté énantiomérique supérieure à 99%.

La réduction du nitrile de formule (III) peut par exemple être effectuée par hydrogénation catalytique, de préférence catalysée par le nickel de Raney, plus préférentiellement dans un solvant alcoolique ammoniacal tel que le méthanol ammoniacal ou l'éthanol ammoniacal. Elle peut également être effectuée par réduction chimique, par exemple par le borane complexé au tétrahydrofurane ou par le borohydrure de sodium/ acide trifluoroacétique. La réaction de l'aminé optiquement active de formule (VIII) avec le chloroformiate d'éthyle est préférentiellement effectuée en présence de triéthylamine ou de soude.

La réduction du carbamate de formule (IX) est préférentiellement effectuée à l'aide d'hydrure d'aluminium tel que l'hydrure de lithium aluminium ou l'hydrure de bis (2- méthoxy-éthoxy) sodium aluminurn (RedAl ®)

Les composés de formule (I) obtenus selon le procédé de la présente invention sont particulièrement utiles comme intermédiaires de synthèse dans la synthèse de l'ivabradine, de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses hydrates.

L'exemple ci-dessous illustre l'invention.

EXEMPLE ; (lS)-4,5-Diméthoxy-l-(méthylaminométhyl)-benzocycIobutane , chlorhydrate :

Stade A : 4,5-Diméthoxy-l-(aminométhyl)~benzocyclobutane :

Dans un hydrogénateur, charger le 4,5-diméthoxy-l-cyano-benzocyclobutane (6 kg), le méthanol (30 1), le nickel de Raney (0,6 1) et l'ammoniac (7,32 kg). Après avoir purgé par l'azote puis l'hydrogène, hydrogéner à 60°C sous 30 bars jusqu'à absorption de la quantité théorique d'hydrogène. Après retour à 2O0C, filtrer le catalyseur, le rincer par le méthanol puis évaporer le solvant. On récupère le produit du titre sous la forme d'une huile, avec un rendement quantitatif.

Stade B : Sel d'addition du (lS)-4,5-diméthoxy-l-(aminométhyl)~benzocyclobutane avec l'acide N-acétyl-L-glutamique :

Dans un réacteur, charger le composé obtenu au stade précédent (10 kg), l'acide N-acétyl- L-glutamique (9,79 kg) et l'éthanol 95% (200 1). Chauffer au reflux sous agitation puis revenir à 20°C. Laisser agiter une nuit à 20°C, filtrer le précipité et le laver avec de l'éthanol à 95%. Recristallisation : Dans un réacteur, charger le sel obtenu précédemment et l'éthanol 95% (80 1). Chauffer au reflux sous agitation puis revenir à 2O0C. Laisser agiter une nuit à 200C, filtrer le précipité, le laver avec de l'éthanol à 95% et le sécher.

On récupère le produit du titre sous la forme d'un solide, avec un rendement de 40% à partir du composé obtenu au stade A et une pureté chimique et énantiomérique supérieure à 99%.

Stade C : (lS)-4,5-Diméthoxy-l-(aminométhyl)-benzocyclobutane :

Dans un réacteur, charger sous agitation le composé obtenu au stade précédent (10 kg), l'eau (23 1), le dichlorométhane (37 1) et la solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 3,25 N (23 1). Après réaction à 20°C pendant 30 mn, la phase aqueuse est extraite par le dichlorométhane. La phase organique est séchée puis mise à sec. On récupère le produit attendu sous la forme d'une huile, avec un rendement de 98%.

Stade D : (lS)-4,5-Diméthoxy-l-(éthoxycarbonylaminométhyl)-benzocyc lobutane :

Dans un réacteur sous azote, charger le composé obtenu au stade précédent (10 kg) et le dichlorométhane (100 1). Couler successivement la triéthylamine (6,17 kg et le chloroformiate d'éthyle (5,49 1). Lorsque toute la matière première est consommée, laver le milieu réactionnel par de l'eau (2x 80 1) et une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique (2x 80 1). Sécher la phase organique, puis la mettre à sec. Le solide obtenu est séché, pour conduire au produit du titre.

Stade E : (lS)-4,5-Diméthoxy-l-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane :

Dans un réacteur, charger sous azote l'hydrure de lithium et d'aluminium (1,41 kg), et du tétrahydrofurane (32,5 1), puis couler à 20°C une solution du composé obtenu au stade précédent (5 kg) dans le tétrahydrofurane (50 1). Chauffer au reflux pendant 1 heure, puis refroidir à une température inférieure à 15°C pour hydrolyser le mélange réactionnel par de l'eau (1 1), une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium (1 1), puis de l'eau (1 1). Filtrer le solide obtenu. Mettre à sec la phase organique. On récupère le produit du titre sous la forme d'une huile, avec un rendement de 93%.

Stade F : (lS)-4,5-Diméthoxy-l-(méthylaminométhyl)-benzocyclobutane , chlorhydrate :

Dans un réacteur, charger le composé obtenu au stade précédent (5 kg), l'acétate d'éthyle (40 1) et l'éthanol (10 1). Agiter à 20°C pendant 30 mn, puis additionner par la vanne de fond du réacteur ou par un tube plongeant de l'acide chlorhydrique gazeux (1,012 kg). La suspension obtenue est agitée à 15-20°C pendant Ih, puis filtrée ou essorée. Le précipité est lavé par un mélange acétate d'éthyle/ éthanol 4/1 (2 x 5 1), puis séché, pour conduire au produit du titre avec un rendement de 92%.