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Title:
METHOD AND SYSTEM FOR AUTOMATIC ANALYSIS OF RELEASE SAMPLES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2010/091739
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention relates to a method and to a system for automatically analyzing release samples, wherein a partial quantity of a release sample is removed from the test container, a first aliquot of the indicated partial quantity is UV-spectroscopically analyzed in a cuvette, and a second aliquot of the indicated partial quantity is simultaneously fed to a further analysis.

Inventors:
KNITTER HANS-JUERGEN (DE)
MUELLER WERNER G (DE)
Application Number:
PCT/EP2009/051811
Publication Date:
August 19, 2010
Filing Date:
February 16, 2009
Export Citation:
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Assignee:
ERWEKA GMBH (DE)
KNITTER HANS-JUERGEN (DE)
MUELLER WERNER G (DE)
International Classes:
G01N13/00
Domestic Patent References:
WO2006108908A12006-10-19
Foreign References:
US6060024A2000-05-09
US20070160497A12007-07-12
DE202007017023U12008-02-21
US20030086823A12003-05-08
US4108602A1978-08-22
Attorney, Agent or Firm:
MEYER-DULHEUER, Karl-Hermann (DE)
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Claims:
Patentansprüche:

1. Verfahren zur automatischen Analyse von Freisetzungsproben, dadurch gekennzeichnet, dass

- eine Teilmenge einer Freisetzungsprobe aus dem Prüfbehälter entnommen wird,

- außerhalb des Prüfbehälters ein erstes Aliquot der genannten Teilmenge in einer Küvette UV-spektroskopisch untersucht wird und

- gleichzeitig ein zweites Aliquot der genannten Teilmenge einer weiteren Analyse zugeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die über eine Leitung aus dem zu analysierenden Prüfbehälter entnommene Teilmenge der Freisetzungsprobe anschließend in zwei Teilströme aufgeteilt wird, wobei ein erster Teilstrom als das genannte erste Aliquot UV-spektroskopisch vermessen und der zweite Teilstrom als das genannte zweite Aliquot mit Hilfe mindestens einer weiteren Analysemethode untersucht wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Teilmenge der Freisetzungsprobe mit Hilfe einer Pumpe kontinuierlich aus dem Prüfbehälter heraus befördert, durch eine Durchflussküvette sowie durch ein Transfervial geleitet und wieder in den Prüfbehälter zurückgeführt wird, wobei die Durchflussküvette vorzugsweise vor dem Transfervial angeordnet ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass zum Zeitpunkt der Vermessung der Freisetzungsprobe die Pumpe angehalten wird, in der Durchflussküvette eine UV-spektroskopische Messung des genannten ers- ten Aliquots und gleichzeitig aus dem Transfervial die Entnahme des zweiten Aliquots erfolgt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Teilmenge der Freisetzungsprobe über einen Zufluss in das Transfervial eingeleitet und über einen separaten Abfluss ausgeleitet wird und die Probenentnahme über eine verschließbare dritte Öffnung des Transfervials erfolgt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen zwei aufeinander folgenden Messzeitpunkten die Flüssigkeit im Kreislaufsystem zwischen der Entnahmestelle der Freisetzungsprobe im Prüfbehälter bis zum Transfervial mindestens einmal vollständig ausgetauscht wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass aus dem Transfervial Proben für eine online oder eine offline Messung entnommen werden, insbesondere für ein HPLC-Gerät, ein I R-Spektrometer, eine GC-MS- Vorrichtung, ein NMR-Gerät und/oder ein Diodenarray-Spektrometer.

8. System zur automatischen Analyse von Freisetzungsproben gemäß einem der Ansprüche 3 bis 7, wobei sich das System an eine Freisetzungstestvorrichtung zum Auflösungstesten in Prüfbehältern anschließt, dadurch gekennzeichnet, dass ein in einen Prüfbehälter eintauchbares Mittel zur Entnah- me einer Teilmenge der Freisetzungsprobe, eine Durchflussküvette zur UV- spektroskopischen Analyse eines ersten Aliquots der Teilmenge, ein Transfervial für die Entnahme eines zweiten Aliquots der Teilmenge sowie eine Pumpe mit Hilfe von Schläuchen in der Weise miteinander verbunden sind, dass die aus dem Prüfbehälter entnommene Teilmenge einer Freisetzungsprobe durch die Durchflussküvette und das Transfervial und wieder zurück in den Prüfbehälter geführt werden kann.

9. System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Durchflussküvette vor dem Transfervial angeordnet ist.

10. System nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Pumpe für die Zirkulation der Teilmenge zwischen dem Transfervial und dem Prüfgefäß angeordnet ist und die Pumpe vorzugsweise so geschaltet ist, dass die TeN- menge zuerst die Durchflussküvette und anschließend das Transfervial durchströmt.

11. System nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Trans- fervial einen Zufluss, einen Abfluss und eine verschließbare Öffnung zur Entnahme des zweiten Aliquots besitzt.

12. System nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die verschließbare Öffnung zur Entnahme des zweiten Aliquots des Transfervials mit einem Septum verschlossen ist.

13. System nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Verbindungsschlauch zwischen der Durchflussküvette und dem Transfervial ein Volumen von maximal xxx ml, vorzugsweise von maximal xxx ml, besitzt.

14. System nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass in räumlicher Nähe zum Transfervial ein Rack für das Sammeln der entnommenen zweiten Aliquots für die weitere Analyse angeordnet ist, wobei die weitere Analysevorrichtung vorzugsweise ein HPLC-Gerät, ein IR-Spektrometer, ein NMR- Gerät, ein e GC-MS-Vorrichtung und/oder ein Diodenarray-Spektrometer sind/ist.

15. System nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass für die Entnahme des zweiten Aliquots aus dem Transfervial und/oder die Übergabe an die weitere Analysevorrichtung oder dessen Rack zum Sammeln der Proben eine programmierbare Handhabungseinrichtung vorgesehen ist.

16. System nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel für die Entnahme der Teilmenge aus dem Prüfgefäß eine Fritte, ein Filter, ein Rohr oder eine Kanüle ist.

Fragen: Abgrenzung von Anspruch 1 zu DE 20 2007 017 023 U1 (E9P1 ) ausreichend?

Auch dort bereits UV + HPLC beschrieben, aber keine Aufteilung in zwei AIi- quots

Fig. 1 (Anspruch 2)

- auch parallel für mehrere Prüfgefäße? Dann mehrere UV-Küvetten und HPLC-Säulen notwendig? Oder zeitversetzte Analyse

- Abgrenzung zu DE 20 2007 017 023 U1 (E9P1 ) Fig. 11 (S. 10, 21 ,22 der Beschreibung)? Unterschiede: hier keine zweite Spritze für Mediumausgleich notwendig, hier Aufteilung der Probe in zwei Ströme

Entnahme der Teilmenge aus dem Prüfgefäß (Anspruch 16)

Können zur Entnahme der Teilmenge aus dem Prüfgefäß auch direkt im Prüfgefäß selbst ein Ab- und ein Zufluss eingearbeitet sein? Dann muss kein Rohr o.a. permanent in die Flüssigkeit eingetaucht werden

Description:
Verfahren und System zur automatischen Analyse von Freisetzungsproben

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren und ein System zur automatischen Analyse von in temperierbaren Prüfbehältern einer Freisetzungstestvorrichtung beim Auflösungstesten gewonnenen Freisetzungsproben.

Mit der Hilfe von Freisetzungstestgeräten wird die Herauslösung eines Stoffes aus einer Arzneizubereitung in einer Lösung gemessen. Als herauszulösende Stoffe kommen dabei insbesondere Wirkstoffe von Arzneimitteln in Frage, welche beispielsweise in Tablettenform, als Kapsel, Granulat oder Dragee vorliegen. Analyseverfahren zur Bewertung der Freisetzung (Dissolution, Auflösung) von Arzneimittelformulierungen wurden von den Aufsichtsbehörden der pharmazeutischen Industrie eingeführt, um Freisetzungsprofile von einigen speziellen Formulierungen zu beschreiben. Mittlerweile werden solche Verfahren aus Gründen der Qualitätskontrolle und für aufsichtsbehördliche Zwecke bei den meisten Formulierungen eingesetzt. Weiterhin werden Freisetzungstests bei der Entwicklung neuer Formulierungen verwendet, um die Freisetzungsrate der Wirkstoffverbindung aus der Formulierung und andere Parameter in Bezug auf die Wirksamkeit zu bestimmen, die optimalen Dosierungsformen festzulegen und in vitro-/in vivo-Korrelationen herzustellen.

In der Regel werden mehrere Tabletten gleichzeitig getestet, sodass Freisetzungstestgeräte mehrere Prüfgefäße aufweisen, in denen jeweils eine Tablette aufgelöst wird. Um die Auflösung einer Tablette, wie sie beispielsweise im Magen von statten geht, möglichst realistisch nachzubilden, werden die Prüfgefäße mit einer magensaftähnlichen Flüssigkeit gefüllt und auf Körpertemperatur er- wärmt. Das Erwärmen kann dadurch erfolgen, dass die Prüfgefäße in ein Wasserbad mit der gewünschten Temperatur eingebracht werden. Ziel der genannten Analyseverfahren ist es, den zeitlichen Verlauf der Freisetzung von Wirkstoffen aus einer Arzneizubereitung zu analysieren. Dazu werden die zu untersuchenden Präparate in Prüfgefäßen gelöst und in zeitlichen Abständen die Konzentration der in Lösung gegangenen Wirkstoffe überprüft. Da- bei ist es notwendig, in den entsprechenden zeitlichen Abständen Proben aus den Prüfgefäßen zu entnehmen und mindestens einer Analyseeinrichtung zuzuführen. Die dabei notwendige Probenentnahme erfolgte in der Vergangenheit häufig manuell. Dies kann jedoch auch automatisch erfolgen, wobei ein gewisses Volumen der in dem oder in den Prüfgefäßen enthaltenen Lösung in ein der Zwischenspeicherung dienendes Gefäß überführt wird. Aus dem genannten Gefäß werden dann, in der Regel manuell, Teile der jeweiligen Proben in die HPLC-Vials eines Autosampiers eines zur Analyse verwendeten HPLC- Systems überführt.

Als eine Weiterentwicklung beschreibt die DE 10 2004 062 166 A1 ein System zur Entnahme von Proben eines flüssigen Mediums und zum Transfer entnommener Proben zu einer Probensammeleinheit mit einem Probennehmer zur Entnahme von Proben aus einem das flüssige Medium aufnehmenden Behälter, Pumpen, Verbindungsleitungen, Ventilen, wobei jedem Behälter je ein Pro- bennehmer in der Form einer Probenschleife und je eine Pumpe zugeordnet ist, mittels welcher das flüssige Medium in einem ständigen vom Prüfbehälter durch die zugeordnete Probenschleife und zurück in den Behälter führenden Umlauf gehalten wird. Zur Entnahme einer Probe aus einem Prüfbehälter wird der Umlauf durch Abschalten der zugehörigen Pumpe unterbrochen, das in der Pro- benschleife befindliche Medium durch die Pumpe mit Hilfe eines Multiportventils der Probensammeleinheit zugeleitet. Ein derartiges System ist aufgrund des komplexen Multiportventils sehr störanfällig und erfordert ein aufwändiges Spülen sowohl des Multiportventils als auch aller Leitungssysteme bis hin zur Probensammeleinheit. Ein gleichzeitiges Vermessen mehrerer Prüfgefäße ist mit einer derartigen Vorrichtung nicht möglich und zwischen den einzelnen Probenentnahmen vergeht relativ viel Zeit, da aufwendig gespült werden muss. Die DE 8 210 451 U1 beschreibt eine Vorrichtung zur Entnahme und Messung von analytischen Proben aus mehreren parallel geschalteten Probengefäßen zur Analytik in einem einzigen Messgerät. Dabei wird aus den einzelnen Prüfgefäßen während der gesamten Versuchsdauer Lösemedium mit der zu analysie- renden Substanz in Probenkreisläufen abgesaugt und wieder zurückgeführt. Soll aus einem der Probenkreisläufe eine Probe entnommen und gemessen werden, so wird das Medium durch Umschalten eines Ventils über ein zentrales Verteilerstück zu einem daran angeschlossenen Messgerät weitergeleitet. Auch diese Vorrichtung erlaubt wiederum nicht das gleichzeitige Vermessen von mehreren Proben und erfordert aufgrund der langen Leitungswege zu einem zentralen Ventil die Entnahme hoher Volumina aus den Prüfgefäßen, sodass ein Wiederauffüllen der Prüfgefäße während einer Messreihe erforderlich ist.

Die DE 10 2005 010 544 A1 beschreibt eine Vorrichtung zur Übertragung von Dissolutionsproben aus Dissolutionsbehältern in Flaschen. Dabei wird jede Dis- solutionsprobe unabhängig von den anderen Proben aus einem der Dissoluti- onsbehälter durch ein entsprechendes Röhrensystem zu einer entsprechenden Flasche gepumpt. Sobald in den Flaschen ausreichend Dissolutionsprobe vorhanden ist, wird eine Pumpe angehalten, um einem Arm eines Analysegerätes zu erlauben, die Flaschen zu ergreifen und die Analyse der in ihnen befindlichen Dissolutionsproben durchzuführen. Eine derartige Vorrichtung hat vor allem den Nachteil, dass zu jedem Messzeitpunkt ein relativ großes Volumen an Flüssigkeit aus dem Prüfgefäß entnommen werden muss, sodass jeweils ein entsprechendes Volumen an Auflösungsmedium in das Prüfgefäß nachgefüllt werden muss. Außerdem ist die Bewegung der mit Proben gefüllten Flaschen (Vials) aufwendig und störanfällig.

Die DE 20 2007 017 023 U1 beschreibt eine Vorrichtung und ein Verfahren zur automatischen Freisetzung und Messung von Wirkstoffen aus einer Arzneizu- bereitung, wobei eine Probenentnahme zum Zwecke der Analyse mit Hilfe einer programmgesteuerten Handhabungseinrichtung mit mindestens einem Greifer durchgeführt wird. Auch bei diesem System ist neben einer Anordnung für die Probenentnahme eine zusätzliche Anordnung für die Rückführung von Medium in das Prüfgefäß zum Verdunstungsausgleich vorgesehen.

Es stellte sich somit die Aufgabe, ein Verfahren und System zur Verfügung zu stellen, dass eine automatische Analyse von Freisetzungsproben aus Prüfbehältern einer Freisetzungstestvorrichtung ermöglicht, wobei möglichst wenig Probe aus den Prüfbehältern entnommen werden muss und neben einer UV- spektroskopischen Analyse mindestens eine weitere Analysemethode der gleichen Freisetzungsprobe eines Messzeitpunktes durchgeführt werden kann.

Die genannte Aufgabe wurde durch ein Verfahren zur automatischen Analyse von in temperierbaren Prüfbehältern einer Freisetzungstestvorrichtung beim Auflösungstesten gewonnenen Freisetzungsproben gelöst, wobei eine Teilmenge einer Freisetzungsprobe aus dem Prüfbehälter entnommen wird, außer- halb des Prüfbehälters ein erstes Aliquot der genannten Teilmenge in einer Kü- vette UV-spektroskopisch untersucht wird und gleichzeitig ein zweites Aliquot der genannten Teilmenge einer weiteren Analyse zugeführt wird. Dieses Verfahren hat nun den entscheidenden Vorteil, dass durch die Aufteilung der aus dem Prüfgefäß entnommenen Teilmenge in zwei Aliquots, eine gleichzeitige und mehrfache Analyse ein und derselben Teilmenge der Freisetzungsprobe erfolgen kann.

Die Begriffe Freisetzungstestgerät, Dissolutionstestgerät und Auflösungstestgerät werden im Sinne der vorliegenden Erfindung synonym verwendet, ebenso wie die Begriffe Freisetzungsprobe, Dissolutionsprobe und Auflösungsprobe.

Eine Freisetzungsprobe kann im Sinne der vorliegenden Erfindung eine in einem geeigneten Auflösungsmedium gelöste oder teilweise gelöste Zubereitung eines Arzneistoffes sein. Dabei können insbesondere feste und halbfeste Arz- neiformen, wie beispielsweise Pulver, Puder, Granulate, Tabletten, Dragees, Kapseln, Brausetabletten, Pillen oder Suppositohen, in dem Auflösungsmedium gelöst und somit als Freisetzungsproben getestet werden. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die über eine Leitung aus dem zu analysierenden Prüfbehälter entnommene Teilmenge der Freisetzungsprobe anschließend in zwei Teilströme aufgeteilt, wobei ein erster Teilstrom als das genannte erste Aliquot UV- spektroskopisch vermessen und der zweite Teilstrom als das genannte zweite Aliquot mit Hilfe mindestens einer weiteren Analysemethode untersucht wird. Dieses Verfahren hat den Vorteil, dass nur eine einzige Leitung bzw. das am Ende dieser Leitung befindliche Mittel zur Entnahme einer Teilmenge der Freisetzungsprobe in die Flüssigkeit des Prüfbehälters eingetaucht werden muss. Somit werden unnötige Verwirbelungen, die den Auflösungsvorgang beeinflussen, durch das Eintauchen weiterer Entnahmevorrichtungen vermieden. Die, vorzugsweise mit Hilfe einer Spritze oder einer Pumpe, entnommene Teilmenge der Freisetzungsprobe wird zunächst in einen Speicherschlauch oder ein vergleichbares Speichermedium aufgezogen und anschließend, ggf. nach erfolgter Filtrierung der Flüssigkeit, über ein Leitungssystem in eine Küvette zur UV- Vermessung geleitet. Unter einer UV-Vermessung bzw. -Analyse des ersten Aliquots wird im Sinne der vorliegenden Erfindung eine UV-spektroskopische oder eine UVA/IS- spektroskopische Analyse verstanden, wobei auch jeweils eine Kombination mit einer NIR-Spektroskopie möglich ist.

Ein zweites Aliquot der gleichen Freisetzungsprobe wird nach Umschalten eines unmittelbar vor der Küvette angeordneten Ventils über ein Rheodyneventil auf eine HPLC-Säule oder eine andere geeignete Trenn- bzw. Analyseeinheit aufgegeben. Diese Vorgehensweise erlaubt es, eine gleichzeitige UV- spektroskopische Vermessung des ersten Aliquots in der Küvette und nach Auftrennung des zweiten Aliquots der Teilmenge der Freisetzungsprobe auf einer geeigneten HPLC-Säule, dessen Analyse mit einem der HPLC-Säule nachgeschalteten geeigneten Detektor durchzuführen. Auch hierbei werden die Proben sequenziell vermessen.

Das restliche im Leitungssystem noch befindliche Volumen an Freisetzungsprobe kann mit Hilfe der Spritze oder Pumpe in das Prüfgefäß zurückgeführt werden. In analoger Art und Weise können entsprechende Analysen mit einer geeigneten Standardlösung durchgeführt werden.

Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Teilmenge der Freisetzungsprobe mit Hilfe einer Pumpe kontinuierlich aus dem Prüfbehälter heraus befördert, durch eine Durchflusskü- vette sowie durch ein Transfervial geleitet und wieder in den Prüfbehälter zurückgeführt, wobei die Durchflussküvette vorzugsweise vor dem Transfervial angeordnet ist. Daraus ergibt sich insbesondere der Vorteil, dass lediglich eine minimale Teilmenge der Freisetzungsprobe aus dem Prüfbehälter entfernt werden muss. Die entnommene Teilmenge wird durch die Zirkulation zum größten Teil wieder in den Prüfbehälter zurückgeführt. Lediglich das aus dem Transfervial entnommene zweite Aliquot wird aus dem Kreislauf entfernt. Diese Vorteile gegenüber den bekannten Verfahren ergeben sich insbesondere daraus, dass eine Teilmenge der Flüssigkeit aus dem Prüfgefäß durch ein Kreislaufsystem gepumpt wird u nd in d iesem Kreislauf sowohl eine Küvette zur UV- spektroskopischen Analyse als auch ein Transfervial zur Entnahme einer Probe für eine weitere Analyse durchströmt werden. Es sind darüber hinaus keine zusätzlichen abgezweigten Leitungen und Ventile notwendig.

Vorzugsweise wird zum Zeitpunkt der Vermessung der Freisetzungsprobe die Pumpe angehalten, wobei in der Durchflussküvette eine UV-spektroskopische Messung des genannten ersten Aliquots und gleichzeitig aus dem Transfervial die Entnahme des zweiten Aliquots erfolgt. Somit kann sowohl das störanfällige Schalten von Ventilen als auch das Spülen von aus diesem Kreislauf abgezweigten Leitungen vollständig entfallen, da die Vermessung der Freisetzungsprobe zum einen unmittelbar in der durchströmten UV-Küvette und zum anderen die Probenentnahme unmittelbar aus dem Transfervial erfolgen kann.

Gemäß einer weiteren vorteilhaften Ausführungsvariante wird die Teilmenge der Freisetzungsprobe über einen Zufluss in das Transfervial eingeleitet und über einen separaten Abfluss ausgeleitet und die Probenentnahme erfolgt über eine verschließbare dritte Öffnung des Transfervials. Durch die Ausstattung des Transfervials mit einem Zufluss, einem Abfluss sowie einer Öffnung für die Probenentnahme kann das Transfervial an einem festen Ort verbleiben und muss nach erfolgter Probenentnahme nicht durch ein neues Vial ersetzt werden. Dies ergibt sich unmittelbar daraus, dass nach erfolgter Messung bzw. Probenent- nähme die Pumpe im Kreislauf wieder eingeschaltet wird, sodass die sich im Kreislauf außerhalb des Prüfgefäßes befindliche Lösung wieder in das Prüfgefäß zurückgeführt wird und gegen Lösung aus dem Prüfgefäß ausgetauscht wird. Dabei sollte insbesondere sichergestellt werden, dass zwischen zwei aufeinander folgenden Messzeitpunkten die Flüssigkeit im Kreislaufsystem zwi- sehen der Entnahmestelle der Freisetzungsprobe im Prüfbehälter bis zum Transfervial mindestens einmal vollständig ausgetauscht wird. Nur so kann sichergestellt werden, dass zu jedem Messzeitpunkt die im Prüfgefäß wirklich vorliegenden Bedingungen bestimmt werden. Um diesen Austausch zügig durchführen zu können, sollte das Volumen der Küvette, des Transfervials so- wie der verbindenden Schläuche möglichst gering sein.

Weiterhin ist es von Vorteil, wenn aus dem Transfervial Proben, also das zweite Aliquot, für eine online- oder eine offline-Messung entnommen werden, wobei die Probenentnahme insbesondere für eine Analyse mit Hilfe eines HPLC- Gerätes, eines IR-Spektrometers, einer GC-MS-Vorrichtung, eines NMR- Gerätes und/oder eines Diodenarray-Spektrometers erfolgt. Dabei kann das aus dem Transfervial entnommene Aliquot der Teilmenge der Freisetzungsprobe entweder unmittelbar einem der genannten Analysegeräte zugeführt werden oder in jeweils ein weiteres Vial überführt und gesammelt werden, wobei die Analyse dann zu einem späteren Zeitpunkt stattfinden kann.

Die Probenentnahme aus dem Transfervial sowie die Übergabe an das Analysegerät oder an ein weiteres Vial zur Aufbewahrung der Probe können dabei manuell, vorzugsweise aber automatisch mit Hilfe einer Handhabungseinrich- tung erfolgen.

Eine Freisetzungstestvorrichtung umfasst in der Regel mehr als ein Prüfgefäß, in der Regel acht Prüfgefäße, in denen gleichzeitig Freisetzungsversuche durchgeführt werden können. Im Sinne der vorliegenden Erfindung kann jedes Prüfgefäß einer solchen Freisetzungstestvorrichtung mit dem oben genannten Kreislaufsyste m , besteh end a u s j ewe i l s e i n er Küvette fü r d ie UV- spektroskopische Vermessung, einem Transfervial sowie einer Pumpe, ausges- tattet werden. Somit können für mehrere Prüfbehälter, vorzugsweise acht, gleichzeitig zu einem bestimmten Messzeitpunkt sowohl UV-Messungen als auch die Probenentnahmen für eine zusätzliche Analyse durchgeführt werden. Die Probenentnahme aus den Transfervials kann dabei leicht zeitversetzt durchgeführt werden. Dies kann einfach erreicht werden, indem die Pumpe im jeweiligen Kreislaufsystem erst dann wieder eingeschaltet wird, wenn das gewünschte Aliquot aus dem Transfervial entnommen wurde.

Die oben genannten Verfahren kann besonders bevorzugt mit Hilfe des nachfolgend beschriebenen Systems zur automatischen Analyse von Freisetzungs- proben ausgeführt werden, wobei sich dieses erfindungsgemäße System an eine Freisetzungstestvorrichtung zum Auflösungstesten in temperierbaren Prüfbehältern anschließt und ein in einen Prüfbehälter eintauchbares Mittel zur Entnahme einer Teilmenge der Freisetzungsprobe, eine Durchflussküvette zur UV- spektroskopischen Analyse eines ersten Aliquots der Teilmenge, ein Transfer- vial für die Entnahme eines zweiten Aliquots der Teilmenge sowie eine Pumpe mit Hilfe von Schläuchen in der Weise miteinander verbunden sind, dass die aus dem Prüfbehälter entnommene Teilmenge einer Freisetzungsprobe durch die Durchflussküvette und das Transfervial und wieder zurück in den Prüfbehälter geführt werden kann. Diese Anordnung ermöglicht den vollständigen Ver- zieht auf störanfällige Ventile sowie auf die Entnahme des Vials für eine nachfolgende weitere Analyse. Weiterhin muss nach erfolgter Messung bzw. Probenentnahme kein frisches Medium in das Prüfgefäß nachgefüllt werden, da lediglich das Volumen des zweiten Aliquots entnommen wird.

Die Durchflussküvette ist vorzugsweise vor dem Transfervial angeordnet. Gemäß einer bevorzugten Weiterentwicklung des Systems ist die Pumpe für die Zirkulation der Teilmenge zwischen dem Transfervial und dem Prüfgefäß angeordnet und die Pumpe vorzugsweise so geschaltet, dass die Teilmenge zu- erst die Durchflussküvette und anschließend das Transfervial durchströmt. Alternativ kann die Pumpe in dem Kreislaufsystem auch zwischen das Prüfgefäß und die Küvette für die UV-Messung geschaltet sein.

Entscheidend ist es, dass von dem Verbindungsschlauch zwischen der Durchflussküvette und dem Transfervial gebildete Flüssigkeitsvolumen möglichst gering zu halten. Vorzugsweise sollte dieses Volumen maximal 1 ,0 ml, vorzugsweise maximal 0,5 ml betragen. Daraus folgt, dass zum einen der Abstand zwischen der Küvette und dem Transfervial als auch der Querschnitt des Verbin- dungsschlauches zwischen diesen beiden Vorrichtungen möglichst gering sein muss. Dies ist deshalb von so großer Bedeutung, da der mit der UV- spektroskopischen Messung ermittelte Messwert und der mit Hilfe der weiteren Analysemethode bestimmte Messwert für die aus dem Transfervial entnommene Probe eines Messzeitpunktes ein und derselben Freisetzungsprobe zu- geordnet werden sollen. Da die freigesetzte Wirkstoffkonzentration während des Versuchsablaufs im Prüfgefäß zunimmt, kann durch die möglichst nahe räumliche Anordnung der UV-Küvette und des Transfervials dennoch gewährleistet werden, dass zu einem bestimmten Messzeitpunkt die Werte von dem mindestens zwei verschiedenen Analysemethoden einer einzigen Freiset- zungsprobe zugeordnet werden können.

Das Transfervial besitzt vorzugsweise einen Zufluss, einen Abfluss und eine verschließbare Öffnung zur Entnahme des zweiten Aliquots. Dabei ist die verschließbare Öffnung zur Entnahme des zweiten Aliquots des Transfervials mit einem Septum verschlossen. Diese Ausgestaltung des Transfervials erlaubt zum Einen das Durchströmen der Freisetzungsprobe durch das Gefäß und zum Anderen die einfache Entnahmemöglichkeit des zweiten Aliquots für eine weitere Analyse, beispielsweise indem eine Kanüle durch das Septum gestochen wird.

Bei einer vorteilhaften Weiterentwicklung des erfindungsgemäßen Systems ist in räumlicher Nähe zum Transfervial bzw. - im Falle von mehreren Prüfgefäßen - zu den Transfervials ein Rack für das Sammeln der entnommenen Proben für die weitere Analyse angeordnet, wobei die weitere Analysevorrichtung vorzugsweise ein HPLC-Gerät, ein IR-Spektrometer, ein NMR-Gerät, eine GC-MS- Vorrichtung, ein Diodenarray-Spektrometer oder ein ähnliches geeignetes Trenn- bzw. Analysegerät ist. Eine solche Anordnung hat den Vorteil, dass die aus dem Transfervial entnommenen Proben zunächst gesammelt, später analysiert und dann den jeweils ermittelten UV-Werten zugeordnet werden können. Somit können die zu bestimmenden Parameter während eines Freisetzungstests zu den gewünschten Zeitpunkten für die Freisetzungsprobe aufgezeichnet werden. Ferner ist es von Vorteil, wenn für die Entnahme des Aliquots aus dem Transfervial und/oder die Übergabe an das weitere Analysegerät bzw. an dessen Probensammler eine programmierbare Handhabungseinrichtung vorgesehen ist.

Das Mittel für die Entnahme der Teilmenge aus dem Prüfgefäß ist vorzugsweise eine Fritte, ein Filter, ein Rohr oder eine Kanüle, die über einen Schlauch mit der Küvette verbunden ist.

Die einzelnen Prüfgefäße können weiterhin mit Videokameras ausgestattet werden, sodass der Auflösungsprozess auch optisch nachverfolgt werden kann. Dabei erfolgt die Aufnahme vorzugsweise im Zeitraffer. Gegebenenfalls kann dann für eine Freisetzungsprobe zu einem Messzeitpunkt eine Zuordnung einer Videoaufnahme zu den Analysewerten der UV-Bestimmung sowie der weiteren Analyse erfolgen.

Weitere Einzelheiten sowie Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sowie Systems werden nachfolgend anhand der Zeichnungen zu einigen Ausführungsbeispielen beschrieben. Es zeigen:

Fig. 1 Die gleichzeitige Analyse einer Freisetzungsprobe mit Hilfe einer UV- Vermessung und eines HPLC-Systems mit optionaler Filtration der Probe und Fig. 2 ein an ein Prüfgefäß angeschlossenes Kreislaufsystem, bestehend aus einer Küvette, einem Transfervial sowie einer Pumpe, welche über geeignete Schläuche miteinander verbunden sind.

Gemäß dem Ausführungsbeispiel nach Fig. 1 wird zum Zweck der Analyse einer Freisetzungsprobe zunächst ein mit der Leitung 10 verbundenes Rohr in die Freisetzungsprobe 5 eines Prüfgefäßes 1 eingetaucht und mit Hilfe der Spritze 15 über die Leitungen 10, 12 und 13 eine geeignete Teilmenge der Freisetzungsprobe aus dem Prüfgefäß 1 entnommen und im Speicherschlauch 13 ge- speichert. Nach entsprechender Schaltung der Ventile V2, V3, V4 und V5 kann ein erstes Aliquot der im Speicherschlauch 13 gespeicherten Freisetzungsprobe mit Hilfe der Spritze 15 über die Leitungen 13, 16 und 19 in die Küvette 20, vorzugsweise eine Quarzküvette, eingeleitet werden. Nach dem Umschalten des Ventils V5 kann ein zweites Aliquot der im Speicherschlauch 13 abgelegten Freisetzungsprobe mit Hilfe der Spritze 15 durch die Leitung 22 über ein Rheo- dyneventil in die Leitung 21 gedrückt werden. Nun kann gleichzeitig die in der Küvette 20 befindliche Freisetzungsprobe (erstes Aliquot) UV-spektroskopisch vermessen werden sowie ein zweiter Teil der Probe (zweites Aliquot) auf der HPLC-Säule 25 aufgetrennt werden, wobei der Druck von einer zeichnerisch nicht dargestellten HPLC-Pumpe über die Leitung 24 aufgebaut wird und die Analyse mithilfe eines geeigneten HPLC-Detektors 26 erfolgt.

Anschließend kann nach Schaltung des Ventils V6 frisches Auflösungsmedium über die Leitung 14 in die Spritze 15 aufgezogen werden, sodass die Spritze 15 die in den Leitungen 13, 12 und 10 zurückgebliebenen Anteile an Freisetzungsprobe in das Prüfgefäß 1 zurückdrücken kann. In analoger Weise können entsprechend nach Schaltung der Ventile V2 und V5 auch die Leitungen 16, 19, 22 und 21 sowie das Rheodyneventil mit frischem Auflösungsmedium gespült werden. Sollte eine zusätzliche Filtration der Freisetzungsprobe vor der Vermes- sung nicht erwünscht sein, kann durch entsprechende Schaltung der Ventile V3 und V4 die Probe anstelle durch Leitung 16 auch durch die Leitung 17 ohne Filterstation 18 erfolgen. Im Falle der Verwendung einer Referenzlösung wird gemäß der Fig.1 zunächst ein an die Leitung 1 1 angeschlossenes Rohr in das Gefäß 27 mit einer Referenzlösung eingetaucht und anschließend eine geeignete Menge Referenzlösung mit Hilfe der Spritze 15 in den Speicherschlauch 13 eingezogen. Die wei- tere Analyse erfolgt analog zu der oben dargestellten Vermessung einer Freisetzungsprobe in der Küvette 20 sowie am HPLC-System, wobei in diesem Falle die Standardlösung aus dem Reserveschlauch 13 über die Leitung 17 ohne Filtration transportiert wird. Restliche Standardlösung kann ebenfalls aus den Leitungen 13, 12 und 1 1 in das Gefäß 27 zurückgedrückt werden, wobei ein letzter Rest zur Vermeidung der Verdünnung der Standardlösung aus der Leitung 11 in ein Abfallgefäß 28 gedrückt werden muss.

Fig. 2 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Systems. Bei dieser Variante sind eine Küvette 2 zur UV-spektroskopischen Vermessung, ein Transfervial 3 sowie eine Pumpe 4 in Reihe hintereinander angeordnet und mit geeigneten Schläuchen miteinander verbunden. Somit kann die aus dem Prüfgefäß 1 herausgepumpte Teilmenge der Freisetzungsprobe 5 mit Hilfe eines in die Flüssigkeit eingetauchten Rohres 7 durch die Küvette 2 und das Transfervial 3 hindurch geleitet und wieder zurück in das Prüfgefäß 1 geführt werden. Ein Teil der Freisetzungsprobe 5 des Prüfgefäßes 1 zirkuliert somit kontinuierlich durch die Küvette 2 und das Transfervial 3, wobei die Fließrichtung durch einen Pfeil gekennzeichnet ist. Dabei ist darauf zu achten, dass insbesondere die Verschlauchung der Vorrichtungen so angeordnet ist, dass ein möglichst kleines Volumen an Freisetzungsprobe 5 von dem Kreislaufsystem aus dem Prüfgefäß 1 entnommen wird.

Bei Erreichen eines Messzeitpunktes wird die Pumpe 4 abgeschaltet, sodass die Flüssigkeit im Kreislaufsystem ruht. Dann können eine Vermessung der Teilmenge der Freisetzungsprobe 5 in der Küvette 2 (erstes Aliquot) und eine Entnahme einer Probe (zweites Aliquot) aus dem Transfervial 3 erfolgen. Die Entnahme des zweiten Aliquots aus dem Transfervial 3 kann dabei mit Hilfe einer zeichnerisch nicht dargestellten Kanüle erfolgen, welche durch ein auf dem Transfervial 3 befindlichen Septum gestochen wird. Nach der Entnahme der Probe kann die Pumpe 4 wieder eingeschaltet werden. Die entnommene Probe kann anschließend sofort einer entsprechenden Auftrennung einer HPLC-Säule zugeführt werden oder alternativ zunächst in einem Vial zwischengelagert werden. Der später für diese zwischengelagerte Probe ermittelte Ana- lysenwert kan n d a n n e i nd eutig d em i n d er Küvette ermittelten UV- spektroskopischen Datensatz zugeordnet werden.

Im Falle von mehreren Prüfgefäßen, vorzugsweise acht, in einer Freisetzungstestvorrichtung ist jedem Prüfgefäß 1 die in Fig. 2 dargestellte Kreislaufanord- nung zugeordnet. Das heißt, es wären dann acht UV-Küvetten sowie acht Transfervials und acht Pumpen notwendig. Dabei könnten mehrere Transfer- vials 3 in einem Rack 6 untergebracht werden.

Bezugszeichenliste

1 Prüfbehälter, Prüfgefäß

2 Durchflussküvette, Küvette

3 Transfervial

4 Pumpe

5 Freisetzungsprobe

6 Rack zur Aufnahme von Transfervials

7 Fritte, Filter, Rohr oder Kanüle

10 ,11 ,12 Leitungen

13 Speicherschlauch

14 Leitung

15 Spritze

16 ,17 Leitungen

18 Filter

19 ,21 ,22 Leitungen

20 Küvette

23 Rheodyneventil

24 Leitung

25 HPLC-Säule

26 Detektor für HPLC-Säule

27 Behälter für Standardlösung

28 Abfallbehälter