本发明涉及制备他汀类化合物的方法， 特别涉及制备他汀类化合物的内 酯化方法， 更特别涉及制备辛伐他汀的内酯化方法。 背景技术

高胆固醇血症被认为是造成诸如动脉硬化和冠 心病等缺血性心血管疾病 的最主要的危险因素。 美伐他汀、 洛伐他汀、 普伐他汀和辛伐他汀等化合物 因抑制胆固醇生物合成中的第一个限速酶 HMG-COA还原酶， 使人体内生物 合成的胆固醇减少， 因而被广泛用作降低血浆胆固醇浓度的药物。 这类化合 物被称为他汀类 (statins)化合物， 其以内酯形式存在， 如通式 I所示， 或者以 开环结构的二羟基酸的形式 如通式 II所示。

其中 Z表示 H、 铵、 金属阳离子，

1^是11或 CH ₃ ,

R ₂ 是 CH ₃ 或 OH。

他汀类化合物通常以内酯的形式对患者给药， 随后在体内被水解为活性 代谢物二羟基酸形式。 因此， 需要开发制备他汀类化合物的内酯化方法。 内 酯化反应是一个平衡反应。 为获取高产率的内酯产物需用特定的方法使平 衡 向生成内酯的方向移动， 如下式所示： 二羟基酸（或其铵盐、金属盐） - ~► 内酯 + H ₂ 0 (+NH ₃ 或金属阳离子) 美国专利文献 US4,444,784、 US4,582,915、 US4,820,850、 US6,307,066B ₁ 和 US6,797,381B ₂ 中公开了通过共沸蒸馏或向热的反应溶剂 中通入惰性气体 流来除去水或氨， 使平衡移向内酯。

上述方法都具有在高温下进行反应及反应时间 长等缺点。 二羟基酸对热 敏感， 高温和反应时间延长会使内酯的 3-羟基与游离的二羟基酸进一步酯化， 形成杂质二聚体， 使内酯的总产量及纯度降低。 由于可接受的杂质二聚体水 平应 < 0 .2%, 所以上述方法不利于生产高纯度的他汀类化合 物。

美国专利文献 US4,916,239公开了在与水可混溶的溶剂中 (特别是醋酸介 质)利用强酸催化剂将二羟基酸或其盐转化为� �酯的方法。在一定反应时间后， 向反应混合物中加入适量的水， 使不溶于水的内酯分离出来， 由此移动平衡 并生成后续的内酯。 该法不需要高温， 减少了杂质二聚体的量。 但该方法需 要 1.2-1.5摩尔的诸如曱磺酸、 硫酸、 三氟乙酸等强酸， 需要用大量的强碱中 和及繁瑣的后处理， 不适于工业规模生产且对环境有害。 而且， 为了完成内 酯化， 必须补加额外的水， 导致在已形成的晶体上进一步结晶， 使内酯结构 不均质， 降低纯度。 同时过快或过早地加入水以及水的用量不恰当 时， 均会 4吏反应不彻底, 延长反应时间和后处理时间， 长达 9-12小时， 降低了生产效 率。

美国专利文献 US6,562,984提出了在 CH ₂ C1 ₂ 溶剂中使内酯化试剂曱磺酸 与二羟基酸或其盐的内酯化反应中生成的水形 成水合的配合物。 由于水合的 配合物在溶剂中基本不溶， 因此可以过滤除去。 但是， 该法需要严格的无水 条件， 溶剂 CH ₂ C1 ₂ 需经无水处理，试剂需无水曱蹟酸， 以及反应时需用 CaCl ₂ 干燥管隔绝并吸收空气中水分， 还需要通入氮气保护， 对反应设备及操作要 求严格。 另外， 反应后生成的副产物曱磺酸铵与水的配合物较 粘稠， 难于过 滤， 对环境和操作有一定影响。 因此， 亟需新的制备他汀类化合物的内酯化 方法 发明内容

一方面， 本发明提供了制备他汀类化合物的内酯化方法 ， 其包括在第一 溶剂中， 在存在强酸催化剂和脱水剂的条件下， 使通式 II化合物内酯化， 生 成通式 I化合物。

其中 Z表示 H、 铵、 金属阳离子，

Ri是 H或 d-C ₆ 烷基， 优选 H或 CH ₃ ,

R ₂ 是 CH ₃ 、 OH、 CH ₂ OH、 CH ₂ OC(0)R ₃ 、 CH ₂ OR ₃ 或 COOR ₄ , 优选 CH ₃ 或 OH,

R ₃ 和 R ₄ 独立地选自 H或 C _r C ₆ 烷基。

另一方面， 本发明提供了制备通式 I化合物的方法， 其包括下列步骤： （1) 在第一溶剂中， 在选自有机横酸、 单 代或多 代的乙酸及其混合物的催化 剂和脱水剂并存的条件下， 使通式 II化合物内酯化成通式 I化合物， 其中通 式 II化合物的内酯化无需在加热条件下进行， 通式 I内酯化合物是通过从第 一溶剂中滤除脱水剂后， 蒸除第一溶剂， 再加以分离而获得的； （2)在第二溶 剂中， 将内酯产物结晶；

其中 Z表示 H、 铵、 金属阳离子，

1^是11或 CH ₃ ,

R ₂ 是 CH ₃ 。

本发明提供的制备他汀类化合物的内酯化方法 可以在环境温度下进行， 而且反应时间短、 后处理筒便以及对反应试剂、 反应设备和反应操作没有严 格的要求， 便于实施， 适于工业化大规模生产。 此外， 本发明的制备他汀类 化合物的内酯化方法还可以高收率获得高纯度 的他汀类化合物。 发明详述

本发明制备他汀类化合物的内酯化方法的一实 施方案包括在第一溶剂 中， 在强酸催化剂和脱水剂存在的条件下， 使通式 II化合物内酯化， 生成通 式 I化合物。

其中 Z表示 H、 铵、 金属阳离子，

Ri是 H或 d-C ₆ 烷基， 优选 H或 CH: R ₂ 是 C¾、 OH、 CH ₂ OH、 CH ₂ OC(0)R ₃ 、 CH ₂ OR ₃ 或 COOR ₄ , 优选 CH ₃ 或 OH,

R ₃ 和 R ₄ 独立地选自 H或 C _r C ₆ 烷基。

在上述通式 II化合物中，金属阳离子可以是诸如钠或钾的� ��金属阳离子、 诸如钙或镁的碱土金属阳离子； 优选碱金属阳离子、 碱土金属阳离子和铝阳 离子； 更优选钠离子、 钾离子、 钙离子和铝离子。

在将二羟基酸内酯化的过程中， 当 Z为铵或金属阳离子时， 强酸催化剂 首先中和通式 II化合物中的铵或金属阳离子成强酸的铵盐或� ��属盐， 形成游 离的二羟基酸， 游离的二羟基酸再经催化脱水， 闭环成内酯； 因而强酸催化 剂既是中和剂又是催化剂（以辛伐铵盐和有机 橫酸为例）。

因此， 本发明所用的强酸催化剂可以是无机酸或有机 酸， 只要其酸性足 以催化内酯的形成。 适合的强酸催化剂的实例可以包括但不限于硫 酸、 盐酸、 氢溴酸、 磷酸、 有机橫酸、 曱酸、 α-单卤代或多卤代的 d-C ₈ 烷基羧酸或两种 以上的上述物质的混合物， 所述 原子为氟、 氯、 溴， 优选为氟或氯。 有机 橫酸的实例可以包括但不限于曱橫酸、 乙烷磺酸、 对曱苯橫酸和苯橫酸等， 优选对曱苯橫酸。 代或多 代的 C _r C ₈ 烷基羧酸可以优选为 代或 多卤代的 C _r C ₄ 烷基羧酸， 更优选为 α-单卤代或多卤代的乙酸，所述卤原子为 氟、 氯、 溴， 优选为氟或氯。 所述 α-单卤代或多卤代的乙酸的实例可以包括 但不限于三氟乙酸、 三氯乙酸、 氯乙酸和二氯乙酸等， 优选三氟乙酸。

本发明所用的强酸催化剂可以优选为硫酸、 盐酸、 磷酸、 有机橫酸、 曱 酸、 α-单卤代或多卤代的 d-C ₄ 烷基羧酸以及两种以上的上述物质的混合 物； 更优选有机横酸、 代或多 代的乙酸及其混合物； 还更优选曱横酸、 乙 烷磺酸、 对曱苯橫酸、 苯橫酸、 代或多 代的乙酸及两种以上的上述物 质的混合物； 最优选曱蹟酸、 对曱苯蹟酸、 苯蹟酸、 三氟乙酸、 氯乙酸、 三 氯乙酸及两种以上的上述物质的混合物。

本发明所用的强酸催化剂与通式 II化合物的摩尔比可以为 1.01-1.05: 1。 优选地， 有机磺酸或者 α-单 代或多 代乙酸与通式 II化合物的摩尔比可以 为 1.01-1.05:1。

在本发明的制备他汀类化合物的内酯化方法中 ， 由于使用脱水剂除去通 式 II化合物内酯化成通式 I化合物的反应过程中生成的水， 使平衡移向内酯 的形成， 因此， 反应更加完全， 缩短了反应时间， 减少了副产物二聚体的生 成， 提高了产物的收率和纯度。

本发明所用的脱水剂也称为干燥剂， 其可以包括但不限于硫酸镁、 硫酸 钠、 氯化钙、 分子筛、 硅胶干燥剂、 蒙脱石干燥剂、 活性矿物干燥剂和硫酸 钙等； 可优选硫酸镁、 硫酸钠、 氯化钙和分子筛； 更优选硫酸镁， 最优选无 水硫酸镁。

在本发明的方法中， 脱水剂与通式 II化合物的摩尔比可以为 0.5-2:1。 优 选地， 无水硫酸镁与通式 II化合物的摩尔比可以为 0.5-2:1。

在本发明的方法中， 第一溶剂即反应介质或反应溶剂可以为任何惰 性的 有机溶剂、只要所生成的通式 I化合物在其中可充分溶解， 而脱水剂在内酯化 反应结束后， 经过诸如过滤等筒单的反应操作就可从反应介 质中除去即可。

第一溶剂优选为惰性的、 与水不混溶的有机溶剂， 例如烷烃、 环烷烃、 芳烃、 代烷烃或酯等有机溶剂或者两种以上的上述溶 剂的混合物， 更优选 为无水的、 惰性的、 与水不混溶的有机溶剂。 所述烷烃溶剂的实例可以包括 但不限于正戊烷和正己烷等； 所述环烷烃溶剂的实例可以包括但不限于环戊 烷和环己烷等； 所述芳烃溶剂的实例可以包括但不限于苯、 曱苯、 二曱苯等； 所述 代烷烃的实例可以包括但不限于二氯曱烷、 二氯乙烷、 氯仿等； 所述 酯类溶剂的实例可以包括但不限于乙酸乙酯、 乙酸异丙酯等。 上述溶剂可以 单独使用或者两种或多种溶剂以任意的比例混 合应用于本发明的方法中。 上 述溶剂可以筒单地通过蒸馏来回收， 降低了反应成本。 优选使用二氯曱烷作 为第一溶剂。

在本发明的方法中， 由于采用脱水剂来除去内酯化反应中生成的水 ， 因 此拓宽了强酸催化剂及第一溶剂的选择范围。 在本发明的方法中， 既可以使 用无水的或含有结晶水的强酸催化剂， 也不需要对第一溶剂、 通式 II化合物 和强酸催化剂作无水处理， 更不需要在氮气下， 用干燥管隔绝空气中的水分， 筒化了对反应试剂、 反应催化剂、 反应介质、 反应设备和反应操作的要求。

可以在环境温度下， 优选 10°C-30°C, 更优选 15°C-20°C的温度下进行内 酯化反应。反应的时间取决于强酸催化剂的用 量及其强度，反应时间通常在 2 小时内， 优选为 1-1.5小时。

在本发明制备他汀类化合物的内酯化方法的另 一实施方案中， 所述方法 还包括如下步骤： 在通式 II化合物发生内酯化反应生成通式 I化合物后， 除 去脱水剂并除去第一溶剂， 然后， 在第二溶剂中将所得产物结晶， 得到通式 I 化合物。

内酯化反应结束后， 可以先用计算量的碱（如 NH ₄ HC0 ₃ 、 NaHC0 ₃ 、 KHC0 ₃ 、 （NH ₄ ) ₂ C0 ₃ 、 Na ₂ C0 ₃ 和 K ₂ C0 ₃ 等常用的弱碱)中和过量的强酸， 随后 除去脱水剂， 例如通过过滤除去脱水剂。 或者， 在反应结束后， 可以用饱和 或不饱和的弱碱水溶液进行萃取， 水相中含有水溶性的铵盐或金属盐， 有机 相中含有生成的内酯。 随后， 通过诸如蒸馏等方法除去有机相中的溶剂， 得 到内酯产物。

可见， 在本发明制备他汀类化合物的内酯化方法中， 只需除去脱水剂 (例 如， 通过过滤)并除去反应溶剂 （例如通过蒸馏）， 就得到了粗产物通式 I化合 物， 筒化了后处理的步骤和时间， 使本发明的方法更容易实施并适于工业化 大规模生产。

内酯产物可以经过例如结晶等适当的纯化方法 进行纯化后， 得到所需要 的纯度。 第二溶剂即结晶溶剂可以是单一溶剂或混合溶 剂。 第二溶剂可以为 水、 醇、 烷烃、 环烷烃、 芳烃、 酯、 腈、 酮、 代烷烃或两种以上的上述溶 剂的混合物， 其可以实例包括但不限于水、 曱醇、 乙醇、 正己烷、 环己烷、 苯、 曱苯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯， 乙腈、 丙酮、 二氯曱烷、 二氯乙烷、 氯 仿或两种以上的上述溶剂的混合物， 优选曱醇或乙醇与水或曱苯与环己烷形 成的混合溶剂。

当结晶溶剂优选为乙醇与水或曱苯与环己烷形 成的混合溶剂时， 相对于 lg的通式 II化合物， 可以使用由 8- 10ml的水和 8- 10ml的乙醇组成的混合溶 剂， 或可以使用由 2-3ml的曱苯和 19-21ml的环己烷组成的混合物溶剂。

在本发明的方法中， 可以在 10。C-50。C下， 将通式 I化合物进行结晶， 优 选地在 10。C -50。C下， 可以使用混合溶剂乙醇 /水或曱苯 /环己烷将通式 I化合 物进行结晶。

本领域所属的普通技术人员能够理解通式 I化合物的结晶过程中使用的 第二溶剂并不限于上文中所列举的具体溶剂， 可以根据本发明的公开内容， 晶溶剂，只要该单一溶剂对通式 I化合物是可溶性的， 而对诸如二聚体等杂质 是微溶或不溶的溶剂， 或者该混合溶剂中， 一种溶剂较易溶解通式 I化合物， 而另一种溶剂较难溶解通式 I化合物。

本领域所属的普通技术人员还能够理解通式 I化合物的结晶过程中使用 的第二溶剂与通式 Π化合物的比例不限于上述比例， 可以根据所选择的第二 溶剂的种类来选择合适的第二溶剂与通式 II化合物的比例。

另夕卜，本领域所属的普通技术人员也能够理 解通式 I化合物的结晶过程中 结晶的温度不限于上述温度范围， 可以根据所选择的第二溶剂的种类来选择 合适的结晶温度。

在本发明制备他汀类化合物的内酯化方法的另 一实施方案中， 所述方法 还包括如下步骤： 在通式 II化合物发生内酯化反应生成通式 I化合物后， 除 去脱水剂并除去第一溶剂； 随后， 加入第三溶剂使所得剩余物热溶解， 冷却， 析晶、过滤， 获得通式 I化合物； 然后，在第二溶剂中将通式 I化合物再结晶， 获得更高纯度的通式 I化合物。

第三溶剂可以为烷烃、 环烷烃、 芳烃、 酯、 代烷烃等有机溶剂或两种 以上的上述溶剂的混合物， 只要其对通式 I化合物是可溶性的， 而对诸如二聚 体等杂质是微溶或不溶的， 可以优选为正己烷、 环己烷、 苯、 曱苯、 乙酸乙 酯、 乙酸异丙酯、 二氯乙烷、 氯仿或两种以上的上述溶剂的混合物， 更优选 为环己烷。

在本发明制备他汀类化合物的内酯化方法的再 一实施方案中， 所述方法 包括下列步骤： （1) 在第一溶剂中， 在选自有机橫酸、 单 代或多 代的乙酸 及其混合物的催化剂和脱水剂并存的条件下， 使通式 II化合物内酯化成通式 I化合物， 其中通式 II化合物的内酯化无需在加热条件下进行， 通式 I内酯化 合物是通过从第一溶剂中滤除脱水剂后， 蒸除第一溶剂， 再加以分离而获得 的； （2)在第二溶剂中， 将内酯产物结晶；

其中 Z表示 H、 铵、 金属阳离子，

1^是11或 CH ₃ ,

R ₂ 是 CH ₃ 。

在此实施方案中， 有机磺酸是含结晶水的或无水的有机橫酸， 其可以选 自曱蹟酸、 对曱苯蹟酸、 苯蹟酸或两种以上的上述物质的混合物， 优选对曱 苯蹟酸； 代乙酸可以选自三氟乙酸、 氯乙酸或二氯乙酸， 优选三氟乙酸。 所述有机橫酸或卤代乙酸催化剂与通式 II化合物的摩尔比可以为 1.01 - 1.05： 1。

脱水剂可以是硫酸镁、 硫酸钠、 氯化钙、 分子筛等， 优选无水硫酸镁。 所述脱水剂与通式 II化合物的摩尔比可以为 0.5-2: 1。

第一溶剂可以是惰性溶剂， 优选惰性的、 与水不混溶的溶剂， 更优选无 水的、 惰性的、 与水不混溶的溶剂。 其可以为芳烃类， 例如苯、 曱苯， 或氯 代烷烃类， 例如二氯曱烷、 二氯乙烷， 氯仿， 或乙酸乙酯、 乙酸异丙酯， 或 两种以上的上述溶剂按任意比例组成的混合物 ， 优选二氯曱烷。

内酯化反应的反应温度基本上为环境温度， 反应时间取决于酸的用量及 活性， 反应时间一般在 2小时内， 优选 1 ~ 1.5小时。

结晶溶剂可以是水、 曱醇、 乙醇、 正己烷、 环己烷、 乙酸乙酯、 乙酸异 丙酯， 乙腈， 丙酮、 曱苯、 二氯乙烷、 氯仿或两种以上的上述溶剂的混合溶 剂， 优选乙醇与水或曱苯与环己烷形成的混合溶剂 。

当结晶溶剂优选为乙醇与水或曱苯与环己烷形 成的混合溶剂时， 相对于 lg的通式 II化合物， 可以使用由 8- 10ml的水和 8- 10ml的乙醇组成的混合溶 剂， 或可以使用由 2-3ml的曱苯和 19-21ml的环己烷组成的混合物溶剂。

可以在 10。C-50。C下，将通式 I化合物进行结晶，优选地在 10。C -50。C下， 本发明的制备他汀类化合物的内酯化方法可以 在环境温度下完成内酯化 反应， 缩短了反应时间、 筒化了后处理操作以及对反应试剂、 反应设备和反 应操作的严格要求， 便于工业化大规模实施， 为安全有效的工业化生产方法。 本发明方法制备的他汀类化合物， 特别是辛伐他汀的质量达到 EP、 USP药典 标准或客户要求。 具体实施方式

实施例 1:

1L反应瓶中， 加入辛伐铵盐 100g、 二氯曱烷 800ml、 对曱苯磺酸一水合 物 43.2g及无水硫酸镁 20g, 在 15 ~ 20 °C下搅拌反应混合物， 直至反应终点， 进行反应终点的 TLC监测。然后在反应混合物中加入碳酸氢钠 0.6g及活性炭 10g, 搅拌 30分钟， 过滤， 二氯曱烷洗涤滤饼， 在 45°C下常压蒸除溶剂， 减 压抽除残留溶剂， 再将环己烷 800ml加入剩余物中， 加热至 50°C , 搅拌均匀， 放置， 冷却， 析晶， 过滤， 在 50°C下干燥滤饼 1小时， 获得粗品。

将粗品用乙醇 700ml热溶解后， 加入活性炭 5g脱色 30分钟， 过滤， 用 乙醇 100ml洗涤滤饼， 并将滤液升温至 50°C , 加入去离子水 800ml, 逐渐冷 却至 10°C后析晶， 2小时后过滤， 并用乙醇： 水 (1 : l)100ml洗涤滤饼， 干燥 后获得辛伐他汀 83. lg , 收率为 90.08% , 含量为 99.45% , 二聚体为 0.09%(HPLC)。 实施例 2:

1L反应瓶中， 加入辛伐铵盐 100g, 二氯曱烷 800ml, 苯橫酸 水合物

2

42g及无水硫酸镁 40g, 在 15 ~ 20°C下搅拌反应混合物， 直至反应终点， 进行 反应终点的 TLC监测。然后在反应混合物中加入碳酸氢钠 0.6g及活性炭 10g, 搅拌 30分钟， 过滤， 用二氯曱烷洗涤滤饼， 并在 45 °C下常压蒸除溶剂， 减压 抽除残留溶剂， 再将环己烷 800ml加入剩余物中， 加热至 50°C , 搅拌均匀， 放置， 冷却， 析晶， 过滤， 在 50°C下干燥滤饼 1小时， 获得粗品。 将粗品用乙醇 700ml热溶解后， 加入活性炭 5g脱色 30分钟， 过滤， 用 乙醇 100ml洗涤滤饼， 并将滤液升温至 50°C , 加入去离子水 800ml, 逐渐冷 却至 10°C后析晶， 2小时后过滤， 并用乙醇： 水 (1 : l)100ml洗涤滤饼， 干燥 后获得辛伐他汀 81.9g, 收率为 88.78%, 含量为 99.36%, 二聚体为 0.12%。 实施例 3:

1L反应瓶中，加入辛伐铵盐 100g,氯仿 600ml及无水硫酸镁 15g,在 15 ~ 20°C下在 30 ~ 50分钟内滴加 21.9g曱磺酸的 200ml氯仿溶液， 并在此温度下 继续反应， 直至反应终点， 进行反应终点的 TLC监测。 然后在反应混合物中 加入碳酸氢钠 0.6g及活性炭 10g, 搅拌 30分钟， 过滤， 用氯仿洗涤滤饼， 减 压蒸除氯仿至干。 随后将环己烷 800ml加入剩余物中， 加热至 50°C , 搅拌均 匀， 放置， 冷却， 析晶， 过滤， 干燥滤饼 1小时后， 获得粗品。

将粗品用乙醇 700ml热溶解后， 加入活性炭 5g脱色 30分钟， 过滤， 用 乙醇 100ml洗涤滤饼， 并向滤液中加入去离子水 800ml, 升温至 50°C , 逐渐 渐冷却至 10°C , 待析晶完全后， 过滤， 用乙醇： 水 (1 : l)100ml洗涤滤饼， 干 燥后获得辛伐他汀 81.5g, 收率为 88.33%, 含量为 99.38%, 二聚体为 0.10%。 实施例 4:

1L反应瓶中， 加入辛伐铵盐 100g, 氯仿 800ml, 对曱苯横酸一水合物

43.2g, 无水硫酸镁 20g, 在 15 ~ 20°C下搅拌反应混合物， 直至反应终点， 进 行反应终点的 TLC监测。 随后按实施例 3 所述的相同过程， 获得辛伐他汀 80.2g, 收率为 86.93%, 含量为 99.48%, 二聚体为 0.14%。 实施例 5:

1L反应瓶中， 加入辛伐铵盐 100g, 二氯曱烷 600ml及无水硫酸镁 15g, 于 15 ~ 20°C下在 30 ~ 50分钟内滴加 25.9g三氟乙酸的 200ml二氯曱烷溶液， 并在此温度下继续反应， 直至反应终点， 进行反应终点的 TLC监测。 然后加 入碳酸氢钠 0.6g及活性炭 10g, 搅拌 30分钟， 过滤， 用二氯曱烷洗涤滤饼， 在 45°C下常压蒸除溶剂， 减压抽除残留溶剂， 再将环己烷 800ml加入剩余物 中， 加热至 50°C , 搅拌均匀， 放置， 冷却、 析晶， 过滤， 干燥滤饼后获得粗 口口

将粗品用乙醇 700ml热溶解后， 加活性炭 5g搅拌 30分钟， 过滤， 用乙醇 100ml洗涤滤饼， 然后向滤液中加入去离子水 800ml, 升温至 50°C , 混匀， 逐 渐冷却至 10°C , 待析晶完全后， 过滤， 用乙醇： 水 (1 : l)100ml洗涤滤饼， 滤 饼经干燥后获得辛伐他汀 80.9g, 收率为 87.69%, 含量为 99.52%, 二聚体为 0.07%。 实施例 6:

1L反应瓶中， 加入辛伐铵盐 100g, 二氯曱烷 600ml及无水硫酸镁 15g, 在 15 ~ 20°C下在 30 ~ 50分钟内滴加 29.3g二氯乙酸的 200ml二氯曱烷溶液， 并在此温度下继续反应， 直至反应终点， 进行反应终点的 TLC监测。 随后按 实施例 5所述的相同过程，获得辛伐他汀 80.3g,收率为 87.04%,含量为 99.4%, 二聚体为 0.06%。 实施例 7:

1L反应瓶中， 加入辛伐铵盐 100g, 二氯曱烷 800ml, 氯乙酸 21.5g及无水 硫酸镁 15g, 在室温下搅拌反应混合物， 直至反应终点， 进行反应终点的 TLC 监测。 按照实施例 5所述的相同过程， 获得辛伐他汀 79.2g, 收率为 85.85%, 含量为 99.22%, 二聚体为 0.13%。