Für die Auffindung neuer Wirkstoffe, z. B. für pharmazeutische Produkte, werden zuneh- mend HTS-Methoden (High-Throughput-Screening) eingesetzt, um in kurzer Zeit eine große Bandbreite möglicher Wirkstoffe bezüglich ihrer Wirksamkeit zu testen. Eine Folge dieser neuen Techniken ist die Entwicklung der kombinatorischen Chemie, mit der schnell große Substanzbibliotheken für die Testung bereitzustellen sind. Die automatisierte, kom- binatorische Synthese findet jedoch bisher noch in relativ großen Maßstäben statt (> 1 ml, entsprechend 20 bis 100 mg Produkt). Schon jetzt betragen die für die Testung benötigten Substanzmengen nur noch 5-1 mg und zukünftig werden Substanzmengen in der Testung angestrebt, die < 1 mg Substanz betragen.

Auch die Erzeugung der zu testenden Substanzen durch Methoden der kombinatorischen Chemie wird einer weiteren deutlichen Verkleinerung der Substanzmengen unterliegen, wobei die bisher vorherrschenden, technologischen Ansätze, die aus der klassischen Labortechnik abgeleitet sind, nur noch bedingt weiter verkleinerbar sind.

Für die Anwendung in der kombinatorischen Mikrochemie wird heutzutage bereits ein Sy- stem mit einer Vielzahl solcher Mikroreaktoren erprobt, so daß ganze Testreihen mittels dieser Felder aus Mikroreaktoren durchgeführt werden könnten.

Verbunden mit der angestrebten Verkleinerung dieser Mikroreaktoren ist insbesondere die Zufuhr von Substanzen und Wirkstoffen in die Mischstrecke und die Probenkammer als auch die Entleerung dieser Probenkammer nach den Reaktionen und Synthesen proble- matisch, da sie geeignet sein müssen, sehr kleine Volumina an Substanzen und Wirkstof- fen in die Probenkammern einzubringen.

Derartige Mikroreaktoren für die kombinatorische Chemie werden eine Schlüsseltechnolo- gie in der Wirkstoffforschung der Zukunft darstellen. Die Kosten für ein neues Arzneimittel betragen heute etwa 400-600 Mio. DM, mit steigender Tendenz. Die Wirkstoffsuche stellt dabei einen bedeutenden Kostenfaktor dar, der durch Anwendung von Mikrotechniken und die damit gesteigerte Effizienz deutlich reduziert werden kann. In Zukunft werden sich nur Firmen auf Dauer auf dem Markt durchsetzen können, denen es gelingt schnell genug ko- stengünstig neue Wirkstoffkandidaten aufzufinden.

Ein Mikroreaktorsystem gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1 ist aus der WO 98/16315 A1 bekannt. Darin ist eine Reaktionsmatrix zur kombinatorischen Erzeugung von neuen (Wirkstoff-) Molekülen beschrieben. Die Edukte werden durch Kapillaren mit so ge- ringen Querschnitten, daß sie erst bei Anlegen eines Überdrucks fließen können, in die einzelnen Reaktionsräume gepumpt. Diese Reaktionsräume sind nicht geschlossen.

Ausgehend von der vorstehend geschilderten Problematik und dem vorstehend genannten Stand der Technik liegt der vorliegenden Erfindung insbesondere die Aufgabe zugrunde, ein Mikroreaktorsystem zu schaffen, das für die kombinatorische Mikrochemie geeignet ist, wobei sehr kleine Volumina an Ausgangsmaterial homogen im Reaktor verteilt vorliegen und unter erschwerten Reaktionsbedingungen, wie zum Beispiel erhöhtem Druck und Temperatur, zu Substanzen und Wirkstoffen in den einzelnen Mikroreaktoren umgesetzt und diese dann getestet werden und mit denen es mög ! ich ist, definierte Testreihen in den einzelnen Mikroreaktoren eines solchen Felds aus Mikroreaktoren durchzuführen.

Weiterhin soll ein Verfahren bzw. eine Verfahrensweise angegeben werden, um ein sol- ches System aus Mikroreaktoren mit Substanzen und Wirkstoffen zu befüllen und zu ent- leeren und gezielt unterschiedliche Untersuchungsparameter den einzelnen Proben in den Probenkammern zuzuordnen.

Gelöst wird diese Aufgabe bei einem Mikroreaktorsystem mit den eingangs angegebenen Merkmalen dadurch, daß daß der jeweilige erste und zweite Zulauf in eine Mischstrecke in Form eines Kanalsystems führen, die auslaufseitig in die Probenkammer übergeht, daß jeder erste Zulauf-Verbindungskanal und jeder zweite Zulauf-Verbindungskanal jeweils ein Zulaufende und ein Ablaufende, zwischen denen die jeweiligen ersten Zuläufe bzw. die jeweiligen zweiten Zutäufe angeordnet sind, an denen jeweils ein Absperrventil angeord- net ist, aufweist, und daß jeder Ablauf von der Probenkammer ein Absperrventil aufweist.

Mit dieser Anordnung ergibt sich ein neuartiges Mikroreaktorsystem, mit dem, insbesonde- re durch den Aufbau und die Anordnung der verschiedenen Zulaufkanäle und Ablaufka- näle und der Zulauf-Verbindungskanäle, das für die kombinatorische Mikrochemie beson- ders gut geeignet ist. Insbesondere können Reaktionen und Synthesen mit Reaktorvolu- men von 50 ut und kleiner (z. B. im Bereich von 20 pi), die geeignet sind zur Synthese von Produktmengen kleiner 1-2 mg, durchgeführt werden. Es ergibt sich durch die Anordnung des Reaktorfelds aus n x m Mikroreaktoren eine Matrix von Reaktionskammern, die die simultane Erzeugung von n x m neuen Produkten ermöglichen. Aufgrund der jeweiligen, die einzelnen ersten Zulaufkanäle jeder Reihe Mikroreaktor-Probenkammern verbinden- den Zulauf-Verbindungskanäle und der Verbindung der jeweiligen zweiten Zuläufe jeder Spalte des Felds ist es möglich, systematische Versuchsreihen durchzuführen, indem über die jeweiligen ersten und zweiten Zulauf-Verbindungskanäle Ausgangsverbindungen und Wirkstoffvorläufer den jeweiligen einem Zulauf-Verbindungskanal zugeordneten Reakti- onskammern bzw. den vorgeschalteten Mischstrecken mit einer definierten Substanz zu- geführt werden kann, wobei beispielsweise dann die Substanzart von Reihe zu Reihe ge- ringfügig geändert werden kann. Ein entsprechendes Vorgehen erfolgt beispielsweise bei der Erzeugung eines Wirkstoffs, dessen Verläufer über die den Spalten zugeordneten Verbindungskanälen zugeführt wird, der sich auch in der Zusammensetzung von Spalte zu Spalte definiert ändern kann, so sich daß aufgrund dieses Schemas anhand der Ver- suchsfelder Tendenzen erkennen lassen und Ergebnisse ableitbar sind.

Darüber hinaus ermöglicht der spezielle Aufbau der Mikroreaktoren eine einfache Analyse der Syntheseprodukte über einen direkten Anschluß an ein Kappilarelektrophorese-, ein GC-MS- (Gas-Chromatographie-Massenspektroskopie-) bzw. ein HPLC-MS- (Hochlei- stungs-Flüssigkeits-Chromatographie-Massenspektroskopie-) System. Insbesondere die Anbindung einer direkten ATR-IR- (abgeschwächte Totalreflexion-IR-) Analytik bzw. die Durchführung von laserinduzierten Fluoreszenzmessungen in der Reaktionszelle bzw. der Probenkammer eröffnet neue Möglichkeiten. Auf diese weise kann z. B. eine online- Kontrolle der Synthese bereits im Verlauf der Reaktion erfolgen.

Falls die einzelnen Probenkammern von der Oberseite zugänglich sind, können insbeson- dere auch die Substanzen und Wirkstoffe, die den einzelnen Probenkammern zugeführt werden, definiert mit Strahlung, insbesondere Laserstrahlung, beaufschlagt werden, um so die Proben in den Probenkammern mit unterschiedlicher Wärme, unterschiedlichem Druck oder mit Strahlung unterschiedlicher Wellenlängen, beispielsweise mit ultravioletter Strah- lung, mit infraroter Strahlung und/oder Mikrowellenstrahlung, zur Reaktion zu bringen und zu untersuchen.

Falls Reaktionsenergie in der Probenkammer benötigt wird, wird vorzugsweise mit infra- roter Strahlung eingestrahlt, bevorzugt mit entsprechender Laserstrahlung. Falls Lasere- nergie im UV-Bereich und im sichtbaren Bereich angewandt wird, können Photoreaktionen ausgelöst werden. Die Zuführung von Mikrowellenenergie dient zur direkten Anregung von chemischen Bindungen, wobei der Einsatz von Mikrowellenenergie eine deutliche Be- schleunigung von chemischen Reaktionen mit sich bringt. Falls der Druck in der Proben- kammer erhöht wird, beispielsweise durch die Einstrahlung von Laserenergie und einer daraus resultierenden Verdampfung von Material bzw. einer Ausdehnung des Lösungs- mittels, kann erreicht werden, daß chemische Reaktionen eingeleitet oder beschleunigt werden.

Für die Vornahme der vorstehend aufgeführten Maßnahmen, d. h. das Einstellen der je- weiligen Strahlung, werden bevorzugt die einzelnen Probenkammern mit einer für die Strahlung durchlassigem Material abgedeckt, wozu sich insbesondere Quarzglas eignet.

Durch das Zusammenwirken der angeführten Maßnahmen wird eine Reaktionsbeschteu- nigung gegenüber klassischen Reaktionsbedingungen möglich, die, bedingt durch die de- finierte Handhabung der Mikroreaktormatrix, zur Erzeugung von n x m Verbindungen pro Reaktormatrix führt.

Weiterhin kann eine Reaktionsbeschleunigung auch dadurch erfolgen, daß Ultraschall in die Probenkammer eingestrahlt wird.

Bevorzugt wird das Mikroreaktorsystem so aufgebaut, daß die Probenkammern, die Zu- ) äufe zu den Probenkammern, die Abläufe von den Probenkammern und die Zulauf- Verbindungskanäle in einer mehrere Ebenen bildenden Plattenstruktur gebildet sind. Ge- rade mit diesem Aufbau kann ein sehr feinstrukturiertes System aufgebaut werden, und zwar in einer dreidimensionalen Form, was eine große Variationsmöglichkeit in Bezug auf die jeweiligen Kanake bietet.

Da bevorzugt, wie vorstehend erläutert ist, die Probenkammern der jeweiligen Mikroreak- toren mit einer für die beschriebenen Strahlungsarten transparenten Abdeckung versehen sein sollten, werden die Probenkammern der Mikroreaktoren in der zweiten Ebene einer solchen Plattenstruktur angeordnet, wobei die jeweiligen Probenkammern dann durch eine darüberliegende, die erste Ebene bildende transparente Platte, vorzugsweise eine Platte aus Quarzglas, abgedeckt wird. Die zweiten, dritten oder vierten Ebenen dienen dann da- zu, die Zulauf-Verbindungskanäle aufzunehmen.

Es sollte verständlich werden, daß natürlich weitere Ebenen zwischen den Ebenen, die die Probenkammer der Mikroreaktoren enthalten, und den Ebenen, die die Zulauf- Verbindungskanäle aufnehmen, vorgesehen werden können, falls zusätzliche Kanalstruk- turen erforderlich sind. Senkrecht zu den Plattenebenen werden in einer solchen Platten- struktur vorzugsweise die ersten und zweiten Zuläufe zu den Mischstrecken der Mikrore- aktoren sowie die Abläufe von den Probenkammern der Mikroreaktoren angeordnet.

Um die jeweiligen Probenkammern der einzelnen Mikroreaktoren definiert, d. h. in Bezug auf die Menge, den Zeitpunkt und die Reihenfolge, befüllen und entleeren zu können, weist jeder Ablauf der Probenkammer ein Absperrventil auf. Diese Absperrventile werden, um einen konstruktiv einfachen und miniaturisierbaren Aufbau zu erhalten, bevorzugt in die der Abdeckplatte gegenüberliegenden untersten Platte der Plattenstruktur integriert.

Durch die Absperrventile ist ein Abschließen des Systems möglich, was unter anderem auch eine gasblasenfreie Befüllung zuläßt.

Weiterhin ist es, für eine einfache Strukturierung des Mikroreaktorsystems bevorzugt, die ersten und/oder zweiten Zulauf-Verbindungskanale durch Vertiefungen in den Platten zu bilden, wobei diese Vertiefungen durch die jeweils darüberliegende oder darunterliegende Platte den Kanal bildend abgedeckt werden. Gegebenenfalls ist es auch möglich, die Ka- nalstrukturen durch sich gegenseitig ergänzende Vertiefungen in den jeweiligen einander zugewandten Plattenflächen vorzusehen.

Exakt dimensionierte Kanalstrukturen können mittels Laserbearbeitungstechniken herge- stellt werden. Bevorzugt werden deshalb die unterhalb der Abdeckplatte liegenden Platten aus Kunststoff gebildet. Besonders gut eignen sich dabei Platten aus PEEK (Polyethere- therketon), das chemisch inert ist, aus Polycarbonat, das für wässrige Lösungen geeignet ist und gegenüber PEEK noch leichter mittels Laser zu bearbeiten ist, oder aus Polyimid, das chemisch inert ist und ebenfalls gut mittels Laser zu bearbeiten ist.

Da den einzeinen Probenkammern über die beiden Zuläufe unterschiedliche Substanzen zugeführt werden, beispielsweise Säurechloride und Amine, ist eine gute Vermischung vor der Einbringung in die Probenkammer erforderlich ; diese Mischung kann dadurch erzielt werden, daß die Mischstrecke durch ein spiralförmig gewundenes Kanalsystem gebildet wird, wobei die Zuläufe in das Zentrum der Spirale führen. Eine Alternative hierzu ist eine Mischstrecke, die durch ein mäanderförmig gewundenes Kanalsystem gebildet ist.

Weiterhin sollten die ersten und zweiten Zulauf-Verbindungskanäle einen Kanalquerschnitt im Bereich von 100 bis 400 um aufweisen, wobei das Verhältnis des Querschnitts der je- weiligen Zulauf-Verbindungskanäle zu einem jeweiligen Querschnitt des ersten und zwei- ten Zulaufs im Bereich von 4 : 1 liegen sollte. Hieraus ergeben sich gute Möglichkeiten, sehr geringe Mengen an Substanzen und Wirkstoffen in die Mischstrecken und damit in die Probenkammern einzubringen.

Weiterhin sollten die Probenkammer einen Durchmesser von 4 bis 6 mm, vorzugsweise von etwa 5 mm, aufweisen, wobei das Fülivolumen der Probenkammer etwa 20 pi betra- gen sollte.

Um einen kompakten Aufbau des Mikroreaktorsystems zu erreichen, sollte die Dicke der jeweiligen Platten der Plattenstruktur bei kleiner 2 mm liegen, und die gesamte Dicke der Plattenstruktur sollte dann, senkrecht zu den Ebenen der Platten gesehen, etwa 10 mm betragen.

Um das Mikroreaktorsystem wiederholt im chargenweisen Betrieb einsetzen zu können, um die einzelnen Probenkammern mit definierten Probenmengen befullen zu können und um die einzelnen Proben der Probenkammen automatisiert, beispielsweise zur Übergabe an biologische Screening-Systeme, entleeren zu können, sind einströmseitig der ersten und zweiten Zulauf-Verbindungskanäle Ventile angeordnet, die zwischen einem ersten Eingang zur Zuführung von Substanzen oder Wirkstoffen, einem zweiten Eingang zur Zu- führung von Lösungsmittel oder einem Gas und einem den Zulauf-Verbindungskanal ab- sperrenden Zustand umschaltbar sind.

Auch sollten die Absperrventile in den Abläufen von der Probenkammer in einer festge- legten Reihenfolge in Reihe derart miteinander verbunden und derart umschaltbar sein, daß die Proben aus den entsprechenden Probenkammern der einzelnen Reaktoren in ei- nen Schlauch, zu späteren Analyse-oder Dokumentationszwecken, nacheinander einfull- bar sind. Um in einen solchen Schlauch und/oder die Reaktor-bzw. Probenkammer zufüh- ren zu können, weist jedes Absperrventil einen weiteren Eingang zum Zuführen einer sol- chen Spüllösung in den Schlauch auf. Besonders bevorzugt ist hierbei, das jeweilige Ab- sperrventil so auszuführen, daß es jeweils sechs Strömungsdurchgänge besitzt, wobei jeweils zwei dieser Strömungsdurchgänge, eine Zuführung und eine Abführung bildend, so miteinander verbindbar sind, daß drei voneinander getrennte Durchlaufstrecken einrichtbar sind. Hieraus ergeben sich die Möglichkeiten, über das Ventil die Proben aus den einzel- nen Probenkammern abzuführen und in einen Schlauch einzufullen oder einer Analyseein- richtung zuzuführen oder den Reaktor zu reinigen, um einige wesentlichen zu nennen.

In einem einfachen Aufbau ist das Absperrventil eine um eine Achse drehbare Ventil- scheibe, in der die Strömungsdurchgänge um den Umfang in gleichen Winkelabstanden verteilt angeordnet sind, wobei durch Drehung der Ventilscheibe um deren Achse die Strömungsdurchgänge unterschiedlichen Durchlaufstrecken zwischen den einzelnen Strömungsdurchgängen durch deren Verbindung miteinander zuordenbar sind. Zwei sol- cher Durchlaufstrecken werden dann bevorzugt mit einem Pufferschlauch, einen fortlau- fenden Strömungsweg bildend, verbunden.

Weitere Vorteile und Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Be- schreibung von Ausführungsbeispielen anhand der Zeichnung. In der Zeichnung zeigt Figur 1 schematisch einen Mikroreaktor mit Probenkammer und mäanderförmig aus gebildeter Mischstrecke, Figur 2 eine der Figur 1 entsprechende Darstellung eines Mikroreaktors, allerdings mit spiralförmig verlaufender Mischstrecke, Figur 3 einen Ausschnitt eines Mikroreaktorsystems mit einem Plattenaufbau und vier angedeuteten Mikroreaktoren, Figur 4 eine Draufsicht auf die Platte der Figur 3 der zweiten Ebene, die die Proben- kammern und Mischstrecken der Mikroreaktoren enthält, Figur 5 eine Draufsicht auf die Platte der dritten Ebene der Figur 3, die die ersten Zulauf-Verbindungskanäle enthält, wobei am Anfang und am Ende der jeweiligen Verbin- dungskanäle jeweils ein Ventil vorgesehen ist, Figur 6 eine Draufsicht auf die Platte der vierten Ebene der Figur 4, die die zweiten Zulauf-Verbindungskanäle enthält, wobei am Anfang und am Ende der jeweiligen Verbin- dungskanäle jeweils ein Ventil vorgesehen ist, Figur 7 eine Ausführungsform eines Ventils, das jedem vertikal verlaufenden Ablauf- kanal der Figur 3 zugeordnet ist, Figur 8A das Ventil der Figur 7 in einer ersten Stellung, in der ein Pufferschlauch mit Strömungsdurchgängen des Ventils verbunden ist, Figur 8B das Ventil der Figur 7 bzw. der Figur 8A in einer zweiten Stellung, in der der Pufferschlauch mit anderen Strömungsdurchgängen des Ventils verbunden ist, Figur 8C den Pufferschlauch bzw. Aufbewahrungsschlauch, wie er mit jeweiligen Pro- dukten aus verschiedenen Probenkammern der Mikroreaktoren gefüllt ist, wobei die jewei- ligen Produkte durch Spüllösungsmittel und Stickstoff getrennt sind, Figur 9 ein weiteres Ventil, vergleichbar mit dem Ventil der Figur 7, wobei allerdings die einzelnen Strömungsdurchgänge in einer gegenüber dem Ventil der Figur 7 geänder- ten Form so zugeordnet sind, daß sich andere Durchlaufstrecken ergeben, Figuren 1 OA und 10B jeweils zwei der Ventile, wie sie in Figur 9 zu sehen sind, wobei je- des Ventil jeweils mit einem Pufferschlauch verbunden ist und wobei die beiden Ventile wiederum durch einen Verbindungsschlauch verbunden sind, Figur 10B die Anordnung der Figur 10A, allerdings in einer unterschiedlichen Stellung der Ventile, wodurch sich andere Zuordnungen der Pufferschläuche und des Verbin- dungsschlauchs zu den Strömungsdurchgangswegen und den entsprechenden Durchlauf- strecken ergeben, Figur 11 einen Pufferschlauch bzw. Aufbewahrungsschtauch, der, entsprechend Figur 8C, mit Produkt, Spüllösungsmittel und Stickstoff gefüllt ist, Figur 12 schematisch eine Anordnung der den jeweiligen Abläufen aus den Proben- kammern zugeordneten Ventile, wobei die dargestellten Ventile denjenigen entsprechen, die anhand der Figuren 7,8A und 8B gezeigt sind, die so miteinander verbunden sind, daß die Proben aus den einzelnen Probenkammern hintereinander in einen Schlauch zur Do- kumentation eingeführt werden können, und Figur 13 schematisch eine Analysenanordnung für ein Mikroreaktorsystem.

Zwei typische Mikroreaktoren, wie sie in dem erfindungsgemäßen Mikroreaktorsystem eingesetzt werden können, sind in den Figuren 1 und 2 schematisch dargestellt, wobei die beiden Mikroreaktor-Ausführungen mit den Bezugzeichen 1 und 2 bezeichnet sind. Derar- tige Mikroreaktoren besitzen eine Probenkammer 3, eine Mischstrecke 4 in Form eines Kanalsystems, einen ersten Zulauf 5, einen zweiten Zulauf 6 einströmseitig der Misch- strecke 4 sowie einen Ablauf 7 von der Probenkammer 3. Der Ablauf 7 ist hierbei an einer Seite der Probenikammer 3 angeordnet, die der Verbindungsstelle 8 mit der Mischstrecke gegenüberliegt.

Solche Mikroreaktoren 1,2 dienen dazu, Substanzen und Wirkstoffe zu erzeugen und zu testen. Über den jeweiligen ersten Zulauf 5 und zweiten. Zulauf 6 können die jeweiligen Substanzen und Wirkstoffe dosiert zugeführt werden, die dann die jeweiligen Mischstrek- ken 4 durchlaufen, bevor sie in die Probenkammer 3 des Reaktors eintreten. Wesentlich ist, daß die zugeführten Substanzen und Wirkstoffe in der Mischstrecke 4 ausreichend gemischt werden. Um dies zu erreichen, ist die Mischstrecke 4 des Mikroreaktors 1 der Figur 1 mäanderförmig ausgebildet, während die Mischstrecke 4 des Mikroreaktors 2 der Figur 2 spiralförmig aufgebaut ist, wobei im Zentrum dieses spiralförmigen Aufbaues die beiden Zuläufe 5,6 in die Mischstrecke 4 einmünden. In dem Kanalsystem der Misch- strecke 4 werden vorzugsweise zusätzliche, nicht näher dargestellte Strömungswiderstän- de vorgesehen, beispielsweise Flächenelemente, die den Kanalquerschnitt verengen und wieder erweitern, um dadurch starke Verwirbelungen und eine entsprechende Vermi- schung der zugeführten Substanzen und Wirkstoffe zu erreichen. Die in die Probenkam- mer 3 eingefüllten, miteinander vermischten Substanzen/Wirkstoffe können dann Testrei- hen unterworfen werden, beispielsweise indem sie mit Strahlung geeigneter Wellenlänge bestahit werden, mit Wärme beaufschlagt werden und/oder geänderten Drücken ausge- setzt werden. Die Proben werden dann, nach Beendigung der Behandlung, über die jewei- ligen Abläufe 7 entleert, um sie anschließend Messungen und Analysen zu unterwerfen und/oder sie zur Dokumentation aufzubewahren.

Für die kombinatorische Mikrochemie ist es erforderlich, definierte Testreihen zum einen mit unterschiedlichen Substanz/Wirkstoff-Mengenverhaltnissen und/oder unterschiedlichen Behandlungsparametern durchzuführen. Hierzu wird ein Mikroreaktorsystem eingesetzt, das eine Vielzahl von Mikroreaktoren aufweist, die in einer Matrix aus n Reihen und m Spalten angeordnet sind, wie dies in der Figur 3 angedeutet ist. In Figur 3 ist ein derartiges Mikroreaktorsystem, mit dem Bezugszeichen 9 bezeichnet, gezeigt. In diesem System 9 sind jeweilige Mikroreaktoren eingesetzt sind, die dem Mikroreaktor 2 entsprechen, der in Figur 2 dargestellt und vorstehend erläutert ist. Allerdings sind, zur besseren Veranschau- lichung und zur Klarheit, nur vier solcher Mikroreaktoren 2 gezeigt.

Das Mikroreaktorsystem 9 ist in Form einer Plattenstruktur aufgebaut, wobei sich die Plattenebenen in der x-, y-Ebene erstrecken, während sie in der z-Richtung übereinander- gestapelt sind. Die einzelnen Platten dieser Plattenstruktur sind von der oberen Platte nach unten mit den Bezugszeichen 10,11,12,13 und 14 bezeichnet.

Die einzelnen Mikroreaktoren 2, die in Figur 3 auf der Oberseite angedeutet sind, befinden sich in der ersten Plattenebene 15 zwischen den beiden Platten 10 und 11, wobei die vor- dere, in der x-z-Ebene aufgespannte Fläche des Mikroreaktorsystems 9 einen Schnitt entlang von zwei Mikroreaktoren 2 durch deren Probenkammer 3, Mischstrecke 4 sowie den jeweiligen Ablaufen bzw. Abtaufkanäten 7 darstellt. Diese erste Plattenebene 15 ist darüberhinaus in Figur 4, als Draufsicht auf die zweite Platte 11, dargestellt. In dieser Dar- stellung weist die Matrix aus den einzelnen Mikroreaktoren 2n Reihen A,-A4 und m Spalten, B,-B6, auf, so daß sich eine n*m Matrix in diesem Beispiel von 4*6 = 24 Mikro- reaktoren 2 ergibt.

Die einzelnen Mikroreaktoren 2 sind mittels Laserabtrag durch Vertiefungen in der Ober- flache der Platte 11 gebildet, d. h. sowohl die Vertiefung, die die Probenkammer 3 bildet, als auch die Vertiefungen der Mischstrecke 4 sowie die Kanäle für den ersten und den zweiten Zulauf 5,6 und den Ablauf 7. Auf diese Weise können diese Vertiefungen sehr fein und exakt strukturiert werden ; als ein geeignetes Material für sowohl die erste Platte 10 als auch die weiteren Platten 11,12,13 und 14 wird Polycarbonat, PEEK (Polyethere- therketon) oder Polyimid eingesetzt.

Während die Probenkammer 3 und die Mischstrecke 4 in der ersten Plattenebene 15, d. h. in der x-y-Ebene, liegen, verlaufen die ersten Zu ! äufe 5, die zweiten Zuläufe 6 und die Ablaufe 7 jeweils in der z-Richtung, d. h. senkrecht zu den jeweiligen Plattenebenen.

Die zweite Platte 11, die in Figur 4 in einer Draufsicht gezeigt ist, ist durch die erste Platte 10 (siehe Figur 3) abgedeckt, die bevorzugt aus Quarzglas gebildet ist, d. h. aus einem für Laserstrahlung transparenten Material.

Figur 5 zeigt eine Draufsicht auf die dritte Platte 12, d. h. die zweite Plattenebene 16. Die Figur 6 zeigt dagegen eine Draufsicht auf die vierte Platte 13, d. h. die dritte Plattenebene 17 in Figur 3.

Wie in Figur 6 zu erkennen ist, sind in der Oberfläche der vierten Platte 13, d. h. in der dritten Plattenebene 17, erste Zulauf-Verbindungskanäle 18, in y-Richtung verlaufend, ausgebildet, die die jeweiligen ersten Zuläufe 5 zu den jeweiligen Mischstrecken 4 der je- weiligen Mikroreaktoren der m Spaiten B,, B2, B3, B4,41B und B6 verbinden. Während die jeweiligen ersten Zuläufe 5 jedes einer Spalte zugeordneten Mikroreaktors 2 über die er- sten Zulauf-Verbindungskanäle 18 miteinander strömungsmäßig verbunden sind, sind die jeweiligen zweiten Zuläufe 6 der jeweiligen Mikroreaktoren 2, die einer der n Reihen zuge- ordnet sind, d. h. den Reihen A,, A2, A3 und A4, jeweils über einen zweiten Zulauf- Verbindungskanal 19 verbunden, die in der Oberfläche der dritten Platte 12, d. h. in der zweiten Plattenebene 16, liegen, so daß die jeweiligen zweiten Zuläufe 6 der einer der n Spalten zugeordneten Mikroreaktoren über jeweils einen gemeinsamen zweiten Zulaufka- nal 19 miteinander verbunden sind.

Es sollte an dieser Stelle angemerkt werden, daß die Strukturen in den jeweiligen Platte- nebenen 15,16 und 17 nicht im Maßstab dargestellt sind, um die Lage der ersten und zweiten Zulauf-Verbindungskanale 18 und 19 sowie der ersten und zweiten Zuläufe 5 und 6 deutlicher zeigen zu können.

Die Probenkammern 3 der jeweiligen Mikroreaktoren 1 besitzen einen Durchmesser von etwa 5 mm und eine Tiefe von 1 mm ; die jeweiligen ersten und zweiten Zuläufe 5,6 haben einen Durchmesser von etwa 100 um, während die jeweiligen ersten und zweiten Zulauf- Verbindungskanäle 18 und 19 eine Breite von 400 um besitzen. Es ist darauf zu achten ist, daß das Verhältnis des Querschnitts der jeweiligen Zulauf-Verbindungskanäle 18,19 zu dem Querschnitt des jeweiligen ersten und zweiten Zulaufs 5,6 im Bereich von etwa 4 : 1 liegt.

Wie anhand der Figuren 4,5 und 6 zu erkennen ist, können über die durch jeweiligen er- sten Zulauf-Verbindungskanäle 18 und die jeweils über die zweiten Zulauf-Verbindungs- kanäle verbundenen ersten Zuläufe 5 und die zweiten Zuläufe 6 gleichzeitig Substanzen und/oder Wirkstoffe zugeführt werden. Zum definierten Befüllen der ersten und zweiten Zulauf-Verbindungskanäle 18 und 19 sind jeweils an einem Zulaufende 20 und einem Ab- laufende 21, zwischen denen die jeweiligen ersten und zweiten Zuläufe der m Spalten und n Reihen liegen, Absperrventile 22 und 23 eingebaut. Während es sich bei den Ventilen 22 an dem jeweiligen Zulaufende 20 der ersten und zweiten Zulauf-Verbindungskanäle 18,19 um Ventile mit zwei Anschlüssen handelt, zwischen denen das Ventil, zusätzlich zu einem Absperrzustand, umschaltbar ist, sind die jeweiligen Absperrventile 23 an dem Ablaufende 21 der jeweiligen ersten und zweiten Zulauf-Verbindungskanäle 18,19 solche, die zwi- schen einer Ablaufstellung und einem Absperrzustand umschaltbar sind. Die jeweiligen Absperrventile 22 an dem Zulaufende 20 der jeweiligen ersten und zweiten Zulauf- Verbindungskanäle 18 und 19 dienen entweder zur Zufuhr von Wirkstoffen/Substanzen über den einen Zulauf, während der jeweilige andere Zulauf dieser Absperrventile 22 zur Zuführung von Lösungsmitteln oder einem Gas, beispielsweise Argon oder Stickstoff, dient. Die an den jeweiligen Ablaufenden 21 liegenden Absperrventile 23 werden im Ge- gensatz dazu geschlossen oder geöffnet, um die Mikroreaktoren definiert befullen zu kön- nen, indem sie definiert zwischen der Durchlaßstellung und Schließstellung eingestellt werden.

Wie in Figur 3 dargestellt ist, wird die Plattenstruktur auf der Unterseite des Plattenstapels durch eine fünfte Platte 14, die als Endplatte dient, abgeschlossen. Die jeweiligen Ablaufe von den Mikroreaktoren 2 führen senkrecht durch den gesamten Plattenstapel bis zur Un- terseite dieser fünften Platte 14 hindurch. Den Enden dieser Ablaufe 7 sind jeweils weitere Absperrventile zugeordnet, wie sie in zwei unterschiedlichen Ausführungsformen in den Figuren 7 und 9, mit den Bezugszeichen 24 und 25 bezeichnet, schematisch dargestellt sind. Diese weiteren Absperrventile 24 und 25 besitzen eine Ventilscheibe 27, die um eine Achse 28 drehbar ist. Um den Umfang dieser Ventilscheibe 27 gleichmäßig verteilt befin- den sich sechs Strömungsdurchgänge, jeweils mit Sr, S2, S3, S4, S5 und S6 bezeichnet.

Jeweils zwei dieser Strömungsdurchgänge sind so miteinander verbindbar, daß sich drei voneinander getrennte Durchlaufstrecken, in Figur 7 Spi-s S3-S4 und S5-S6 und in Figur 9 S-S2, S3-S6 und S4-S5, ergeben Wie anhand der Figuren 5 und 6 zu erkennen ist, werden für eine n*m Matrix zur Zufüh- rung der Produkte 2m + 2n Ventile benötigt, d. h. im Falle der Anordnung, wie sie in den Figuren 4,5 und 6 zu sehen ist, die vier Reihen und sechs Spalten aufweist, insgesamt zwanzig Ventile 22,23 für eine Reaktormatrix mit 4*6 = 24 Mikroreaktoren. Durch den speziellen Aufbau mit jeweils einem Absperrventil 22 am Zulaufende 20 und einem Ab- sperrventil 23 am Abiaufende 21 der jeweiligen Zulauf-Verbindungskanäle 18,19 können diese Kapillaren mit Edukt, d. h. einem Ausgangsprodukt, gefüllt werden, ohne daß dieses in die Reaktoren aufsteigt. Anschließend wird das jeweilige auslaßseitige Ventil 23 ge- schlossen und das Produkt wird durch eine Mikromembranpumpe, die dem einen Einiaß der jeweiligen Absperrventile 22 zugeordnet ist, in definierter Menge über die Zuläufe 6 in die Mischstrecken 4 und von da aus in die Probenkammern 3 der Mikroreaktoren 2 ge- drückt. Ein entsprechender Vorgang wird auch über die vertikalen Zulauf-Verbindungs- kanäle 18 der Figur 6, die mit den ersten Zuläufen 5 in Verbindung stehen, vorgenommen.

Danach werden diese horizontalen Kapillaren mit Lösungsmitte ! gespü ! t, das über die je- weils anderen Zufuhrkanale der einlaufseitigen Absperrventile 22 zugeführt wird. Ab- schließend wird der Eduktrest aus den senkrecht aufsteigenden Kapillaren 5,6 und aus den statischen Mischern mit Lösungsmittel vollständig in den jeweiligen Reaktionsraum bzw. die Probenkammer 3 hineingedrückt. Die Mikroreaktoren 2 sind dann vollständig durch das Lösungsmittel in den Kapillaren druckdicht abgeschlossen (wobei die auslauf- seitgen Absperrventile 23 sowie die Absperrventile an den Auslassen der Ablaufe 7 ge- schlossen sind) und für chemische Reaktionen einsatzbereit. Hierbei tritt eine Rückdiffusi- on durch die Kapillaren aus einem Reaktor in den nächsten Reaktor durch das Kapillarsy- stem während der kurzen Reaktionszeit nicht auf. Nach der beendeten Reaktion wird das Kapillarsystem mit Argon gespult ; anschließend wird das Produkt mit Argon durch die Ab- läufe 7 aus den Probenkammern 3 herausgedrückt.

Wie im Rahmen der Beschreibungseinleitung bereits beschrieben wurde, können unter- schiedliche Versuche mit den Substanzen und Wirkstoffen in den einzelnen Probenkam- mern 3 durchgeführt werden, indem zum Beispiel unterschiedliche Reaktionen ausgehst werden. Hierzu ist es von Vorteil, daß die einzelnen Probenkammern 3 der jeweiligen Mi- kroreaktoren 2 des Mikroreaktorsystems mit einer Quarzglasplatte abgedeckt sind, d. h. mit einer Platte, die für Strahlung bestimmter Wellenlängen transparent ist, beispielsweise für infrarote Strahlung, ultraviolette Strahlung oder Mikrowellenstrahlung, die mittels Laser in die Probenkammer über die Quarzglasplatte eingestrahit werden kann.

Um die jeweiligen Probenkammern 3 der Mikroreaktoren 2 auf der Auslaßseite, d. h. an den jeweiligen Ablaufen 7, abzudichten, könnte eine Ventilplatte vorgesehen werden, die durch seitliche Verschiebung die 24 Ablauf-Kapillaren 7 der Anordnung, wie sie in den Fi- guren 4 bis 6 gezeigt ist, abdichtet. Den einzelnen Ablaufen 7 kann, zum Entleeren der Probenkammern 3 nach Abschluß der chemischen Reaktionen, eine Mikrotiterplatte zuge- ordnet werden, so daß in diese Mikrotiterplatte, mit insgesamt 24 Aufnahmevertiefungen, der Inhalt der Probenkammern 3 eingefüllt werden kann, um diese Proben anschließend zu analysieren oder in solchen Miktrotiterplatten aufzubewahren und zu dokumentieren.

Insbesondere für einen automatisierten, chargenweisen Betrieb des Mikroreaktorsystems 9, wie es in den Figuren 3 bis 6 gezeigt ist, wird jedem Ablauf 7 jedes Mikroreaktors 2 ein Sechsfach-Ventil, wie es die Figuren 7 und 9 zeigen, zugeordnet.

Zum Entladen des Mikroreaktorsystems 9 wird dann zunächst, unter Verwendung des weiteren Absperrventils 24, wie es in Figur 7 gezeigt ist, in der Stellung, die die Figur 8A zeigt, die Durchlaufstrecke S,-S2 mit dem Ablauf 7 des Mikroreaktors 2 verbunden (über S,) und in einen Puffershlauch (Kapillare) 29, der mit dem Strömungsdurchgang S2 ver- bunden ist, gedrückt. In dieser Stellung ist das andere Ende des Pufferschlauchs mit dem Strömungsdurchgangsweg S5 und damit mit der Durchlaufstrecke S5-S6 verbunden. Dieser Vorgang mit einer Stellung des weiteren Absperrventils 24 entsprechend Figur 8A wird synchron mit den Inhalten aller Probenkammern 3 durchgeführt. Danach werden diese weiteren Absperrventile 24 durch eine Drehung der Ventilscheibe 27 um 60° in eine Stel- lung gebracht, so daß die einzelnen Pufferschläuche 29 in Reihe geschaltet sind, so daß die Produkte dann nacheinander das Kapillarsystem verlassen. Die Inhalte bzw. Produkte der einzelnen Probenkammern können dann in einem Kapillarschlauch fortlaufend einge- führt werden, wie dies in den Figuren 8C und 11 dargestellt ist. Zur Trennung der jeweili- gen Produkte (durch einen schwarzen Abschnitt in den Figuren 8 C und 11 gekennzeich- net) sind jeweils eine Schutzgasblase, beispielsweise Stickstoff (weißer Abschnit, sowie ein Tropfen reinen Lösungsmittels (schraffierter Abschnitt) zwischen den Fraktionen vor- gesehen.

Diese Verfahrensweisen unter Einsatz der Absperrventile 24, wie sie anhand der Figuren 7 bis 8 C erläutert sind, sind auch mit der Ausführung des Absperrventils 25, wie dies in den Figuren 9 bis 11 dargestellt ist, durchführbar, mit dem Unterschied, daß die jeweiligen Durchlaufstrecken den sechs Strömungsdurchgängen S, S2, S3, S4, S5 und S6 in einer anderen Reihenfolge zugeordnet sind. Im Gegensatz zu der Darstellung der Figuren 8A und 8B sind in den Figuren 10A und 10B jeweils zwei der weiteren Absperrventile 25 ge- zeigt, die zwei unterschiedlichen Reaktoren zugeordnet sind, beispielsweise einem Reak- tor Br und einem Reaktor B2, wobei die Figur 10A jeweils eine Ventilstellung zeigt, in der die Pufferschläuche 29 mit den Inhalten der jeweiligen Probenkammern 3, dem Gas und der Spülmittellösung gefüllt werden, mit einem zusätzlichen Verbindungsschlauch 30, der in Strömungsrichtung gesehen den jeweiligen Strömungsdurchgang S5 des einen Ab- sperrventils 25 mit dem Strömungsdurchgangsweg S4 des nächsten Absperrventils 25 verbindet, wobei dann über die Durchlaufstrecke S4-S5 der Strömungsdurchgangsweg S5 dieses nächsten Absperrventils 25 mit dem nächsten Verbindungsschlauch 30 verbunden wird. Das letzte Absperrventil 25 des Felds führt dann in einen Aufbewahrungsschlauch 31 (dargestellt in den Figuren 11 bzw. 8C), in dem dann die jeweiligen Produkte nacheinan- der, und definiert zuordenbar, ebenfalls durch Spüllösungsmittel und Stickstoff in diesem Beispiel getrennt, aufbewahrt werden. Die Folge der jeweiligen Absperrventile 25, die den jeweiligen Abläufen 7 der Mikroreaktoren A, Ar2, Ar3, A 4 einer Reihe zugeordnet sind, sind zunächst in einer Art und Weise miteinander verbunden, wie dies in Figur 10A darge- stellt ist, während dann die einzelnen Reihen wiederum miteinander verbunden sind, wie dies anhand der Absperrventile, als B,... B6 bezeichnet, dargestellt ist, wobei in diesem Fall Absperrventile 24 gezeigt sind, die denjenigen der Figuren 7 und 8 entsprechen.

In den Figuren 8A, 8B sowie 10A und 10B sind die jeweiligen Anschlüsse, die den Strö- mungsdurchgängen S, bis S6 zugeordnet sind, mit"Reaktor"als Zuführung von dem Re- aktor (über die jeweiligen Abläufe 7), mit"Feed"als Zuführung, mit"Out"zum Abführen zu dem nächsten Absperrventil und mit"Purge"zum Entleeren bzw. mit"Waste"für eine Ab- fallentsorgung bezeichnet.

Figur 13 zeigt schematisch eine Anordnung des Reaktionsauslasses eines Felds aus Mi- kroreaktoren mit sechs Reihen A, bis A6 und vier Spalten B, bis B4 mit einer sechsfach parallelen Kapillarelektrophorese, einer FTIR Diamantzelle für eine Fourier Transforma- tions-infrarot-Spektroskopie, mit angedeuteten RGC/APLC-MS Einrichtungen sowie einer die Produktverteilung darstellenden Platte, die in den x-y-Richtungen bewegbar ist.

Durch die Besonderheit der Ansteuerung der Auslaßventile wird eine Online- Reaktionskontrolle ermöglicht, indem die Produkte direkt den Analysegeräten zugeführt werden können (unter Zugrundelegung insbesondere des Aufbaus der Figur 12).

Die jeweiligen Produkte jeder Probenkammer jedes Mikroreaktors können definiert doku- mentiert werden ; als Aufbewahrung der jeweiligen Inhalte der Mikroreaktoren bieten sich, wie vorstehend erwähnt, Mikrotiterplaften oder Kapillarschläuche, wie sie in den Figuren 8C und 11 zu sehen sind, an.