Die vorliegende Erfindung betrifft einen Kit, umfassend mindestens ein Mikronadelsystem und mindestens eine Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, wobei die mindestens eine Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff vorzugsweise einen oralen Dünnfilm umfasst, diesen Kit zur Verwendung in der Behandlung eines Patienten, die Verwendung eines Mikronadelsystems zur Verminderung der Permeationsbarriere einer Mucosa für mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff und ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, wobei zunächst ein Mikronadelsystems auf eine Stelle einer Mucosa eines Patienten aufgebracht und wieder entfernt wird, und anschließend ein oraler Dünnfilm, umfassend mindestens eine Matrixpolymer und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, auf die Stelle der Mucosa, auf die das Mikronadelsystem aufgebracht und wieder entfernt worden ist, aufgebracht wird oder wobei das Mikronadelsystem gleichzeitig mit einer Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff auf die Mucosa aufgebracht wird. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein bioabbaubares Mikronadelsystem, umfassend mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff und mindestens ein bioabbaubares Polymer.

Pharmazeutisch aktive Wirkstoffe können über die Mucosa mit entsprechenden Darreichungsformen verabreicht werden. Geeignet sind hierzu beispielsweise orale Dünnfilme.

Orale Dünnfilme (OTFs) sind dünne, mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthaltende Filme, die direkt an eine Mucosa (Schleimhaut), vorzugsweise die Mundschleimhaut, angelegt werden und sich vorzugsweise dort auflösen. Dabei handelt es sich insbesondere um dünne wirkstoffhaltige Filme auf Polymerbasis, die, wenn sie auf eine Schleimhaut, insbesondere die Mundschleimhaut, aufgebracht werden, den Wirkstoff direkt in diese abgeben.

Diese Darreichungsform hat den Vorteil, dass der Wirkstoff größtenteils durch beispielsweise die Mundschleimhaut resorbiert wird und damit der „First-Pass- Metabolismus", der bei der konventionellen Darreichungsform eines Wirkstoffs in Tablettenform auftritt, vermieden wird. Der Wirkstoff kann dabei in dem Film gelöst, emulgiert oder dispergiert werden.

Aufgrund der guten Gefäßversorgung und der starken Durchblutung der Mundschleimhaut in diesem Bereich, findet insbesondere dort eine rasche Resorption des Wirkstoffs statt.

Der Resorptionsweg über die Mundschleimhaut zeichnet sich somit durch eine relativ schnelle Wirkstoffpassage oder auch Wirkstoffpermeation aus.

So kann beispielsweise nach Applikation eines nikotinhaltigen OTF bereits nach zwei Minuten eine wirksame Steigerung des Blutdruckes als pharmakologischer Nachweis gemessen werden.

Deshalb werden OTFs auch bevorzugt für Indikationen angewendet, die einen schnellen Wirkungseintritt erfordern, wie z.B. Schmerzen, Übelkeit, Schwindel, Krampfanfälle, Herzstillstand aber auch Regulierung des Bluthochdruckes oder des Blutzuckerspiegels.

Andere geeignete Darreichungsformen umfassen beispielsweise textile Träger, z.B. aus Baumwolle oder Cellulose, die mit einer Lösung oder Suspension des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs getränkt werden. Geeignet sind hier beispielsweise medizinische Tamponaden, wie sie u.a. in der Zahnmedizin eingesetzt werden.

Als Lösungsmittel bieten sich hierbei Nelkenöl bzw. dessen Hauptkomponente Eugenol, Lavendelöl bzw. dessen Hauptkomponente Linalool, Methylsalicylat oder ethanolische Mischungen mit Glycerin und Limonen an.

Nelkenöle umfassen das Nelkenblütenöl, das Nelkenblätteröl und das Nelkenstilöl und werden in der Regel durch Wasserdampfdestillation aus den verschiedenen Pflanzenteilen des Gewürznelkenbaumes, Syzygium aromaticum (Myrtaceae), gewonnen.

Geeignete Wirkstoffmengen, die in solchen textilen Trägern vorhanden sind, betragen beispielsweise 50 g pro 100 g Textilträger.

Da die Mucosa eine sehr hydrophile Permeationsbarriere darstellt (sie besteht zu mehr als 90% aus Wasser), sollten die dort zu applizierenden Wirkstoffe mindestens gut wasserlöslich und damit in der Regel eher hydrophil als lipophil sein. Dies kann beispielsweise durch die Verabreichung von pharmazeutisch verträglichen Salzen von Arzneiwirkstoffen erreicht werden. Beispielsweise wären hier die gut wasserlöslichen Hydrochloride der Opioidbasen Fentanyl und Buprenorphin, die anstelle der Basen selbst, insbesondere zur Behandlung von Durchbruchsschmerzen eingesetzt werden, zu nennen.

Allerdings existieren nicht zu allen kovalenten und lipophilen Arzneiwirkstoffen entsprechende hydrophile Salze. Solche Arzneiwirkstoffe wie z.B. Riociguat zur Behandlung des pulmonalen Bluthochdruckes oder Tetrahydrocannabinol (THC) zur Schmerzbehandlung können deshalb in nicht ausreichender Menge zur mucosalen Resorption gebracht werden.

Diesem Resorptionsweg verschließen sich normalerweise auch Wirkstoffe mit einem Molekulargewicht >300 g/mol oder größer > 1000 g/mol, wie beispielsweise Proteine, wie Insulin, trotz ausreichender Wasserlöslichkeit.

Um diese Wirkstoffe dennoch in ausreichender therapeutisch wirksamer Menge zur mucosalen Resorption zu bringen, ist es vorteilhaft die Permeationsbarriere der Mucosa kurzzeitig und reversibel zu vermindern. Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde eine Möglichkeit bereitzustellen, die Permeationsbarriere der Mucosa kurzzeitig und reversibel zu vermindern, um so eine vorteilhafte Resorption von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, insbesondere von lipophilen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, insbesondere mit einem logP von größer als 3 oder pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit einem Molekulargewicht > 300 g/mol, zu verbessern.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch einen Kit, umfassend mindestens ein Mikronadelsystem und mindestens eine Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, insbesondere einem oralen Dünnfilm, umfassend mindestens ein Matrixpolymer und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, gelöst.

Die Verwendung von Mikronadeln hat den Vorteil, dass die Permeationsbarriere der Mucosa kurzfristig und reversibel herabgesetzt wird und somit eine vorteilhafte Resorption von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, insbesondere von lipophilen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, vorzugsweise mit einem logP von größer als 3 oder pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit einem Molekulargewicht > 300 g/mol, ermöglicht wird.

In der folgenden Beschreibung der Erfindung kann der Begriff „umfassend" auch „bestehend aus" bedeuten.

Unter dem Begriff Mikronadeln werden Nadeln, vorzugsweise aus einem harten Material, mit einer Länge von 5 bis 1000 pm verstanden. Das Verhältnis von Länge zu Durchmesser beträgt vorzugsweise 5: 1 bis 1000: 1.

Der erfindungsgemäße Kit ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung einen oralen Dünnfilm umfasst, wobei der orale Dünnfilm ein Matrixpolymer und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff umfasst.

Der orale Dünnfilm kann einschichtig oder mehrschichtig ausgebildet sein.

Der erfindungsgemäße Kit ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Matrixpolymer ein wasserlösliches und/oder wasserquellbares Polymer umfasst. Wasserlösliche und/oder wasserquellbare Polymere umfassen chemisch sehr unterschiedliche, natürliche oder synthetische Polymere, deren gemeinsames Merkmal ihre Löslichkeit bzw. Quellbarkeit in Wasser oder wässrigen Medien ist.

Der erfindungsgemäße Kit ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Matrixpolymer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Stärke und Stärkederivaten, Dextranen, Cellulosederivaten, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen, Poly(lactid-co-glycoid), Hyaluronsäure, Polyethylenoxidpolymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycolen, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und natürlichen Gummen, wobei diese Gruppe nicht abschließend ist.

Besonders bevorzugt sind Hyaloronsäure, Cellulosederivate, Alginate und/oder Poly(lactid-co-glycoid), da sie Polymere biologischen Ursprungs sind und von daher pharmazeutisch verträglich sein sollten.

Der in dem erfindungsgemäßen oralen Dünnfilm enthaltene mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff unterliegt prinzipiell keiner Beschränkung.

Der erfindungsgemäße Kit ist vorzugsweise aber dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP > 3 und/oder mit einem Molekulargewicht von größer als 300 g/mol umfasst.

Der erfindungsgemäße Kit ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen logP > 2, vorzugsweise größer als 2,2 oder 2,4 oder 2,6 oder 2,8 oder 3,0 oder 3,2 oder 3,4 oder 3,6 oder 3,8 oder 4 oder 4,2 oder 4,4 oder 4,6 oder 4,8 oder 5 oder 6 oder 7 aufweist.

Der n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient K _ow (auch Schreibweisen wie Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient sind gebräuchlich und korrekt) ist ein dem Fachmann bekannter dimensionsloser Verteilungskoeffizient, der das Verhältnis der Konzentrationen einer Chemikalie in einem Zweiphasensystem aus n-Octanol und Wasser angibt und damit ein Maß für die Hydrophobizität bzw. Hydrophilität eines Stoffes ist. Der logP-Wert ist der dekadische Logarithmus des n-Octanol- Wasser-Verteilungskoeffizienten K _ow . Dabei gilt: rSi und log P = log = log c ₀ ^Sl - c _w ^Sl , w mit c ₀ ^Si = Konzentration einer Chemikalie in der octanolreichen Phase und Cw ^Si = Konzentration einer Chemikalie in der wasserreichen Phase.

Kow ist größer als eins, wenn eine Substanz besser in fettähnlichen Lösungsmitteln wie n-Octanol löslich ist, und kleiner als eins, wenn sie besser in Wasser löslich ist. Entsprechend ist log P positiv für lipophile und negativ für hydrophile Substanzen.

Bevorzugt weist der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff ein Molekulargewicht von mehr als 300g/mol oder mehr als 1000 g/mol, vorzugsweise von mehr als 1500 g/mol oder von mehr als 2000 g/mol, insbesondere von mehr als 2500 g/mol oder von mehr als 3000 g/mol oder von mehr als 3500 g/mol oder von mehr als 4000 g/mol oder von mehr als 4500 g/mol oder von mehr als 5000 g/mol auf.

Der erfindungsgemäße Kit ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff eine Wasserlöslichkeit von weniger als 1,0 mg/ml vorzugsweise von weniger als 0,5 mg/ml oder 0,1 mg/ml oder 0,05 mg/ml oder 0,001 mg/ml (bei 20°C) aufweist.

Der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff in dem erfindungsgemäßen Kit ist vorzugsweise aus der Gruppe, bestehend aus Hypnotica, Sedativa, Antieleptica, Weckaminen, Psychoneurotropica, Neuroleptika, Neuro- Muskelblockern, Antispasmodica, Antihistaminica, Antiallergica, Cardiotonica, Antiarrhythmica, Diuretica, Hypotensiva, Vasopressoren, Antitussiva, Expectorantia, Analgetica, Thyroidhormonen, Sexualhormonen, Glucocorticoidhormonen, Antidiabetica, Antitumor-Wirkstoffen, Antibiotica, Chemotherapeutica, Narcotica, Anti-Parkinson-Wirkstoffen, Antialzheimer- Wirkstoffen und/oder Triptanen ausgewählt, wobei diese Gruppe nicht abschließend ist.

Bevorzugt umfasst der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff Riociugat, Tetrahydrocannabinol, Cannabidinol, Dronabinol, Thyroidhormone und/oder Insulin, da sich diese Wirkstoffe bisher einem erfolgreichen parenteralen Darreichungsweg entzogen haben.

Bevorzugt umfasst der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen Wirkstoff aus der Gruppe der Notfallmedikamente. Diese Notfallmedikamente sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Adrenalin, Amiodaron, antidiuretisches Hormon, Apomorphin, Atropin, Butylscopolaminiumbromid, Clonazepam, Dantrolen, Dexamethason, Diazepam, Entolimod, Etomidat, Flumazenil, Furosemid, Glucagon, Glucocorticoide, Glucose, Haloperidol, Heparin, Ketamin, Levosalbutamol, Lidocain, Lorazepam, Metoprolol, Midazolam, Morphin, Naloxon, Nitroglycerin, Obidoximchlorid, Orciprenalin, organische Nitrate, Propofol, Salbutamol, Terbutalin, Theophyllin, Tokolytikum, Trimedoximbromid und/oder Urapidil.

Die Menge von Wirkstoff in dem oralen Dünnfilm hängt von dessen Art ab und beträgt üblicherweise 0,01 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms.

Es kann von Vorteil sein, dass der orale Dünnfilm außerdem noch mindestens einen Hilfsstoff, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe, geschmacksmaskierende Mittel, Tenside, Enhancer, pH-Regulatoren, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel und/oder Weichmacher, enthält.

Diese Hilfsstoffe sind vorzugsweise jeweils in einer Menge von 0,001 bis 20 Gew.- % in dem oralen Dünnfilm enthalten.

Das Flächengewicht des oralen Dünnfilms beträgt vorzugsweise etwa 40 bis 300 g/m ² , besonders bevorzugt etwa 100 bis 250 g/m ² .

Die Herstellung eines solchen oralen Dünnfilms ist dem Fachmann bekannt. Geeignete Herstellungsverfahren umfassen das Lösen bzw. Dispergieren des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs und des mindestens einen Matrixpolymers in einem geeigneten Lösungsmittel bzw. Dispersionsmittel und das anschließende Ausstreichen und Trocknen dieser Lösung oder Dispersion, um einen oralen Dünnfilm zu erhalten. Ein Mikronadelsystem, auch Mikronadelarray genannt, umfasst vorzugsweise ein System, umfassend eine Vielzahl an Mikronadeln an einem Träger. Die Nadeln, die vorzugsweise eine Länge von 5 pm bis 1000 pm aufweisen, können aus unterschiedlichen Materialien, wie Keramik, Stahl, Polymeren oder SiCh bestehen.

Der erfindungsgemäße Kit ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem ein Mikronadelsystem auf Basis von Glas, SiCh, Stahl, Keramik, Stärke und Stärkederivaten, Dextranen, Cellulosederivaten, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalkoholen, Poly(lactid-co-glycoid), Hyaluronsäure, Polyethylenoxidpolymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycolen, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und natürlichen Gummen, ist, wobei diese Gruppe nicht abschließend ist.

Besonders bevorzugt sind dabei Mikronadelsysteme auf Basis von Hyaloronsäure, Cellulosederivate, Alginate und/oder Poly(lactid-co-glycoid), da sie Polymere biologischen Ursprungs sind und von daher pharmazeutisch verträglich sein sollten (ausgenommen spezifische allergische Reaktionen auf diese Stoffe). Geeignete Mikronadelsysteme sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in der US7658728, der US7785301 oder der US8414548, deren Inhalt hiermit vollumfänglich einbezogen ist, beschrieben. Geeignete Mikronadelsysteme sind beispielsweise unter dem Handelsnamen „AdminPatch" von der Firma „nanobioSciences" (CA, USA) erhältlich.

Der erfindungsgemäße Kit ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem Mikronadeln mit einer Länge von 100 pm bis 600 pm, vorzugsweise von 250 pm bis 350 pm, besonders bevorzugt von etwa 300 pm aufweist.

Der erfindungsgemäße Kit ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem 30 bis 400, vorzugsweise 200 bis 250 Mikronadeln pro cm ² aufweist. Der erfindungsgemäße Kit ist in einer anderen Ausführungsform vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem 39 Mikronadeln pro cm ² aufweist.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch das erfindungsgemäße Kit, wie vorstehend beschrieben, zur Verwendung in der Behandlung eines Patienten.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung eines Mikronadelsystems, wie vorstehend beschreiben, zur Verminderung bzw. Erniedrigung der Permeationsbarriere einer Mucosa für mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff.

Gemäß dieser Verwendung umfasst eine Mucosa insbesondere die menschliche Mundschleimhaut.

Der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff gemäß dieser Verwendung ist dabei wie vorstehend definiert zu verstehen.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, umfassend die Schritte a) Aufbringen eines Mikronadelsystems auf eine Stelle einer Mucosa eines Patienten, b) Entfernen des Mikronadelsystems und c) Aufbringen eine oralen Dünnfilms, umfassend mindestens ein Matrixpolymer und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, auf die Stelle der Mucosa, auf die das Mikronadelsystem in Schritt a) aufgebracht und in Schritt b) wieder entfernt worden ist.

Die Mucosa umfasst vorzugsweise die menschliche Mundschleimhaut.

Das Mikronadelsystem und der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff sind wie vorstehend definiert zu verstehen.

Das Mikronadelsystem wird vorzugsweise mit einem Druck von 1 bis 5N, vorzugsweise etwa 3N auf die Mucosa des Patienten gedrückt.

Die Andruckzeit beträgt vorzugsweise 2 bis 20 see, besonders bevorzugt 5 bis 15 see und insbesondere etwa 10 see. Danach wird das Mikronadelsystem entfernt und vorzugsweise innerhalb von 5 bis 15 see, vorzugsweise innerhalb von 5 see, der orale Dünnfilm auf dieselbe Stelle aufgebracht.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, umfassend die Schritte a) Aufbringen eines Mikronadelsystems auf eine Stelle einer Mucosa eines Patienten, b) gleichzeitiges Aufbringen einer Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff auf die Seite des Mikronadelsystems, die nicht die Mucosa kontaktiert.

Die Mucosa umfasst vorzugsweise die menschliche Mundschleimhaut.

Das Mikronadelsystem und der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff sind wie vorstehend definiert zu verstehen.

Das Mikronadelsystem wird vorzugsweise mit einem Druck von 1 bis 5N, vorzugsweise etwa 3N auf die Mucosa des Patienten gedrückt.

Bei der Darreichungsform zur transmukosalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff kann es sich beispielsweise um einen textilen Träger, wie eine in der Zahnmedizin verwendeten Tamponade, handeln, der mit einer Lösung oder Suspension des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs getränkt ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein bioabbaubares Mikronadelsystem, umfassend mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff und mindestens ein bioabbaubares Polymer.

Die Verwendung eines solchen bioabbaubaren Mikronadelsystems hat den Vorteil, dass die Permeationsbarriere der Mucosa kurzfristig und reversibel herabgesetzt wird und somit eine vorteilhafte Resorption von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, insbesondere von lipophilen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, vorzugsweise mit einem logP von größer als 3 oder pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit einem Molekulargewicht > 300 g/mol, ermöglicht wird. Unter dem Begriff Mikronadeln werden Nadeln, vorzugsweise aus einem harten Material, mit einer Länge von 5 bis 1000 pm verstanden. Das Verhältnis von Länge zu Durchmesser beträgt vorzugsweise 5: 1 bis 1000: 1.

Nach der Verabreichung des Mikronadelsystems, löst sich dieses im Mund des Patienten auf und setzt dabei den enthaltenen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff frei.

Das erfindungsgemäße bioabbaubare Mikronadelsystem ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Mikronadelsystem Mikronadeln mit einer Länge von 100 pm bis 500 pm, vorzugsweise von 250 pm bis 350 pm und/oder 50 bis 400, vorzugsweise 200 bis 250 Mikronadeln pro cm ² aufweist.

Das erfindungsgemäße bioabbaubare Mikronadelsystem ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine bioabbaubare Polymer ein Polymer auf Zucker-, Hyaloron- oder Polyvinylpyrrolidon-Basis ist.

Der in dem erfindungsgemäßen bioabbaubaren Mikronadelsystem enthaltene mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff unterliegt prinzipiell keiner Beschränkung.

Das erfindungsgemäße bioabbaubare Mikronadelsystem ist vorzugsweise aber dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP > 3 und/oder mit einem Molekulargewicht von größer als 300 g/mol umfasst.

Das erfindungsgemäße bioabbaubare Mikronadelsystem ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen logP > 2, vorzugsweise größer als 2,2 oder 2,4 oder 2,6 oder 2,8 oder 3,0 oder 3,2 oder 3,4 oder 3,6 oder 3,8 oder 4 oder 4,2 oder 4,4 oder 4,6 oder 4,8 oder 5 oder 6 oder 7 aufweist.

Der n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient K _ow (auch Schreibweisen wie Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient sind gebräuchlich und korrekt) ist ein dem Fachmann bekannter dimensionsloser Verteilungskoeffizient, der das Verhältnis der Konzentrationen einer Chemikalie in einem Zweiphasensystem aus n-Octanol und Wasser angibt und damit ein Maß für die Hydrophobizität bzw. Hydrophilität eines Stoffes ist. Der logP-Wert ist der dekadische Logarithmus des n-Octanol- Wasser-Verteilungskoeffizienten K _ow . Dabei gilt: rSi und log P = log = log c ₀ ^Sl - c _w ^Sl , w mit c ₀ ^Si = Konzentration einer Chemikalie in der octanolreichen Phase und Cw ^Si = Konzentration einer Chemikalie in der wasserreichen Phase.

Kow ist größer als eins, wenn eine Substanz besser in fettähnlichen Lösungsmitteln wie n-Octanol löslich ist, und kleiner als eins, wenn sie besser in Wasser löslich ist. Entsprechend ist log P positiv für lipophile und negativ für hydrophile Substanzen.

Bevorzugt weist der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff ein Molekulargewicht von mehr als 300 g/mol oder mehr als 1000 g/mol, vorzugsweise von mehr als 1500 g/mol oder von mehr als 2000 g/mol, insbesondere von mehr als 2500 g/mol oder von mehr als 3000 g/mol oder von mehr als 3500 g/mol oder von mehr als 4000 g/mol oder von mehr als 4500 g/mol oder von mehr als 5000 g/mol auf.

Das erfindungsgemäße bioabbaubare Mikronadelsystem ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff eine Wasserlöslichkeit von weniger als 1,0 mg/ml vorzugsweise von weniger als 0,5 mg/ml oder 0,1 mg/ml oder 0,05 mg/ml oder 0,001 mg/ml (bei 20°C) aufweist.

Bevorzugt liegt der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff in dem bioabbaubaren Mikronadelsystem nicht in Form eines Salzes vor.

Der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff in dem erfindungsgemäßen bioabbaubaren Mikronadelsystem ist vorzugsweise aus der Gruppe, bestehend aus Hypnotica, Sedativa, Antieleptica, Weckaminen, Psychoneurotropica, Neuroleptika, Neuro-Muskelblockern, Antispasmodica, Antihistaminica, Antial lergica, Cardiotonica, Antiarrhythmica, Diuretica, Hypotensiva, Vasopressoren, Antitussiva, Expectorantia, Analgetica, Thyroidhormonen, Sexualhormonen, Glucocorticoidhormonen, Antidiabetica, Antitumor-Wirkstoffen, Antibiotica, Chemotherapeutica, Narcotica, Anti-Parkinson-Wirkstoffen, Antialzheimer-Wirkstoffen und/oder Triptanen ausgewählt, wobei diese Gruppe nicht abschließend ist. Bevorzugt umfasst der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff Riociugat, Tetrahydrocannabinol, Cannabidinol, Dronabinol, Thyroidhormone, Apomorphinhydrochlorid, Adrenalin-Hydrogentartrat und/oder Insulin, da sich diese Wirkstoffe bisher einem erfolgreichen parenteralen Darreichungsweg entzogen haben.

Bevorzugt umfasst der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen Wirkstoff aus der Gruppe der Notfallmedikamente. Diese Notfallmedikamente sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend Adrenalin, Amiodaron, antidiuretisches Hormon, Apomorphin, Atropin, Butylscopolaminiumbromid, Clonazepam, Dantrolen, Dexamethason, Diazepam, Entolimod, Etomidat, Flumazenil, Furosemid, Glucagon, Glucocorticoide, Glucose, Haloperidol, Heparin, Ketamin, Levosalbutamol, Lidocain, Lorazepam, Metoprolol, Midazolam, Morphin, Naloxon, Nitroglycerin, Obidoximchlorid, Orciprenalin, organische Nitrate, Propofol, Salbutamol, Terbutalin, Theophyllin, Tokolytikum, Trimedoximbromid und/oder Urapidil.

Die Menge von Wirkstoff in dem erfindungsgemäßen bioabbaubaren Mikronadelsystem hängt von dessen Art ab und beträgt üblicherweise 0,01 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms.

Es kann von Vorteil sein, dass das erfindungsgemäße bioabbaubare Mikronadelsystem außerdem noch mindestens einen Hilfsstoff, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe, geschmacksmaskierende Mittel, Tenside, Enhancer, pH-Regulatoren, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel und/oder Weichmacher, enthält.

Diese Hilfsstoffe sind vorzugsweise jeweils in einer Menge von 0,001 bis 20 Gew.- % in dem oralen Dünnfilm enthalten.

Vorzugsweise ist in dem erfindungsgemäßen bioabbaubaren Mikronadelsystem Eugenol als Enhancer vorhanden.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein bioabbaubares Mikronadelsystem wie vorstehend beschrieben zur Verwendung als Arzneimittel. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein bioabbaubares Mikronadelsystem wie vorstehend beschrieben zur Verwendung als Arzneimittel zur Applikation auf der Mundschleimhaut eines Säugetiers, insbesondere zur Applikation auf der menschlichen Mundschleimhaut.

Beschreibung der Figuren

Figur 1: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen einer gesättigten

Riociugat-Lösung in Nelkenöl am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 1. Der Wirkstoffflux nach Vorbehandlung mit einem Mikronadelsystem ist im Vergleich zur Verabreichung ohne Vorbehandlung um den Faktor 2,0 höher.

Figur 2: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen einer gesättigten

Humaninsulin-Lösung in natürlichem Humanspeichel am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 2. Ein Wirkstoffflux konnte nur nach Vorbehandlung mit einem Mikronadelsystem beobachtet werden. Ohne Vorbehandlung war kein permeierter Wirkstoff zu detektieren.

Figur 3: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen einer gesättigten

Tetrahydrocannabinol-Lösung in Nelkenöl am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 3. Ohne Vorbehandlung konnte erst nach 3 Stunden permeierter Wirkstoff detektiert werden. Dieser Wert war im Vergleich zur vorbehandelten Mucosa um Faktor 5 geringer.

Figur 4: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen einer gesättigten

Cannabidiol-Lösung in Nelkenöl am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 3. Der Wirkstoffflux nach Vorbehandlung mit einem Mikronadelsystem ist im Vergleich zur Verabreichung ohne Vorbehandlung um den Faktor 2,0 höher.

Figur 5: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen eines direkt in die Mucosa applizierten und sich selbstauflösenden Mikronadelsystems beladen mit Sumatriptan-Succinat am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 5. Das Vergleichsbeispiel war das gleiche System, aber invers appliziert, d.h. mit der Nadelseite nach oben und nicht in die Mucosa eindringend. Um den in vivo Anpressdruck in der Mundhöhle zu simulieren, wurden die Mikronadelsysteme sowohl im Vergleichsais auch im Erfindungsbeispiel von oben mit Bleikugeln als Gewichte beschwert. Der Wirkstoffflux mit dem in die Mucosa appliziertem Mikronadelsystem ist im Vergleich zum System ohne Eindringen in diese um den Faktor 2,0 höher. Der 1. Permeationswert nach 10 min ist für das Erfindungsbeispiel um etwa den Faktor 4 höher gegenüber dem Vergleichsbeispiel.

Figur 6: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen eines direkt in die Mucosa applizierten und sich selbstauflösenden Mikronadelsystems beladen mit Adrenalin-Hydrogentartrat am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 6. Das Vergleichsbeispiel war das gleiche System, aber invers appliziert, d.h. mit der Nadelseite nach oben und nicht in die Mucosa eindringend. Um den in vivo Anpressdruck in der Mundhöhle zu simulieren, wurden die Mikronadelsysteme sowohl im Vergleichsais auch im Erfindungsbeispiel von oben mit Bleikugeln als Gewichte beschwert. Der Wirkstoffflux mit dem in die Mucosa appliziertem Mikronadelsystem ist im Vergleich zum System ohne Eindringen in diese um den Faktor 4 höher.

Figur 7: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen eines direkt in die Mucosa applizierten und sich selbstauflösenden Mikronadelsystems beladen mit Salbutamol-Sulfat am in vitro Mucosa-ModeW gemäß Beispiel 7. Das Vergleichsbeispiel war das gleiche System, aber invers appliziert, d.h. mit der Nadelseite nach oben und nicht in die Mucosa eindringend. Um den in vivo Anpressdruck in der Mundhöhle zu simulieren, wurden die Mikronadelsysteme sowohl im Vergleichsais auch im Erfindungsbeispiel von oben mit Bleikugeln als Gewichte beschwert. Der Wirkstoffflux mit dem in die Mucosa appliziertem Mikronadelsystem ist im Vergleich zum System ohne Eindringen in diese um den Faktor 2 höher.

Figur 8: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen eines direkt in die Mucosa applizierten und sich selbstauflösenden Mikronadelsystems beladen mit Apomorphin-Hydrochlorid am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 8. Das Vergleichsbeispiel war das gleiche System, aber invers appliziert, d.h. mit der Nadelseite nach oben und nicht in die Mucosa eindringend. Um den in vivo Anpressdruck in der Mundhöhle zu simulieren, wurden die Mikronadelsysteme sowohl im Vergleichsais auch im Erfindungsbeispiel von oben mit Bleikugeln als Gewichte beschwert. Der Wirkstoffflux mit dem in die Mucosa appliziertem Mikronadelsystem ist im Vergleich zum System ohne Eindringen in diese um den Faktor 3 höher.

Figur 9: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen eines direkt in die Mucosa applizierten und sich selbstauflösenden Mikronadelsystems beladen mit Sumatriptan-Base am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 9. Das Vergleichsbeispiel war das gleiche System, aber invers appliziert, d.h. mit der Nadelseite nach oben und nicht in die Mucosa eindringend. Um den in vivo Anpressdruck in der Mundhöhle zu simulieren, wurden die Mikronadelsysteme sowohl im Vergleichsais auch im Erfindungsbeispiel von oben mit Bleikugeln als Gewichte beschwert. Ein Wirkstoffflux konnte im Vergleichsbeispiel nicht gemessen werden. In dem in die Mucosa appliziertem Mikronadelsystem konnte hingegen ein hoher Wirkstoffflux beobachtet werden.

Figur 10: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen eines Ulipristalacetat haltigen oralen Dünnfilms am in vitro Mucosa-Modell gemäß Beispiel 10. Ein Wirkstoffflux konnte nur nach Vorbehandlung mit einem Mikronadelsystem beobachtet werden. Ohne Vorbehandlung war kein permeierter Wirkstoff zu detektieren.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von nicht beschränkenden Beispielen erläutert.

Beispiele

Die folgenden Testreihen mit den jeweils ausgewählten Wirkstoffen wurden im Rahmen einer typischen in v/tro-Permeation mittels Franz-Diffusionszellen (Volumen 10 mL) bei 37°C durchgeführt. Zu vorbestimmten Wechselzeiten wurde das jeweils verwendete Akzeptormedium komplett durch ein Neues ausgetauscht und der Gehalt an permeierter Wirkstoffmenge in diesen Akzeptorlösungen mittels HPLC bestimmt.

Die verwendeten Donor- bzw. Akzeptormedien wurden jeweils mit Hinblick auf die Löslichkeit der Beispielwirkstoffe gewählt

Die verwendeten Donor-Lösungen wurden für die Beispiele 1-3 direkt auf die Mucosa-Oberfläche mittels Pipetten appliziert. Die Menge der Donorlösungen betrugen für die Beispiel-wirkstoffe 1, 2 und 3 jeweils 150 pl.

Als Mikronadelsystem in den Beispielen 1 bis 4 und 10 wurde ein kommerzielles System, das unter dem Handelsnamen „AdminPatch™" der Firma „nanobioSciences" (CA, USA) aus Stahl verwendet.

Der Anpressdruck betrug 3 N per Daumendruck, kontrolliert über eine Tafelwaage. Die Anpresszeit betrug 10 see.

Die Länge der Mikronadeln betrug in den Beispielen 1 bis 4 und 10 jeweils 600 pm. Auf einer Fläche von 0,785 cm ² waren insgesamt 187 Mikronadeln angebracht (Mikronadeldichte = 238 pro cm ² ).

Für Beispiel 4 wurde die Donor-Lösung auf bzw. in die verwendete Zahnarzttamponade (Länge und Durchmesser jeweils 1cm) injiziert (900 pl). Auf die Unterseite der Tamponade wurde das Mikronadelsystem fixiert und dieses zusammen senkrecht durch den Kopf der Franzzellen auf die Mucosa-Oberfläche appliziert und durch einen geeigneten Stopfen in fester Position und mit moderatem Druck fixiert.

In den Beispielen 5 bis 9 wurden mit Wirkstoff beladene bioabbaubare Mikronadelsysteme mittels Franz-Diffusionszellen, wie oben beschrieben, untersucht. In Beispiel 10 wurde ein wirkstoffhaltiger oraler Dünnfilm auf die analog zu den Beispielen 1 bis 3 mit dem Mikronadelsystem „AdminPatch™" (Nadellänge 600 pm) vorbehandelte Mucosa-Oberfläche appliziert.

Die Ergebnisse der Permationsstudien mit den unterschiedlichen Wirkstoffen sind in den Figuren 1 bis 10 dargestellt.

Beispiel 1

Permeationsstudie mit Riociguat

Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 5,5) und einem Zusatz von 2% Gew.-% Tween® 20 als organischer Lösungsvermittler für die Aufrechterhaltung von „sink"-Bedingungen eingesetzt, (sink = aktuelle Löslichkeit zum Zeitpunkt t eines Wirkstoffes in einem Akzeptormedium von max. 30 % seiner Sättigungslöslichkeit in diesem Akzeptormedium)

Als Donorlösung wurde eine gesättigte Lösung von Riociguat in Nelkenöl (Primavera® bio Nelkenknospe, Oy-Mittelberg, Deutschland) eingesetzt.

Als Hautmodell wurde dermatomisierte Haut aus der Speiseröhre eines Schweins mit einer Schichtdicke von 400pm verwendet.

Die Ergebnisse der Permationsstudie sind in Figur 1 dargestellt.

Beispiel 2

Permeationsstudie mit Humaninsulin

Als Akzeptormedium wurde 0,025 molarer HEPES-Puffer (pH 7,4) verwendet.

Als Donorlösung wurde eine gesättigte Lösung von Humaninsulin in natürlichem Human-Speichel eingesetzt. Als Hautmodell wurde dermatomisierte Haut aus der Speiseröhre eines Schweins mit einer Schichtdicke von 400pm verwendet.

Die Ergebnisse der Permationsstudie sind in Figur 2 dargestellt.

Beispiel 3

Permeationsstudie mit Tetrahydrocannabinol (THC)

Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 5,5) und einem Zusatz von 2% Gew.-% Tween® 20 als organischer Lösungsvermittler für die Aufrechterhaltung von „sink"-Bedingungen eingesetzt.

Als Donorlösung wurde eine gesättigte Lösung von Tetrahydrocannabinol in Nelkenöl (Primavera® bio Nelkenknospe, Oy-Mittelberg, Deutschland) eingesetzt.

Als Hautmodell wurde dermatomisierte Haut aus der Speiseröhre eines Schweins mit einer Schichtdicke von 400pm verwendet.

Die Ergebnisse der Permationsstudie sind in Figur 3 dargestellt.

Beispiel 4

Permeationsstudie mit Cannabidiol (CBD)

Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 5,5) und einem Zusatz von 2% Gew.-% Tween® 20 als organischer Lösungsvermittler für die Aufrechterhaltung von „sink"-Bedingungen eingesetzt.

Als Donorlösung wurde eine gesättigte Lösung von Tetrahydrocannabinol in Nelkenöl (Primavera® bio Nelkenknospe, Oy-Mittelberg, Deutschland) eingesetzt. Als Hautmodell wurde dermatomisierte Haut aus der Speiseröhre eines Schweins mit einer Schichtdicke von 400pm verwendet.

Die Ergebnisse der Permeationsstudie sind in Figur 4 dargestellt.

Beispiel 5

Permeationsstudie mit Sumatriptan-Succinat

Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 7,4) ohne weitere Zusätze eingesetzt; Sumatriptan-Succinat ist als wasserlösliches Salz in diesem Akzeptor sehr gut löslich.

Das Donorsystem war ein mit Sumatripan-Succinat beladenes Mikronadelsystem auf Basis von Polyvinylpyrrolidon, das sich bei Kontakt mit Wasser und Temperaturen > 32 °C auflöst.

Zur Herstellung wurden Sumatriptansuccinat, Polyvinylpyrrolidon, Polysorbat 80 und Glycerin in Wasser mit den Anteilen 5 : 20 : 1 : 1 : 73 (jeweils in Gew.-%) gelöst. Die fertige Lösung wurde in Nadel-Negativ-Matrizen aus Silikon, deren Oberfläche mit einer dünnen Platinschicht bedampft war, gegossen. Die Negativ- Matrizen wurden anschließend über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet. Die getrockneten Mikronadelssysteme wurden nach dem Trocknungsprozess vorsichtig aus den Matrizen herausgedrückt und unter Ausschluss von Feuchtigkeit bis zu ihrer weiteren Verwendung gelagert. Der Wirkstoffgehalt betrug 4,25 mg Sumatriptansuccinat je 0,785 cm ² System bzw. 5,41 mg/cm ² .

Die Länge der Mikronadeln des eingesetzten Mikronadelsystems betrug 500 pm. Auf einer Fläche von 0,785 cm ² waren insgesamt 600 Mikronadeln angebracht (Mikronadeldichte = 764 pro cm ² ).

Als Hautmodell wurde dermatomisierte Haut aus der Speiseröhre eines Schweins mit einer Schichtdicke von 400 pm verwendet.

Das Mikronadelsystem verblieb während der gesamten Permeationsdauer in der Mucosa, wobei der Zellkopf zusätzlich noch mit Bleikugeln aufgefüllt wurde, um den in vivo-Anpressdruck (z.B. zwischen Unterkiefer und Mundschleimhaut) in der Mundhöhle zu simulieren. Als Schutz für das sich selbstauflösendem Mikronadelsystem vor den Bleikugeln wurde dazwischen noch eine Trennfolie auf Basis silikonisiertes PET (Polyethylentherephtalat) gebracht.

Die Ergebnisse der Permeationsstudie sind in Figur 5 dargestellt.

Beispiel 6

Permeationsstudie mit Adrenalin-Hydrogentartrat

Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 6,0) mit 0,1 Gew.-% L- Ascorbinsäure eingesetzt; Adrenalin-Hydrogentartrat ist in diesem Akzeptor sehr gut löslich.

Die Herstellung und die Anwendung des bioabbaubaren Mikronadelsystems erfolgte analog zu Beispiel 5, wobei Adrenalin-Hydrogentartrat als pharmazeutisch aktiver Wirkstoff eingesetzt wurde.

Die Ergebnisse der Permeationsstudie sind in Figur 6 dargestellt.

Beispiel 7

Permeationsstudie mit Salbutamol-Sulfat

Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 7,4) ohne weitere Zusätze eingesetzt; Salbutamol-Sulfat ist in diesem Akzeptor sehr gut löslich.

Die Herstellung und die Anwendung des bioabbaubaren Mikronadelsystems erfolgte analog zu Beispiel 5, wobei Salbutamol-Sulfat als pharmazeutisch aktiver Wirkstoff eingesetzt wurde.

Die Ergebnisse der Permeationsstudie sind in Figur 7 dargestellt.

Beispiel 8 Permeationsstudie mit Apomorphin-Hydrochlorid

Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 6,8) mit 0,1 Gew.-% L- Ascorbinsäure eingesetzt; Apomorphin-Hydrochlorid ist in diesem Akzeptor sehr gut löslich.

Die Herstellung und die Anwendung des bioabbaubaren Mikronadelsystems erfolgte analog zu Beispiel 5, wobei Apomorphin-Hydrochlorid als pharmazeutisch aktiver Wirkstoff eingesetzt wurde.

Die Ergebnisse der Permeationsstudie sind in Figur 8 dargestellt.

Beispiel 9

Permeationsstudie mit Sumatriptan-Base

Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 6,0) mit 2 Gew.-% Tween 20 eingesetzt; Sumatriptan-Base ist in diesem Akzeptor sehr gut löslich.

Die Herstellung und die Anwendung des bioabbaubaren Mikronadelsystems erfolgte analog zu Beispiel 5, wobei Sumatriptan-Base als pharmazeutisch aktiver Wirkstoff eingesetzt wurde.

Die Ergebnisse der Permeationsstudie sind in Figur 9 dargestellt.

Beispiel 10:

Die Herstellung des oralen Dünnfilms erfolgte wie folgt:

1) Einwiegen des Wirkstoffes (25g) und Suspendieren in Wasser (50 g) unter Rühren (lh bei 1200 U/min),

2) Zugabe der weiteren Bestandteile nacheinander und portionsweise , 60 g Hydroxypropylmethylcellulose, 15 g Glycerin, 3 g Na-Saccharin, unter weiterem Rühren,

3) Lagerung des Ansatzes über Nacht im Kühlschrank, 4) Homogenisierung des Ansatzes mit einem UltraTurrax-Gerät für 5 min bei 1350 U/min,

5) nochmalige Lagerung des Ansatzes über Nacht im Kühlschrank,

6) Ausziehen eines dünnen Filmes (Schichtdicke 800 pm) mit Hilfe eines Filmziehrakels (Erichsen®-Handrakel) auf die nichtsilikonisierte Seite von 1200 pm dünnem Beschichtungspapier,

7) Trocknung des ausgezogenes Filmes für 10 min bei Raumtemperatur und anschließenden 20 min bei 70 °C in einem Umlufttrockenofen und

8) Ausstanzen des Filmes in kreisförmige Ronden (Durchmesser 25 cm) und Einsiegeln in Vierrandsiegelbeutel.

Der orale Dünnfilm wies die folgende Zusammensetzung auf (in Masseprozent):

25 % Wirkstoff Ulipristalacetat

60 % Polymer bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose

12 % Glycerin

3 % Na-Saccharin

Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer (pH 7,4) mit 2 Gew.-% Tween 20 eingesetzt; Ulipristalacetat ist in diesem Akzeptor sehr gut löslich.

Die Oberfläche der Mucosa wurde mit dem Mikronadelsystem „AdminPatch™" (Nadellänge 600pm) der Firma „nanobioSciences" (CA, USA) aus Stahl mit einem Anpressdruck von 3 N per Daumendruck, kontrolliert über eine Tafelwaage für 10 see behandelt.

Unmittelbar danach wurde der orale Dünnfilm, vorzugsweise mit der gleichzeitigen Zugabe von 100 pl Glandosane®, zum Anlösen des oralen Dünnfilms, appliziert.

Orale Dünnfilme sollten als Quasi-Feststoffe immer angelöst werden. Das Mittel zum Anlösen soll dabei vorzugsweise den natürlich produzierten Speichel simulieren, der in vivo das Lösen oder zumindest Anlösen des oralen Dünnfilms bewirkt. Im vorliegendemn Fall wurde aus Gründen der besseren Löslichkeit Glandosane® verwendet. Glandosane® (künstlicher Speichel) ist ein Spray zur Anwendung in der Mundhöhle bei Mundtrockenheit und zur Mundpflege auf der Intensivstation.

Die Ergebnisse der Permeationsstudie sind in Figur 10 dargestellt.