NEORUSTMICIN C-DERIVATE ALS FUNGIZIDE Beschreibung Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Neorustmicin C-Deri- vate der Formel I wobei die Substituenten folgende Bedeutungen haben : R1 Wasserstoff oder-C (=0) R4 ; R2 =NOR5 oder =0 ; R3 Wasserstoff oder-C (=0) R6 ; R4 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ; R5 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkylphenyl oder substituier- tes C1-C6-Alkylphenyl ; R6 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ; sowie deren landwirtschaftlich und/oder pharmazeutisch brauchbare Salze, mit Ausnahme von Neorustmicin C, sowie agrochemische Zusammensetzungen mit fungizider Wirkungund pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Neorustmicin C-Deri- vate enthalten.

Aus dem Stand der Technik sind aus der Gruppe der Polyketide u. a. die Verbindungen Galbonolide A (Rustmicin) und Galbonolide B be- kannt (J. Antibiotics 1985,38,1807 und J. Antibiotics 1986,39, 1760).

Abbildung 1

Galbonolide A Galbonolide B Galbonolide C Rustmicin Neorustmicin A Die Verbindungen zeigen fungizide Wirkung gegen verschiedene Pa- thogene im Humanbereich (Candida-Arten, Fusarium, Rhodotorula) und Agrobereich, insbesondere Botrytis cinerea und Puccinia graminis. In JP 60-6197 (Meji Seika) wird die Fermentierung von Rustmicin und Galbonolide B aus Micromomospora chalcea und Ein- satz gegen Rostpilze (Puccinia graminis) an Weizen beschrieben.

In DE-A-3632168 wird die Fermentierung von Rustmicin und Galbono- lide B aus Streptomyces galbus und der Einsatz als Fungizid gegen Grauschimmel (Botrytis cinerea) beschrieben. Es wird auch ge- lehrt, daß die an den beiden Hydroxygruppen als Ester, Ether oder Salz derivatisierten Verbindungenfungizide Aktivität aufweisen.

Im Umfeld dieser Verbindungen existieren weitere Derivate, die sogenannten Neorustmicine. Neorustmicin A wird in Annals of the NY Academy of Sciences 1988,544,128 mit der in Abb. 1 darge- stellten Struktur beschrieben. In J. Antibiotics 1985,38,1810 wurde allerdings für Neorustmicin A die Struktur von Galbonolide B postuliert. In der vorliegenden Anmeldung wird die in Chemical Abstracts (CA) verwendete Nomenklatur benutzt (siehe Abb. 1).

Die Strukturen der Neorustmicine B, C und D (J. Antibiotics 1986, 39,1016) werden in Abb. 2 angegeben.

Abbildung 2

Neorustmicin B Neorustmicin C Neorustmicin D In GB-A-2324300 werden zwei weitere durch Biotransformation aus Rustmicin bzw. Galbonolide B gewonnene Derivate (s. Abb. 3) und ihre Herstellung beschrieben (siehe hierzu auch J. Antibiotics 1998,51,837).

Abbildung 3 In US 5,948,770 werden weitere Derivate beschrieben, die sich strukturell insbesondere durch den Einsatz längerer Alkyl-bzw. Alkoxyreste unterscheiden. Daneben kann der Makrocyclus auch über einen Lactam-statt eines Lactonringes geschlossen sein (Abb. 4).

Abbildung 4 R1 : H, Ci-Ce-Alkyl Rla : H, Cl-C6-Alkyl R2 : H, Cl-C6-Alkyl, Cl-C6-Alkoxy R3 : H, Ci-Ce-Alkyl R4 : H, Cl-C6-Alkyl X : O, NH In zwei weiteren Publikationen (J. Antibiotics 1998,51,837. ; J.

Biol. Chem. 1998,273,14942) wird beschrieben, daß Rustmicin und die daraus abgeleiteten Derivate ihre biologische Wirkung durch Inhibierung des Enzyms Inositolphosphorylceramid-Synthase entfal- ten.

Es ist ferner literaturbekannt (Annals of the NY Academy of Sciences 1988,544,128), daß Rustmicin und seine Derivate che- misch nicht stabil sind.

Unter Einfluss von wässrigen Säuren wird die Enolether-Funktiona- lität zum Keton gespalten. Unter wasserfreien Bedingungen findet eine Cyclisierung zum Furan statt. Basen wie Pyridin sorgen für eine Epimerisierung des C2-Atoms, Bedingungen wie Kaliumcarbonat/ Methanol spalten den Macrolactonring und führen innerhalb von zwei Minuten zur Bildung eines 5-Valerolactons, das keinerlei fun- gizide Wirkung mehr zeigt. In J. Biol. Chem. 1998,273,14942 wird festgestellt, daß die Halbwertszeit von Rustmicin in neu- traler Lösung 80 min beträgt. Die höchste Stabilität ist bei pH 5.5 anzutreffen. Im Hinblick auf die geringe Stabilität dieser Makrolide ist deren Anwendung als Wirkstoffe in der agrochemi- schen oder pharmazeutischen Industrie für die Herstellung von agrochemischen Zusammensetzungen oder von Arzneimitteln nicht ge- eignet.

Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Problem bestand darin, neue Makrolide zur Verfügung zu stellen, die eine erhöhte Stabilität im Vergleich zu den bekannten, nicht hinreichend sta- bilen Makroliden aufweisen und gleichzeitig gute fungizide Wirk- samkeit zeigen.

Dieses Problem wurde durch die neuen Neorustmicin C-Derivate ge- löst, die keine 1, 3-Dicarbonyleinheit mehr besitzen.

Zudem bewirkt der Verlust einer Hydroxymethylgruppe und die ver- änderte Position der Hydroxygruppe günstigere biophysikalische Eigenschaften der Zielmoleküle.

Bei den in den Formeln angegebenen Definitionen der Symbole wur- den Sammelbegriffe verwendet, die allgemein für die folgenden Substituenten stehen : - Cl-C6-Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methyl- ethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1, 1-Dimethylethyl, insbesondere für Ethyl ; - Phenyl für einen Phenylrest, der unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach, insbesondere ein-bis dreifach, substituiert sein kann. Die Substituenten sind beliebig und können ortho-, meta-oder para-ständig sein ; wie z. B. Halogenatome, Nitro- gruppen, Cl-C6-Alkyl, Halogen-Cl-C6-alkyl, Cl-C6-Alkoxy,

Cl-C6-Halogenalkoxy, Cl-C6-Alkylthio, Cl-C6-Alkylsulfonyl, Cl-C6-Halogenalkylsulfonyl, wie vorstehend genannt ; Halogen steht generell für Fluor, Chlor oder Brom ; -Cl-C6-Halogenalkyl für einen Cl-C6-Alkylrest wie vorstehend genannt, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder Iod substituiert ist, wie z. B. Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl, 2-Chlorpropyl oder 3-Chlor- propyl, insbesondere für 2-Fluorethyl oder 2-Chlorethyl ; -Cl-C6-Alkoxy für einen geradkettigen oder verzweigten Cl-C6-Alkoxyrest, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, 1-Methylethoxy, n-Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy, insbesondere für Methoxy oder Ethoxy ; -Halogen-Cl-C6-alkoxy für einen Cl-C6-Alkoxyrest wie vorstehend genannt, der durch Fluor, Chlor oder Brom ein-oder mehrfach substituiert ist, z. B. Trifluormethoxy ; Cl-C6-Alkylthio für einen geradkettigen oder verzweigten Cl-C6-Alkylthiorest, wie z. B. Methylthio, Ethylthio, n-Pro- pylthio, 1-Methylethylthio, n-Butylthio, 1-Methythio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethylethylthio, insbesondere für Methylthio oder Ethylthio ; -Cl-C6-Alkylsulfonyl für einen geradkettigen oder verzweigten C1-C6-Alkylsulfonylrest, wie z. B. Methylsulfonyl, Ethyl- sulfonyl, n-Propylsulfonyl, 1-Methylethylsulfonyl, n-Butyl- sulfonyl, 1-Methylpropylsulfonyl, 2-Methylpropylsulfonyl oder 1, 1-Dimethylethylsulfonyl, insbesondere für Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl ; -Halogen-Cl-C6-ålkylsulfonyl für einen Cl-C6-Alkylsulfonylrest wie vorstehend genannt, der durch Fluor, Chlor oder Brom ein- oder mehrfach substituiert ist.

Die Verbindungen der Formel I können auch in Form ihrer landwirt- schaftlich und/oder pharmazeutisch brauchbaren Salze vorliegen, wobei es in der Regel nicht auf die Art des Salzes ankommt. Im Allgemeinen kommen die Salze derjenigen Kationen oder die Säure- additionssalze derjenigen Säuren in Betracht, deren Kationen be-

ziehungsweise Anionen die fungizide Wirkung der Verbindungen I nicht negativ beeinträchtigen.

Es kommen als landwirtschaftlich brauchbare Kationen insbesondere Ionen der Alkalimetalle, vorzugsweise Lithium, Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, vorzugsweise Calcium und Magnesium, und der Übergangsmetalle, vorzugsweise Mangan, Kupfer, Zink und Eisen, sowie Ammonium, wobei hier gewünschtenfalls ein bis vier Wasserstoffatome durch Cl-C4-Alkyl, Hydroxy-Cl-C4-alkyl, Cl-C4-Al- koxy-Cl-C4-alkyl, Hydroxy-Cl-C4-alkoxy-Cl-C4-alkyl, Phenyl oder Benzyl ersetzt sein können, Vorzugsweise Ammonium, Dimethyl- ammonium, Diisopropylammonium, Tetramethylammonium, Tetrabutyl- ammonium, 2- (2-Hydroxyeth-l-oxy) eth-1-ylammonium, Di (2-hydroxy- eth-l-yl) ammonium, Trimethylbenzylammonium, des weiteren, Phosp- honiumionen, Sufoniumionen, vorzugsweise Tri (Cl-C4-alkyl) sulfonium und Sulfoxoniumionen, vorzugsweise Tri (C1-C4-alkyl) sulfoxonium, in Betracht.

Landwirtschaftlich brauchbare Anionen von brauchbaren Säure- additionssalzen sind in erster Linie Chlorid, Bromid, Fluorid, Hydrogensulfat, Sulfat, Dihydrogenphosphat, Hydrogenphosphat, Nitrat, Hydrogencarbonat, Carbonat, Hexaflourosilikat, Hexa- fluorophosphat, Benzoat sowie die Anionen von Cl-C4-Alkansäuren, vorzugsweise Formiat, Acetat, Propionat und Butyrat.

Es kommen als pharmazeutisch brauchbare Kationen insbesondere Io- nen der Alkalimetalle, vorzugsweise Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, vorzugsweise Calcium und Magnesium, in Be- tracht.

Pharmazeutisch brauchbare Anionen von brauchbaren Säureadditions- salzen sind beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Hydrogenphosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder Hydrogencitrat, Tartrat oder Bi-Ta- trat, Succinat, Meleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methylsulfonat, Ethylsulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pomoate (z. B. 1, 1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-nophthoat).

Folgende Verbindungen I und Definitionen der Reste R1-R6 kommen im Sinne der vorliegenden Erfindung bevorzugt alleine oder je- weils in Kombination miteinander oder im Zusammenhang mit den in den Ansprüchen oder sonst in der vorliegenden allgemeinen Be- schreibung der vorliegenden Erfindung genannten Bedeutungen der verschiedenen Reste bzw. deren genannten bevorzugten Bedeutungen in Frage (Tabelle 1) :

Tabelle 1 RI R2 R3 vgl. 1-C (=0) R4 =NORS-C (=0) R6 Formel I A 2-C (=0) R4 =0-C (=0) R6 Formel I B 3-C (=0) R4 =0-H Formel I C 4-H =O-C (=0) R6 Formel I D Bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen mit R4 = Wasserstoff, Cl-C6-Alkyl oder Phenyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder partiell oder vollständig halogeniert sein kann und/oder ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Cl-C6-Alkyl, Halo- gen-Ci-Ce-alkyl, Cl-Cg-Alkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C1-C6-Alkyl- thio, Ci-Ce-Alkylsulfonyl und Cl-C6-Halogenalkylsulfonyl tragen kann.

Bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen mit R5 = Wasserstoff, Cl-C6-Alkyl oder Cl-C6-Alkylphenyl, wobei der Phenylrest unsubsti- tuiert oder partiell oder vollständig halogeniert sein kann und/ oder ein bis drei Substituenten aus der Gruppe Cl-C6-Alkyl, Halo- gen-Cl-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, C1-C6-Alkyl- thio, C1-C6-Alkylsulfonyl und Cl-C6-Halogenalkylsulfonyl tragen kann.

Bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen mit R6 = Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl oder Phenyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder partiell oder vollständig halogeniert sein kann und/oder ein bis drei Substituenten aus der Gruppe C1-C6-Alkyl, Halo- gen-Cl-C6-alkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Halogenalkoxy, Ci-Ce-Alkyl- thio, C1-C6-Alkylsulfonyl und Cl-C6-Halogenalkylsulfonyl tragen kann.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen bevorzugt folgende Verbindungen als fungizide Wirkstoffe in Frage : Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind fol- gende Verbindungen der Formel 1 B :

Darüber hinaus besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Er- findung sind folgende Verbindungen der Formeln I C und I D : Außerordentlich bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 1 (entspricht Formel I A mit R5=CH3) insbesondere die Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) : Tabelle 2 Ver-R4 R6 bin- dung I A 1.1 H H IA1. 2 H CH3 IA1. 3 H C2H5 I A 1.4 H nC3H7 I A 1. 5 H iC3H7 Ver- R4 bin- dung I A 1.6 H nC4H9 I A 1. 7 Hic I A 1. 8 H sC4H9 I A 1. 9 H tC4H9 I A 1.10 H nC5H11

I A 1.11 H nC6H13 IA1. 12 HC6H5 I A 1.13 H 4-Cl-C6H4 I A 1.14 H 4-NO2-C6H4 I A 1. 15 H 2,4-Cl2-C6H3 I A 1. 16 H 4-OCH3-C6H4 I A 1.17 H 4-CH3-C6H4 I A 1. 18 CH3 H I A 1.19 CH3 CH3 I A 1. 20 CH3 C2H5 I A 1. 21 CH3 nC3H7 I A 1. 22 CH3 iC3H7 I A 1. 23 CH3 nC4H9 I A 1. 24 CH3 iC4H9 I A 1.25 CH3 sC4H9 I A 1. 26 CH3 tC4H9 I A 1. 27 CH3 nC5H11 I A 1. 28 CH3 nC6H13 I A 1. 29 CH3 C6H5 I A 1. 30 CH34-C1-C6H4 I A 1. 31 CH3 4-NO2-C6H4 I A 1. 32 CH32, 4-Cl2-C6H3 I A 1.33 CH3 4-OCH3-C6H4 IA1. 34 CH34-CH3-C6H4 I A 1.35 C2H5 H I A 1. 36 C2H5 CH3 I A 1.37 C2H5 C2H5 I A 1. 38 C2H5 nC3H7 I A 1.39 C2H5 iC3H7 I A 1.40 C2H5 nC4H9 I A 1.41 C2H5 iC4H9 I A 1. 42 C2H5sC4H9 I A 1.43 C2H5 tC4H9 I A 1.44 C2H5nCsHn 1 A 1. 45 C2H5 nC6H13 I A 1.46 C2H5 C6H5 I A 1.47 C2H5 4-Cl-C6H4 I A 1.48 C2H5 4-NO2-C6H4 I A 1.49 C2H5 2,4-Cl2-C6H3 I A 1.50 C2H5 4-OCH3-C6H4 1 A 1.51 C2H5 4-CH3-C6H4 I A 1. 52 nC3H7 H I A 1.53 nC3H7 CH3 I A 1. 54 nC3H7 C2H5 I A 1.55 nC3H7 nC3H7 I A 1.56 nC3H7 iC3H7 I A 1. 57 nC3H7 nC4H9 I A 1.58 nC3H7 iC4H9 I A 1.59 nC3H7 sC4H9 I A 1. 60 nC3H7 tC4H9 I A 1.61 nC3H7 nC5H11 I A 1. 62 nC3H7 nC6H13 I A 1. 63 nC3H7 C6H5 IA 1. 64 nC3H7 4-Cl-C6H4 I A 1.65 nC3H74-N02-C6H4 I A 1. 66 nC3H7 2,4-Cl2-C6H3 1 A 1.67 nC3H7 4-OCH3-C6H4 1 A 1.68 nC3H74-CH3-C6H4 I A 1.69 iC3H7 H I A 1.70 iC3H7 CH3 I A 1.71 iC3H7 C2H5 I A 1. 72 iC3H7 nC3H7 I A 1.73 iC3H7 iC3H7 I A 1.74 iC3H7 nC4H9 I A 1. 75 iC3H7 iC4H9 I A 1.76 iC3H7 sC4H9 I A 1. 77 iC3H7 tC4H9 I A 1.78 iC3H7 nC5H11 I A 1.79 iC3H7 nC6H13 I A 1.80 iC3H7 C6H5 1 A 1.81 iC3H7 4-Cl-C6H4 I A 1.82 iC3H7 4-NO2-C6H4 I A 1. 83 iC3H7 2,4-Cl2-C6H3 I A 1.84 iC3H7 4-OCH3-C6H4 I A 1. 85 iC3H7 4-CH3-C6H4 I A 1.86 nC4H9 H I A 1.87 nC4H9 CH3 I A 1. 88 nC4H9C2Hs 1 A 1.89 nC4H9 nC3H7 I A 1.90 nC4H9 iC3H7 I A 1. 91 nC4H9 nC4H9 I A 1.92 nC4H9 iC4H9 I A 1.93 nC4H9 sC4H9 I A 1.94 nC4H9 tC4H9 I A 1.95 nC4H9 nC5H11 I A 1. 96 nC4H9 nC6H13 I A 1. 97 nC4H9 C6H5 I A 1. 98 nC4H94-C1-C6H4 I A 1. 99 nC4H94-N02-C6H4 1 A 1.100 nC4H9 2, 4-C12-C6H3 I A 1.101 nC4H9 4-OCH3-C6H4 1 A 1.102 nC4H9 4-CH3-C6H4 I A 1.103 iC4H9 H I A 1.104 iC4H9 CH3 I A 1.105 iC4H9 C2H5 I A 1.106 iC4H9 nC3H7 I A 1.107 iC4H9 iC3H7 I A 1.108 iC4H9 nC4H9 9 iC4H9 iC4H9 TA 1.110 iC4H9 sC4H9 I A 1.111 iC4H9 tC4H9 I A 1.112 iC4H9 nC5H11 I A 1.113 iC4H9 nC6H13 I A 1.114 iC4H9 C6H5 -C6 4--CI-C6Hq. I A 1. 167 nCgHl1 4'-'N2-C6 I A 1. 115 iCq. H9 I A 1.168 nCsHll 2, 4-C12-C6H3 I A 1. 116 iC4H9 4-NO-C6H4. 4.-OCH3-CgH4 I A 1. 117 iC4Hg 2, SC12-C6H3 I A 1.169 nCsHll SoCH3-C6H4 1 A 1.118 iC4Hg 4-OCH3-C6H4 I A 1.170 nC5H1i 4-CHj I A 1.119 iC4Hg 4-CH3-C6H4 IA 1.171 nC6H13 H 51 A 1.120 sC4Hg H I A 1.172 nC6H13 CH3 1 A 1. 121 sC4H9 CH3 1 A 1.173 nC6H13 C2H5 I A 1. 122 sC4Hg C2H5 I A 1. 174 nC6Hl3 nC3H7 I A 1.123 sC4Hg nC3H7 I A 1.175 Q6Hi3JC3H7 I A 1.124 sC4H9 iC3H7 I A 1.176 nC6H13 nC4H9 1 0 I A 1. 125 sC4Hg nC4Hg I A 1.177 nC6H13 iC4H9 1 A 1.126 sC4Hg iC4Hg 1A 1.178 nC6Hi3 sC4H9 I A 1.127 sC4H9 1 A 1.179 nC6H13 tC4H9 I A 1.128 sC4H9 I A 1.180 nC6H13 nC5H11 1 A 1.129 sC4Hg % I A 1. 181 nC6Hu3 nC6Hw3 I A 1.130 sC4H9 nC6H13 1 A 1.182 nC6H13 C6H5 I A 1. 183 nC6H13 4-Cl-C6Hq 15 1 A 1.131 sC4H9 C6H5 1 A 1. 131 sC4H9C6Hs 1 A 1. 183 nC6Hi3 4-C1-C6H4 1 A 1.132 sC4H9 I A 1.184 nC6H13 4-NO2-C6H4 IA 1. 133 sC4H9 4-N02-C6Ht ¢-QCH3-C6H 1 A 1.134 sCqH9 2, I-Cl2-C6H3 I A 1. 186 nC6H13 I A 1.135 sC4H94-OCH3-C6H4 1 A 1.187 nC6H13 4-CH3-C6H4 I A 1.188 C6H5 H 20 I A 1.136 sC4H9 4-C3-C6H4 I A 1.137 tC4H9 H 1 A 1.189 C6Hs CH3 I A 1.138 tC4H9 CH3 1 A 1.190 C6Hs C2H5 I A 1. 139 tC4Eg C2Hs I A 1. 191 C6H5 nC3H7 I A 1. 140 tC4Hg nC3H7 I A 1.192 C6H5 iC3H7 I A 1.141 tC4Hg iC3H7 I A 1.193 C6Hs nC4Hg 2 5 I A 1. 142 tC4Hg nC4Hg I A 1.194 C6H5 iC4H9 I A 1. 143 tC4H9 iC4H9 I A 1.195 C6Hs sC4Hg I A 1.144 tC4H9 sC4H9 I A 1. 196 C6Hs 1 A 1.145 tC4H9 1 A 1.197 C6HsnCgHn 1 A 1.146 tC4Hg nCsHll IA 1.198 C6H5 nC6H13 I A 1.199 C6H5 sHs 3 0 I A 1. 147 tC4H9 nC6Hl3 4-Cl-C6Ha. I A 1.148 tC4H9 I A 1.200 C6H5 N02-C6Hq. 1 A 1.149 tC4Hg SCiC6H4 I A 1.201 C6Hs 4-NO2-C6H4 1 A 1.150 tC4H94-N02-C6H4 1 A 1.202 C6H5 4-Cl2-C6H3 I A 1. 151 tC4Hg 2, 4-C12-C6H3 I A 1. 203 C6H5 SOCH3-C6H4 35 A 1. 152 tC4H9 4-OCH3-C6H4. I A 1. 204 C6H5 4-CH3-C6H4 1 A 1. 153 tC4H9-CH3-C6H4 H 1 A 1.154 nC5H11 H 1 A 1. 206 SCI-C6H4 CH3 1 A 1.155 nC5H1i CH3 1 A 1.207 4-C1-C6H4 C2Hs I A 1. 156 nC5H11 C2H5 I A 1.208 4-C1-C6H4 nC3H7 I A 1. 157 nCsHll nC3H7 I A 1.209 4-CI-C6H4 iC3H7 40 I A 1. 158 nCsHn 1C3H7 1 A 1. 210 4-Cl-C6H4 nC4H9 I A 1.159 nC5H11 nC4H9 I A 1. 211 4-Cl-C6H4 iC4H9 I A 1.160 nCsHu1C4H9 1 A 1.212 4-C1-C6H4 sC4H9 I A 1.161 nCsHnsC4H9 1 A 1. 213 4-CI-C6 tC4H9 1 A 1.162 nC5H11 tC4H9 1 A 1. 214 4-C1-C6H4 nC5H1, I A 1.163 nC5H, nCsHll _ I A 1. 215 4-CI-C6H4 nC6H13 I A 1.164 nCsHll nC6Hi3 I A 1. 216 4-C1-C6H4 C6Hs C6H5 I A 1.217 SCI-C6H4 4-CI-C6H4 I A 1.165 nC5H11 4-N2-C6 1A 1. 166 nCgHi 4-Cl-C6I-i4 I A 1. 218 4-Cl-C6H¢

I A 1. 219 4-Cl-C6H4 2,4-Cl2-C6H3 1 A 1. 220 4-Cl-C6H4 4-OCH3-C6H4 I A 1. 221 4-Cl-C6H4 4-CH3-C6H4 I A 1.222 4-NO2-C6H4 H I A 1.223 4-NO2-C6H4 CH3 I A 1.224 4-NO2-C6H4 C2H5 1 A 1.225 4-NO2-C6H4 nC3H7 I A 1. 226 4-NO2-C6H4 iC3H7 I A 1.227 4-NO2-C6H4 nC4H9 1 A 1.228 4-NO2-C6H4 iC4H9 I A 1.229 4-NO2-C6H4 sC4H9 I A 1.230 4-NO2-C6H4 tC4H9 I A 1.231 4-NO2-C6H4 nC5H11 I A 1. 232 4-NO2-C6H4 nC6H13 I A 1. 233 4-NO2-C6H4 C6H5 1 A 1.234 4-NO2-C6H4 4-Cl-C6H4 I A 1.235 4-NO2-C6H4 4-NO2-C6H4 1 A 1.236 4-NO2-C6H4 2, 4-Cl2-C6H3 1 A 1.237 4-NO2-C6H4 4-OCH3-C6H4 I A 1.238 4-NO2-C6H4 4-CH3-C6H4 1 A 1.239 2, 4-Cl2-C6H3 H 1 A 1.240 2, 4-Cl2-C6H3 CH3 1 A 1. 241 2,4-C12-C6H3 C2Hs 1 A 1.242 2,4-C12-C6H3 nC3H7 1 A 1. 243 2, 4-Cl2-C6H3 iC3H7 1 A 1.244 2,4-Cl2-C6H3 nC4H9 I A 1.245 2, 4-Cl2-C6H3 iC4H9 1 A 1.246 2, 4-Cl2-C6H3 sC4H9 I A 1. 247 2, 4-Cl2-C6H3 tC4H9 I A 1.248 2, 4-Cl2-C6H3 nC5-H11 1 A 1.249 2, 4-Cl2-C6H3 nC6H13 1 A 1.250 2, 4-Cl2-C6H3 C6H5 I A 1.251 2, 4-Cl2-C6H3 4-Cl-C6H4 1 A 1. 252 2, 4-Cl2-C6H3 4-NO2-C6H4 I A 1.253 2,4-C12-C6H3 2, 4-C12-C6H3 I A 1. 254 2,4-C12-C6H3 4-OCH3-C6H4 I A 1.255 2, 4-Cl2-C6H3 4-CH3-C6H4 I A 1. 256 4-OCH3-C6H4 H I A 1. 257 4-OCH3-C6H4 CH3 1 A 1.258 4-OCH3-C6H4 C2H5 I A 1.259 4-OCH3-C6H4 nC3H7 1 A 1.260 4-OCH3-C6H4 iC3H7 1 A 1.261 4-OCH3-C6H4 nC4H9 1 A 1.262 4-OCH3-C6H4 iC4H9 1 A 1.263 4-OCH3-C6H4 sC4H9 1 A 1.264 4-OCH3-C6H4 tC4H9 I A 1.265 4-OCH3-C6H4 nC5H11 I A 1.266 4-OCH3-C6H4 nC6H13 I A 1. 267 4-OCH3-C6H4 C6H5 I A 1.268 4-OCH3-C6H4 4-Cl-C6H4 I A 1.269 4-OCH3-C6H4 4-NO2-C6H4 1 A 1.270 4-OCH3-C6H4 2, 4-Cl2-C6H3 1 A 1.271 4-OCH3-C6H4 4-OCH3-C6H4 1 A 1. 272 4-OCH3-C6H4 4-CH3-C6H4 1 A 1.273 4-CH3-C6H4 H I A 1. 274 4-CH3-C6H4 CH3 1 A 1. 275 4-CH3-C6H4 C2H5 I A 1. 276 4-CH3-C6H4 nC3H7 1 A 1. 277 4-CH3-C6H4 iC3H7 1 A 1. 278 4-CH3-C6H4 nC4H9 1 A 1. 279 4-CH3-C6H4 iC4H9 1 A 1. 280 4-CH3-C6H4 sC4H9 1 A 1.281 4-CH3-C6H4 tC4H9 1 A 1.282 4-CH3-C6H4 nC5H11 1 A 1.283 4-CH3-C6H4 nC6H13 I A 1. 284 4-CH3-C6H4 C6H5 I A 1. 285 4-CH3-C6H4 4-Cl-C6H4 I A 1. 286 4-CH3-C6H4 4-NO2-C6H4 I A 1. 287 4-CH3-C6H4 2, 4-Cl2-C6H3 I A 1. 288 4-CH3-C6H4 4-OCH3-C6H4 I A 1. 290 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 2,

insbesondere die Verbindungen I A 2.1 bis I A 2.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unter- scheiden, daß R5 für C2H5 steht.

Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 3, insbesondere die Verbindungen I A 3.1 bis I A 3.290, die sich von den Verbindungen 1 A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unter- scheiden, daß R5 für nC3H7 steht.

Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 4, insbesondere die Verbindungen I A 4.1 bis I A 4.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unter- scheiden, daß R5 für iC3H7 steht.

Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 5,

insbesondere die Verbindungen I A 5.1 bis I A 5.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unter- scheiden, daß R5 für nC4H9 steht.

Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 6, insbesondere die Verbindungen I A 6.1 bis I A 6.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unter- scheiden, daß R5 für iC4H9 steht.

Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 7, insbesondere die Verbindungen I A 7.1 bis I A 7.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unter- scheiden, daß R5 für sC4Hs steht.

Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 8,

insbesondere die Verbindungen I A 8.1 bis I A 8.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unter- scheiden, daß R5 für tC4H9 steht.

Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 9, I A 9 insbesondere die Verbindungen I A 9.1 bis I A 9.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unter- scheiden, daß R5 für nC5Hll steht.

Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 10, insbesondere die Verbindungen I A 10.1 bis I A 10.290, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.290 (Tabelle 2) dadurch unterscheiden, daß R5 für nC6H13 steht.

Außerordentlich bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I B I B insbesondere die Verbindungen I B 1 bis I B 290 (Tabelle 3) : Tabelle 3 Ver-R4 R6 bin- dung I B 1 H H I B 2 H CH3 I B 3 H C2Hs I B 4 H nC3H7 I B 5 H iC3H7 I B 6 H nC4H9 I B 7 H iC4H9 I B 8 H sC4H9 I B 9 H tC4H9 IB 10 H nC5H11 IB 11 H nC6H13 I B 12 H C6H5 IB 13 H 4-CI-C6H4 I B 14 H 4-NO2-C6H4 IB 15 H 2, 4-C12-C6H3 I B 16 H 4-OCH3-C6H4 I B 17 H 4-CH3-C6H4 I B 18 CH3 H I B 19 CH3 CH3 I B 20 CH3 C2H5 I B 21 CH3 nC3H7 I B 22 CH3 iC3H7 IB 23 CH3 nC4H9 I B 24 CH3 iC4H9 I B 25 CH3 sC4H9 I B 26 CH3 tC4H9 I B 27 CH3 nC5H11 I B 28 CH3 nC6H13 Ver- R4 R6 bin- dung I B 29 CH3 C6H5 I B 30 CH3 4-Cl-C6H4 I B 31 CH3 4-NO2-C6H4 I B 32 CH3 2, 4-Cl2-C6H3 I B 33 CH3 4-OCH3-C6H4 I B 34 CH3 4-CH3-C6H4 I B 35 C2H5 H I B 36 C2H5 CH3 IB 37 C2H5 C2H5 IB 38 C2H5 nC3H7 I B 39 C2H5 iC3H7 I B 40 C2H5 nC4H9 I B 41 C2H5 iC4H9 I B 42 C2H5 sC4H9 I B 43 C2H5 tC4H9 I B 44 C2H5 nC5H11 I B 45 C2H5 nC6H13 I B 46 C2H5 C6H5 I B 47 C2H5 4-Cl-C6H4 I B 48 C2H5 4-NO2-C6H4 I B 49 C2H5 2,4-Cl2-C6H3 I B 50 C2H5 4-OCH3-C6H4 IC2H54-CH3-C6H4 I B 52 nC3H7 H I B 53 nC3H7 CH3 I B 54 nC3H7 C2H5 I B 55 nC3H7 nC3H7 I B 56 nC3H7 iC3H7 1& I B 57 nC3H nC4Hg I B 109 iCqH9 I B 58 nC3H7 iC4Hg l I B 110 E A sC4Hg I B 59 nC3H7 sC4Hg I B 111 iC4Hg tC4Hg IB 60 nC3H7 tC4Hg IB 112 iC4H9 nCsHIl I B 61 nC3H7 nCsHll I B 113 iC4Hg nC6HI3 I B 62 nC3H7 nC6H13 I B 114 iC4H9 C5H5 I B 115 iC4H9 4-Cl-C6H4 I B 63 nC3H I B 64 nC3H7 4-Cl-C6H4 i I B 116 iC4Hg 4-NO2-C6H4 I B 64 nC3H I B 65 nC3H7 4-NO2-C6H4 I B 117 iC4Hg 2, 4-Cl2-C6H3 IB66 nC3H72, 4-Cl2-C6H3 IB118 JC4H94-OCH3-C6H4 5 0 I B 67 nC3H7 ; 4-OCH3-C6H4 I B 119 iC4Hg 4-CH3-C6H4 I B 68 nC3H7 SCH3-C6H4 I B 120 sC4Hg H IB 69 iC3H H IB 121 sC4H9 CH3 IB70 JC3H7CH3 IB122 sC4H9C2H5 I B 71 iC3H7 C2H5 I B 123 sC4H9 nC3H IB 72 iC3H7 DC3 IB 124 sC4H9 iC3H7-- IB73 1C3H71C3H7 IB125 sCnC4H9 IB74 1C3H7nC4H9 IB126 sCH9iC4H9 I B 75 iC3H7 iC4Hg I B 127 sC4Hg sC4Hg I B 76 iC3H7 sC4Hg I B 128 sC4Hg tC4Hg I B 77 iC3H tC4H9 I B 129 sC4H nCsHn 2 0 I B 78 iC3H7 nCsHIl I B 130 sC4Hg nC6Hl3 I B 79 iC3H7 nC6Hl3 I B 131 sC4Hg C6Hs I B 80 iC3H7 C6Hs I B 132 sC4Hg 4-C1-C6H4 I B 81 iC3H7 4-C1-C6H4 I B 133 sC4Hg SNO2-C6H4 IB 82 iC3II7 4-NO246H4 IB 134 sC4H9 2, 4-C12-(26H3 25B 83 iC3H7 2, 4-Cl2C6H3 I B 135 sC4Hg WOCH3C6H4 25 I B 84 iC3H7 4-OCH3-C6H4 I B 136 sC4Hg 4-CH3-C6H4 I B 85 iC3H7 4-CH3-C6H4 I B 137 tC4Hg H nC4H9 H IB 138 tC4H9 CH3 I B 87 nC4Hg CH3 _ I B 139 tC4H9 C2H5 I B 88 nC4Hg C2H5 < I B 140 tC4Hg nC3H7 30 IB89 nC4H9nC3H7 IB141 tC4H9iC3H7 I nC4H9iC3H7 1 B 142 tC4H9nC4H9 IB 91 nC4H9 nC4H9 IB 143 tC4H9 iC4H9 I B 92 nC4H9 iC4Hg I B 144 tC4H9 sC4Hg I B 93 nC4H9 sC4Hg I B 145 tC4H9 tC4Hg I B 94 nC4H9 tC4Hg I B 146 tC4Hg _ nCsHIl 35 95 nC4H9-nC5H11 IB 147 tC4H9 BC6H13 IB 96 nC4H9 nC6H13 IB 148 tC4H9 C6H5 I B 97 nC¢H9 C6H I B 149 tCqH9 IB 98 nC4H9 4-CI-C6H4 IB 150 tC4H9 4-NO27C I B 99 nC4Hg SNO2-C6H4 I B 151 tC4Hg 2, SCl2-C6H3 40IB 100 nC4Hg 2, 4-CI2-C6H3 IB 152 tC4Hg SOCH3-C6H4 IB101 nC4H94-OCH3-C6H4 IB153 tC4H94-CH3-C6H4 IB 102 nC4H9 4-CH3-C6H4 IB 154 nCsHll H IB 103 iC4H9 H IB 155 nC5H1 IB104 iC4H9CH3 IE156 nCsHn C2H5 45IB 105 iC4H9C2Hs IB157 nCsHn nC3H7 IB106 iC4H9nCgH7 IB158 nCHn iCsHy 1 B 107 iC4H9iC3H7 IB159 nCsHnnC4H9 IB 108 iC4Hg nC4Hg IB 160 nCsHll iC4Hg

I B 161 nC5H11 sC4H9 I B 162 nC5H11 tC4H9 I B 163 nC5H11 nC5H11 I B 164 nC5H11 nC6H13 I B 165 nC5H11 C6H5 I B 166 nC5H11 4-Cl-C6H4 I B 167 nC5H11 4-NO2-C6H4 I B 168 nC5H11 2,4-Cl2-C6H3 I B 169 nC5H11 4-OCH3-C6H4 I B 170 nC5H11 4-CH3-C6H4 I B 171 nC6H13 H I B 172 nC6H13 CH3 I B 173 nC6H13 C2H5 I B 174 nC6H13 nC3H7 I B 175 n6H13 iC3H7 I B 176 nC6H13 nC4H9 I B 177 nC6H13 iC4H9 I B 178 nC6H13 sC4H9 I B 179 nC6H13 tC4H9 I B 180 nC6H13 nC5H11 I B 181 nC6H13 nC6H13 I B 182 nC6H13 C6H5 I B 183 nC6H13 4-Cl-C6H4 I B 184 nC6H13 4-NO2-C6H4 I B 185 nC6H13 2,4-Cl2-C6H3 I B 186 nC6H13 4-OCH3-C6H4 I B 187 nC6H13 4-CH3-C6H4 I B 188 C6H5 H I B 189 C6H5 CH3 I B 190 C6H5 C2H5 I B 191 C6H5 nC3H7 I B 192 C6H5 iC3H7 I B 193 C6H5 nC4H9 I B 194 C6H5 iC4H9 I B 195 C6H5 sC4H9 I B 196 C6H5 tC4H9 I B 197 C6H5 nC5H11 I B 198 C6H5 nC6H13 I B 199 C6H5 C6H5 I B 200 C6H5 4-Cl-C6H4 I B 201 C6H5 4-NO2-C6H4 I B 202 C6H5 2,4-Cl2-C6H3 I B 203 C6H5 4-OCH3-C6H I B 204 C6H5 4-CH3-C6H4 I B 205 4-Cl-C6H4 H I B 206 4-Cl-C6H4 CH3 I B 207 4-Cl-C6H4 C2H5 I B 208 4-Cl-C6H4 nC3H7 I B 209 4-Cl-C6H4 iC3H7 I B 210 4-Cl-C6H4 nC4H9 I B 211 4-Cl-C6H4 iC4H9 I B 212 4-Cl-C6H4 sC4H9 I B 213 4-Cl-C6H4 tC4H9 I B 214 4-C1-C6H4 nC5H11 I B 215 4-Cl-C6H4 nC6H13 I B 216 4-C1-C6H4 C6H5 I B 217 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 I B 218 4-C1-C6H4 4-N02-C6H4 I B 219 4-C1-C6H4 2, 4-Cl2-C6H3 IB220 4-C1-C6H4 4-OCH3-C6H4 I B 221 4-C1-C6H4 4-CH3-C6H4 1 B 222 4-NO2-C6H4 H 1 B 223 4-NO2-C6H4 CH3 I B 224 4-NO2-C6H4 C2H5 I B 225 4-NO2-C6H4 nC3H7 I B 226 4-NO2-C6H4 iC3H7 1 B 227 4-NO2-C6H4 nC4H9 I B 228 4-NO2-C6H4 iC4H9 I B 229 4-NO2-C6H4 sC4H9 I B 230 4-NO2-C6H4 tC4H9 I B 231 4-NO2-C6H4 nC5H11 I B 232 4-NO2-C6H4 nC6H13 1 B 233 4-NO2-C6H4 C6H5 1 B 234 4-NO2-C6H4 4-C1-C6H4 1 B 235 4-NO2-C6H4 4-NO2-C6H4 1 B 236 4-NO2-C6H4 2, 4-Cl2-C6H3 I B 237 4-NO2-C6H4 4-OCH3-C6H5 I B 238 4-NO2-C6H4 4-CH3-C6H4 I B 239 2,4-Cl2-C6H3 H 1 B 240 2, 4-Cl2-C6H3 CH3 I B 241 2, 4-Cl2-C6H3 C2H5 1 B 242 2, 4-Cl2-C6H3 nC3H7 I B 243 2, 4-Cl2-C6H3 iC3H7 I B 244 2,4-Cl2-C6H3 nC4H9 I B 245 2, 4-Cl2-C6H3 iC4H9 I B 246 2, 4-Cl2-C6H3 sC4H9 I B 247 2, 4-Cl2-C6H3 tC4H9 I B 248 2, 4-Cl2-C6H3 nC5H11 I B 249 2, 4-Cl2-C6H3 nC6H13 I B 250 2,4-Cl2-C6H3 C6H5 I B 251 2,4-Cl2-C6H3 4-Cl-C6H4 IB252 2, 4-Cl2-C6H3 4-N02-C6H4 I B 253 2, 4-C12-C6H3 2, 4-Cl2-C6H3 I B 254 2, 4-Cl2-C6H3 4-OCH3-C6H4 I B 255 2,4-Cl2-C6H3 4-CH3-C6H4 IB256 4-OCH3-C6H4 H I B 257 4-OCH3-C6H4 CH3 I B 258 4-OCH3-C6H4 C2H5 I B 259 4-OCH3-C6H4 nC3H7 I B 260 4-OCH3-C6H4 iC3H7 IB261 4-OCH3-C6H4 nC4H9 I B 262 4-OCH3-C6H4 iC4H9 I B 263 4-OCH3-C6H4 sC4H9 IB264 4-OCH3-C6H4 tC4H9

I B 265 4-OCH3-C6H4 nC5H11 I B 266 4-OCH3-C6H4 nC6H13 I B 267 4-OCH3-C6H4 C6H5 IB268 4-OCH3-C6H4 4-C1-C6H4 IB269 4-OCH3-C6H4 4-N02-C6H4 IB270 4-OCH3-C6H4 2, 4-Cl2-C6H3 I B 271 4-OCH3-C6H4 4-OCH3-C6H4 I B 272 4-OCH3-C6H4 4-CH3-C6H4 IB273 4-CH3-C6H4 H I B 274 4-CH3-C6H4 CH3 I B 275 4-CH3-C6H4 C2H5 I B 276 4-CH3-C6H4 nC3H7 I B 277 4-CH3-C6H4 iC3H7 I B 278 4-CH3-C6H4 nC4H9 IB279 4-CH3-C6H4 iC IB280 4-CH3-C6H4 sC4H9 I B 281 4-CH3-C6H4 tC4H9 I B 282 4-CH3-C6H4 nC5H11 IB 283 4-CH3-C6H4 nC6H13 I B 284 4-CH3-C6H4 C6H5 I B 285 4-CH3-C6H4 4-Cl-C6H4 I B 286 4-CH3-C6H4 4-NO2-C6H4 I B 287 4-CH3-C6H4 2, 4-Cl2-C6H3 IB 288 4-CH3-C6H4 4-OCH3-C6H4 I B 290 4-CH3-C6H4 4-CH3-C6H4 Außerordentlich bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I C insbesondere die Verbindungen I C 1 bis I C 17 (Tabelle 4) : Tabelle 4 Verbindung R4 I C 1 H I C 2 CH3 I C 3 C2H5 I C 4 nC3H7 I C 5 iC3H7 I C 6 nC4H9 I C 7 iC4H9 I C 8 SC4H9 I C 9 tC4H9 I C 10 nC5H11 I C 11 nC6H13 I C 12 C6H5 I C 13 4-Cl-C6H4 I C 14 4-NO2-C6H4 I C 15 2,4-Cl2-C6H3 I C 16 4-OCH3-C6H4 I C 17 4-CH3-C6H4 Außerordentlich bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I D

insbesondere die Verbindungen I D 1 bis I D 17 (Tabelle 5) : Tabelle 5 Verbindung R6 I D 1 H I D 2 CH3 I D 3 C2H5 I D 4 nC3H7 I D 5 iC3H7 I D 6 nC4H9 I D 7 iC4H9 I D 8 sC4H9 I D 9 tC4H9 I D 10 nC5H11 I D 11 nC6H13 I D 12 C6H5 I D 13 4-C1-C6H4 I D 14 4-N02-C6H4 I D 15 2, 4-Cl2-C6H3 I D 16 4-OCH3-C6H4 I D 17 4-CH3-C6H4 Die Synthese der erfindungsgemäßen Erfindungen erfolgt analog der beschriebenen Synthese aus Neorustmicin C, das über die in J. An- tibiotics 1986,1016 beschriebenen Fermentierungs-verfahren zugänglich ist.

Die Verbindungen des Typs I B sind über die sequentielle (falls R4 ungleich R6) bzw. simultane Schützung der Hydroxylgruppen (falls R4 gleich R6) zugänglich.

Die einfach derivatisierten Neorustmicin C-Analoga werden dabei durch Umsetzung von Neorustmicin C mit Säurechloriden (unter Schotten-Baumann-oder Einhorn-Bedingungen ; Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., Wiley & Sons Inc., NY, 1991) im stati- stischen Gemisch synthetisiert. Die entstehenden drei Produkte lassen sich chromatographisch voneinander trennen.

OH OCOR4 OH OCOR4 p O je p bzw. R6C0C1 0 + + + i i i OCOR'' O'Y SOH 0 OH 0 OC 0 COR4 Neorustmicin C IC 1 D Aus I C bzw. I D lassen sich dann durch Umsetzung mit einem wei- teren Säurechlorid die unterschiedlich substituierten Derivate I B herstellen (s. u.). oCOR4 1 Jl Wo Odor 0 OH Base O O Y / 0 0e0c, R4COC1 Base I B 1----0 / e R6 °< OCOR I D Aus den Derivaten des Typs I B werden die Strukturvarianten des Typs I A hergestellt.

I B wird durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid zunächst in den Oximether überführt. Als Lösungsmittel eignen sich polare Lösungsmittel, wie Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol). Üblicher Weise wird das Hydroxylaminsalz im Überschuß verwendet. Die anschließende Veretherung der Hydroxylgruppe mit Alklylhalogenid und einer Base ergibt den Oximether I A. Als Lösungsmittel kommen polare aprotische Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) in Frage. Als Base eignen sich Alkalicarbonate, z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat. In der Regel wird das Alkylhalogenid im Überschuß verwendet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine bes- sere Stablität im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik be- kannten Neorustmicin-Derivaten aus. Die Halbwertszeit bei einem pH-Wert von 7 ist das geeignete Kriterium zur Charakterisierung der Stabilität. Während die Halbwertszeit von Neorustmicin A bei pH 7 80 min beträgt, weisen die efindungsgemäßen Verbindungen eine um mindestens 20% erhöhte Halbwertszeit auf.

Die Verbindungen I zeichnen sich durch eine hervorragende Wirkung gegen ein breites Spektrum von pflanzenpathogenen Pilzen, ins- besondere aus der Klasse der Ascomyceten, Deuteromyceten, Phycomyceten und Basidiomyceten, aus. Sie sind z. T. systemisch wirksam und können daher auch als Blatt-und Bodenfungizide ein- gesetzt werden.

Normalerweise werden die Pflanzen mit den Wirkstoffen besprüht oder bestäubt oder die Samen der Pflanzen mit den Wirkstoffen be- handelt.

Die Formulierungen (fungiziden Mittel) werden in bekannter Weise hergestellt, z. B. durch Verstrecken des Wirkstoffs mit Lösungs- mitteln und/oder Trägerstoffen, gewünschtenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und Dispergiermitteln, wobei im Falle von Wasser als Verdünnungsmittel auch andere organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. Als Hilfsstoffe kommen dafür im wesentlichen in Betracht : Lösungsmittel wie Aro- maten (z. B. Xylol), chlorierte Aromaten (z. B. Chlorbenzole), Pa- raffine (z. B. Erdölfraktionen), Alkohole (z. B. Methanol, Butanol), Ketone (z. B. Cyclohexanon), Amine (z. B. Ethanolamin, Dimethylformamid) und Wasser ; Trägerstoffe wie natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) und syn-

thetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Sili- kate) ; Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgato- ren (z. B. Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate) und Dispergiermittel wie Ligninsulfitablaugen und Methylcellulose.

Als oberflächenaktive Stoffe kommen die Alkali-, Erdalkali-, Ammoniumsalze von aromatischen Sulfonsäuren, z. B. Lignin-, Phenol-, Naphthalin-und Dibutylnaphthalinsulfonsäure, sowie von Fettsäuren, Alkyl-und Alkylarylsulfonaten, Alkyl-, Laurylether- und Fettalkoholsulfaten, sowie Salze sulfatierter Hexa-, Hepta- und Octadecanolen, sowie von Fettalkoholglykolether, Kondensati- onsprodukte von sulfoniertem Naphthalin und seiner Derivate mit Formaldehyd, Kondensationsprodukte des Naphthalins bzw. der Naphthalinsulfonsäuren mit Phenol und Formaldehyd, Polyoxy- ethylenoctylphenolether, ethoxyliertes iso-Octyl-, Octyl-oder Nonylphenol, Alkylphenol-, Tributylphenylpolyglykolether, Alkyl- arylpolyetheralkohole, iso-Tridecylalkohol, Fettalkoholethyleno- xid-Kondensate, ethoxyliertes Rizinusöl, Polyoxyethylenalkylether oder Polyoxypropylen, Laurylalkoholpolyglykoletheracetat, Sorbit- ester, Lignin-Sulfitablaugen oder Methylcellulose in Betracht.

Pulver-, Streu-und Stäubemittel können durch Mischen oder ge- meinsames Vermahlen der wirksamen Substanzen mit einem festen Trägerstoff hergestellt werden.

Granulate, z. B. Umhüllungs-, Imprägnierungs-und Homogengranulate können durch Bindung der Wirkstoffe an feste Trägerstoffe herge- stellt werden. Feste Trägerstoffe sind Mineralerden wie Silica- gel, Kieselsäuren, Kieselgele, Silikate, Talkum, Kaolin, Kalk- stein, Kalk, Kreide, Bolus, Löß, Ton, Dolomit, Diatomeenerde, Calcium-und Magnesiumsulfat, Magnesiumoxid, gemahlene Kunst- stoffe, Düngemittel, wie Ammoniumsulfat, Ammoniumphosphat, Ammoniumnitrat, Harnstoffe und pflanzliche Produkte, wie Getreidemehl, Baumrinden-, Holz-und Nußschalenmehl, Cellulose- pulver oder andere feste Trägerstoffe.

Beispiele für solche Zubereitungen sind : I. eine Lösung aus 90 Gew.-Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I und 10 Gew.-Teilen N-Methyl-2-pyrrolidon, die zur Anwendung in Form kleinster Tropfen geeignet ist ; II. eine Mischung aus 10 Gew.-Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I, 70 Gew.-Teilen Xylol, 10 Gew.-Teilen des Anlagerungsproduktes von 8 bis 10 Mol Ethylenoxid an 1 Mol Ölsäure-N-monoethanolamid, 5 Gew.-Teilen Calcium-

salz der Dodecylbenzolsulfonsäure, 5 Gew.-Teilen des An- lagerungsproduktes von 40 Mol Ethylenoxid an 1 Mol Ricinusöl ; durch feines Verteilen der Lösung in Wasser erhält man eine Dispersion.

III. eine wäßrige Dispersion aus 10 Gew.-Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I, 40 Gew.-Teilen Cyclo-he- xanon, 30 Gew.-Teilen iso-Butanol und 20 Gew.-Teilen des Anlagerungsproduktes von 40 mol Ethylenoxid an 1 mol Ricinusöl ; IV. eine wäßrige Dispersion aus 10 Gew.-Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I, 25 Gew.-Teilen Cyclo-he- xanol, 55 Gew.-Teilen einer Mineralölfraktion vom Siede- punkt 210 bis 280°C und 10 Gew.-Teilen des Anlagerung- sproduktes von 40 mol Ethylenoxid an 1 mol Ricinusöl ; V. eine in einer Hammermühle vermahlene Mischung aus 80 Gew.-Teilen einer vorzugsweise festen erfindungsgemäßen Verbindung I, 3 Gew.-Teilen des Natriumsalzes der Di-iso- butylnaphthalin-2-sulfonsäure, 10 Gew.-Teilen des Natriumsalzes einer Ligninsulfonsäure aus einer Sulfit- ablauge und 7 Gew.-Teilen pulverförmigem Kieselsäuregel ; durch feines Verteilen der Mischung in Wasser erhält man eine Spritzbrühe ; VI. eine innige Mischung aus 3 Gew.-Teilen einer erfindungs- gemäßen Verbindung I und 97 Gew.-Teilen feinteiligem Kao- lin ; dieses Stäubemittel enthält 3 Gew.-% Wirkstoff ; VII. eine innige Mischung aus 30 Gew.-Teilen einer erfindungs- gemäßen Verbindung I, 62 Gew.-Teilen pulverförmigem Kieselsäuregel und 8 Gew.-Teilen Paraffinöl, das auf die Oberfläche dieses Kieselsäuregels gesprüht wurde ; diese Aufbereitung gibt dem Wirkstoff eine gute Haftfähigkeit ; VIII. eine stabile wäßrige Dispersion aus 40 Gew.-Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I, 10 Gew.-Teilen des Natriumsalzes eines Phenolsulfonsäure-Harnstoff-Form- aldehyd-Kondensates, 2 Gew.-Teilen Kieselgel und 48 Gew.- Teilen Wasser, die weiter verdünnt werden kann ; IX. eine stabile ölige Dispersion aus 20 Gew.-Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I, 2 Gew.-Teilen des Calciumsalzes der Dodecylbenzolsulfonsäure, 8 Gew.-Teilen Fettalkoholpolyglykolether, 20 Gew.-Teilen des Natrium- salzes eines Phenolsulfonsäure-Harnstoff-Formaldehyd-Kon-

densates und 50 Gew.-Teile eines paraffinischen Minera- löls.

Besondere Bedeutung haben die Verbindungen I für die Bekämpfung einer Vielzahl von Pilzen an verschiedenen Kulturpflanzen wie Weizen, Roggen, Gerste, Hafer, Reis, Mais, Rasen, Baumwolle, Soja, Kaffee, Zuckerrohr, Wein, Obst-und Zierpflanzen und Gemü- sepflanzen wie Gurken, Bohnen und Kürbisgewächsen, sowie an den Samen dieser Pflanzen.

Die Verbindungen werden angewendet, indem man die Pilze oder die vor Pilzbefall zu schützenden Saatgüter, Pflanzen, Materialien oder den Erdboden mit einer fungizid wirksamen Menge der Wirk- stoffe behandelt. Die Anwendung erfolgt vor oder nach der Infek- tion der Materialien, Pflanzen oder Samen durch die Pilze.

Speziell eignen sich die neuen Verbindungen zur Bekämpfung fol- gender Pflanzenkrankheiten : Erysiphe graminis (echter Mehltau) in Getreide, Erysiphe cichoracearum und Sphaerotheca fuliginea an Kürbisgewächsen, Podosphaera leucotricha an Äpfeln, Uncinula necator an Reben, Puccinia-Arten an Getreide, Rhizoctonia-Arten an Baumwolle und Rasen, Ustilago-Arten an Getreide und Zucker- rohr, Venturia inaequalis (Schorf) an Äpfeln, Helminthosporiun- Arten an Getreide, Septoria nodorum an Weizen, Botrytis cinerea (Grauschimmel) an Erdbeeren, Reben, Zierpflanzen und Gemüse, Cercospora arachidicola an Erdnüssen, Pseudocercosporella herpotrichoides an Weizen, Gerste, Pyricularia oryzae an Reis, Phytophthora infestans an Kartoffeln und Tomaten, Fusarium-und Verticillium-Arten an verschiedenen Pflanzen, Plasmopara vi ticola an Reben, Alternaria-Arten an Gemüse und Obst.

Die fungiziden Mittel enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 und 95, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90 Gew.-% Wirkstoff.

Die Aufwandmengen liegen je nach Art des gewünschten Effektes zwischen 0,025 und 2, vorzugsweise 0,1 bis 1 kg Wirkstoff pro ha.

Bei der Saatgutbehandlung werden im allgemeinen Wirkstoffmengen von 0, 001 bis 50, vorzugsweise 0,01 bis 10 g je Kilogramm Saatgut benötigt.

Die erfindungsgemäßen Mittel können in der Anwendungsform als Fungizide auch zusammen mit anderen Wirkstoffen vorliegen, z. B. mit Herbiziden, Insektiziden, Wachstumsregulatoren, Fungiziden oder auch mit Düngemitteln.

Beim Vermischen mit Fungiziden erhält man dabei in vielen Fällen eine Vergrößerung des fungiziden Wirkungsspektrums.

Die folgende Liste von Fungiziden, mit denen die erfindungs- gemäßen Verbindungen gemeinsam angewendet werden können, soll die Kombinationsmöglichkeiten erläutern, nicht aber einschränken : Schwefel, Dithiocarbamate und deren Derivate, wie Ferridimethyl- dithiocarbamat, Zinkdimethyldithiocarbamat, Zinkethylenbisdithio- carbamat, Manganethylenbisdithiocarbamat, Mangan-Zink-ethylendia- min-bis-dithiocarbamat, Tetramethylthiuramdisulfide, Ammoniak- Komplex von Zink- (N, N-ethylen-bis-dithiocarbamat), Ammoniak-Kom- plex von Zink- (N, N'-propylen-bis-dithiocarbamat), Zink- (N, N'- propylen-bis-dithiocarbamat), N, N'-Polypropylen-bis- (thio- carbamoyl)-disulfid ; Nitroderivate, wie Dinitro- (1-methylheptyl)-phenylcrotonat, 2-sec.-Butyl-4,6-dinitrophenyl-3,3-dimethylacrylat, 2-sec.- Butyl-4,6-dinitrophenyl-iso-propylcarbonat, 5-Nitro-iso-phthal- säure-di-iso-propylester ; heterocyclische Substanzen, wie 2-Heptadecyl-2-imidazolin-acetat, 2,4-Dichlor-6- (o-chloranilino)-s-triazin, 0, 0-Diethyl-phthalimi- dophosphonothioat, 5-Amino-1- [bis- (dimethyl- amino)-phosphinyl]-3-phenyl-1, 2,4-triazol, 2,3-Dicyano-1,4-di- thioanthrachinon, 2-Thio-1, 3-dithiolo [4,5-b] chinoxalin, 1-(Butyl- carbamoyl)-2-benzimidazol-carbaminsäuremethylester, 2-Methoxycar- bonylamino-benzimidazol, 2- (Furyl- (2))-benzimidazol, 2- (Thiazolyl- (4))-benzimidazol, N- (l, l, 2,2-Tetrachlorethyl- thio)-tetrahydrophthalimid, N-Trichlormethylthio-tetrahydrophtha- limid, N-Trichlormethylthio-phthalimid, N-Dichlorfluormethylt- hio-N', N'-dimethyl-N-phenyl-schwefelsäurediamid, 5-Ethoxy-3-tri- chlormethyl-1,2,3-thiadiazol, 2-Rhodanmethylthiobenzthiazol, 1, 4-Dichlor-2,5-dimethoxybenzol, 4- (2-Chlorphenyl- hydrazono)-3-methyl-5-isoxazolon, Pyridin-2-thion-l-oxid, 8-Hydroxychinolin bzw. dessen Kupfersalz, 2,3-Dihydro-5-carbox- anilido-6-methyl-1, 4-oxathiin, 2, 3-Dihydro-5-carbox- anilido-6-methyl-1, 4-oxathiin-4,4-dioxid, 2-Methyl-5,6-di- hydro-4H-pyran-3-carbonsäure-anilid, 2-Methyl-furan-3-carbon- säureanilid, 2,5-Dimethyl-furan-3-carbonsäureanilid, 2,4,5-Trime- thyl-furan-3-carbonsäureanilid, 2,5-Dimethyl-furan-3-carbonsäure- cyclohexylamid, N-Cyclohexyl-N-methoxy-2,5-dimethyl-fu- ran-3-carbonsäureamid, 2-Methyl-benzoesäure-anilid, 2-Iod-benzoe- säure-anilid, N-Formyl-N-morpholin-2, 2,2-trichlorethylacetal, Piperazin-1,4-diylbis- (1- (2,2,2-trichlor-ethyl)-formamid, 1- (3, 4-Dichloranilino)-1-formylamino-2, 2,2-trichlorethan, 2,6-Di- methyl-N-tridecyl-morpholin bzw. dessen Salze, 2,6-Dimethyl-N-cy-

clododecyl-morpholin bzw. dessen Salze, N- [3- (p-tert.-Butylphe- nyl)-2-methylpropyl]-cis-2,6-dimethylmorpholin, N- [3- (p-tert.-Bu- tylphenyl)-2-methylpropyl]-piperidin, 1- [2- (2, 4-Dichlor- phenyl)-4-ethyl-1, 3-dioxolan-2-yl-ethyl]-1H-1, 2,4-triazol 1-[2-(2, 4-Dichlorphenyl)-4-n-propyl-1,3-dioxolan-2-yl- ethyl]-1H-1, 2,4-triazol, N- (n-Propyl)-N- (2, 4,6-trichlorphenoxye- thyl)-N'-imidazol-yl-harnstoff, 1- (4-Chlorphen- oxy)-3,3-dimethyl-1- (lH-1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanon, (2-Chlor- phenyl)- (4-chlorphenyl)-5-pyrimidin-methanol, 5-Butyl-2-dimethyl- <BR> <BR> <BR> amino-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin, Bis-(p-chlorphenyl)-3-pyri- dinmethanol, 1, 2-Bis- (3-ethoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol, 1, 2-Bis- (3-methoxycarbonyl-2-thioureido)-benzol, [2- (4-Chlor- phenyl) ethyl]- (1, 1-dimethylethyl)-1H-1, 2,4-triazol-l-ethanol, 1- [3- (2-Chlorphenyl)-1- (4-fluorphenyl) oxiran-2-yl-me- thyl]-1H-1, 2,4-triazol, sowie verschiedene Fungizide, wie Dodecylguanidinacetat, 3- [3- (3, 5-Dimethyl-2-oxycyclohexyl)-2-hydroxyethyl] glutarimid, Hexachlorbenzol, DL-Methyl-N- (2, 6-dimethyl-phenyl)-N-fu- royl (2)-alaninat, DL-N- (2, 6-Dimethyl-phenyl)-N- (2'-methoxyace- tyl)-alanin-methylester, N- (2, 6-Dimethylphenyl)-N-chloracetyl- D, L-2-aminobutyrolacton, DL-N- (2, 6-Dimethylphenyl)-N- (phenylace- tyl)-alaninmethylester, 5-Methyl-5-vinyl-3- (3, 5-dichlor- phenyl)-2,4-dioxo-1,3-oxazolidin, 3- [ (3, 5-Dichlor- phenyl)-5-methyl-5-methoxymethyl-1, 3-oxazolidin-2, 4-dion, 3- (3, 5-Dichlorphenyl)-1-iso-propylcarbamoylhydantoin, <BR> <BR> <BR> N- (3, 5-Dichlorphenyl)-1, 2-dimethylcyclopropan-1, 2-dicarbonsäure- imid, 2-Cyano- [N- (ethylaminocarbonyl)-2-methoximino]-acetamid, 1- [2- (2, 4-Dichlorphenyl)-pentyl]-lH-1, 2,4-triazol, 2,4-Diflu- or-a-(1H-1, 2,4-triazolyl-1-methyl)-benzhydrylalkohol, N- (3-Chlor-2, 6-dinitro-4-trifluormethyl-phenyl)-5-trifluor- methyl-3-chlor-2-aminopyridin, 1-((bis-(4-Fluorphenyl)-methylsi- lyl)-methyl)-1H-1, 2,4-triazol, Strobilurine wie Methyl-E-methoximino- [a- (o-tolyloxy)-o-tolyl]- acetat, Methyl-E-2-{2-[6-(2-cyanophenoxy) pyridimin-4-ylOxy]- phenyl}-3-methoxyacrylat, Methyl-E-methoximino- [a- (2, 5-dimethy- loxy)-o-tolyl] acetamid, Anilino-Pyrimidine wie N- (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) anilin, N- [4-methyl-6- (1-propinyl) pyrimidin-2-yl] anilin, N- (4-methyl- 6-cyclopropyl-pyrimidin-2-yl) anilin, Phenylpyrrole wie 4- (2, 2-difluor-1, 3-benzodioxol-4-yl)-pyrrol- 3-carbonitril,

Zimtsäureamide wie 3- (4-chlorphenyl)-3- (3, 4-dimethoxyphenyl)- acrylsäuremorpholid.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues the- rapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo- nalem Hochdruck, Myocardinfarkt, Angina Pectoris, Arrythmie, aku- tem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma,, Atherosklerose, endo- toxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravas- kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, Leberzirrhose, Errek- tionsstörungen, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum me- senchymaler Tumoren, Kontrastmitten-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, insbesondere akute Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intavenös, intramuskulär, intraperoto- neal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patentien- ten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körperge- wicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körper- gewicht bei parenteraler Gabe.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll- stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al. : Pharmazeutische Technologie, Thieme verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.

Die Erfindung wird anhand des folgenden Ausführungsbeispiels nä- her erläutert : Beispiel 1

Ein Äquivalent Neorustmicin C wird in Methanol gelöst und drei Äquivalente Hydroxylaminhydrochlorid werden zugegeben. Man läßt über Nacht nachrühren.

Zur Aufarbeitung wird zunächst mit Wasser verdünnt und dann mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das Keton als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.

Das Oxim wird in DMF (Dimethylformamid) gelöst und Kaliumcarbonat als Base zugegeben. Man erhitzt auf 60 °C und tropft dann eine Lösung von drei Äquivalenten n-Propylchlorid in DMF zu. Es wird 24 h bei dieser Temperatur gerührt.

Zur Aufarbeitung wird zunächst mit Wasser verdünnt und dann mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit verd. Salzsäure, dann mit Natriumhydrogencarbonat und an- schließend mit Wasser gewaschen.

Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das Rohprodukt, das chromatographisch aufgereinigt wird.