Die gegenwärtigen Therapien der Androgen-abhängigen Erkrankungen basieren auf der Reduzierung oder möglichst vollständigen Eliminierung Androgen-induzierter Effekte. Dies kann durch Blockierung der Domänen des Androgenrezeptors (AR) erfolgen, an die die Androgene als Liganden binden, oder durch Reduzierung der verfügbaren Menge an Androgenen selbst (ligand depletion)."Ligand depletion"bedeutet bei der Prostatakarzi- nombehandlung eine Reduzierung des Serumtestosteron-Levels testiculären Ursprungs, die entweder mittels Orchidektomie (Hodenentfernung) oder durch Hormonbehandlung mit LHRH- Analoga oder Estrogenen in hohen Dosen erreicht werden soll. Diese Therapie der Hemmung der Androgensynthese und/oder Reduzierung der Androgenkonzentration ist allerdings nur begrenzt wirksam, da man inzwischen festgestellt hat, daß selbst bei totaler Abwesenheit eines Androgens nicht-blockierte Androgenrezeptoren biologisch aktiv sein können (ligandenunab- hängige AR-Aktivierung).

Als Alternative oder als Ergänzung zur"ligand depletion"wird die Antiandrogentherapie angewandt, die auf der antagonistischen Blockierung des Androgenrezeptors durch sogenannte "Antiandrogene" (nicht-steroidale oder steroidale Verbindungen) beruht. Bekannte Anti- androgene, die zur Behandlung des Prostatakarzinoms bereits klinisch genutzt werden, sind CPA (Schering AG), Flutamid (Schering Plough), Casodex (Zeneca) und AnandronS (Roussel).

Obwohl 80% der Patienten zunächst auf die vorerwähnten Therapien ansprechen, kommt es bei fast allen diesen Patienten bereits nach einer durchschnittlichen Therapiedauer von 12-18 Monaten zu einem Rückfall. Es hat sich gezeigt, daß auch die AR-Blockade durch die gegenwärtig verfügbaren Antiandrogene ungenügend ist, da diese entweder eine zu geringe Wirkstärke aufweisen und/oder sogar den Androgenrezeptor aktivieren können, also wie Androgene wirken können (Partialagonismus).

Verbindungen, die als Inhibitoren der Androgensynthese und/oder als Blocker des Androgenrezeptors wirken können, werden auch in W091/00732 beschrieben. Hierbei handelt es sich um substituierte Steroide, die mindestens eine lange Seitenkette in einer der Positionen 6a, 7a, 14a, 15a, 16a, 17a und 17ß aufweisen. Als bevorzugte Verbindungen werden EM 101, ein in 17ß-Position mit Hydroxy und in 7a-Position mit einem langkettigen Alkylamid substituiertes Testosteron, und EM 150, ein in 17ß-Position mit Hydroxy und in 17a-Position mit einem langkettigen Iodalkin substituiertes Testosteron, beschrieben. Auch diese Verbindungen weisen die vorstehend geschilderten Nachteile auf.

Zusammenfassend bleibt festzustellen, daß es gegenwärtig keine zufriedenstellende Therapie für Androgen-abhängige Erkrankungen, wie z. B. für das Prostatakarzinom, gibt, und insbesondere keine Langzeittherapie möglich ist. Die bekannten Antiandrogen-Verbindungen besitzen nicht die nötige Wirkstärke, um eine vollständige Blockierung der Androgenrezeptor- Aktivität zu gewährleisten bzw. wirken partiell agonistisch.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, potente antiandrogene Verbindungen bereitzustellen, die eine Langzeittherapie Androgen-abhängiger Erkrankungen ermöglichen.

Insbesondere soll mit diesen Verbindungen das Prostatakarzinom wirksam behandelt werden können.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch neue 7a-, 17a-, 17ß-substituierte Testosteronderivate der allgemeinen Formel I gelöst in der R6 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Cl-Clo-Alkoxygruppe, eine C,-C, o-Alka- noyloxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, R15 und R16 je ein Wasserstoffatom sind oder gemeinsam eine Bindung bilden, R"a eine C,-C4-Alkylgruppe, eine C2-C4-Alkinylgruppe, oder einen Rest der Formel CFJH darstellt, wobei n=1,2,3 oder 4, m>1 und m+o=2n+1 ist, Reine Hydroxygruppe, eine C,-C, o-Alkoxygruppe oder eine C,-C, o-Alkanoyloxygruppe ist, A eine unverzweigte C6-C, 3-Alkylengruppe ist, B ein Sauerstoffatom, eine Gruppierung-S (O) p-, wobei p=0,1 oder 2 ist, eine Iminocarbonylgruppe-C (O) N (Y)-, eine Iminogruppe-N (Y)-, eine Carbonylimi- nogruppe-N (Y) C (O)-, eine Sulfonyliminogruppe-N (Y) S (O) 2@, wobei Y ein Wasser- stoffatom oder eine C1-C8-Alkylgruppe ist, eine Sulfonyloxygruppe-OS (O) 2-, eine eineCarbonylsulfanylgruppe-SC(O)-Dimethylsilyloxygruppe-O-Si (CH3)2-oder darstellt oder eine Bindung zwischen A und C darstellt oder zusammen mit C eine Bindung zwischen A und D bildet, C eine Bindung zwischen B und D darstellt, oder zusammen mit B eine Bindung zwischen A und D bildet oder eine unverzweigte C,-C6-Alkylengruppe, eine Phenylengruppe, eine substituierte Phenylengruppe, eine Fiinfring-oder Sechsring-Heteroarylengruppe, eine substituierte Fünfring-oder Sechsring-Heteroarylengruppe oder eine mit einem Phenylring kondensierte Fünfring-oder Sechsring-Heteroarylengruppe ist und D ein Wasserstoffatom, eine C,-C4-Alkylgruppe, eine Vinylgruppe, eine C,-C4- Alkoxygruppe, eine C,-C4-Alkoxycarbonylgruppe, eine Bis (C,-C4-alkoxycar- bonyl) methylgruppe, eine Acetyl (C,-C4-Alkoxycarbonyl) methylgruppe, eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe, eine Azidgruppe, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, oder einen Rest der Formel CnFmHo darstellt, wobei n=1,2,3 oder 4, m>1 und m+o=2n+1 ist.

In einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung bedeutet R'la in der allgemeinen Formel I die Methyl-oder Ethylgruppe oder die Trifluormethyl-oder Pentafluorethylgruppe. Der Rest <BR> <BR> <BR> R"b stellt bevorzugt die Hydroxygruppe, eine C,-C,-Alkoxygruppe oder eine C,-C3- Alkanoylgruppe dar. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R"die Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-oder Acetyloxygruppe. Für den Rest R6 ist ein Wasserstoffatom, die Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bevorzugt. In einer ganz besonders bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung bedeutet der Rest ABCD 9-Hydroxynonyl, 7- (Acetylsulfanyl) heptyl oder 7- (4- Cyanbutoxy) heptyl.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei den für die Gruppierung A genannten Alkylengruppen um die Heptan-1,7-diyl-, die Octan-1,8-diyl-, die Nonan-1,9-diyl-, die Decan- 1,10-diyl-, die Undecan-1,11-diyl-, die Dodecan-1,12-diyl- und die Tridecan-1,13-diyl-Gruppe.

Entsprechendes gilt für die als Gruppierung C definierten Alkylengruppen.

Die für die Substituenten Y und D erwähnten Alkylgruppen stehen sowohl für die unverzweig- ten Gruppen, also die Methyl-, die Ethyl-, die Propylgruppe und die entsprechenden höheren Homologen, soweit sie beansprucht sind, als auch für die verzweigten Vertreter der genannten Kohlenstoffatomanzahlen, z. B. die 1-Methylethyl-, die 1-Methylpropyl-, die 2-Methylpropyl-, die 1,1-Dimethylethyl-Gruppe und so weiter. Darüber hinaus sollen auch cyclische Substituen- ten unter Alkylgruppen verstanden werden, je nach genannter Kohlenstoffatomanzahl z. B. der Cyclopropyl-, der Cyclopropylmethyl-, der Cyclobutyl-, der Cyclopentyl-, der Methylcyclopen- tyl-, der Cyclopentylmethyl-und der Cyclohexyl-Rest.

Alkoxygruppen sind die um ein Sauerstoffatom verlängerten, von den vorstehend genannten Alkylgruppen abgeleiteten Reste, also z. B. der Methoxy-, der Ethoxy-, der Propoxy-, der 1- Methylethoxy-, der 1-Methylpropoxy-, der 2-Methylpropoxy-und der 1,1-Dimethylethoxy- Rest.

Unter Alkanoyloxygruppe werden im Sinne der vorliegenden Erfindung mit verzweigten und unverzweigten Carbonsäuren der genannten Kohlenstoffatomanzahlen veresterte Hydroxygruppen verstanden, also z. B. der Formyloxy-, der Acetyloxy-, der 1-Oxopropoxy-, der 1-Oxobutoxy-, der 2-Methyl-1-oxopropoxy-Rest.

Die fiir die Gruppierung C angegebenen Arylen-und Hetroarylengruppen sind an einer substituierbaren Stelle mit der Gruppierung B verknüpft und an einer anderen substituierbaren Stelle mit einem Rest D substituiert. Bevorzugte Heteroaromaten sind Pyrrol, Thiophen, Imidazol, Thiazol, Oxazol, Triazol, Thiadiazol, Indol, Benzoxazol, Benzothiazol, Pyridin, Pyrimidin. Daneben können die Arylen-oder Heteroarylengruppen mit einer Methylgruppe oder einem Halogenatom substituiert sein.

Sofern in einem der Reste ein Halogenatom als Substituent erwähnt ist, kommt hierfür ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Iodatom in Frage. Chlor und Fluor sind bevorzugt.

Ganz besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung sind die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I : 1.7a- (9-Chlomonyl)-17a-methyl-3-oxoandrost-4-en-17ß-yl-acetat 2.7a-(9-Chlornonyl)-17ß-hydroxy-17a-methylandrost-4-en-3-on 3.17ß-Hydroxy-7a-(9-iodnonyl)-17a-methylandrost-4-en-3-on 4.17ß-Hydroxy-7a- (9-hydroxynonyl)-17a-methylandrost-4-en-3-on 5.7a- (10-Chlordecyl)-17ß-hydroxy-17a-methylandrost-4-en-3-on 6.17ß-Hydroxy-7a-(11-hydroxyundecyl)-17a-methylandrost-4-en -3-on 7.7a-(11-Bromundecyl)-17ß-hydroxy-17a-methylandrost-4-en-3- on 8.17ß-Hydroxy-17a-methyl-7a- [7- (phenylsulfanyl) heptyl] androst-4-en-3-on 5,5,5-pentafluorpentyl) sulfanyl] nonyl] androst-4-en- 3-on 10.17ß-Hydroxy-17a-methyl-7a- [9- (phenylsulfanyl) nonyl] androst-4-en-3-on 11.7a- [9- [ (5-Chlorpentyl) sulfanyl] nonyl]-17ß-hydroxy-17a-methylandrost-4-en-3-on 12.17ß-Hydroxy-7a- [9- [ (5-hydroxypentyl) sulfanyl] nonyl]-17a-methylandrost-4-en-3-on 13.7a- (9-Azidononyl)-17ß-hydroxy-17a-methylandrost-4-en-3-on 14.7a- [7- (Acetylsulfanyl) heptyl]-17ß-hydroxy-17a-methylandrost-4-en-3-on 15.17 (x-methyl-7a- [7- [ (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl) sulfanyl] heptyl] androst-4-en-3-on 16. N- [7- (177ß-Hydroxy-17a-methyl-3-oxoandrost-4-en-7a-yl) heptyl] pentanamid 17.17ß-Hydroxy-17a-methyl-3-oxoandrost-4-en-7a-octannitril 18.5- [ [7- (1 ß-Hydroxy-17a-methyl-3-oxoandrost-4-en-7a-yl) heptyl] oxy] pentannitril 5,5,5-pentafluorpentyl) sulfinyl] nonyl] androst-4-en-3-on 20. N- [9- ß-Hydroxy-17a-methyl-3-oxoandrost-4-en-7a-yl) nonyl] methansulfonamid 21.7a-(9-Chlornonyl)-6ß-hydroxy-17a-methyl-3-oxoandrost-4-e n-17ß-yl-acetat Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt analog den in der Sterin-und Steroidliteratur umfassend beschriebenen Synthesewegen. Folgende Bücher bilden die Grundlage der Steroidsynthese : L. F. Fieser & M. Fieser : Steroids : Reinhold Publishing Corporation, NY 1959 ; Rood's Chemistry of Carbon Compounds (editor : S. Coffre) : Elsevier Publishing Company, 1971 ; und besonders das"Dictionary of Steroids" (editors : R. A. Hill ; D. N. Kirk ; H. L. J. Makin and G. M. Murphy) : Chapmann & Hall. Letzteres beinhaltet eine ausführliche Referenzliste der Originalpublikationen bis 1990.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach den folgenden allgemeinen Syntheseschemata und analog den in den Beispielen angegebenen Herstellungswegen dargestellt werden. Als Ausgangsverbindung wird vorzugsweise das 3-Oxoandrosta-4,6-dien- 17ß-yl-acetat eingesetzt, dessen Herstellung von Bowers et al. in J. Amer. Chem. Soc. 81,5991 (1959) beschrieben ist.

Für den Fall der Herstellung von Verbindungen mit einem Perfluoralkylrest in 17a-Position erfolgt die Ketteneinführung in 7a-Position nach Sakurai (vgl. K. Nickisch, H. Laurent, Tetrahedron Lett. 29,1533-1536 (1988)) mit anschließender Einfuhrung einer Carbonylschutzgruppe in Position 3 und nachfolgender Einführung des Perfluoralkylrestes in Position 17a gemäß folgendem Schema (vgl. auch Beispiele 1-43) : Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in 17a-Position eine Alkyl-oder Alkinylgruppe aufweisen, kann die Ketteneinführung in 7a-Position in an sich bekannter Art und Weise mit Grignard's Reagenz gemäß nachfolgendem Schema erfolgen : Die weitere Derivatisierung des in 7a-Position erhaltenen Alkyleniodidrestes geschieht nach üblichen organischen Synthesemethoden und kann analog den vorliegenden Beispielen vorgenommen werden.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als reine Antiandrogene wirken und somit die Androgenrezeptor-Aktivität vollständig blockieren. Die Verbindungen hemmen das androgenstimulierte Wachstum der humanen Prostatakarzinomzellinie LNCaP komplett. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit zur Langzeit-Antiandrogentherapie von Androgen-abhängigen Erkrankungen wie beispielsweise des Prostatakarzinoms, von Acne vulgaris, Hirsutismus, Frühpubertät, Sexualdeviationen, androgener Alopezie, gutartiger prostatischer Hyperplasie oder Seborrhöe geeignet.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der als bevorzugt genannten Verbindungen zur Langzeit-Antiandrogentherapie von Androgen-abhängigen Erkrankungen, insbesondere des Prostatakarzinoms.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht, die eine therapeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten sowie ggf. galenische Hilfs-und/oder Trägerstoffe, die eine orale oder parenterale Applikation des Mittels erlauben. Die Präparate werden in Dosen von 1- 2000 mg, bevorzugt 5-1000 mg, pro Applikation verabreicht. Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch pharmazeutische Mittel, die mindestens ein Testosteronderivat der allgemeinen Formel I beinhalten.

Nachfolgend soll die Erfindung an Ausfiihrungsbeispielen näher erläutert werden : Beispiel 1 7a-(8-Chloroctyl)-17ß-hydroxy-17a-(1, 1,(8-Chloroctyl)-17ß-hydroxy-17a-(1, 1, 2,2,2-pentafluorethyl) androst-4-en-3-on la) 3-Oxo-7a- (prop-2-enyl) androst-4-en-17ß-yl-acetat Zu einer Lösung von 23,11 g 3-Oxoandrosta-4,6-dien-17ß-yl-acetat, dessen Herstellung in Bowers et al., J. Amer. Chem. Soc. 81,5991 (1959) beschrieben ist, in 1200 ml Dichlormethan werden bei-78°C unter Stickstoffatmosphäre langsam 38,6 ml Titantetrachlorid getropft. Nach zehn Minuten Rühren werden bei der gleichen Temperatur 67 ml Trimethyl (prop-2-enyl) silan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei-78°C gerührt und bei dieser Tempe- ratur vorsichtig mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, ge- sättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlö- sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat 14,8 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 5,72 s (1H, H-4) ; 5,64 m (1H, allyl) ; 5,02 dbr (J=10 Hz, 1H, allyl) ; 4,99 dbr (J=17 Hz, 1H, allyl) ; 4,61 ddbr (J-9 Hz + 8 Hz, 1H, H-17) ; 2,05 s (3H, acetat) ; 1,20 s (3H, H-19) ; 0,85 s (3H, H-18). lb) (thio)]-7a-(prop-2-enyl) androst-4-en-17ß-yl-acetat 4,61 g der unter I a) hergestellten Verbindung wird in 50 ml Eisessig unter Stickstoffatmosphäre gelöst und mit sowie mit 1,18 g 4-Methylbenzolsulfonsäure- monohydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 900 ml 2 molare wäßrige Natronlauge gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Säulenchroma- tographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 4,99 g der Titelverbin- dung als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 5,67 ddt (J=l 7 ; Hz + 10 Hz + 7 Hz, 1H, allyl) ; 5,45 s (1H, H-4) ; 5,05 dbr (J=17 Hz, 1H, allyl) ; 5,01 dbr (J=10 Hz, 1H, allyl) ; 4,58 ddbr (J=10 Hz + 8 Hz, 1H, H-17) ; 3,43-3,28 m (3H, dithiolan) ; 3,28-3,15 m (1H, dithiolan) ; 2,05 s (3H, acetat) ; 1,04 s (3H, H-19) ; 0,81 s (3H, H-18).

Ic) (thio)]-7a-(prop-2-enyl) androst-4-en-17ß-ol 4,98 g der unter lb) beschriebenen Verbindung werden mit 1,69 g Kaliumcarbonat in 111 ml Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitgehend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat extra- hiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natrium- chloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.

Man erhält 4,48 g 1c), das als Rohprodukt in die Folgestufe eingesetzt wird.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 5,67 ddt (J=17 Hz + 10 Hz + 7 Hz, 1H, allyl) ; 5,44 s (1H, H-4) ; 5,03 dbr (J=17 Hz, 1H, allyl) ; 5,01 dbr (J=10 Hz, 1H, allyl) ; 3,64 m (1H, H-17) ; 3,45-3,29 m (3H, dithi- olan) ; 3,29-3,15 m (1H, dithiolan) ; 1,05 s (3H, H-19) ; 0,77 s (3H, H-18). ld) (thio)]-7a- (prop-2-enyl) androst-4-en-17-on 4,47 g der unter 1c) hergestellten Verbindung werden in 110 ml Toluol gelöst und mit 5,11 ml Cyclohexanon sowie mit 1,01 g Aluminiumtriisopropylat fünf Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird mit Ethylacetat verdünnt, über Celites filtriert und mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt.

Säulenchromatographie des Rückstands an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 4,45 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 5,69 ddt (J=17 Hz + 10 Hz + 7 Hz, 1H, allyl) ; 5,48 s (1H, H-4) ; 5,06 dbr (J=17 Hz, 1H, allyl) ; 5,04 dbr (J=10 Hz, 1H, allyl) ; 3,45-3,30 m (3H, dithiolan) ; 3,29-3,16 m (1H, dithiolan) ; 2,46 dd (J=18 Hz + 9 Hz, 1H, H-16) ; 1,06 s (3H, H-19) ; 0,89 s (3H, H-18).

1 e) 3,3- [1,2-Ethandiylbis (thio)]-17a- (1, 1,2,2,2-pentafluorethyl)-7a- (prop-2-enyl) androst-4- en-17ß-ol 22 g 1,1,1,2,2-Pentafluor-2-iodethan werden in 100 ml Toluol bei Raumtemperatur unter Stick- stoff einkondensiert und bei-78°C mit einer Lösung von 4,44 g der unter ld) hergestellten Verbindung in 50 ml Toluol versetzt. Nach zehn Minuten werden bei der gleichen Temperatur 51 ml einer 1,5 molaren Lösung von Methyllithium-Lithiumbromid-Komplex in Diethylether so langsam zugetropft, daß die Innentemperatur-65°C nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander jeweils eine Stunde bei -78°C und bei 0°C gerührt, dann auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewa- schen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Säulenchroma- tographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 5,67 g der Titel- verbindung als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 5,66 ddt (J=17 Hz + 10 Hz + 7 Hz, 1H, allyl) ; 5,45 s (1H, H-4) ; 5,05 dbr (J=17 Hz, 1H, allyl) ; 5,02 dbr (J=10 Hz, 1H, allyl) ; 3,43-3,29 m (3H, dithiolan) ; 3,29-3,16 m (1H, dithiolan) ; 2,39 m (1H, H-12) ; 1,04 s (3H, H-19) ; 0,97 s (3H, H-18).

If) 3,3- [1,2-Ethandiylbis (thio)]-7a- (3-hydroxypropyl)-17a- (1,1,2,2,2- pentafluorethyl)androst-4-en-17ß-ol Zu einer Lösung von 5,65 g der unter le) hergestellten Verbindung in 110 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre 1,1 ml einer 10 molaren Lösung von Boran-Dime- thylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran getropft. Nach 90 Minuten werden bei 0°C 22 ml 2 molare wäßrige Natronlauge und 11 ml 30% ige wäßrige Wasserstoffperoxidlösung langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei 0°C gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Va- kuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylace- tat ergibt 2,34 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDC13) : 8= 5,48 s (1H, H-4) ; 3,64 m (2H, CH2OH) ; 3,43-3,28 m (3H, dithiolan) ; 3,28-3,16 m (1H, dithiolan) ; 2,39 m (1H, H-12) ; 1,04 s (3H, H-19) ; 0,96 s (3H, H-18).

Ig) 3- [3, 3- [l, 2-EthandiyIbis (thio)]-17ß-hydroxy-17a- (l, l, 2,2,2-pentafluorethyl) androst-4-en- 7a-yl] propyl- (4-methylbenzolsulfonat) 2,3 g der unter If) hergestellten Verbindung werden mit 3,26 g 4-Methylbenzolsulfonylchlorid und 6 ml Triethylazan in 85 ml Dichlormethan vier Stunden bei Raumtemperatur unter Stick- stoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in gesättigte wäßrige Natriumhydrogen- carbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinan- der mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 1,8 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 7,81 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 7,37 d (J=9 Hz, 2H, aryl) ; 5,40 s (1H, H-4) ; 4,06 m (2H, CH2OTs) ; 3,43-3,29 m (3H, dithiolan) ; 3,29-3,16 m (1H, dithiolan) ; 2,46 s (3H, tolyl) ; 2,36 m (1H, H-12) ; 1,02 s (3H, H-19) ; 0,94 s (3H, H-18).

1h) (thio)]-7a- (3-iodpropyl)-17a- (1, 1,2,2,2-pentafluorethyl) androst-4- en-17ß-ol 1,75 g der unter lg) hergestellten Verbindung werden mit 490 mg Natriumiodid in 25 ml Ace- ton über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethyl- acetat liefert 1,36 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.

'H-NMR (CDCl3) : b= 5,48 s (1H, H-4) ; 3,44-3,29 m (3H, dithiolan) ; 3,29-3,15 m (1H, dithio- lan) ; 3,18 t (J=7 Hz, 2H, CH, I) ; 2,40 m (1H, H-12) ; 1,04 s (3H, H-19) ; 0,96 s (3H, H-18). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>1i)7α-(8-Chloroctyl)-3,3-[1,2-ethandiylbis(thio)]- 17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)androst-4- en-17ß-ol Aus 214 mg Magnesiumspänen in 2,2 ml Tetrahydrofuran wird durch Zutropfen einer Lösung von 1,16 ml 1-Brom-5-chlorpentan in 6,6 ml Tetrahydrofuran bei einer Innentemperatur unter- halb von 35°C und dreißigminütigem Nachrühren eine Lösung der Grignard-Verbindung 5- Chlorpentylmagnesiumbromid hergestellt. In einem anderen Kolben wird aus 7,5 mg Lithium- chlorid und 11,8 mg wasserfreiem Kupfer (II) chlorid in 0,88 ml Tetrahydrofuran durch fünf- zehnminütiges Rühren bei Raumtemperatur eine braune Lösung von Dilithiumtetrachlorocuprat hergestellt. Hierzu werden 575 mg der unter lh) hergestellten Verbindung, gelöst in 2 ml Tetrahydrofuran, getropft. Bei-10°C wird innerhalb von einer Stunde die Grignard-Lösung zu der Steroid-Lösung getropft. Während der einstündigen Nachrührzeit kommt das Reaktionsge- misch auf 0°C. Es wird dann in gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesät- tigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hex- an/Ethylacetat erhält man 342 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 5,46 s (1H, H-4) ; 3,54 t (J=7 Hz, 2H, CH2Cl) ; 3,43-3,29 m (3H, dithio- lan) ; 3,29-3,14 m (1H, dithiolan) ; 2,39 m (1H, H-12) ; 1,05 s (3H, H-19) ; 0,97 s (3H, H-18). lj) 7a- (8-Chloroctyl)-1 ß-hydroxy-17a- (l, 1,2,2,2-pentafluorethyl) androst-4-en-3-on 330 mg der unter 1i) hergestellten Verbindung werden in 16 ml Eisessig gelöst, mit 2,43 g Glyoxylsäure versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 2 ml 4 molarer wäßriger Salzsäure hinzugefügt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 500 ml 2 molare wäßrige Natronlauge getropft und mit Ethyl- acetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum ein- geengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat liefert 172 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 5,73 s (1H, H-4) ; 3,54 t (J=7 Hz, 2H, CH2CI) ; 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18).

Beispiel 2 17ß-Hydroxy-7α-(8-iodoctyl)-17α-(1, 1,2,2,2-pentafluorethyl) androst-4-en-3-on 161 mg der unter lj) hergestellten Verbindung werden mit 87 mg Natriumiodid in 3 ml 2- Butanon über Nacht auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Va- kuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylace- tat ergibt 182 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 5,72 s (1H, H-4) ; 3,19 t (J=7 Hz, 2H, CH, I) ; 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18).

Beispiel 3 17ßHydroxy-3-oxo-17a-(1, 1,(1, 1, 2,2,2-pentafluorethyl) androst-4-en-7a-nonannitril 30 mg der unter 2) hergestellten Verbindung werden mit 9 mg Kaliumcyanid in 1 ml N, N-Di- methylformamid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Va- kuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylace- tat ergibt 20 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

'H-NMR (CDCI3) : 6= 5,72 s (1H, H-4) ; 2,34 t (J=7 Hz, 2H, CH2CN) ; 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18).

Beispiel 4 17ß-Hydroxy-17a-(1, 1,(1, 1, 2,2,2-pentafluorethyl)-7a- [8- (phenylsulfanyl) octyl] androst-4-en-3-on 80 mg der unter 2) hergestellten Verbindung werden mit 22 mg Natriumphenylthiolat in 1,5 ml Ethanol 16 Stunden bei 60°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Va- kuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylace- tat ergibt 66 mg der Titelverbindung als farbloses 61.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 7,36-7,24 m (4H, aryl) ; 7,17 ddbr (J=8 Hz + 8 Hz, 1H, aryl) ; 5,73 s (1H, H-4) ; 2,92 t (J=7 Hz, 2H, CHUS) ; 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18).

Beispiel 5 17ß-Hydroxy-17a-(1, 1,(1, 1, 2,2,2-pentafluorethyl)-7a- [8- (phenylsulfinyl) octyl] androst-4-en-3-on 36 mg der unter 4) hergestellten Verbindung werden in 0,34 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit einer Lösung von 55 mg Natriumperiodat in 86 p. l Wasser und 0,34 ml Methanol versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat und Wasser auf- genommen. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewa- schen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach Säulenchroma- tographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat erhält man 20 mg der Titel- verbindung als farbloses Öl.

'H-NMR (CDC1,) : 5= 7,61 dbr (J=8 Hz, 2H, aryl) ; 7,57-7,45 m (3H, aryl) ; 5,72 s (1H, H-4) ; 2,79 t (J=7 Hz, 2H, CH2SO) ; 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18).

Beispiel 6 7α-[8-[(2-Chlorophenyl)sulfanyl]octyl]-17ß-hydroxy-17α-(1 ,1, 2,2,2-pentafluorethyl) androst-4- en-3-on Zu einer Suspension von 2,1 mg 60% igem Natriumhydrid als Dispersion in Mineralöl in 1 ml N, N-Dimethylformamid werden 5,9 µl 2-Chlorbenzolthiol gegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur werden 30 mg der unter 2) hergestellten Verbindung, gelöst in 1 ml N,N-Di- methylformamid hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat ergibt 17 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

'H-NMR (CDCl3) : 8= 7,36 dbr (J=8 Hz, 1H, aryl) ; 7,26 dbr (J=8 Hz, 1H, aryl) ; 7,22 ddbr (J=8 Hz + 8 Hz, 1H, aryl) ; 7,09 ddbr (J=8 Hz + 8 Hz, 1H, aryl) ; 5,73 s (1H, H-4) ; 2,93 t (J=7 Hz, 2H, CH2S) ; 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18).

In Analogie wurden folgende Verbindungen erhalten : Produkt Ausbeute 1H-NMR Beispiel Form Reagenz [%] # (VorstufeVerfahren) 7 418,42dbr(J=5hz,1H,Schaum tafluorethyl)-7a- [8- [ (pyridin-2- pyridinyl) ; 7,47 ddd yl) sulfanyl] octyl] androst-4-en-3-on (J=8 Hz + 8 Hz + 2 Hz, 1H, pyridinyl) ; 7,17 dbr Pyridin-2-thiol (J=8 Hz, 1H, pyridi- (2 nyl) ; 6,96 ddbr (J=8 Hz + 5 Hz, 1H, pyridinyl) ; 5,725,72 s (1H, H-4) ; 3,15 t (J=7 Hz, 2H, CH2S) ; 1,20 s (3H, H-19) ; 0,99 s (3H, H-18) 8 17ß-Hydroxy-17α-(1,1, 2,2,2-penta-Öl 31 8,50 d (J=5 Hz, 2H, py- fluorethyl)-7a- [8- [ (pyrimidin-2- rimidinyl) ; 6,95 t (J=5 yl) sulfanyl] octyl] androst-4-en-3-on Hz, 1H, pyrimidinyl) ; 5, 72 s (1H, H-4) ; 3,14 t Hz,2H,CH2S);Pyrimidin-2-thiol(J-7 ) 1, 21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) 9 7α-[8-[(Benzothiazol-2-yl)sulfanyl]- Öl 53 7,87 dbr (J=8 Hz, 1H, octyl]-17ß-hydroxy-17α-(1,1, 2,2,2- aryl) ; 7,76 dbr (J=8 Hz, pentafluorethyl) androst-4-en-3-on 1H, aryl) ; 7,41 ddbr +8Hz,1H,(J=8Hz Benzothiazol-2-thiol aryl) ; 7,29 ddbr (J=8 (2 16) Hz + 8 Hz, 1H, aryl) ; 5,73 s (1H, H-4) ; 3,34 t (J=7 Hz, 2H, CH2S) ; 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) 10 7a- [8- [ (6-Ethoxybenzothiazol-2- Schaum 37 7,74 d (J=9 Hz, 1H, yl) sulfanyl] octyl]-17ß-hydroxy-17a-aryl) ; 7,22 d (J=2 Hz, (1,1,2,2, 2-Pentafluorethyl)androst-4- 1H, aryl) ; 7,01 dd (J=9 en-3-on Hz + 2 Hz, 1H, aryl) ; 5,73 s (1H, H-4) ; 4,08 q 6-Ethoxybenzothiazol-2-thiol (J=7 Hz, 2H, OEt) ; (J=7Hz,2H,3,31t CH2S) ; 1,44 t (J=7 Hz, 3H, OEt) ; 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H- 18) 11 17ß-Hydroxy-17α-(1,1 2,2,2-penta-Öl 51 7,66 d (J=3 Hz, 1H, fluorethyl)-7a- [8- [ (thiazol-2- thiazolyl) ; 7,20 d (J=3 yl) sulfanyl] octyl] androst-4-en-3-on Hz, 1H, thiazolyl) ; 5,73 s (1H, H-4) ; 3, 20 t (J=7 Thiazol-2-thiol Hz, 2H, CH2S) ; 1,21 s (216) (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) 12 17ß-Hydroxy-7a- [8- [ (l-methyl-177- Öl 57 7,05 d (J=1 Hz, 1H, imidazol-2-yl) sulfanyl] octyl]-17a- imidazolyl) ; 6,92 d (1,1,2,2,2-pentafluorethyl) androst-4- (J=1 Hz, 1H, imidazo- en-3-on lyl) ; 5,72 s (1H, H-4) ; 3,62 s (3H, Me) ; 3,03 t 1-Methyl-lH-imidazol-2-thiol (J=7 Hz, 2H, CH2S) ; (2 6) 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) 13 17ß-Hydroxy-7a- [8- [ (5-methyl-l, 3, 4- Öl 60 5,72 s (1H, H-4) ; 2,72 s thiadiazol-2-yl) sulfanyl] octyl]-17a- (3H, thiadiazolyl) ; 3,28 8 (1,1,2,2,2-pentafluorethyl) androst-4- t (J=7 Hz, 2H, CH2S) ; en-3-on 1,21 s (3H, H-19) ; 1, 00 s (3H, H-18) 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol 14 17ß-Hydroxy-17α-(1,1, 2,2,2-penta-Ö1 20 7,32 dd (J=5 Hz +1 fluorethyl)-7α-[8-[(thien-2-yl)sulfa- Hz, 1H, thienyl) ; 7,10 nyl] octyl] androst-4-en-3-on dd (J=4 Hz + 1 Hz, lH, thienyl) ; 6,97 dd Thiophen-2-thiol (J=5 Hz + 4 Hz, (2 @6) 1H, thienyl) ; 5,72 s (1H, H-4) ; 2, 79 t (J=7 Hz, 2H, CH2S) ; 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H- 18) 15 2,2,3,3,4,4, 4-Heptafluor-N-[8-[17ß- Öl 62 6,71 sbr (1H, NH) ; 5,72 hydroxy-3-oxo-17a- (1, 1,2,2,2-penta- s (1H, H-4) ; 3,38 m fluorethyl) androst-4-en-7a- (2H, CH2N) ; 1,21 s yl] octyl] butanamid (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutanamid (26) 16 647,79dbr(J-8Hz,2H,Öl nyl) sulfonyl] octyl]-17a- (1,1,2,2,2- aryl) ; 7,36 dbr (J=8 Hz, pentafluorethyl) androst-4-en-3-on 2H, aryl) ; 5,71 s (1H, H-4) ; 3,06 m (2H, Natrium-4-methylbenzolsulfinat CH2SO2) ; 2,45 s (3H, (2 tolyl) ; 1,21 s (3H, H- 19) ; 1,00 s (3H, H-18) 17 17ß-Hydroxy-7a- [8- [ (3-methylphe- Öl 22 7,62 sbr (1H, aryl) ; nyl) sulfonyl] octyl]-17a- (1, 1,2,2,2- 7,61 m (1H, aryl) ; 7,46 pentafluorethyl) androst-4-en-3-on m (2H, aryl) ; 5,72 s (1H, H-4) ; 3,06 m (2H, Natrium-3-methylbenzolsulfinat, Her-CH2SO2) ; 2,46 s (3H, stellung siehe B. Lindberg, Acta tolyl) ; 1,21 s (3H, H- Chem. Scand. 17,377-382 (1963) 19) ; 1,00 s (3H, H-18) (2 14) 18a 7a- (10-Bromdecyl)-3, 3- [l, 2-ethandi- Öl 87 5,46 s (1H, H-4) ; 3,45- ylbis (thio)]-17a-(1, 1, 2,2, 2-pentafluor- 3,29 m (3H, dithiolan) ; ethyl) androst-4-en-17ß-ol 3,29-3,15 m (1H, dithi- olan) ; 3, 46 t (J=7 Hz, 7-Bromheptylmagnesiumbromid 2H, CH2Br) ; 2,39 m (lh (lH, H-12) ; 1,04 s (3H, H-19); 0,96s (3H, H- 18) 18b 7α-(10-Bromdecyl)-17ß-hydroxy- Öl 22 5, 73 s (1H, H-4) ; 3,41 t 17α-(1,1, 2,2,2- (J=7 Hz, 2H, CH2Br) ; pentafluorethyl) androst-4-en-3-on 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) Glyoxylsäure/Eisessig (18a 1j) 19 17ß-Hydroxy-17α-(1,1, 2,2,2-penta- Öl 76 7,31 dbr (J=8 Hz, 2H, fluorethyl)-7a- [10- (phenylsulfa- aryl) ; 7,27 ddbr (J=8 nyl) decyl] androst-4-en-3-on Hz + 8 Hz, 2H, aryl) ; 7,16 ddbr (J=8 Hz + 8 Natriumphenylthiolat Hz, 1H, aryl) ; 5,73 s (18b 14) (1H, H-4) ; 2, 91 t (J=7 Hz, 2H, CH2S) ; 1,21 s (3H, H-19) ; 0,99 s (3H, H-18) 20 227,61dbr(J=8Hz,2H,Öl fluorethyl)-7a- [l 0- (phenylsulfi- aryl) ; 7,57-7,48 m (3H, nyl) decyl] androst-4-en-3-on aryl) ; 5,73 s (1H, H-4) ; 2,78 t (J=7 Hz, 2H, Natriumperiodat CH2SO) ; 1,20 s (3H, H- (19 5) 19) ; 1,00 s (3H, H-18) 21a 3, 3-[1, 2-Ethandiylbis (thio)]-7α-(8- Öl 83 5,46 s (1H, H-4) ; 3,43- iodoctyl)-17α-(1,1, m (3H, dithiolan) ; ethyl) androst-4-en-17ß-ol 3,29-3,14 m (1H, dithi- olan) ; 3, 18 t (J=7 Hz, Natriumiodid 2H, CHZI) ; 2,39 m (1H, (li 12) H-12) ; 1,05 s (3H, H- 19) ; 0,97 s (3H, H-18) 21b 7α-(13-Clortridecyl)-3,3-[1,2-ethandi- Öl 43 5,46 s (1H, H-4) ; 3,54 t ylbis (thio)]-17α-(1,1, 2,2,2-pentafluor- (J=7 Hz, 2H, CH2C') ; ethyl) androst-4-en-177ß-ol 3,43-3,29 m (3H, dithi- olan) ; 3,29-3,14 m (1H, 5-Chlorpentylmagnesiumbromid dithiolan) ; 2,39 m (1H, (21a H-12) ; 1,05 s (3H, H- 19) ; 0,97 s (3H, H-18) 21c 7a- (13-Clortridecyl)-17ß-hydroxy-Ö1 72 5,73 s (1H, H-4) ; 3,54 t 17α-(1,1, 2,2,2-pentafluorethyl) an- (J=7 Hz, 2H, CH2Cl) ; drost-4-en-3-on 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) Glyoxylsäure/Eisessig (21b 1j) 22 17ß-Hydroxy-7α-(13-iodtridecyl)- Öl 86 5,72 s (1H, H-4) ; 3,19 t 17a- (1, 1,2,2,2-pentafluorethyl) an- (J=7 Hz, 2H, CHAI) ; drost-4-en-3-on 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) Natriumiodid (21cl2) 23 17ß-Hydroxy-3-oxo-17a- (1,1,2,2, 2- Öl 82 5,73 s (1H, H-4) ; 2,34 t pentafluorethyl) androst-4-en-7a-tetra- (J=7 Hz, 2H, CH2CN) ; decannitril 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) Kaliumcyanid (223) 24 17ß-Hydroxy-17α-(1,1, 2,2,2-penta-Ö1 87 7,36-7,22 m (4H, aryl) ; fluorethyl)-7a- [13- (phenylsulfa- 7,15 ddbr (J=8 Hz + 8 nyl) tridecyl] androst-4-en-3-on Hz, 1H, aryl) ; 5,73 s (1H, H-4) ; 2,91 t (J=7 Natriumphenylthiolat Hz, 2H, CH2S) ; 1,21 s (2214) (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) 25 17ß-Hydroxy-17α-(1,1, 2,2,2-penta-Öl 47 7, 18 ddbr (J=8 Hz + 8 fluorethyl)-7a- [13- [ (3-methylphe- Hz, 1H, aryl) ; 7,14 sbr nyl) sulfanyl] tridecyl] androst-4-en-3- (1H, aryl) ; 7,12 dbr on (J=8 Hz, 1H, aryl) ; 6,98 dbr (J=8 Hz, 1H, aryl) ; 3-Methylbenzolthiol 5,74 s (1H, H-4) ; 2,91 t (2216) (J=7 Hz, 2H, CH2S) ; 2,32 s (1H, tolyl) ; 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) 26 17ß-Hydroxy-17α-(1,1, 2,2, 2-penta- Öl 44 8,42 dbr (J=5 Hz, 1H, fluorethyl)-7a- [13- [ (pyridin-2-yl) sul- pyridinyl) ; 7,47 ddd fanyl] tridecyl] androst-4-en-3-on (J=8 Hz + 8 Hz + 2 Hz, 1H, pyridinyl) ; 7,17 dbr Pyridin-2-thiol (J=8 Hz, 1H, pyridi- (2216) nyl) ; 6,97 ddbr (J=8 Hz + 5 Hz, 1H, pyridinyl) ; 5,73 s (1H, H-4) ; 3,15 t (J=7 Hz, 2H, CH2S) ; 1,21 s (3H, H-19) ; 0,99 s (3H, H-18) 27 318,50d(J=5Hz,2H,py-Öl fluorethyl)-7a- [13- [ (pyrimidin-2- rimidinyl) ; 6,94 t (J=5 yl) sulfanyl] tridecyl] androst-4-en-3-on Hz, 1H, pyrimidinyl) ; 5,72 s (1H, H-4) ; 3,13 t Pyrimidin-2-thiol (J=7 Hz, 2H, CH2S) ; (22 6) 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) 28 277,06sbr(1H,imidazo-Öl imidazol-2-yl) sulfanyl]tridecyl]-17α- lidinyl); 6, 92 sbr (1H, (1,1,2,2,2-pentafluorethyl) androst-4- imidazolidinyl) ; 5,73 s en-3-on (1H, H-4) ; 3,62 s (3H, NCH3) ; 3, 04 t (J=7 Hz, 1-Methyl-1H-imidazol-2-thiol 2H, CH2S) ; 1,21 s (3H, (22 H-19) ; 1,00 s (3H, H- 18) 29 357,87dbr(J=8Hz,1H,Öl yl) sulfanyl] tridecyl]-17ß-hydroxy- aryl); 7, 76 dbr (J=8 Hz, 17α-(1,1, 2,2,2-pentafluor- 1H, aryl) ; 7,41 ddbr ethyl) androst-4-en-3-on (J=8 Hz + 8 Hz, 1H, aryl) ; 7,31 ddbr (J=8 Benzothiazol-2-thiol Hz + 8 Hz, 1H, aryl) ; (22 6) 5,75 s (1H, H-4) ; 3,34 t (J=7 Hz, 2H, CH2S) ; 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) 30 7α-[13-[(6-Ethoxybenzothiazol-2- amorph 70 7,74 d (J=9 Hz, 1H, yl) sulfanyl] tridecyl]-17ß-hydroxy- aryl) ; 7,22 d (J=2 Hz, 17α-(1,1, 2,2,2-pentafluorethyl) an- 1H, aryl) ; 7,01 dd (J=9 drost-4-en-3-on Hz + 2 Hz, 1H, aryl) ; 5,73 s (1H, H-4) ; 4,07 q 6-Ethoxybenzothiazol-2-thiol (J=7 Hz, 2H, OEt) ; (22 3, 30 t (J=7 Hz, 2H, t(J=7Hz,CH2S);1,44 3H, OEt) ; 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H- 18) 31 17ß-Hydroxy-17α-(1,1, 2,2,2-penta-Öl 85 7,66 d (J=3 Hz, 1H, fluorethyl)-7α-[13-[(thiazol-2-yl)sul- thiazolyl) ; 7,20 d (J=3 fanyl] tridecyl] androst-4-en-3-on Hz, 1H, thiazolyl) ; 5,73 s (1H, H-4) ; 3,20 t (J=7 Thiazol-2-thiol Hz, 2H, CH2S) ; 1,21 s (2216) 6) (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) 32 17ß-Hydroxy-7a- [13- [ (4-methylphe- Schaum 51 7,78 dbr (J=8 Hz, 2H, nyl) sulfonyl]tridecyl]-17α-(1, 1,2,2,2- aryl) ; 7,37 dbr (J=8 Hz, pentafluorethyl) androst-4-en-3-on 2H, aryl) ; 5,73 s (1H, H-4) ; 3,06 m (2H, Natrium-4-methylbenzolsulfinat CH2SO2) ; 2,46 s (3H, (22) 4) tolyl) ; 1,21 s (3H, H- 19) ; 1,00 s (3H, H-18) 33a (thio)]-7a- (hex- Schaum 81 5, 82 ddt (J=17 Hz + 10 5-enyl)-17α-(1,1, 2,2,2-pentafluor- Hz + 7 Hz, 1H, vinyl) ; ethyl) androst-4-en-17ß-ol 5,46 s (1H, H-4) ; 5,02 dbr (J=17 Hz, 1H, Prop-2-enylmagnesiumbromid vinyl) ; 4,94 dbr (J= 10 hz,1H,vinyl);3,45-(1h1i) 3,29 m (3H, dithiolan) ; 3,29-3,16 m (1H, dithi- olan) ; 2,39 m (1H, H- 12) ; 1,05 s (3H, H-19) ; 0,96 s (3H, H-18) 33b (thio)]-7a- (3-hy- Schaum 69 5,45 s (1H, H-4) ; 3,64 (J=6Hz,2H,droxyhexyl)-17α-(1,1,2,2,2-penta-tbr fluorethyl) androst-4-en-17ß-ol CH2OH) ; 3,44-3,29 m (3H, dithiolan) ; 3,29- Boran-Dimethylsulfid-Komplex 3,16 m (1H, dithiolan) ; (33 a 1f) 2,39 m (1H, H-12) ; 1,04 s (3H, H-19) ; 0,96 s (3H, H-18) 33c 6- [I7ß-Hydroxy-3-oxo-17a- amorph 66 5,73 s (1H, H-4) ; 4,05 t (1,1,2,2,2-pentafluorethyl) androst-4- (J=7 Hz, 2H, CH2O) ; en-7a-yl] hexyl-acetat 2,05 s (3H, acetat) ; 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s H-18)Glyoxylsäure/Eisessig(3H, (33 b 1j) 34 17ß-Hydroxy-7a- (6-hydroxyhexyl)-Schaum 62 5, 74 s (1H, H-4) ; 3,64 t hz,2H,CH2O);17α-(1,1,2,2,2-pentafluorethyl)an-(J=7 drost-4-en-3-on 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) Kaliumcarbonat/Methanol (33 c I lc) 35 6- [17ß-Hydroxy-3-oxo-17a- Schaum 87 7,79 d (J=8 Hz, 2H, (1,1,2,2,2-pentafluorethyl) androst-4- aryl) ; 7,35 d (J=8 Hz, en-7a-yl] hexyl- (4-methylbenzensul- 2H, aryl) ; 5,71 s (1H, fonat) H-4) ; 4,01 t (J=7 Hz, 2H, CH2OTs) ; 2,46 s 4-Methylbenzolsulfonylchlorid (3H, tolyl) ; 1,21 s (3H, (34 Ig) H-19) ; 1,00 s (3H, H- 18) 36 17ß-Hydroxy-7a- (6-iodhexyl)-17a-Schaum 92 5,73 s (1H, H-4) ; 3,19 t (1,1,2,2,2-pentafluorethyl) androst-4- (J=7 Hz, 2H, CH2I) ; en-3-on 1,21 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) Natriumiodid (352) 37 17ß-Hydroxy-17α-(1,1, 2,2,2-penta-Ö1 14 7,31 dbr (J=8 Hz, 2H, fluorethyl)-7a- [6- aryl) ; 7,27 ddbr (J=8 (phenylsulfanyl) hexyl] androst-4-en-3- Hz + 8 Hz, 2H, aryl) ; on 7,16 ddbr (J=8 Hz + 8 Hz, 1H, aryl) ; 5,72 s Natriumphenylthiolat (1H, H-4) ; 2,91 t (J=7 Hz,2H,CH2S);1,20s(364) (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) 38 17ß-Hydroxy-17α-(1,1, 2,2,2-penta-Ö1 78 7, 91 dbr (J=8 Hz, 2H, fluorethyl)-7a- [6- aryl) ; 7,67 ddbr (J=8 (phenylsulfonyl) hexyl] androst-4-en-3- Hz + 8 Hz, 1H, aryl) ; on 7,58 ddbr (J=8 Hz + 8 Hz, 2H, aryl) ; 5,69 s Natriumbenzolsulfinat (1H, H-4) ; 3,08 m (2H, CH2SO2);1,20s(3H,(364) H-19) ; 1,00 s (3H, H- 18) 39 17ß-Hydroxy-17α-(1,1, 2,2,2-penta-Ö1 58 8, 42 dbr (J=5 Hz, 1H, fluorethyl)-7a- [6- [ (pyridin-2- pyridinyl) ; 7,47 ddd yl) sulfanyl] hexyl] androst-4-en-3-on (J=8 Hz + 8 Hz + 2 Hz, 1H, pyridinyl) ; 7,18 dbr Pyridin-2-thiol 1H,pyridi-Hz, (36 16) nyl) ; 6,97 ddbr (J=8 Hz + 5 Hz, 1H, pyridinyl) ; 5,72 s (1H, H-4) ; 3,05 t (J=7 Hz, 2H, CH2S) ; 1,20 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) 40 17ß-Hydroxy-17α-(1,1, 2,2,2-penta-Öl 82 8, 50 d (J=5 Hz, 2H, py- fluorethyl)-7a- [6- [ (pyrimidin-2- rimidinyl) ; 6, 94 t (J=5 yl) sulfanyl] hexyl] androst-4-en-3-on Hz, 1H, pyrimidinyl) ; 5,72 s (1H, H-4) ; 3,12 t Pyrimidin-2-thiol (J=7 Hz, 2H, CH2S) ; (36 6) 1, 20 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) 41 7α-[6-[(4,6-Dimethylpyrimidin-2- Öl 56 6,67 s (1H ; pyrimidi- yl) sulfanyl] hexyl]-17ß-hydroxy-17a-nyl) ; 5,73 s (1H, H-4) ; (1,1,2,2,2-pentafluorethyl) androst-4- 3,25 t (J=7 Hz, 2H, en-3-on CH, S) ; 2,40 s (6H, Me) ; 1,20 s (3H, H-19) ; 4,6-Dimethylpyrimidin-2-thiol 1,00 s (3H, H-18) (36 16) 42 17ß-Hydroxy-7a- [6- [ (l-methyl-lH Öl 20 7,05 d (J=1 Hz, 1H, imidazol-2-yl) sulfanyl] hexyl]-17a- imidazolyl) ; 6,92 d (1,1,2,2,2-pentafluorethyl) androst-4- (J=1 Hz, 1H, imidazo- en-3-on lyl) ; 5,71 s (1H, H-4) ; 3,62 s (3H, Me) ; 3,04 t 1-Methyl-lH-imidazol-2-thiol (J=7 Hz, 2H, CH2S) ; (36 16) 1, 20 s (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) 43 17ß-Hydroxy-17α-(1,1, 2,2,2-penta-Ö1 68 7, 65 d (J=4 Hz, 1H, fluorethyl)-7α-[6-[(thiazol-2- thiazolyl) ; 7,21 d (J=4 yl) sulfanyl] hexyl] androst-4-en-3-on Hz, 1H, thiazolyl) ; 5,72 s 3,20t(J=7H-4); Thiazol-2-thiol Hz, 2H, CH2S) ; 1,20 s (36 16) (3H, H-19) ; 1,00 s (3H, H-18) Beispiel 44 <BR> <BR> <BR> 7α-[9-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]nonyl]-17α-me thyl-3-oxoandrost-4-en-17ß-yl- acetat In 56 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert man 2,82 g Magnesiumspane (116 mmol) und startet die Bildung der Grignard-Verbindung mit wenig [ (9-Bromnonyl) oxy] (1, l-dimethyl- ethyl) dimethylsilan, etwas Dibrommethan und einigen Körnchen Jod. Nach Anspringen gibt man tropfenweise die Lösung von insgesamt 39, 0 g [(9-Bromnonyl) oxy] (1,1-dimethyl- ethyl) dimethylsilan (116 mmol) in 36 ml trockenen Tetrahydrofuran in der Weise zu, daß die Innentemperatur nicht über 35°C ansteigt. Danach wird die Lösung 15 Minuten auf 80°C er- wärmt und dann bei-60°C mit einer Lösung versetzt, die aus 11,0 g Kupfer (I) iodid (58 mmol) in 54 ml trockenem Tetrahydrofuran durch Zugabe von 20,1 g Lithiumbromid (132 mmol) unter Eiskühlung bereitet und mit 21 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H)-pyrimidinon verdünnt wurde. Die Innentemperatur soll bei der Zugabe nicht über-50°C ansteigen. Nach 15 Minuten Rühren bei-20°C wird auf-70°C abgekühlt und die Lösung von 17a-Methyl-3- oxoandrosta-4,6-dien-17ß-yl-acetat (40mmol), dessen Herstellung in V. Schwarz, Collet.

Czech. Chem. Commun. 26,1958-1966 (1961) beschrieben ist, und 13 ml Chlortrimethylsilan in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran und 16 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H)- pyrimidinon so schnell zugegeben, daß die Innentemperatur nicht über-65°C ansteigt. Die Mischung wird eine Stunde gerührt, wobei die Temperatur auf-50°C kommt und schließlich mit 16 ml Eisessig versetzt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur belassen. Dann wird der Ansatz mit Ethylacetat verdünnt, mit halbgesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung, mit 2 molarer wäßriger Ammoniaklösung und zweimal mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung ausgeschüttelt, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Hexan chromatographiert, die Ausbeute beträgt 13,9 g (57% d. Th.) der Titelverbindung. Danach wurden 4g 7ß- [9- [ [ (l, l- Dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] nonyl]-17α-methyl-3-oxoandrost-4-en-17ß-yl-acetat (15% d.

Th.) isoliert. Beide Verbindungen sind ölig und wurden durch MS charakterisiert : ber. 600, gef.

600.

In Analogie wurden folgende Verbindungen erhalten : Produkt Beispiel Reagenz Form Ausbeute MS Reagenz (vorstufe ber.gef.[%] 45 7α-[7-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsi- Öl 51 572 572 lyl] oxy] heptyl]-17a-methyl-3-oxoandrost-4-en- 17ß-yl-acetat [ (7-Bromheptyl) oxy] (1, 1-dimethylethyl) dime- thylsilan (17a-Methyl-3-oxoandrosta-4, 6-dien-17ß-yl- acetat 44) 46 7α-[10-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsi- Öl 56 615 615 lyl] oxy] decyl]-17a-methyl-3-oxoandrost-4-en- 17ß-yl-acetat [ (10-Bromdecyl) oxy] (1,1-dimethylethyl) dime- thylsilan (17a-Methyl-3-oxoandrosta-4, 6-dien-17ß-yl- acetat 1 44) 47 7α-[11-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsi- Öl 60 629 629 lyl] oxy] undecyl]-17a-methyl-3-oxoandrost-4- en-17ß-yl-acetat [ (11-Bromundecyl) oxy] (1,1-dimethylethyl) di- methylsilan (17α-Methyl-3-oxoandrosta-4,6-dien-17ß-yl- acetat44) 48 7a- [7- (4-Chlorbutoxy) heptyl]-17a-methyl-3- 1 51 548 548 oxoandrost-4-en-177ß-yl-acetat 550 550 1-Brom-7- (4-chlorbutoxy) heptan (17a-Methyl-3-oxoandrosta-4, 6-dien-17ß-yl- acetat1 44) Beispiel 49 7a- (9-Hydroxynonyl)-17a-methyl-3-oxoandrost-4-en-17ß-yl-acetat Man löst 13,9 g der unter 44) hergestellten Verbindung (23 mmol) in 150 ml Metha- nol/Tetrahydrofuran (2 : 1), gibt 25 ml 8% ige wäßrige Schwefelsäure zu und rti} rt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung ausgewaschen und die organische Phase nach Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Hexan chromatographiert, die Ausbeute be- trägt 10,8 g (96% d. Th.) der Titelverbindung.

Beispiel 50 7a- (9-Chlomonyl)-17a-methyl-3-oxoandrost-4-en-17ß-yl-acetat 10,8 g der unter 49) hergestellten Verbindung werden in 100 ml Tetrachlormethan und 35 ml Acetonitril gelöst und mit 10,5 g Triphenylphosphin (40 mmol) bei Raumtemperatur 1 Stunde zur Reaktion gebracht. Anschließend wird mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter wäßri- ger Natriumhydrogencarbonat-und Kochsalzlösung ausgeschüttelt und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/tButylmethylether chromatographiert, Ausbeute 10,2 g. (91% d. Th.) der Titelverbin- dung.

In Analogie wurden folgende Verbindungen erhalten : Produkt Beispiel Form Ausbeute MS Reagenz (Vorstufe ber.gef.[%] 51 7a-(9-Chlornonyl)-17-hydroxy-17a-methyl-01 54 462 462 androst-4-en-3-on 464 464 Kaliumcarbonat/Methanol (501c) 52 80554554Öl drost-4-en-3-on Natriumiodid (512) 53 17ß-Hydroxy-7α-(9-hydroxynonyl)-17α-me- Schaum 74 444 444 thylandrost-4-en-3-on Kaliumcarbonat/Methanol (49 lc) 54 7a-(7-Hydroxyheptyl)-17a-methyl-3-oxoan-Ö1 98 458 458 drost-4-en-17ß-yl-acetat Schwefelsäure (45 149) 55 173-Hydroxy-7a- (7-hydroxyheptyl)-17a-me- Schaum 53 416 416 thylandrost-4-en-3-on Kaliumcarbonat/Methanol (541c) 56 80434434Öl androst-4-en-3-on 436 436 Tetrachlormethan/Triphenylphosphin (5550) Fp875265265717ß-Hydroxy-7α-(7-iodheptyl)-17α-methylan- drost-4-en-3-on 116°C Natriumiodid (562) 58 55479479Öl androst-4-en-3-on 481 481 Tetrabrommethan/Triphenylphosphin (55 50) 59 95500500Öl drost-4-en-17ß-yl-acetat Schwefelsäure (46 1 49) 60 17ß-hydroxy-7α-(10-hydroxydecyl)-17α-me- Öl 96 458 458 thylandrost-4-en-3-on Kaliumcarbonat/Methanol (59 1c) 61 7a- (10-Chlordecyl)-17ß-hydroxy-17a-methyl-Öl 24 476 476 androst-4-en-3-on 478 478 Tetrachlormethan/Triphenylphosphin (60150) 62 95514514Öl drost-4-en-17ß-yl-acetat Schwefelsäure (4749) 63 49472472Öl methylandrost-4-en-3-on Kaliumcarbonat/Methanol (62 1c) 64 7α-(11-Bromundecyl)-17ß-hydroxy-17α-me- Öl 86 535 535 thylandrost-4-en-3-on 537 537 Tetrabrommethan/Triphenylphosphin (63 50) 65 78506506Öl 17a-methylandrost-4-en-3-on 508 508 Kaliumcarbonat/Methanol (48 lc) 66 17ß-Hydroxy-7a- [7- (4-iodbutoxy) heptyl]-17a- Ol 92 598 598 methylandrost-4-en-3-on Natriumiodid (65) 2) 67 17ß-Hydroxy-17a-methyI-7a- [7- (phenylsulfa- Öl 74 508 508 nyl)heptyl] androst-4-en-3-on Natriumphenylthiolat (57 l 4) 68 17ß-Hydroxy-17a-methyl-3-oxoandrost-4-en-Öl 44 453 453 7a-decannitril Kaliumcyanid (52 3) Beispiel 69 17ß-Hydroxy-17a-methyl-7a- [9- [ (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl) sulfanylnonylandrost-4-en-3-on Zu einer Lösung von 69 mg Thioessigsäure-5- (4,4,5,5,5-pentafluorpentyl) ester, dessen Herstel- lung in Li et al., Tetrahedron Lett. 35,9141-9144 (1994) beschrieben ist, (0,3 mmol) in 0,7 ml Methanol gibt man 0,07 ml einer 30% igen Lösung von Natriummethanolat in Methanol (0,33 mmol) und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wird eine Lösung von 128 mg der unter 52) hergestellten Verbindung (0,23 mmol) in 2,3 ml N, N-Dimethylformamid hinzu- gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser ver- setzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Was- ser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Ethylacetat/Hexan chromatographiert, die Ausbeute beträgt 95 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung. MS : ber. 620, gef. 620.

In Analogie wurden folgende Verbindungen erhalten : Produkt Beispiel Form Ausbeute MS Reagenz (Vorstufe @ Verfahren) [%] ber. gef. 70 7a- [9- (Acetylsulfanyl) nonyl]-17ß-hydroxy- Ol 99 502 502 17a-methylandrost-4-en-3-on Kaliumthioacetat (523) 71 17ß-Hydroxy-17a-methyl-7a- [9- (pentylsulfa- Öl 32 530 530 nyl) nonyl] androst-4-en-3-on 1-Iodpentan (70 1 69) 72 17ß-Hydroxy-17a-methyl-7a- [9- (phenylsulfa- Öl 62 536 536 nyl) nonyl] androst-4-en-3-on Natriumphenylthiolat (524) 73 5- [[9-(17ß-Hydroxy-17α-methyl-3-oxoandrost- Öl 39 574 574 4-en-7a-yl) nonyl] sulfanyl] pentansäure-methyl- ester 5-Iodpentansäure-methylester (70169) 74 7α-[9-[(5-Chloropentyl)sulfanyl]nonyl]-17ß-hy- Öl 42 564 564 droxy-17a-methylandrost-4-en-3-on 566 566 1-Chlor-5-iodpentan (70169) 75 5-[[9-(17ß-Hydroxy-17α-methyl-3-oxoandrost- Öl 36 541 541 4-en-7a-yl) nonyl] sulfanyl] pentannitril 5-Brompentannitril (70169) 76a 7α-[9-[[5-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsi- Öl 98 661 661 lyl] oxy] pentyl] sulfanyl] nonyl]-17ß-hydroxy- 17a-methylandrost-4-en-3-on [ (5-Brompentyl) oxy] (1, 1-dimethylethyl) dime- thylsilan (70169) 76b 17ß-Hydroxy-7a- [9- [ (5-hydroxypentyl) sulfa- Öl 32 546 546 nyl] nonyl]-17a-methylandrost-4-en-3-on Schwefelsäure (76a 149) 77 7a- [9- [ (5-Brompentyl) sulfanyl] nonyl]-17ß-hy- 0l 28 609 609 droxy-17a-methylandrost-4-en-3-on 611 611 Tetrabrommethan/Triphenylphosphin (76b 50) 78 66469469Öl androst-4-en-3-on Natriumazid (523) 79 7a- [9-(Butylmethylamino) nonyl]-17ß-Ö1 35 513 513 hydroxy-17a-methylandrost-4-en-3-on Butylmethylazan/Bis(1-methylethyl)ethylazan (523) 80 7α-[7-(Acetylsulfanyl)heptyl]-17ß-hydroxy- Öl 80 474 474 17a-methylandrost-4-en-3-on Kaliumthioacetat (573) 81 17ß-Hydroxy-17α-methyl-7α-[7-[(4, 4,5,5, 5 Öl 84 592 592 pentafluorpentyl) sulfanyl] heptyl] androst-4-en- 3-on Thioessigsäure-S-(4,4,5,5,5-pentafluorpen- tyl) ester (5769) 82 7a- [7- (Butylmethylammo) heptyl]-17ß-hy- Öl 32 485 485 droxy-17a-methylandrost-4-en-3-on Butylmethylazan/Bis (1-methylethyl) ethylazan (5713) 83 N-[7-(17ß-Hydroxy-17α-methyl-3-oxoandrost- Öl 18 499 499 4-en-7a-yl) heptyl] pentanamid Pentanamid (576) 84 17ß-Hydroxy-17a-methyl-3-oxoandrost-4-en-Öl 56 425 425 7a-octannitril Kaliumcyanid (5713) 85 77441441Öl androst-4-en-3-on Natriumazid (573) 86 N-[7-(17ß-Hydroxy-17α-methyl-3-oxoandrost- Öl 63 493 493 4-en-7a-yl)heptyl] methansulfonamid Methansulfonamid (576) 87 80497497Öl 4-en-7a-yl) heptyl] oxy] pentannitril Kaliumcyanid (663) 88 48502502Öl methoxybutoxy)heptyl]-17a-methylandrost-4- en-3-on Natriummethanolat/Methanol (664) 89 7a- [7- [ (But-3-enyl) oxy] heptyI]-17ß-hydroxy- Öl 14 470 470 17a-methylandrost-4-en-3-on Natriummethanolat/Methanol (664) 90 17ß-Hydroxy-17α-methyl-7α-[11-[(4, 4,5,5, 5- Öl 62 648 648 pentafluorpentyl) sulfanyl] undecyl] androst-4- en-3-on Thioessigsäure-S-(4,4,5,5,5-pentafluorpen- tyl) ester (64169) 91 17ß-Hydroxy-17a-methyI-7a- [ll- (phenylsulfa- Öl 75 564 564 nyl) undecyl] androst-4-en-3-on Natriumphenylthiolat (644) 92 17ß-Hydroxy-7a- (ll-methoxyundecyI)-17a- 57 57 486 486 methylandrost-4-en-3-on Natriummethanolat/Methanol (6414) Beispiel 93 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 17ß-Hydroxy-17α-methyl-7α-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl )sulfinyl]nonyl]androst-4-en-3-on In 5 ml Dichlormethan löst man 83 mg der unter 69) hergestellten Verbindung, kühlt im Eisbad ab und gibt 32 mg 70% ige 3-Chlorperbenzoesäure zu. Nach 15 Minuten Rühren versetzt man mit gesättigter wäßriger Natriumthiosulfatlösung, rührt weiter 15 Minuten und verdünnt dann mit Dichlormethan. Die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencar- bonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird an Kieselgel über eine Dünnschichtplatte mit Aceton/Hexan chromatogra- phiert, die Ausbeute beträgt 52 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung. MS : ber. 636, gef. 636.

In Analogie wurden folgende Verbindungen erhalten : Produkt Beispiel Form Ausbeute MS Reagenz (Vorstufe ber.gef.[%] 94 17ß-Hydroxy-17α-methyl-7α-[7-[(4, 4,5,5, 5- Öl 65 608 608 pentafluorpentyl) sulfinyl] heptyl] androst-4-en- 3-on 3-Chlorperbenzoesäure (81 1 93) 95 17ß-Hydroxy-17a-methyl-7a- [7- [ (4,4,5,5,5- Öl 7 624 624 pentafluorpentyl) sulfonyl] heptyl] androst-4-en- 3-on 3-Chlorperbenzoesäure (81193) 96 17ß-Hydroxy-17α-methyl-7α-[11-[(4, 4,5,5, 5- Öl 66 664 664 pentafluorpentyl) sulfinyl] undecyl] androst-4- en-3-on 3-Chlorperbenzoesäure (90 1 93) 97 17ß-Hydroxy-17α-methyl-7α-[11-[(4, 4,5,5, 5- Öl 12 680 680 pentafluorpentyl) sulfonyl] undecyl] androst-4- en-3-on 3-Chlorperbenzoesäure (90 1 93) 98 17ß-Hydroxy-17α-methyl-7α-[7-(phenylsulfi- Öl 57 524 524 nyl) heptyl] androst-4-en-3-on 3-Chlorperbenzoesäure (6793) 99 17ß-Hydroxy-17a-methyl-7a- [7- (phenylsulfo- Öl 26 540 540 nyl)heptyl] androst-4-en-3-on 3-Chlorperbenzoesäure (6793) 100 17ß-Hydroxy-17α-methyl-7α-(9-sulfanylno- Öl 43 460 460 nyl) androst-4-en-3-on Kaliumcarbonat/Methanol (701c) Beispiel 101 17ß-Hydroxy-17a-methyl-3-oxoandrost-4-en-7a-heptansäure 416 mg der unter 55) hergestellten Verbindung (1 mmol) werden in 10 ml wasserfreiem Aceton gelöst und mit 5 ml einer 1 molaren Lösung von Jones-Reagenz (Chromatlösung) unter Eis- kühlung versetzt. Nach 15 Minuten versetzt man mit gesättigter wäßriger Natriumsulfitlösung, schüttelt die saure Lösung mit Ethylacetat aus, extrahiert die organische Phase mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert, die Ausbeute beträgt 78 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung. MS : ber. 430, gef. 430.

Beispiel 102 N-Butyl-17ß-hydroxy-N,17α-dimethyl-3-oxoandrost-4-en-7α-h eptanamid 78 mg der unter 101) hergestellten Verbindung löst man in 6 ml Dichlormethan, kühlt auf- 10°C ab und versetzt nacheinander mit 30 ul 4-Methylmorpholin, 30 ul Chlorameisensäure-(2- methylpropyl) ester und nach 10 Minuten mit 40 gl Butylmethylazan. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur verdünnt man mit Dichlormethan, extrahiert nacheinander mit 1 molarer wäßriger Schwefelsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und dampft ein. Der Rück- stand wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert, die Ausbeute beträgt 40 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung. MS : ber. 499, gef. 499.

In Analogie wurden folgende Verbindungen erhalten : Produkt Beispiel Form Ausbeute MS Reagenz (Vorstufe Verfahren) [%] her. gef. 103 13500500Öl en-7a-nonansäure Jones-Reagenz (49101) 104 90569569Öl oxoandrost-4-en-7a-nonanamid 4-Methylmorpholin/Chlorameisensäure-(2- methylpropyl) ester/Butylmethylazan (1031102) 105 N-Butyl-17ß-hydroxy-N,17α-dimethyl-3-oxo- Öl 22 527 527 androst-4-en-7a-nonanamid Kaliumcarbonat/Methanol (104 1c) 106 170- (Acetyloxy)-17a-methyl-3-oxoandrost-4- Öl 15 528 528 en-7a-undecansäure Jones-Reagenz (621101) 107 86597597Öl oxoandrost-4-en-7a-undecanamid 4-Methylmorpholin/Chlorameisensäure-(2- methylpropyl)ester/Butylmethylazan (1061102) 108 35555555Öl androst-4-en-7a-undecanamid Kaliumcarbonat/Methanol (107 ! lc) Beispiel 109 2-[9-(17ß-Hydroxy-17α-methyl-3-oxoandrost-4-en-7α-yl)nony l]propandisäure-diethylester 109a) 7a- (9-Chlornonyl)-3,3- [1, 2-ethandiylbis (oxy)]-17a-methylandrost-4-en-17ß-ol In 20 ml Dichlormethan löst man 1,48 g der unter 51) hergestellten Verbindung und gibt 20 ml 1,2-Ethandiol, 12 ml Trimethoxymethan und 0,6 g Pyridinium-p-toluolsulfonat zu. Die Mi- schung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Triethylazan versetzt, mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung ausgeschüt- telt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und an Kieselgel mit Hexan/tButylmethylether chromatographiert. Die Ausbeute beträgt 1,12 g (69% d. Th.) der Ti- telverbindung. MS : ber. 506/508, gef. 506/508.

109b) 3,3- [l, 2-Ethandiylbis (oxy)]-7a- (9-iodnonyl)-17a-methylandrost-4-en-17ß-ol 1,09 g der unter 109a) hergestellten Verbindung werden analog zu dem in Beispiel 2) be- schriebenen Verfahren mit 1,5 g Natriumiodid zu 1,37 g der Titelverbindung als farblosem Öl umgesetzt. MS : ber. 598, gef. 598 109c) 2- [9- (17ß-Hydroxy-17a-methyI-3-oxoandrost-4-en-7a-yl) nonyl] propandisäure-diethyl- ester Man deprotoniert 80 mg Propandisäure-diethylester in 0,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 12 mg 80% igem Natriumhydrid, gibt 60 mg der unter 109b) hergestellten Verbindung (0,1 mmol) in 1 ml wasserfreiem N, N-Dimethylformamid zu und erwärmt 5 Stunden auf 80°C.

Nach Abkühlen wird wie üblich mit Ethylacetat aufgearbeitet. Der Rückstand wird in 0,5 ml Aceton gelöst und mit 0,1 ml 4 molarer wäßriger Salzsäure 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird wieder mit Ethylacetat aufgearbeitet und chromatographiert. Die Ausbeute beträgt 29 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung. MS : ber. 586, gef. 586.

In Analogie wurden folgende Verbindungen erhalten : Produkt Beispiel Form Ausbeute MS Reagenz (Vorstufe| Verfahren) [%] ber-| gef 110 2- [2-Acetyl-9-(17ß-hydroxy-17α-methyl-3- Öl 51 556 556 oxoandrost-4-en-7a-yl) nonyl] undecansäure- ethylester 3-Oxobutansäure-ethylester (109b 109c) 111 17ß-Hydroxy-17a-methyl-7a- [9-(pentyl-Öl 23 514 514 oxy) nonyl] androst-4-en-3-on 1-Pentanol (109b 109c) 112 21527527Öl 4-en-7a-yl) nonyl] pentanamid Pentanamid (109b1109c) 113 N-[9-(17ß-Hydroxy-17α-methyl-3-oxoandrost- Öl 57 521 521 4-en-7a-yl) nonyl] methansulfonamid Methansulfonnamid (109b 109c) Beispiel 114 7a-(9-Chlornonyl)-6ß-hydroxy-17a-methyl-3-oxoandrost-4-en-1 7ß-yl-acetat Man löst 3, 3 g der unter 50) hergestellten Verbindung in 22 ml 2,2-Dimethoxypropan, gibt 0,4 g Pyridinium-p-toluolsulfonat zu und erhitzt 22 Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Triethylazan und dampft zum Trocknen ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/tButylmethylether chromatographiert. Man erhält 2,91 g 7a- (9-Chlomonyl)-3-meth- oxy-17a-methylandrosta-3, 5-dien-17ß-yl-acetat (84% d. Th.), das sofort weiter umgesetzt wird. Diese Substanz wird in 60 ml einer Mischung aus Ethanol/Wasser 95 : 5 suspendiert, mit 1,7 g 3-Chlorperbenzoesäure (6,8 mmol) versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Anschließend gibt man 5ml 2molarer wäßriger Schwefelsäure zu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur und verdünnt mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser und ge- sättigten wäßrigen Lösungen von Natriumdithionat, Natriumhydrogencarbonat und Kochsalz ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Kie- selgel mit Hexan/Ethylacetat erhält man 1,0 g (30% d. Th.) der Titelverbindung. MS : ber.

520/522, gef. 520/522.

In Analogie wurden folgende Verbindungen erhalten : Produkt Beispiel Form Ausbeute MS Reagenz (Vorstufe ber.gef.[%] 115 8502502Öl 3-oxoandrost-4-en-17ß-yl-acetat 3-Chlorperbenzoesäure (49 114) 116 6ß, 17ß-Dihydroxy-7a- (7-hydroxyheptyl)-17a-Ö1 432 432 methylandrost-4-en-3-on 3-Chlorperbenzoesäure (55114) 117 6ß, 17ß-Dihydroxy-17a-methyl-3-oxoandrost-01 8 441 441 4-en-7a-octannitril 3-Chlorperbenzoesäure (84114) 118 7a- [7- (4-Chlorbutoxy) heptyl]-6ß, 17ß-dihy- Öl 14 522 522 droxy-17a-methylandrost-4-en-3-on 524 524 3-Chlorperbenzoesäure (65 1 114) Beispiel 119 : Antiproliferationstest mit der humanen Prostatakarzinomzellinie LNCaP Die humane Prostatakarzinomzellinie LNCaP [American Type Culture Collection (ATCC)- Accession No. : CRL 1740 ; Horoszewicz et al., Cancer Research, 43, pl809-18,1983] wurde aus der Lymphknotenmetastase eines Prostatakarzinompatienten isoliert. Sie exprimiert den Androgenrezeptor und ist im Wachstum durch Androgene stimulierbar. Die Androgen- vermittelte Wachstumsstimulation kann durch gleichzeitige Gabe von Antiandrogenen blockiert werden. Über Dosis-Wirkungsbeziehungen kann die antiandrogene Wirkstärke (IC50) von Testverbindungen ermittelt werden. Kommt es bei alleiniger Gabe einer Testverbindung zu einer Wachstumsstimulation, ist dies durch eine androgene Wirkung zu erklären, die die erfindungsgemäßen Verbindungen nicht aufweisen sollen.

Durchführung : Die Zellen werden in RPMI 1640 Medium mit Penicillin (10000 units/1), Streptomycin (100 mg/1), Glutamin (200 mMol), 10 % Fötalem Kälberserum und 0,1 nM des synthetischen Androgens R1881 (Metribolon, Roussel) kultiviert.

Tag l : Aussäen der Zellen in einer Dichte von 5000-6000/1001l1/well in 96-Well-Platten.

Hinzufiigen der Testverbindung (100gl/well doppelt konzentriert) in Kulturmedium mit 0,2 nM R1881 (ergibt 0,1 nM Endkonzentration). Inkubation der Zellen für 72 oder 96 Stunden bei 37°C, 5% C02,90% relative Luftfeuchtigkeit. In dem Kulturmedium ist das Fötale Kälberserum durch 5 % Aktivkohle-behandeltes (steroidfreies) Serum ersetzt.

Tag 3 oder 4 : Mediumwechsel : Jeweils 50 % des Mediums werden durch frisches Medium inklusive Testverbindungen ersetzt. Inkubation der Zellen für 96 oder 72 Stunden bei 37°C, 5% C02,90% relative Luftfeuchtigkeit.

Tag 7 : Hinzufiigen von 25 ; nl MTT-Lösung pro Well {MTT = (3 [4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5- diphenaltetrazoliumbromid, Thiazolylblau}. Inkubation 3h bei 37°C, 5% CO2,90% relative Luftfeuchtigkeit. Nach Entfernung des Überstandes Zugabe von 100111 DMSO pro Well.

Messung der optischen Dichte bei 570 nm.

Es wurden die in der klinischen Praxis befindlichen Antiandrogene OH-Flutamid und Casodex getestet sowie die Verbindung EM-101 (N-butyl, N-methyl-ll- (17'ß-hydroxy-4'-androsten-3'- on-7'a-yl) undecanamid aus WO 91/00732.

Ergebnisse : AntiandrogenitätAndrogenität IC50 in Gegenwart von Bei 1RM* 0,1 nM R1881 OH-Flutamid > 10000 nM 144 % Casodex 440 nM 7 % EM-101 440 nM 0 % BeispielnM0%40 BeispielnM0%200 82nM0%Beispiel87 * Die Wachstumsstimulation durch 0,1 nM R1881 wurde = 100 % gesetzt.

Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer verbesserten antiandrogenen Wirksamkeit (niedrigere ICso-Werte) keine androgene Wirkung entfalten.