La présente invention concerne de nouvelles nitrosourées, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. '

On sait que certaines halogéno-al yl-nitrosourées en particulier certaines 2-chloro-éthyl-nitrosourées, constituent une classe de composés particulièrement intéressants en raison de leur activité oncostatique sur des tumeurs malignes chez l'animal et chez l'homme et que ces composés sont utiles pour la chimiothérapie du cancer.

De nombreux efforts ont été mis en oeuvre pour développer de nouveaux composés de cette série pouvant présenter une plus grande efficacité antinêoplastique et/ou une toxicité plus faible.

C'est ainsi que tout récemment de nouvelles nitrosourées, dérivées d'amino-acides libres côté C-terminal ou d'amides ont été proposées. Ces dérivés ont montré une activité cytotoxique intéressante.

La présente invention concerne de nouvelles nitrosourées, dérivées d'amino-acides, qui mettent à profit le caractère poly-fonctionnel des amino-acides qui, pour les plus simples, présentent au moins deux sites réactifs : une fonction aminé et une fonction acide.

Conformément à l'invention, la fonction a iné permet le greffage d'une entité cytotoxique nitrosourée, tandis que la fonction acide permet le greffage d'une entité moutarde à l'azote.

L'invention concerne plus particulièrement ces composés de formule

de séries L, D, DL, allô et thréo, dans lesquels :

O PI W1PO

A représente le fragment d'un amino-acide de formule

HN(R)-A-COOH, où R représente un atome d'hydrogène, un radical organique en particulier un radical alkyle, ou bien forme avec l'atome d'azote et A un heterocycle ; Y représente un radical nitrosourée de formule

O O

II II

C1-CH2--CH2--N,-C- OU CH ₃ -N-C- et

NO NO

X représente un radical moutarde à l'azote de formule

C1-CH ₂ -CH ₂ -NH-, (C1-CH ₂ -CH ₂ ) ₂ N- ou (Cl-CH ₂ -CH ₂ ) ₂ N-C ₈ H ₄ -N

Ces composés portent ainsi deux entités cytotoxique reconnues, à savoir au moins une nitrosourée Y sur le côté N-terminal de l'amino-acide et au moins une moutarde à l'azote X sur le côté C-terminal. Dans le cas où l'acide aminé de base comporte deux fonctions acides (acide aspartique par exemple) , le composé possède alors une nitrosourée et deux entités moutardes à l'azote. Dans le cas où l'acide aminé de base comporte deux fonctions aminés (lysine par exemple) , le composé possède alors deux entités nitrosourées et une entité moutarde à l'azote-.

Il s'agit par conséquent de composés polyfonc- tionnels qui se différentient fondamentalement des composés monofonctionnels connus comportant une entité nitrosourée greffée sur un amino-acide.

Un premier groupe de composés selon 1'invention correspond à la formule

dans lesquels :

OMPI

R' est choisi parmi les radicaux -H-CH- ,-CH ₂ OH, -CH-OH, -CH(CH ₃ ) ₂ , -CH ₂ -CH ₃ , -CH ₂ "CH(CH- _j ) ₂ , CH_,

,-CH ₂ -SH, -CH ₂ -CH ₂ -S-CH ₃

-CH.-CO-NH-, -CH_-_-CH-z-CONH-,i, -(CH,..)nCO-X, -(CH_-ι)n-NH-Y,

-(CH ₂ ) ₃ -NH-C-NH-Y, -CH ₂ -CH ₂ SH, -CH ₂ -CH ₂ -OH, -(CH ₂ ) ₂ CH-OH-CH ₂ "

NH n représente un nombre entier de 1 à 7 ; et X et Y ont la même signification que ci-dessus.

Ce premier groupe comprend donc essentiellement les acides aminés naturels et leurs dérivés.

Un deuxième groupe de composés selon l'invention correspond à la formule

dans lesquels : n représente un nombre entier de 1 à 7 ; et

X et Y ont la même signification que ci-dessus.

Ce deuxième groupe comprend donc des amino-acides non naturels puisqu'ils ne peuvent être obtenus que par synthèse.

Un troisième groupe de composés ^* selon l'invention correspond à la formule

dans lesquels

R représente un radical organique en particulier un radical alkyle ; et X et Y ont la même signification que ci-dessus.

Parmi les composés préférés de l'invention, il faut citer ceux pour lesquels A dans la formule I représente le fragment d'un amino-acide choisi parmi Ala, β Ala, Asp, Asn, Gly, GABA, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Trp et Tyr.

Le procédé de préparation des composés de formule I peut être représenté par le schéma suivant

OMP ry, TP

Le procédé de 1'invention comporte les étapes suivantes :

On fait tout d'abord réagir un composé de formule

où A a la signification ci-dessus, P représente un * groupement protecteur et Act un groupement activant, sur le chlorhydrate de l'aminé de formule

• HX (III) où X a la signification ci-dessus, pour donner un composé de .formule

On hydrogêne ensuite le composé de formule IV pour donner un composé de formule

On fait ensuite réagir le composé de formule V avec un nitrosocarbamate de formule

y-OAct (VI) où Yet Act ont la signification ci-dessus.

Dans le procédé ci-dessus, on a utilisé comme entités nitrosourées la 2-chloroéthyl-nitrosourée et la méthyl-nitrosourée et comme entités moutarde à l'azote, la 2-chloroéthylamine, la bis-(2-chloroéthyl)

OMPI

aminé et la N-N-bis(2-chloroéthyl) phénylène diamine.

Le groupement N-protecteur P peut être indiffé¬ remment un groupement benzyloxy-carbonyle (Z) ou tert-butyloxy-carbonyle (Boc) . Toutefois, dans le cas d*amino-acides contenant du soufre, on préfère utiliser le groupement Boc.

L'activâtionest de préférence réalisée par un ester activé. Act représente avantageusement un radical paranitrophënol ou N-hydroxysuccinimide. L'introduction de la 2-chlαroéthyl-nitrosourée et de la méthyl-nitrosourée s'effectue avantageusement à partir de N(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamates activés ou respectivement de N-méthyl-N-nitrosocarbamate activés. Dans le procédé ci-dessus, la réaction du composé de formule II avec le composé de formule III est effectuée en présence d'un solvant organique, par exemple le dimëthylformamide (DMF) . On distille ensuite le solvant et on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle puis on sèche et concentre la phase organique obtenue et on recristallise le résidu obtenu.

L'hydrogénation du composé de formule IV est réalisée dans un solvant organique, par exemple dans de l'éthane, en présence de palladium sur charbon, sous pression normale et à température ambiante. On élimine ensuite le catalyseur par filtration, puis on concentre à sec et sèche le filtrat obtenu.

Le composé de formule V ainsi obtenu est dissout dans un solvant organique et on y ajoute le nitrosocar- bamate de formule VI. On abandonne alorsle mélange réactionnel à la température ambiante puis on le concentre sous pression réduite. On chromatographie alors le résidu obtenu puis on recristallise le composé pur de formule I ainsi obtenu.

OMPI

?

La préparation des nitrosourées de l'invention sera maintenant décrite avec plus de détails à l'aide des exemples non limitatifs suivants :

Exemple 1 Mgde_ogératoire_général_gou^ éthylamine_d^amino-açide_N-grotêgé

A une solution refroidie à 0°C de 2,32 g (0,02 mole) de chlorhydrate de 2-chloro-éthylamine et de 3,45 ml (0,02 mole) de diisopropylëthylamine dans 30 ml de DMF, on ajoute 0,01 mole d'ester activé

(du paranitrophénol ou du N-hydroxysuccinimide) d'un amino acide N-protégê. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante.

Le solvant est alors distillé sous pression réduite. Le résidu est dissout dans 200 ml d'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée par 2 x 100 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'acide citrique, 2 x 100 ml d'eau, 2 x 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 2 x 100 ml d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite.

Le résidu obtenu est, selon le cas, directement recristallisé, ou bien recristallisé après chromatographie sur colonne de silice. En suivant ce mode opératoire général, on prépare les composés des exemples 1.1 à 1.9 ci- dessous : Exemple 1.1.

Nzt~§utylgxγcarbonγ _> l_g_alanine_2-çhloro-l- A partir de l'ester de N-hydroxysuccinimide de la N-t-Butyloxycarbonyl β alanine.

Recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et d'éther de pétrole (1/1)

Rendement 65 % F - 25 - 87°C Analyse : _1Q H _{19 2} 0 ₃ C1 (C,H,N)

CCM :- Rf = 0,40 (Acétate d'éthyle)

Exemple 1.2

-?Z2-2i2£2ZÉ-^YiËïïi f-_5ë_ilê2i§ê_5z2§^2^ G-;2-$ _ Z§ ¹ Si-î2l-:I __!-_-=-_:22îSfl__§ A partir de l'ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide N-carbobenzoxy-4-amino butanoîque.

Recristallisation dans un mélange d'acétate d'é.thyle et d'éther de pétrole (1/1)

Rendement 63 % F = 97 - 99°C

Analyse : C- ₄ H _{19 2} 0 ₃ C1 (C,H,N)

CCM : Rf = 0,35 (Acétate d'éthyle)

Exemple 1.3 N^t-but lox çarbon l-L^alanine^ ^chloro

A partir de l'ester paranitrophênylique de la N-t-Butyloxycarbonyl-L-alanine.

Le résidu est chromatographié sur colonne de silice. Eluant dichlorométhane/êther 1/1.

Recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole (1/3)

Rendement ,76 %

F = 101-103 ^β C

Analyse : ₁₀ H _{ιg 2} 0 ₃ Cl (C,H,N)

CCM : Rf = 0,68 (Dichlorométhane/Ether-2/1)

(et) ²⁰ = -8,1 ^e (C≈l, DMF)

Exemple 1.4

Ni2§£bgg§£z xγ::L::is leuçine 2 chlgro- A partir de l'ester de N-hydroxysuccinimide de la N-carbobenzoxy-L-isoleucine.

Recristallisation dans l'éthanol.

Rendement 78 % F = 175 - 177°C Analyse : C _l6 H ₂₃ N ₂ 0 ₃ Cl ₂ (C,H,N)

CCM : Rf = 0,68 (acétate d'éthyle/dichloro- méthane-1/1)

(α) ²⁰ = +3,5° (C ≈ l ; DMF) D Exemple 1.5

^Z5§£^2^§2_:22Y-!: ÏiZlêy2_--_:ËZ-:Z2i-=2î! z3lÉJ_: Ziê5îi^§_

A partir de l'ester N-hydroxysuccinimide de la N-carbobenzoxy-L-leucine.

Recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (1/5)

Rendement 91 %

F = 101 - 103°C

Analyse : C _l6 H ₂₃ N ₂ 0 ₃ Cl (C,H,N)

CCM : Rf ≈ 0,65 (acétate d'éthyle/dichloro- méthane-1/1)

(α) ²⁰ =-8,8° (c=2,5 DMF)

Exemple 1.6 Nzt-But lgx garbçn l-L-méthignine-2;ghlgrg-6-

A partir de l'ester de N-hydroxysuccinimide de la N-t-Butyloxycarbonyl-L-mëthionine. Obtenu sous forme d'huile et utilisé sans purification supplémentaire pour l'étape suivante.

Exemple 1.7 È Eti2 ^2_Zi25Y2ËE^2-_.Yi--.-IÊ£22-!iSê_i-: 2Î}i2ï2 §-:î_:Zii ZZ §5 _. ide A partir de 1'ester de N-hydroxysuccinimide de la N-tertiobutyloxycarbonyl sarcosine.

Recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/1)

Rendement 80 % F = 119°C

Analyse = C ₁₀ H _{l9 2} 0-.Cl (C,H,N) CCM : Rf : 0,41 (Acétate d'Ethyle)

Exemple 1.8

N, N 9i2-:E-_!2^-!S-;2^ î;Zî; §iSËz2 Sï £ §ZÉ-:---ZiË5.i-lË A partir de l'ester de N-Hydroxysuccinimide de la N , N ^ε -Dicarbobenzoxy-L-lysine.

Recristallisation dans un mélange d'Acétate et d'Hexane (1/1) .

Rendement 88 % F = 123-125°C

Analyse ≈ C ₂₄ H _3Q N ₃ 0 ₅ C1 (C,H,N)

CCM : Rf = 0,52 (Acétate d'Ethyle)

20 (a) ≈ + 4,2 (c=l DMF)

11

Exemple 1 . 9 2__ê _î- 2 _L -î 2-.É-:l Yi--^i^ë_.^ë_i^

2l§§Eâ£-=_l:2H§

A une solution à O ^β C de 5,34 g (0,02 mole) d'acide N-carbobenzoxy-L-aspartique dans 70 ml de DMF, on ajoute successivement 9,28 g (0,08 mole) de chlorhydra de 2-chloro-éthylamine, 13,8 ml (0,08 mole) de diiso- propylêthylamine, et 8,24 g (0,04 mole) de N,N' dicyclo- hexylcarbodiimide. Aubout de 20 h à température ambiante, on filtre la N,N'-dicyclohexylurée formée, concentre le filtrat sous pression réduite, reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle la solution obtenue est traitée comme décrit dans la méthode générale. Les cristaux blancs obtenus sont recristallisës dans de l'alcool isopropylique.

Rendement 2,4 g soit 31 % F = 174 - 176°C

Analyse : ^c ₁ 5 ^H 2i ^N 3°4 ^Cl 2 (C#H,N ⁾ CCM : Rf = 0,43 (dichlorométhane/ méthanol 94/6)

(α) ²⁰ = +2,6 (C = 1,DMF) D

Exemple 2

^Qâ §-_9Ei-_!§È2i∑ -i-_9 Siε§a2_E2y£j-L2fe-s§Q-si2Q--.^§§-2Z-s-îi2E2z èl2Yi__}i_:-Ξ § 2Ëï?2--ïï2Yi_§5i2 _ 2i^§^ gu__ngn) .

Procédé A

(0,01 mole) de N-carbobenzoxy a ino acide amide est hydrogénée en solution dans ICO ml d'éthane en présence de palladium sur charbon à 10 % et d'un équi-

. 2

valent d'une solution aqueuse à 10 % d'acide chlorhy- drique, sous pression normale et à température ambiante.

Lorsqu'une CCM révèle l'absence de composé de départ, le catalyseur est éliminé par filt∑ation sur papier, le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré dans de l'éther anhydre jusqu'à obtention d'une poudre qui est collectée, lavée à l'éther et séchée au dessicateur.

Le dérivé N-déprotégë est alors dissout dans 20 ml de DMF. Un équivalent (0,01 mole ; 172 ml) de diéthylamine DIEA est ajouté à froid, puis 0,012 mole (3,98 g) de N-2-(chloro-êthyl)N-nitroso carbamate de 2,4,5-trichloro-phënyle.

Le mélange réactionnel est abandonné pendant 3 h à température ambiante, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur colonne de silice. Le produit pur obtenu est recristallisê dans le solvant approprié.

Le rendement est calculé à partir du dérivé - N-protégé.

Procédé B

0,01 mole de N-t-butyloxycarbonyl amino acide amide est dissoute dans 20 ml d'acide trifluoroacétique anhydre en présence de 2 % de thioanisole à température ambiante. Au bout de 40 n, la solution est concentrée sous pression réduite ; le résidu est trituré dans de l'éther anhydre jusqu'à obtention d'une poudre.

La suite des opérations s'effectue comme dans le procédé A. En suivant le procédé A ou le procédé B ci- dessus, on prépare les composés suivants.

OMPl ^ IPO

13

Exemple 2.1 Nli_= £h-l ï lÉ-=î}ïil^lDi-_ï §2S _Ë Ekamo l_§ _^

|t-}Yil IQ â?}i-?§

Obtenu à partir du précurseur de l'exemple 1.1. Procédé B Eluant de chromatographie : dichlorométhane / acétate d'éthyle (3/1).

Recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (1/1).

Rendement: 66 % F = 84 - 85°C (déc.)

Analyse : C _g H ^..O-C^ (C, H, N) CCM : Rf = 0,58 (acétate d'éthyle) IR : V = 1470 cm ^'1 (N-N0) Exemple 2.2 I2 Ç-}i2E ll-r YiLf™i^2 -î§._.il 2i^Ξ _^

^N 2i-=_L -! -îEii^ _Z-lIIll-.-iî_§- Ï2y§

Obtenu à partir du précurseur de l'exemple 1.2. Procédé A Eluant de chromatographie : acétate d'éthyle. Recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane (1/ Rendement : 79 %

F = 63 - 64°C (déc.)

Analyse : C _g H N ₄ 0 ₃ C1 ₂ (C,H,N)

CCM : Rf ≈ 0,45 (acétate d'éthyle)

IR : V = 1485 cm ^"1 (N-NO)

Î 4

Exemple 2.3

Nzl2z2Î3i2I2zi- _: îîYil--.Nz2itrgsgçarbamgγl-L-alanine lè-iYiλ il êîifiâ-i

Obtenu à partir du précurseur de l'exemple 1.3 - Procédé B Eluant de chromatographie : dichlorométhane / acétate d'éthyle (9/1)

Recristallisation dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane (1/1)

Rendement : 60 % F = 112 - 114°C (déc.)

Analyse : C _Q H ₄ 0 ₃ C1 ₂ (C,H,N)

CCM : Rf = 0,43 (dichlorométhane/ acétate d'éthyle - 2/1)

IR = V = 1475 cm ^"1 (N-NO)

20 (α ) = + 43,2 (c = 1, DMF)

Exemple 2.4

S l z2-2i2£ zlË_rY-LlN 2i-:ï -=2ÇË^§S Yi tzi§2l-ËH2i2-!l-:Z2-ï--r Ξ2-:

Obtenu à partir du précurseur de l'exemple 1.4 - Procédé A Eluant de chromatographie : dichlorométhane / acétate d'éthyle (3/1) Recristallisation dans l'éther.

Rendement : 67 %

F ≈ 103 - 104°C (déc.) ^' Analyse : C ₄ H ₂₀ N ₄ 0 ₃ C1 ₂ (C,H,N)

CCM : Rf = 0,58 (dichlorométhane/ acétate d'éthyle 1/1)

IR = v = 1480 cm ^"1 (N-NO)

20

(α) = + 37,2 (c = 1, DMF)

OMP

Exemple 2.5 N- 2-çhlgrg-ëth l)_N-nitrgsgçarbamoγl-^

Obtenu à partir du précurseur de l'exemple 1.5 - Procédé Eluant de chromatographie : acétate d'éthyle / éther de pétrole 3/1

Recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (1/10)

Rendement : 71 % F = 117 - 118°C (déc.)

Analyse : C^H^ ^C^ (C,H,N)

CCM = Rf ≈ 0,52 (acétate d'éthyle / hexane 2/1)

IR = V = 1430 cm ^"1 (N-NO) (α) ²⁰ = + 18,5 (c ≈ 1, DMF)

D

Exemple 2.6

N-j2-ghlgrg-éthγl) N nitrgsgcarbamgγl-L- éthignine i2 chlgrg-éthγl)_ l5-amide

A partir du précurseur de l'exemple 1.6 - Procédé B Eluant de chromatographie : éther

Recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole (1/1)

Rendement : 63 %

F = 53-55°C Analyse : C _l0 H _l8 N ₄ 0 ₃ SCl (C,H,N)

CCM : Rf ≈ 0,64 (éther)

IR = v = 1485 cm ^"1 (N-NO)

20 (Ct)p = + 9,5 ( c » 1, DMF)

O PI fc IPO

Exemple 2.7 N::i2-chlgrg-éthγl)_N-nitrgsggarba^ lË ïhlϋz-ïOîi-f •

A partir du précurseur de l'exemple 1.7 - Procédé B Eluant de chromatographie : dichlorométhane / acétate d'éthyle (9-1) Recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane (1/1

Rendement 63 %

F ≈ 63 - 65°C Analyse : CgH _l4 N ₄ 0 ₃ Cl ₂ (C, H,N)

IR : v(N-NO) = 1470 cm ^"1

Rf = 0,36 (acétate d*éthyle/dichloro- méthane- 1/1)

Exemple 2.8 N° _i _N _ di 2- l r -ëthγl^ " _i N _d^itrosgçarb

-tY§i2§_i?Z2^îi2-î2Z_lÈhγllziZ §ïïi ê

A partir duprécurseur de l'exemple 1.8. Procédé A modifié, en ce sens que 1'on introduit des quantités doubles de DIEA et de nitrosocarbamate "activé", puisque la lysine comporte deux fonctions aminé.

Eluant de chromatographie : dichlorométhane / acétate d'éthyle (9/1)

Recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (1/4)

Rendement : 52 %

F = 69 ^β C (déc.)

Analyse : _l4 H ₂₄ N ₅ 0 ₇ Cl ₃ (C,H,N)

CCM = Rf = 0,40 (acétate d'éthyle / hexane 1/1)

OMPI

IR : V = 1470 , 1480 cm ^"1 (N-NO) (α) ²⁰ = + 12 , 3 ( c = 1 , DMF)

Exemple 2 . 9 2 _i _£z§iZl2zShlgrg-ëthγl).a ide7_de_lJ _> açide _^ i_rîîi--tlî-!zQ-!:-:ï §2£§ï^§î. Z-_Zl.Zl §§EËï-:i9 _:§

A partir du précurseur de l'exemple 1.9 - Procédé A Le produit brut de .la réaction est trituré dans de l'eau, séché, trituré dans de l'éther, séché. La poudre obtenue est recristallisee dans un mélange d'acétone et d'hexane (1/1) .

Rendement : 70 %

F = 156-157°C (déc.)

Analyse : C-^H-^N^C^ (C,H,N)

CCM : Rf = 0,29 (chloroforme /acétat d'éthyle 3/1)

IR : V = ^' 1475 cm ^"1 (N-NO) o (α) = + 23,0 ( c = 1, DMF)

D

Les composés de l'invention présentent, comme les nitrosourées connues, une activité oncostatique, anti-néoplastique et antimitotique.

Ces composés constituent par conséquent des médicaments anti-cancéreux pour le traitement des tumeurs malignes chez l'homme et l'animal.

L'activité oncostatique de certains composés de l'invention par comparaison à d'autres nitrosourées connues a été déterminée en suivant le protocole expéri¬ mental suivant :

Des souris F. , (DBA/2XC57 B 1/6) sont 5 inoculées avec 10 cellules de leucémie L 1210 par voie intrapéritonéale au jour 0 et divisées en 5 groupes. Le premier est le groupe de contrôle et les quatre autres sont traités avec les produits à tester à diffé¬ rentes concentrations, aux jours 1,5 et 9. Les composés sont injectés en suspension dans l'huile. La mortalité des animaux est observée et l'autopsie indique si elle est due à la leucémie ou à l'action toxique de la drogue. Les résultats, pour chaque dose de produit, sont exprimés en T/C (%) (T représente la médiane de survie du groupe traité et C la médiane de survie du groupe témoin T/C = °° quand 50 % des animaux sont guéris. T/C ^ 125 % signifie qu'une drogue est active. Ces essais ont été effectués à l'aide de composés de formule

Cl-CH <-_..-CH ---.-

pour différents amino-acides et différentes significa¬ tions du substituant X (substituant côté C terminal) . Les significations de X sont les suivantes :

1) Composés de l'invention : X = -NH-CH ₂ -CH ₂ C1,

-N(CH ₂ -CH ₂ -C1) ₂ et (CH ₂ -CH ₂ -C1) ₂ ,

2) Composés en dehors de l'invention : X = -NH et -NH-CH ₃ . Les résultats sont exprimés dans le tableau ci-après.

TABLEAU DES RESULTATS D'ACTIVITE CONTRE LA L 1210 (l.p.)

κ Les dérivés de Asp et Lys comportent respectivement 2 fonctions -NH CH ₂ CH ₂ C1 et

2 fonctions

Le tableau précédent rapporte les valeurs DL _5Q , T/C, M.E.D.I. (Maximum efficace dose internai ≈ plateau d'activité maximum correspondant à T/C = ≈) , dose optimale et Indice thérapeutique.

Les résultats du tableau montrent que les composés 2-chloro-éthylamldes de l'invention sont plus efficaces que les composés amides connues (~NH_ côté C terminal) ,

Ainsi les composés N° 9, 13 et 15 sont beaucoup plus efficaces que les composés N ^β 10, 14 et 16 comme ° le montre le tableau ci-dessous :

Dérivés de LEU

N' Substituant côté C terminal

9 -NH CH ₂ CH ₂ Cl MEDI entre 15 et 50 mg/kg 10 -NH-, pas de plateau d'activité maximum

13 -NH CH ₂ CH ₂ Cl MEDI entre 10 et 30 mg/kg 14 -NH-, pas de plateau d'activité maximum

Dérivés de PHE

15 -NH CH ₂ CH ₂ Cl MEDI entre 40 et 60 mg/kg 16 -NH-, pas de plateau d'activité maxjmum

Il faut noter également que les valeurs DL _5Q montrent que les composés sont peu toxiques.

L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule I défini plus haut.