CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a la nitazoxanida sola o en combinación con un agente antiinflamatorio y/o un agente activo adicional para su uso en el tratamiento de la enfermedad de coronavirus (COVID-19) causada por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los coronavirus (CoVs) son virus ARN monocatenarios de sentido positivo de la familia Coronaviridae (subfamilia Coronavirinaé) que infectan una amplia gama de huéspedes para producir enfermedades que van desde resfriado común a enfermedades graves. A finales de diciembre de 2019, un grupo de pacientes ingresó en hospitales con un diagnóstico inicial de neumonía de etiología desconocida. Estos pacientes estaban vinculados epidemiológicamente a un mercado de mariscos en Wuhan, provincia de Hubei, China. El nuevo virus fue inicialmente nombrado “2019-nCoV” y luego fue cambiado a “SARS-CoV-2” por el Grupo de Estudio de Coronavirus, (por sus siglas en inglés) del Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) (Dhama K, Sharun K, Tiwari R, Dadar M, Malik YS, Singh KP, et al. COVID-19, an emerging coronavirus infection: advances and prospects in designing and developing vaccines, immunotherapeutics, and therapeutics. Hum Vaccines Immunother. de 2020;1-7; Rothan HA, Byrareddy SN. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19) outbreak. J Autoimmun. 2020;102433; Bogoch, Watts A., Thomas-Bachli A., Huber C., Kraemer M.U.G., Khan K. Pneumonia of unknown etiology in Wuhan, China: potential for international spread via commercial air travel. J. Trav. Med. 2020).

El primer paso en la infección por CoVs es la interacción de las células huésped con la glicoproteína espiga o Spike (S) de la envoltura viral. El SARS-CoV-2 emplea dos rutas para la entrada de la célula huésped, que dependen de la localización de las proteasas requeridas para la activación de la proteína S. La unión del SARS-CoV-2 al receptor celular, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), puede provocar la absorción de viriones en los endosomas, donde la proteína S es activada por la cisteína proteasa dependiente del pH, la catepsina B y L (catepsina B/L). Alternativamente, la proteína S puede ser activada por la serina proteasa TMPRSS2, lo que resulta en la fusión de la membrana viral con la membrana plasmática. La fusion viral y la liberación de los componentes genéticos es altamente dependiente de la vía endosomal y particularmente el pH. Después de que la infección viral se ha propagado en el cuerpo y debido a las cargas virales increíblemente altas, la vía endosomal inespecífica se usa principalmente para una mayor replicación del virus. (Markus D, Gottfried L, Markus M, Marina R, Dario B, Danielle de V. A SARS-CoV-2 Prophylactic and Treatment; A Counter Argument Against The Sole Use of Chloroquine. 2020 - 8(4). Publicado el 9 de abril de 2020).

Con la propagación mundial de la infección por SARS-CoV-2, es cada vez más urgente desarrollar una vacuna para prevenir COVID-19, así como medicamentos efectivos para tratarla. La mayoría de las opciones terapéuticas que están disponibles para manejar COVID-19 están basados en experiencias previas en el tratamiento de SARS- y MERS-CoV.

Los posibles candidatos para la prevención y el tratamiento de la infección por coronavirus son péptidos o compuestos químicos de bajo peso molecular que bloquean la enzima asociada a la membrana ACE2, o alternativamente inhibidores de TMPRSS2, tales como por ejemplo mesilato de camostat, mesilato de nafamostat, ambroxol y bromhexina. También se encuentra bajo investigación el tratamiento con virustáticos, tales como oseltamivir, darunavir y umifenovir; inhibidores de proteasa, tales como lopinavir se han usado junto con una dosis baja de ritonavir; así como remdesivir, un análogo nucleósido. La acción de diferentes substancias contra el SARS- CoV-2 in vitro se ha reportado, por ejempo el remdesivir presenta un EC ₅ o = 0.77 pM, la cloroquina tiene un EC ₅ o = 1.1 pM, la nitazoxanida tiene un EC ₅ o = 2.1 pM, el nafamostat presenta un EC ₅ o = 22 pM, el favipiravir un EC ₅ o = 62 pM, el penciclovir tiene un EC ₅ o = 96 pM y la ribavirina un EC ₅ o = 109 pM (Ralf Stahlmann, Hartmut Lode. Medication for COVID-19 — an Overview of Approaches Currently Under Study. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 213-9).

La nitazoxanida (etanoato de 2-[(5-nitro-1 ,3-tiazol-2-il) carbamoil]fenilo o también conocido como acetato de 2-(5-nitrotiazol-2-ilcarbamoil) fenilo) es una tiazolida antiinfecciosa utilizada originalmente para tratar infecciones intestinales. El tratamiento de infecciones sistémicas en modelos animales y en humanos ha sido un desafío debido a la muy baja solubilidad del fármaco y su corta vida media de eliminación. Después de la administración oral, el ingrediente farmacéutico activo de nitazoxanida se absorbe del tracto intestinal y las esterasas plasmáticas lo hidrolizan rápidamente para formar tizoxanida, su metabolite circulante activo, que luego se conjuga por glucuronidación en el hígado. El medicamento se elimina en la orina y la bilis como tizoxanida y glucurónido de tizoxanida. La vida media de tizoxanida en plasma es de solo aproximadamente 1.3 h. Más del 99.9% de la tizoxanida circulante se une a las proteínas plasmáticas.

La nitazoxanida y su metabolite desacedado activo, tizoxanida (2-hidroxi-A/-(5-nitrotiazol-2-il) benzamida) tienen las siguientes estructuras químicas:

Tizoxanida

La nitazoxanida y su metabolite activo, tiazoxanida presentan un amplio espectro de actividad antiviral contra virus de ADN y ARN, buenas propiedades farmacocinéticas y un perfil de seguridad muy favorable (M. Krátky and J. Vinsová. Antiviral Activity of Substituted Salicylanilides - A Review. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, 2011 , 11 , 956-967). La nitazoxanida es un inmunomodulador que interfiere con las vías reguladas por el huésped involucradas en la replication viral, amplificando la detección de ARN citoplasmático y las vías de IFN tipo I (Serap §¡M§EK YAVUZ1 , Serhat ÜNAL. Antiviral treatment of COVID-19. Turkish Journal of Medical Sciences. (2020) 50: 611-619. Publicado el 15 de abril de 2020; Jean-Franpois Rossignol. Nitazoxanide: A first-in-class broad-spectrum antiviral agent. Antiviral Research 110 (2014) 94- 103. Publicado el 7 de agosto de 2014).

La inhibición de la actividad de la serina proteasa TMPRSS2, se ha descrito como un objetivo terapéutico potencial para el tratamiento antiviral para COVID-19, fundamentado en que la entrada del virus SARS-CoV-2 a la célula huésped depende de la activación de la proteína S de la envoltura viral por la serina proteasa TMPRSS2. Se ha demostrado que la entrada del virus en las células se reduce por el mesilate de camostato, un inhibidor no selectivo de TMPRSS2. La bromhexina, un fármaco autorizado en medicamentos mucolítico supresor de la tos, se ha identificado como un inhibidor selectivo de TMPRSS. Los datos disponibles sugieren además que el ambroxol, un metabolite de la bromhexina, es un potente inductor de la síntesis de surfactante en las células AT2. Por estas propiedades de protección pulmonar, la bromhexina además de los efectos antivirales directos, también podría proporcionar efectos protectores indirectos. Se ha descrito que la bromhexina no tiene un efecto significativo de inhibición de la entrada o replication celular in vitro en los virus de la influenza. Sin embargo, también se ha mostrado que los virus de la influenza utilizan, al contrario del SARS-CoV-2, una proteasa extracelular del huésped diferente de TMPRSS2 para el cebado.

A la fecha ningún tratamiento contra el COVID-19 ha demostrado ser eficaz, por lo que continúa la necesidad de encontrar un medicamento para el tratamiento de una infección por SARS-CoV-2, que ayude a elevar la saturación de oxígeno a niveles normales, pues éste es un parámetro que ayuda a evaluar la función y actividad respiratoria, incluyendo la hipoxia, es decir, que algunos pacientes desarrollen una oxigenación en sangre baja peligrosa, llegando en algunos casos críticos hasta 50 por tiento.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se basa en el hallazgo de que la nitazoxanida o tizoxanida, sola o junto con un agente antiinflamatorio y/o un agente activo adicional permiten elevar el nivel de oxigenación hasta niveles normales de 90 por ciento o más en la saturación de oxígeno, por lo que el uso de nitazoxanida o tizoxanida sola o junto con un agente antiinflamatorio y/o un agente activo adicional de conformidad con la presente invención es útil en el tratamiento de COVID-19 causada por SARS-CoV-2.

Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de nitazoxanida o tizoxanida sola o en combinación con una cantidad eficaz de un agente antiinflamatorio y/o una cantidad eficaz de un agente activo adicional de conformidad con la presente invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de COVID-19 causada por SARS-CoV-2.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un sujeto, que comprende administrarle al sujeto una cantidad eficaz de nitazoxanida o tizoxanida sola o junto con un agente antiinflamatorio y/o una cantidad eficaz de un agente activo adicional de conformidad con la presente invención, en donde la enfermedad, trastorno o afección se selecciona de COVID-19.

Un aspecto adicional de la invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de nitazoxanida o tizoxanida sola o en combinación con una cantidad eficaz de un agente inhibidor de las proteasas de serina TMPRSS2 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de COVID-19 causada por SARS-CoV-2.

Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección en un sujeto, que comprende administrarle al sujeto una cantidad eficaz de nitazoxanida o tizoxanida sola o junto con una cantidad eficaz de un agente inhibidor de las proteasas de serina TMPRSS2, en donde la enfermedad, trastorno o afección se selecciona de COVID-19.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a nitazoxanida o tizoxanida para su uso en el tratamiento de COVID-19, una infección causada por SARS-CoV-2.

Las concentraciones plasmáticas de dosis única de tizoxanida son proporcionales a la dosis, pero se observan exposiciones más altas con la administración de una dosis única con alimentos en dosis de 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg y 4000 mg. Por ejemplo, a una dosis de 1000 mg la concentración máxima (C _max ) es de aproximadamente 12,300 ng/ml en ayunas, mientras que la C _m ax es de aproximadamente 15,900 ng/ml con alimentos. La farmacocinética de tizoxanida también se ha evaluado durante 7 días después de la administración por vía oral a 500 mg y 1000 mg dos veces al día con alimentos.

La farmacocinética no se muestra influenciada por la administración de dosis repetidas a 500 mg dos veces al día (C _max 10,400 ng/mL después de una dosis única en comparación con 12,200 ng/mL el día 7) pero aumenta considerablemente después de la administración de dosis repetidas a 1000 mg dos veces al día (C _max 16,800 ng/mL luego de una dosis única contra 26,400 ng/mL el día 7). Todos los valores de C _max reportados para tizoxanida exceden la CE ₅ o in vitro reportada de nitazoxanida para SARS-CoV-2 [651 ng/ml (2,1 pM)]. La concentración de nitazoxanida también se ha predicho específicamente que excederá su EC ₅ o para el SARS-CoV-2 en 3.1 veces en el pulmón. Este valor de CE ₅ o se informó para la nitazoxanida, pero estudios anteriores han demostrado una actividad similar para su metabolite humano, la tizoxanida, contra varias cepas de influenza.

De acuerdo con lo anterior, la cantidad efectiva de nitazoxanida de acuerdo con la presente invención incluye dosis únicas de 1000 mg, 2000 mg, 3000 mg y 4000 mg por vía oral; dosis orales de 500 mg y 1000 mg dos, tres o cuatro veces al día, con o sin alimentos. Se prefieren las dosis de 500 mg cada 12 horas por 3 a 21 días, dosis de 500 mg cada 8 horas por 7 días, dosis de 500 mg cada 6 horas por 7 días, o 500 mg cada 6 horas por 2 días, luego 500 mg cada 8 horas sin suspender hasta nueva valoración. Preferentemente, una dosis de 500 mg cada 12 horas por 5 a 21 días, más particularmente por 5 a 14 días y todavía más particularmente por 5 a 7 días.

La nitazoxanida también puede ser administrada en pacientes de 1 a 3 años en dosis de 100 mg cada 12 horas, en pacientes de 4 a 11 años en dosis de 200 mg y, en pacientes mayores a 12 años en dosis de 500 mg cada 12 horas, durante 3 días hasta 7 días de tratamiento. En menores de 12 años se recomienda utilizar la suspensión oral.

La nitazoxanida ha demostrado tener un perfil de seguridad general favorable, sin diferencias significativas en la aparición de efectos adversos totales, efectos adversos graves o gastrointestinales en comparación con otros regímenes antimicrobianos o con control con placebo. Se requiere evidencia adicional con respecto a los efectos hepatorrenales y cardiovasculares específicos, así como el potencial de teratogenicidad, pero la evidencia existente no proporciona un motivo particular de preocupación. Sin embargo, se ha recomendado precaución y un control cuidadoso en pacientes con insuficiencia hepática.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a nitazoxanida o tizoxanida junto con un agente antiinflamatorio y/o un agente activo adicional para su uso en el tratamiento de COVID-19, una infección causada por SARS-CoV-2.

Los agentes antiinflamatorios de la presente invención pueden seleccionarse de tanto los antiinflamatorios esteroideos, como de los antiinflamatorios no esteroideos.

Dentro de los fármacos antiinflamatorios esteroideos, para la presente invención, se incluyen los corticoides naturales, tales como las hormonas producidas por la corteza adrenal, o semisintéticos. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) pueden seleccionarse del grupo que consiste en: salicilatos, paraaminofenoles, pirazolonas, indoles, arilacéticos o fenilacéticos, pirrolacéticos, piranoacéticos, fenamatos o arilantranilicos, derivados del ácido propiónico, oxicames, derivados del ácido nicotínico, derivados de naftilalcanonas, derivados de ácidos heterocíclicos, derivados de la sulfonanilida, derivados de las benzoxazocinas, incluyendo los AINE que actúan en mayor o menor medida sobre distintos enzimas implicados en los mecanismos bioquímicos de producción de sustancias como las prostaglandinas a partir del ácido araquidónico; los inhibidores no selectivos y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (o COX-2) u otros como la clometacina.

Según la presente invención, los salicilatos pueden seleccionarse del grupo que incluye ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, acetilsalicilato de Usina, diflunisal, sulfazalacina o salicilazo sulfapiridina, salicilato de sodio y salicilamida; los paraaminofenoles pueden seleccionarse del grupo que incluye acetaminofeno o paracetamol; las pirazolonas pueden seleccionarse del grupo que incluye dipirona, oxifenbutazona, gamacetofenilbutazona, pirazinobutazona o feprazona o prenazona, clofenazona, bumadizona, suxibuzona y azapropazona; los indoles se pueden seleccionar de indometacina, benzidamina, sulindac, acemetacina, proglumetacina y talmetacina; los arilcéticos pueden seleccionarse de diclofenaco sódico, diclofenaco potásico, aceclofenaco, alclofenaco, ácido metiazinico, fenclofenaco y fentiazaco; los pirrolacéticos pueden seleccionarse del grupo que incluye ketorolaco y tolmetina; los piranoacéticos incluyen etodolac; los fenamatos o arilantranilicos pueden seleccionarse del grupo que incluye ácido mefenámico, flufenamico, niflúmico, flufenamato de aluminio, talniflumato, floctafenina, glafenina, meclofenamato, ácido tolfenámico, ácido meclofenámico y tolfenámico; los derivados del ácido propiónico pueden seleccionarse del grupo que incluye Ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, indoprofeno, procetofeno, fenbufen, piroprofeno, suprofeno, flurbiprofeno, fenilpropionato de lisina fenoprofeno y ácido tiaprofénico; los oxicames pueden seleccionarse del grupo que incluye piroxicam, tenoxicam, sudoxicam, isoxicam y meloxicam; los derivados del ácido nicotínico pueden seleccionarse del grupo que incluye clonixinato de lisina e isonixina; los derivados de las naftilalcanonas incluyen nabumetona; los derivados de ácidos heterocíclicos incluyen oxaprozin; los derivados de sulfonanilida incluyen nimesulida; los derivados de las benzoxazocinas incluyen nefopam.

El paracetamol es un fármaco analgésico y antipirético que se usa a dosis en adultos de 325 mg a 1000 mg cada cuatro horas, hasta un máximo de 4 gramos al día. En la presente invención se prefiere una dosis de 500 mg cada 8 horas por 5 días. En niños menores a 12 años, la dosis puede ser de entre 40 mg a 480 mg cada 4 a 6 horas, según la edad del paciente.

Los antiinflamatorios esteroideos de acuerdo con la presente invención incluyen preferentemente al grupo de los glucocorticoides, los cuales se pueden administrar por vía oral, intravenosa, intramuscular, intrasinovial, intraarticular o intralesional. En este grupo se incluye la betametasona, cortisol (hidrocortisona), cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisona, dexametasona (y sus derivados, la dexametasona fosfato sódico y la dexametasona acetato), triamcinolona, beclometasona y fluticasona.

En la presente, se prefieren como antiinflamatorios esteroideos la betametasona, la metilprednisolona o la dexametasona, incluyendo también sus ásteres farmacéuticamente aceptables. Los ásteres farmacéuticamente aceptables de la betametasona comprenden fosfato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, divalerato de betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de betametasona, acibutato de betametasona, adamantoato de betametasona, succinato de betametasona, valeroacetato de betametasona, benzoato de betametasona, salicilato de betametasona o una mezcla de los mismos, prefiriéndose una mezcla de dipropionato de betametasona y fosfato sódico de betametasona. Los ásteres farmacéuticamente aceptables de la metilprednisolona comprenden aceponato de metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, ciclopentilpropionato de metilprednisolona, fosfato de metilprednisolona, succinato de metilprednisolona, succiónate sódico de metilprednisolona o suleptanato de metilprednisolona y combinaciones de los mismos. Los ásteres farmacéuticamente aceptables de la dexametasona comprenden el acefurato de dexametasona, acetato de dexametasona, cipecilato de dexametasona, dietilaminoacetato de dexametasona, dipropionato de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, linoleate de dexametasona, metasulfobenzoato de dexametasona, palmitate de dexametasona, fosfato de dexametasona, pivalate de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, sulfato de sodio de dexametasona, succiónate de dexametasona, sulfato de dexametasona, terbutato de dexametasona, troxundate de dexametasona, valerato de dexametasona o una mezcla de los mismos.

En una modalidad preferida, la presente invención también se refiere a nitazoxanida o tizoxanida junto con uno o varios agentes antiinflamatorios para su uso en el tratamiento de una infección causada por SARS-CoV-2 o COVID-19, en donde el agente antiinflamatorio se selecciona de metilprednisolona o un ester aceptable del mismo.

La posología y frecuencia de la administración de la metilprednisolona varían según la gravedad del padecimiento y la respuesta terapéutica del paciente. La metilprednisolona puede administrarse parenteralmente, como inyección intravenosa (IV) o intramuscular (IM), prefiriéndose la vía intravenosa en situaciones de emergencia. La dosis por vía parenteral es de 10 a 250 mg IM o IV cada 4 horas (adultos) y de 0.03 a 0.2 mg/kg o 1 a 6.25 mg/m ² IM o IV por 24 horas en dosis fraccionadas (niños). La dosis sugerida para pacientes en choque es de 100 a 250 mg IV a intervalos de 2 a 6 horas (adultos); y de 0.03 a 0.2 mg/kg o 1 a 6.25 mg/m ² IM o IV por 24 horas en dosis fraccionadas (niños). La dosis oral en adultos es de 2 a 60 mg por día divididas cada 6 a 24 horas y en niños 0.5 a 1.7 mg/kg/día, en dosis divididas cada 6 a 12 horas. Para la dosis de mantenimiento, es necesario ajustar o mantener la dosis inicial hasta obtener una respuesta satisfactoria; luego, gradualmente en pequeñas disminuciones a intervalos apropiados disminuir a la dosis más baja que mantenga una respuesta clínica adecuada.

También puede administrarse la metilprednisolona a dosis de 1.6 a 3.2 mg/kg/día IV en dosis divididas durante 7 a 14 días. Alternativamente, una dosis reducida (2 mg/kg/día los días 1 a 14; 1 mg/kg/día los días 15 a 21 ; 0,5 mg/kg/día los días 22 a 28; 0,25 mg/kg/día los días 29 a 30; 0,125 mg/kg/día los días 31 a 32). Iniciar con la vía IV, administrada en 4 dosis divididas y las dosis por vía oral se administran como dosis única diaria. Alternativamente puede usarse dosis de 1 mg/kg IV cada 8 horas durante 5 días, seguido de 1 mg/kg IV cada 12 horas durante 5 días, y seguido de prednisolona para completar un régimen de corticosteroides de 21 días.

La fluticasona es también un corticoesteroide sintético preferido en la presente invención que se administra a dosis de 50 pg, 125 pg o 250 pg de fluticasona (como propionato), equivalentes a una dosis liberada de 44 pg, 110 pg ó 220 pg de propionato de fluticasona, dos o tres veces al día.

El deflazacort es un glucocorticoide preferido en la presente invención que a 6 mg equivalen en actividad antiinflamatoria a aproximadamente 5 mg de prednisolona. Se administra por vía oral a una dosis inicial de hasta 120 mg/día, la dosis de mantenimiento es de 3 a 18 mg/día. En niños, se han utilizado dosis de 0.25 a 1.5 mg/kg/día. En la presente invención se prefiere una dosis de 6 mg cada hora por 5 días.

La presente invención también se refiere a nitazoxanida o tizoxanida junto con uno o varios agentes antiinflamatorios para su uso en el tratamiento de una infección causada por SARS-CoV-2 o COVID-19, en donde el agente antiinflamatorio se selecciona de betametasona o una sal o derivado del mismo, preferiblemente se selecciona de una mezcla de dipropionato de betametasona y fosfato sódico de betametasona.

La posología y frecuencia de la administración de la betametasona dependen de la gravedad del padecimiento y la respuesta terapéutica del paciente. La dosis inicial de la betametasona para adultos puede alcanzar hasta los 8 mg de betametasona por día, dependiendo de la enfermedad específica que se esté tratando, particularmente puede ser necesario administrar una dosis de 4 a 8 mg de betametasona, por vía intramuscular, intravenosa o en tejidos blandos. Particularmente, la betametasona puede ser administradle a una dosis de 4 a 8 mg, por vía intramuscular cada 12 horas, durante 24 a 48 horas (2 a 4 dosis). La dosis pediátrica varía de 0.02 a 0.125 mg por kg de peso corporal por día.

La dosis intramuscular pediátrica inicial usual varía de 0.02 a 0.125 mg por kg de peso corporal por día. En lactantes deben observarse las mismas dosis y consideraciones que en el caso de adultos, con las mismas proporciones indicadas por la edad o el peso corporal. Aunque la betametasona puede administrarse por varias rutas, en situaciones de urgencia se recomienda recurrir a la vía intravenosa. Betametasona también puede administrarse por goteo intravenoso, juntamente con solución salina ¡sotónica o solución de dextrosa en la cantidad deseada de solución. En estos casos, se debe agregar betametasona a la solución al momento de la administración. Cuando se observe una respuesta clínica favorable, debe determinarse la dosis apropiada de mantenimiento reduciendo la dosis inicial en cantidades pequeñas, a intervalos apropiados, hasta alcanzar la dosis mínima efectiva. La exposición del paciente a situaciones de estrés no relacionadas con la enfermedad que se está tratando, puede necesitar de un aumento en la dosis de Betametasona. Si el medicamento se suspende después del tratamiento prolongado, la dosis debe reducirse gradualmente.

El agente antiinflamatorio según esta modalidad se selecciona preferentemente de una mezcla de dipropionato de betametasona y fosfato sódico de betametasona, en donde el dipropionato de betametasona se encuentra en una cantidad equivalente a 5.0 mg de betametasona y el fosfato sódico de betametasona se encuentra en una cantidad equivalente a 2.0 mg de betametasona. Además, el agente antiinflamatorio de acuerdo con esta modalidad puede seleccionarse de fosfato sódico de betametasona, en una cantidad equivalente a 4.0 mg de betametasona. En una modalidad la invención consiste en nitazoxanida o tizoxanida, betametasona o metilprednisona y un agente activo adicional, para su uso en el tratamiento de COVID-19, una infección causada por SARS-CoV-2.

Según esta modalidad, la nitazoxanida se encuentra en una cantidad de 500 mg y la betametasona se encuentra en una cantidad de 4.0 mg, preferentemente la nitazoxanida es administradle cada 12 horas por 3 a 7 días, cada 8 horas por 7 días, cada 6 horas por 7 días, o cada 6 horas por 2 días y luego 500 mg cada 8 horas, por 5 días.

El agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste en: antibióticos, antitusivos, expectorantes, mucolíticos, anticolinérgicos, agonistas p2 adrenérgicos, inhibidores competitivos no selectivos de la fosfodiesterasa, antiácidos, antiflatulentos, demulcentes, antihistamínicos y antivirales.

Los antibióticos preferidos en la presente invención se seleccionan del grupo que incluye: claritromicina, levofloxacino, cefaxona, azitromicina y cefixima, sus sales farmacéuticamente aceptables y combinaciones de estos.

En una modalidad preferente, el agente activo adicional es claritromicina. La claritromicina es un antibiótico del grupo de los macrólidos que se usa a una dosis en el intervalo de 250 mg a 500 mg cada 12 a 24 horas, por vía oral con o sin alimentos de 6 a 14 días, pudiendo duplicarse la dosis. De manera preferida, la claritromicina se usa en una dosis de 500 mg cada 12 horas por 10 días. Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, independientemente de la presencia de comida, por lo que puede ser administrada sin protectores gástricos, tiene una biodisponibilidad del 50% y produce un metabolite activo el cual mantiene un pico a 3 horas posteriores a su administración. Su vida media prolongada se debe a la producción de su metabolite activo, lo cual permite su dosificación 2 veces al día y es extensamente metabolizada en el hígado por el citocromo P450, y su excreción es renal.

El levofloxacino es un antibiótico de amplio espectro del grupo de las fluoroquinolonas. Se usa a una dosis de 500 mg a 750 mg una vez al día, por 5 a 14 días. Preferentemente, en la presente invención se usa en una dosis oral de 750 mg cada 24 horas por 7 días. La cefaxona es un antibiótico bactericida de acción prolongada para uso parenteral que posee amplio espectro, que se usa como ceftriaxona disódica hemiheptahidratada o ceftriaxona sódica puede usarse a una dosis equivalente a ceftriaxona de 500 mg o 1000 mg. En adultos, la dosis diaria es de 1 a 2 g por día (o dividido en dos dosis al día), sin exceder de 4 g. En niños, la dosis es de 50 a 75 mg/kg de peso por día (o dividido en dos dosis al día) sin exceder de 2 g diarios. En la presente invención se prefiere la dosis de 1 g cada 24 horas por 6 días.

La azitromicina es un antibiótico de amplio espectro del grupo de los macrólidos que se usa en una dosis de 500 mg de azitromicina una vez al día durante 3 días consecutivos, siendo la dosis total 1500 mg de azitromicina, o 1 ,000 mg por vía oral como dosis única. En la presente invención se prefiere la dosis de 500 mg cada 24 horas por 6 días.

La cefixima es un antibiótico de la familia de las cefalosporinas de tercera generación que se administra en dosis de 400 mg al día, como dosis única o dos tomas divididas por 5 a 7 días.

Los antitusivos preferidos en la presente invención se seleccionan del grupo que incluye: dropropizina, levodropropizina y hederá hélix, sus sales farmacéuticamente aceptables y combinaciones de estos.

Los expectorantes y mucolíticos preferidos en la presente invención se seleccionan del grupo que incluye: bromhexina y ambroxol, sus sales farmacéuticamente aceptables y combinaciones de estos.

La dropropizina y levodropropizina son antitusivos que puede ser administradles junto con bromhexina o clorhidrato de bromhexina o ambroxol. La dosis preferida de dropropizina es de 15 mg y la dosis preferida de bromhexina 8 mg, ambas cada 8 horas por 6 días.

El ambroxol un expectorante y mucolítico que se usa como clorhidrato de ambroxol, en solución o tabletas, a dosis de 60 a 180 mg por día, en tres dosis divididas. En niños, las dosis sugeridas son de 2 a 5 años: 15 a 30 mg/día; de 5 a 12 años: 30 a 45 mg/día; de 12 años y mayores: 60 a 90 mg/día. En la presente invención se prefiere la dosis de 7.5 mg cada 8 horas.

La Hederá hélix se usa en forma de jarabe como mucolítico, espasmódico y antitusivo que contiene cada 100 mi de solución 0.7 de Extracto de hojas de hiedra desecada. Se usan dosis en adultos de 5 ml a 7.5 mi 3 veces por día, y en niños menores de 5 años, 2.5 mi 2 a 3 veces al día.

La acetilcisteína es un fármaco mucolítico a dosis de 600 mg al día, por vía oral, en una sola toma diaria o dividida en 3 tomas al día.

Los anticolinérgicos preferidos en la presente invención pueden ser de acción corta o de acción prolongada. Preferentemente, los anticolinérigos de acción corta se seleccionan del grupo que incluye: ipratropio o sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como bromuro de ipratropio; los anticolinérigos de acción prolongada se seleccionan del grupo que incluye: tiotropio, umeclidinio, aclidinio o sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como por ejemplo bromuro de tiotropio.

El ipratropio o el bromuro de ipratropio son derivados de la atropina que se administra por vía de inhalación como broncodilatador, que se usa a dosis de 2 inhalaciones de aerosol con 0.018 mg de ipratropio o 0.020 mg de bromuro de ipratropio 3 a 4 veces al día, siendo la dosis máxima en adultos de 0.216 mg (equivalentes a 12 inhalaciones) en 24 horas. También es posible usarlo en solución para nebulización, siendo la dosis en adultos de 0.5 mg 3 o 4 veces al día a través de un nebulizador. Las dosis deben ser espaciadas entre 6 y 8 horas.

Los agonistas p2 adrenérgicos en la presente invención pueden ser agonistas p2 adrenérgicos de corta acción, agonistas p2 adrenérgicos de acción prolongada, agonistas p2 adrenérgicos de acción ultraprolongada y agonistas p2 adrenérgicos con duración de acción desconocida y combinaciones de los mismos.

Los agonistas p2 adrenérgicos de corta acción pueden ser seleccionados del grupo que consiste en: bitolterol, fenoterol, isoprenalina, levosalbutamol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, ritodrina, salbutamol, terbutalina y albuterol, o sus sales farmacéuticamente aceptables. En la presente invención se prefieren salbutamol.

El salbutamol o albuterol es un agonista p2 adrenérgico de corta acción, que puede administrarse por inhalación para producir un efecto directo sobre el músculo liso de los bronquios, pero también puede usarse en la forma de jarabe o suspensión. La dosis en adultos es de 2 a 4 mg, 3 o 4 veces al día, pudiendo aumentarse gradualmente hasta 8 mg.

Los agonistas p2 adrenérgicos de corta prolongada pueden ser seleccionados del grupo que consiste en: arformoterol, bambuterol, clembuterol, formoterol y salmeterol, o sus sales farmacéuticamente aceptables. En la presente invención se prefiere salmeterol.

El salmeterol puede ser administrable junto con fluticasona o propionato de fluticasona, un corticoesteroide. Se administra en dosis en adultos de dos inhalaciones de 25 pg de Salmeterol (como xinafoato) y 50 pg, 125 pg o 250 pg de fluticasona (como propionato), equivalentes a una dosis liberada de 21 pg de salmeterol y a 44 pg, 110 pg ó 220 pg de propionato de fluticasona, dos o tres veces al día.

El inhibidor competitivo no selectivo de la fosfodiesterasa preferido en la presente invención es teofilina. En dosis intravenosa se usan 10 pg/ml a 20 pg/ml, aunque a niveles de 5-10 pg/ml puede ser eficaz en algunos pacientes. Cuando se formula como jarabe, la dosis puede individualizarse según las necesidades del paciente, 7 mg/kg/día dividido en 3 tomas. La dosis puede ajustarse midiendo las concentraciones de teofilina sérica (5-15 pg/mL), el incremento de la dosis es tomando en cuenta que 1 mg/kg de teofilina aumenta 2 pg/mL de concentración sérica aproximadamente. En la presente invención, se prefieren dosis bajas de teofilina anhidra de 35 mg cada 8 horas por 10 días.

En la presente invención, el hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio y simeticona se usan como antiácidos, antiflatulentos y demulcentes preferidos. Las dosis varían entre 400 mg a 800 mg de hidróxido de magnesio, entre 306 mg a 612 mg de hidróxido de aluminio y entre 30 mg a 60 mg de simeticona, entre comidas y al acostarse. En la presente invención se prefiere la dosis de 600 mg de hidróxido de magnesio, 459 mg de hidróxido de aluminio y entre 45 mg de simeticona.

El antihistamínico preferido en la presente invención es loratadina, un antihistamínico de seguna generación que se usa a dosis de 10 mg una vez al día y a una dosis ponderal de 0.2 mg/kg/día.

El agente activo adicional de acuerdo con este aspecto de la invención puede seleccionarse de la combinación de claritromicina, fluticasona y salmeterol, en donde la dosis de claritromicina es de 500 mg cada 12 horas por 10 días, la dosis de fluticasona es de 2 inhalaciones de 50 pg, 125 pg o 250 pg cada 8 horas y la dosis de salmeterol es de 2 inhalaciones de 25 pg cada 8 horas.

El agente activo adicional también puede seleccionarse de la combinación de claritromicina, dropropizina y bromhexina, en donde la dosis de claritromicina es de 500 mg cada 12 horas por 10 días, la dosis de dropropizina es de 15 mg cada 8 horas por 6 días y la dosis de bromhexina es de 8 mg cada 8 horas por 6 días.

En otra modalidad, el agente activo adicional es la combinación de ipratropio, dropropizina y bromehexina, en donde la dosis de ipratropio es de 2 inhalaciones de aerosol con 0.018 mg de ipratropio o 0.020 mg de bromuro de ipratropio 3 a 4 veces al día, la dosis de dropropizina es de 15 mg cada 8 horas por 6 días y la dosis de bromhexina es de 8 mg cada 8 horas por 6 días.

En una modalidad más, el agente activo adicional puede seleccionarse de la combinación de levofloxacino, dropropizina y bromhexina, en donde la dosis de levofloxazino es de 750 mg cada 24 horas por 7 días, la dosis de dropropizina es de 15 mg cada 8 horas por 6 días y la dosis de bromhexina es de 8 mg cada 8 horas por 6 días.

También, la presente invención se refiere a nitazoxanida o tizoxanida, betametasona y un agente activo adicional, para su uso en el tratamiento de COVID-19, una infección causada por SARS- CoV-2, en donde el agente activo adicional se selecciona de la combinación de cefaxona, dropropizina y bromhexina, en donde la dosis de cefaxona es de 1 g cada 24 horas por 6 días, la dosis de dropropizina es de 15 mg cada 8 horas por 6 días y la dosis de bromhexina es de 8 mg cada 8 horas por 6 días, y en donde se incluyen como antiinflamatorios adicionales deflazacort y paracetamol, en una dosis de deflazacort de 6 mg cada 8 horas por 5 días y en una dosis de paracetamol de 500 mg cada 8 horas por 5 días.

El agente activo adicional puede seleccionarse de un antiviral que se selecciona del grupo que incluye camostat, cloroquina, hidroxicloroquina, oseltamivir, darunavir, umifenovir, lopinavir/ritonavir, remdesivir, nafamostat, favipiravir, penciclovir y ribavirina.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a nitazoxanida o tizoxanida y un agente activo adicional, para su uso en el tratamiento de COVID-19, una infección causada por SARS-CoV-2.

De acuerdo con este aspecto de la invención, el agente activo adicional se selecciona del grupo que consiste en: antibióticos, antitusivos, expectorantes, mucolíticos, e inhibidores de las proteasas de serina TMPRSS2.

De acuerdo con este aspecto de la invención, el agente activo adicional se selecciona preferentemente del grupo que consiste en inhibidores de las proteasas de serina TMPRSS2.

En una modalidad preferida, la dosis de nitazoxanida es de 500 mg cada 12 horas y el agente activo adicional puede seleccionarse de la combinación de mesilato de camostat, mesilato de nafamostat, ambroxol y bromhexina.

En una modalidad preferida, la dosis de nitazoxanida es de 500 mg cada 12 horas por 6 días y el agente activo adicional puede seleccionarse de la combinación de levofloxacino, dropropizina, ambroxol y bromhexina, en donde la dosis de levofloxazino es de 750 mg cada 24 horas por 7 días, la dosis de dropropizina es de 15 mg cada 8 horas por 6 días, la dosis de ambroxol de hasta 40 mg al día, y la dosis de bromhexina es de 8 mg cada 8 horas por 6 días.

En la presente invención, la bromhexina también se usa como profiláctico y para el tratamiento de la enfermedad causada por la infección del virus SARS-CoV2, pues la bromhexina en una dosis efectiva para inhibir selectivamente el receptor TMPRSS2 inhibe la entrada viral específica vía TMPRSS2 y, por tanto, es eficaz contra el SARS-CoV-2.

De acuerdo con lo anterior, una combinación de bromhexina con nitazoxanida, que es (entre otras funciones) un fármaco antiviral de amplio espectro es una combinación favorable de uso profiláctico, así como para el tratamiento de casos leves, moderados y severos de COVID-19. Esta combinación permite disminuir la entrada del virus a la célula huésped al bloquear la entrada mediada por la activación de la proteína S (a través de bromhexina) y al amplificar la respuesta inmune innata antiviral del huésped (a través de la nitazoxanida).

En un aspecto más, la presente invención se refiere a nitazoxanida o tizoxanida con ibuprofeno, opcionalmente junto con un agente activo adicional, para su uso en el tratamiento de COVID-19, una infección causada por SARS-CoV-2.

Según este aspecto, la dosis de nitazoxanida es de 500 mg cada 12 horas por 6 días y la dosis de ibuprofeno es de 400 mg cada 12 horas por 6 a 7 días.

El agente activo adicional de acuerdo con este quinto aspecto de la invención se selecciona de un antibiótico, particularmente claritromicina, la cual se usa a una dosis de 500 mg cada 12 horas por 10 días. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a nitazoxanida o tizoxanida, betametasona, ibuprofeno, opcionalmente junto con un agente activo adicional, para su uso en el tratamiento de COVID-19, una infección causada por SARS-CoV-2.

Según este aspecto de la invención, la dosis de nitazoxanida es de 500 mg cada 12 horas por 6 días, la dosis de betametasona es de 4.0 a 7.0 mg por día y la dosis de ibuprofeno es de 400 mg cada 12 horas.

El agente activo adicional puede seleccionarse según este aspecto del grupo que consiste en: antibióticos, antitusivos, expectorantes, mucolíticos, anticolinérigicos, antihistamínicos, agonistas P2 adrenérgicos e inhibidores competitivos no selectivos de la fosfodiesterasa.

En una modalidad preferida, el agente activo adicional se selecciona de claritromicina a una dosis de 500 mg cada 12 horas por 10 días, opcionalmente junto con la combinación de dropropizina y bromhexina, en donde la dosis de dropropizina es de 15 mg cada 8 horas por 6 días y la dosis de bromhexina es de 8 mg cada 8 horas por 6 días; u opcionalmente junto con hederá hélix, ipratropio o acetilcisteína.

Alternativamente, el agente activo adicional se selecciona de claritromicina, ceflixima y hederá hélix, en donde la claritromicina tiene una dosis de 500 mg cada 12 horas por 10 días y la cefixima tiene una dosis de 400 mg cada 24 horas.

En otra modalidad preferida, el agente activo adicional se selecciona de levofloxacino, opcionalmente junto con la combinación de dropropizina, bromhexina y loratadina, en donde la dosis de levofloxacino es de 750 mg cada 24 horas por 7 días, la dosis de dropropizina es de 15 mg cada 8 horas por 6 días y la dosis de bromhexina es de 8 mg cada 8 horas por 6 días.

En otra modalidad, el agente activo adicional se selecciona de la combinación de levofloxacino, bromuro de ipratropio, salmeterol, clorhidrato de ambroxol y teofilina anhidra, en donde la dosis de levofloxacino es de 750 mg cada 24 horas por 7 días, la dosis de bromuro de ipratropio es de 2 inhalaciones de aerosol con 0.020 mg de bromuro de ipratropio 3 veces al día, la dosis de salbutamol es de 2 mg cada 8 horas, la dosis de clorhidrato de ambroxol es de 7.5 mg cada 8 horas por 10 días y la dosis de teofilina anhidra es de 35 mg cada 8 horas por 10 días. El agente activo adicional se selecciona de la combinación de levofloxacino, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio y simeticona, en donde la dosis de levofloxazino es de 750 mg cada 24 horas por 7 días, la dosis de 600 mg de hidróxido de magnesio, 459 mg de hidróxido de aluminio y 45 mg de simeticona.

El agente activo adicional de acuerdo con esta modalidad puede seleccionarse de la combinación de azitromicina, dropropizina y bromhexina, en donde la dosis de azitromicina es de 500 mg cada 24 horas por 6 días, la dosis de dropropizina es de 15 mg cada 8 horas por 6 días y la dosis de bromhexina es de 8 mg cada 8 horas por 6 días.

En una modalidad adicional, el agente activo adicional se selecciona de la combinación de dropropizina y bromhexina, en donde la dosis de dropropizina es de 15 mg cada 8 horas por 6 días y la dosis de bromhexina es de 8 mg cada 8 horas por 6 días.

El agente activo adicional según esta modalidad se selecciona de ipratropio o bromuro de ipratropio, en donde se emplean 2 inhalaciones de aerosol con 0.018 mg de ipratropio o 0.020 mg de bromuro de ipratropio 3 a 4 veces al día.

EJEMPLOS

EJEMPLO 1 :

Un grupo de 6 pacientes se presentaron con uno o más de los siguientes síntomas: tos, disnea, fiebre, malestar general, odinofagia, rinorrea hialina, cefalia, dolor abdominal, anosmia, estertores crepitantes, cianosis, músculos accesorios, crepitos bilaterales, artralgias, mialgias y diaforesis. A cada paciente se le tomó una radiografía de tórax al inicio del tratamiento, confirmándose una afectación pulmonar con lesiones compatibles de COVID-19, tales como opacidad focal, tenue opacidad focal, tenue aumento de densidad difuso, patrón intersticial focal o difuso, patrón alveolo- intersticial focal o difuso, descartándose las lesiones no sugestivas de COVID-19, tales como adenopatías, derrame pleural o nodulo.

Los pacientes siguieron un tratamiento con nitazoxanida 500 mg cada 12 horas por 6 días con un antiinflamatorio, tal como betametasona 1 mi al día con o sin ibuprofeno 400 mg cada 12 horas, opcionalmente junto con un antibiótico como claritromicina 500 mg cada 12 horas por 10 días o levofloxacino 750 mg cada 24 horas por 7 días. Durante el curso del tratamiento los pacientes tuvieron buena evolución, hacia la mejoría, sin ningún evento “acelerado” por tormenta de citocinas. Se les practicó una radiografía de tórax al término de su tratamiento, resultando con una puntuación/clasificación de Normal. No se reportaron reacciones adversas. La saturación de oxígeno (O ₂ ) al inicio y al final del tratamiento se presenta en la siguiente tabla:

Tabla 1.

* 2 inhalaciones cada 8 horas, ** 15 mi cada 8 horas.

Los resultados demuestran que un tratamiento con nitazoxanida, un agente antiinflamatorio como por ejemplo betametasona y/o ibuprofeno y un antibiótico como por ejemplo claritromicina o levofloxacino permiten elevar el nivel de oxigenación hasta niveles normales de 90 por ciento o más en la saturación de oxígeno, por lo que un medicamento que contiene estos principios activos es útil en el tratamiento de COVID-19 causada por SARS-CoV-2.

EJEMPLO 2:

Un grupo de 12 pacientes se presentaron con uno o más de los siguientes síntomas: tos, disnea, fiebre, malestar general, odinofagia, rinorrea hialina, cefalia, dolor abdominal, anosmia, estertores crepitantes, cianosis, músculos accesorios, crepitos bilaterales, artralgias, mialgias y diaforesis. A cada paciente se le tomó una radiografía de tórax al inicio del tratamiento, confirmándose una afectación pulmonar con lesiones compatibles de COVID-19, tales como opacidad focal, tenue opacidad focal, tenue aumento de densidad difuso, patrón intersticial focal o difuso, patrón alveolo- intersticial focal o difuso, descartándose las lesiones no sugestivas de COVID-19, tales como adenopatías, derrame pleural o nodulo.

Los pacientes siguieron un tratamiento con nitazoxanida 500 mg cada 12 horas por 6 días con bromhexina o ambroxol con o sin un antiinflamatorio, tal como betametasona 1 mi al día con o sin ibuprofeno 400 mg cada 12 horas, opcionalmente junto con un agente activo adicional.

Durante el curso del tratamiento los pacientes tuvieron buena evolución, hacia la mejoría, sin ningún evento “acelerado” por tormenta de citocinas. A todos los pacientes se les practicó una radiografía de tórax al término de su tratamiento, resultando con una puntuación/clasificación de Normal. No se reportaron reacciones adversas. La saturación de oxígeno (02) al inicio y al final del tratamiento se muestra en la siguiente tabla:

Tabla 2.

¹ DALVEAR (dropropizina /bromhexina), 5 ml cada 8 horas por 6 días; ² AMINOEFEDRISON NF (ambroxol / teofilin a) 5ml cada 8 horas por 10 días; ³ 6 mg cada 8 horas por 5 días; ⁴ 500 mg cada 8 horas por 5 días; ⁵ 1 cada 24 horas 6 días. ⁶ cada 24 por 6 días.

Los resultados demuestran que un tratamiento con nitazoxanida y bromhexina o ambroxol, junto con un agente antiinflamatorio como por ejemplo betametasona, con o sin ibuprofeno, permiten elevar el nivel de oxigenación hasta niveles normales de 90 por ciento o más en la saturación de oxígeno, por lo que un medicamento que contiene estos principios activos es útil en el tratamiento de COVID-19 causada por SARS-CoV-2. Como se usa en esta memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas, los artículos en singular como “un” “una” y “el/la” pueden referirse a un solo objeto o a múltiples objetos a menos que el contexto claramente indique de otro modo. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un agente antiinflamatorio" puede incluir un solo agente antiinflamatorio o dos o más agentes antiinflamatorios. La descripción anterior pretende ser ilustrativa y no taxativa. Varias modalidades serán evidentes para los expertos en la técnica luego de leer la descripción que antecede. Por consiguiente, el alcance de la invención debería determinarse con referencia a las reivindicaciones adjuntas, e incluye el alcance total de los equivalentes vinculados con dichas reivindicaciones. Las descripciones de todos los artículos y referencias citadas en la descripción, incluso las patentes, publicaciones y solicitudes de patente, se incorporan a la presente mediante esta referencia y a todos los efectos.