BARTSCH WOLFGANG (DE)
| EP0192829A1 | 1986-09-03 | |||
| EP0367019A1 | 1990-05-09 |
| 1. | Cyclohexanolnitrate der Formel I in der A einen Valenzstrich oder eine CiCgAlkylenkette und B die Gruppe NR^COZ, NR1SO2Z oder CONR2Z bedeuten, wobei R1 Wasserstoff oder eine CjCgAlkylgruppe, R2 Wasserstoff, eine Hydroxy, HydroxyCj alkyl, CrC6 Alkoxy, CrC6Alkyl, C2C6Alkenyl oder C2C6 Alkinylgruppe und Z Wasserstoff, eine C1C6Alkyl, C2C6Alkenyl oder C2C6Alkinylgruppe bedeutet, die ein oder mehrfach durch eine Hydroxy, C^CsAlkylcarbonyloxy, Cj Alkoxy, Halogen, Cyano, Carboxy, CjCöAlkoxycarbonyl, CONR3R4, Mercapto, CiCgAlkylmercapto oder CiCöAlkylcarbonylmercaptogruppe substituiert sein können, oder Z eine C3C6Cycloalkylgruppe oder einen Pyridin, NOxypyridin, Tetrazolyl oder Pyrrolidinonring darstellen, oder Z zusammen mit R2 und dem Stickstoff atom, an das Z und R2 gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bildet, der zusätzlich ein Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoffatom enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring mit einem zusätzlichen Stickstoffatom gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine CtCgAlkylcarbonylgruppe acyliert sein kann, und für den Fall, daß B eine NR'COZ Gruppe ist, Z auch eine CtCgAlkoxygruppe bedeuten kann, oder wenn Z eine durch eine Mercapto, C1C6Alkylmercapto oder CjCöAlkylcarbonylmercaptogruppe substituierte Cr C6Alkyl oder C2C6Alkenylgruppe bedeutet, die CrC6Alkyl oder C2C6 Alkenylgruppe zusätzlich durch die Gruppe NR4R5 oder eine C1C Alkylcarbonyl gruppe substituiert sein kann, und R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, eine CjCgAlkylgruppe oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ein Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff atom enthalten kann, sowie deren optisch aktive Formen und physiologisch verträgliche Salze. |
| 2. | Cyclohexanolnitrate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Valenzstrich oder eine C1C3Alkylengruppe, insbesondere die CH2Gruppe bedeutet. |
| 3. | Cyclohexanolnitrate gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 e Wasserstoffatom oder eine CrC3Alkylgruppe, insbesondere die Methyl od Ethylgruppe darstellt. |
| 4. | Cyclohexanolnitrate gemäß einem der Ansprüche 13, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy, HydroxyC1C3alkyl oder CiCsAlkyl rup insbesondere die Methyl oder Ethylgruppe, darstellt, oder R2 und Z zusammen ei Morpholinogruppς bilden. |
| 5. | Cyclohexanolnitrate gemäß einem der Ansprüche 14, dadurch gekennzeichnet, daß und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine CjC3Alkylgrupp insbesondere die Methylgruppe, darstellen. |
| 6. | Cyclohexanolnitrate gemäß einem der Ansprüche 15, dadurch gekennzeichnet, daß Z e Wasserstoffatom, eine CrC6Alkyl, C2C6Alkenyl oder eine C2C6Alkinylgrup bedeutet, wobei die Alkyl und Alkenylgruppen einfach substituiert sein können dur ein Halogenatom, eine Carboxy, Carboxamido, CsAlkoxy, CjCsAlk carbonyloxy, Hydroxy oder Cyanogruppe, oder die Alkyl und Alkenylgrupp zweifach substituiert sein können durch Hydroxy oder CrC3Alkylcarbonylox gruppen, oder Z eine 3 oder 4Pyridylgruppe bzw. NOxypyridylgruppe oder d Pyrrolidinonring bedeutet, oder für den Fall, daß B eine NR2COZGruppe bedeutet, eine CrC3Alkoxygruppe bedeutet. |
| 7. | Cyclohexanolnitrate gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe der folgend Verbindungen: transNAcetyl4nitroxycyclohexylamin, N(trans4Nitroxycyclohexylmethyl)bernsteinsäurediamid, trans4NitroxycyclohexancarbonsäureNbis(2hydroxyethyl)amid, 4HydroxyN(trans4nitroxycyclohexyl)buttersäureamid, N(trans4Nitroxycyclohexyl)isonicotinsäureamidNOxid. |
| 8. | Verfahren zur Herstellung von Cyclohexanolnitraten gemäß einem der Ansprüche 1 dadurch gekennzeichnet, daß man 1 ) eine Verbindung der allgemeinen Formel π, in der A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, ein NitratesterBildungsreaktion unterwirft, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, WCOZ (IV a) oder WSO2Z (IV b) wobei R1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und W ein reaktionsfähige Gruppe darstellt umsetzt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel V, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, R2NHZ (VI) wobei R2, W, A und Z die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und anschließend die so erhaltenen Verbindungen gegebenen falls nachträglich in ander Verbindungen der Formel I umwandelt oder gegebenenfalls in die physiologisc verträglichen Salze überführt. |
| 9. | Arzneimittel enthaltend Cyclohexanolnitrate gemäß einem der Ansprüche 17 nebe pharmazeutisch üblichen Träger oder Hilfsstoffen. 27 . |
| 10. | Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 17 z Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz und Kreislauferkrankungen. |
| 11. | Verbindungen der Formel JI in denen A einen Valenzstrich oder eine CiCgAlkylenkette und B die Gruppe NR^COZ, NR1SO2Z oder CONR2Z bedeuten, wobei R l Wasserstoff oder eine C. Cg Alkylgruppe, R2 Wasserstoff, eine Hydroxy, HydroxyCiCgalkyl, CχCgAlkoxy, CrCg Alkyl C C6Alkenyl oder C2C6Alkinylgruppe und Z eine CrC6Alkyl, C2C6Alkenyl oder C^CgAlkinylgruppe bedeutet, die ei oder mehrfach durch eine Hydroxy, CiCgAlkylcarbonyloxy, CjCgAlkoxy Halogen, Cyano, Carboxy, CjCgAlkoxycarbonyl, CONR3R4, Mercapt CjCgAlkylmercapto oder C1CgAlkylcarbonylmercaptoGruppe substituiert i oder einen Tetrazolyl oder Pyrrolidinonring darstellt, oder Z zusammen mit R2 und dem Stickstoff atom, an das Z und R2 gebunden sind, ein heterocyclischen Ring bildet, der zusätzlich ein Sauerstoff, Schwefel od Stickstoff atom enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring mit eine zusätzlichen Stickstoff atom am Stickstoff atom durch eine CrC6Alkylcarbony gruppe acyliert sein kann, und für den Fall, daß Z eine durch eine Mercapt C1CgAlkylmercapto oder CiCgAlkylcarbönylmercaptogruppe substituier CjCgAlkyl oder Alkenylgruppe bedeutet, die CiCgAlkyl oder Alkenylgrup zusätzlich durch die Gruppe NR4R5 oder eine C1C4Alkylcarbonylgrup substituiert sein kann, und R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinand Wasserstoff, eine CrCgAlkylgruppe oder R3 und R4 zusammen mit de Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, d zusätzlich ein Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoffatom enthalten kann. |
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Salpetersäureester von Cyclohexanol-Derivaten der Formel I
in der
A einen Valenzstrich oder eine C r C 6 -Alkylenkette und
B die Gruppe -NR J -CO-Z, -NR 1 -SO 2 -Z oder -CO-NR 2 -Z bedeuten, wobei
R 1 Wasserstoff oder eine C-^C ö -Alkylgruppe,
R 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-, Hydroxy-Cx-C ö -alkyl-, Cx-Ce-Alkoxy-, C r C 6 -Alkyl-, C 2 -C 6 -Alkenyl- oder C 2 -C 6 - Alkinylgruppe und
Z Wasserstoff, eine C r C 6 -Alkyl-, C 2 -C 6 -Alkenyl- oder C 2 -C 6 -Alkinylgτuppe bedeutet, die ein- oder mehrfach durch eine Hydroxy-, C r C 6 -Alkylcarbonyloxy-, Cj-C ö -Alkoxy-, Halogen-, Cyano-, Carboxy-, C 1 -C 6 -Alkoxycarbonyl-, -CO-NR 3 R 4 , Mercapto- Cj-Cg-Alkylmercapto- oder C 1 -C 6 -Alkylcarbonylmercapto-gruppe substituiert sei können, oder Z eine C 3 -C 6 -Cycloalkylgruppe oder einen Pyridin-, N-Oxypyridin-, Tetrazolyl- oder Pyrrolidinonring darstellen, oder Z zusammen mit R 2 und de Stickstoff atom, an das Z und R 2 gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bildet, de zusätzlich ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, wobei de heterocyclische Ring mit einem zusätzlichen Stickstoff atom gegebenenfalls a Stickstoff atom durch eine C-.-C 6 -Alkylcarbonylgruppe acyliert sein kann, und für de Fall, daß B eine -NR^CO-Z- Gruppe ist, Z auch eine C r C 6 -Alkoxygruppe bedeuten kann, oder wenn Z eine durch eine Mercapto-, C r C 6 -Alkylmercapto- ode C r C 6 -Alkylcarbonyl-mercapto -substituierte C C 6 -Alkyl- oder C -C 6 -Alkenylgrupp bedeutet, die C r C 6 -Alkyl- oder C 2 -C 6 -Alkenylgruppe zusätzlich durch die Grupp -NR 4 R 5 oder eine substituiert sein kann, und
R 3 und R 4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinande Wasserstoff, eine C r C 6 -Alkylgruppe oder R 3 und R 4 zusammen mit dem Stickstoff atom an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ei Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff atom enthalten kann,
deren optisch aktive Formen und physiologisch verträgliche Salze, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Ähnliche Verbindungen mit Nitroxyfunktion sind aus den früheren europäischen Patentanmeldungen EP-A-0,367,019 und EP- A-0,366,004 bekannt. EP-A-0,367,019 beschreibt u.a. Nitroxycyclohexylamine, die eine endständige basische Aminogruppe besitzen. In EP-A- 0,366,004 sind Nitroxyverbindungen offenbart, bei denen die Nitroxygruppe über die Gruppe -A-B an einen Pyrrolidin- oder Piperidinring gebunden ist. In EP-A-0,359,335 werden ferner Arzneimittel beschrieben, die Nitratesterderivate als Wirkstoffe zur Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen enthalten. Dort werden in den Beispielen 35-40 Cyclohexanoldinitrate offenbart, die in 2-, 3- und 4-Stellung des Cyclohexanringes substituiert sind, bzw. ein Cyclohexanolnitrat, das in 2- Stellung eine Hydroxygruppe besitzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharma- kologische Eigenschaften. Sie bewirken eine Verminderung des Sauerstoffbedarfs des Herzens, eine Erhöhung des Blutflusses und eine Erniedrigung des Blutdrucks. Über¬ raschenderweise wurde nun gefunden, daß die beanspruchten Verbindungen eine nitratartige Wirkung von besonders langer Wirkdauer aufweisen. Sie eignen sich daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen, wie z.B. Angina pectoris.
Die Gruppe A-B kann in 2-, 3- oder 4-Stellung des Cyelohexylrings gebunden sein, wobei die 3- und 4-Stellung besonders bevorzugt ist. Die Gruppe A-B kann eis- oder trans-ständig zur Nitroxygruppe stehen, wobei die trans-Stellung bevorzugt ist.
Die "Alkyl-", "Alkenyl-" oder "Alkinyl-"teile bei den zuvor genannten Gruppen, wie z.B. die Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylcarbonyloxygruppe, können in allen Fällen geradkettig oder verzweigt sein und 1-6 bzw. 2-6 Kohlenstoffatome enthalten, bevorzugt 1-4 bzw. 2- 4 Kohlenstoff atome. Geradkettige Alky heile sind beispielsweise der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl- oder n-Pentylrest. Verzweigtkettige Alkylteile sind beispielsweise die Gruppen -CH(CH 3 )-, -C(CH 3 ) 2 -, -CH(CH 3 )-CH 2 -, -C(CH 3 ) 2 -CH 2 - oder -CH 2 -CH(CH 3 )-CH 2 -. Die "Alkenyl"-teile sind vor allem geradkettige Reste, wie z.B. die Vinyl-, 1-Propenyl- oder 2-Propenylgruppe. Die "Alkiny '-teile sind geradkettig oder verzweigt, beispielsweise die Propargyl- oder 2-Methyl-3-butinylgruppe.
In der Formel I kann A einen Valenzstrich oder eine geradkettige oder verzweigte C r C 6 -Alkylengruppe bedeuten, wobei die Methylen-, Ethylen-, Methylmethylen- und Dimethylmethylengruppe bevorzugt sind.
R 1 kann Wasserstoff oder eine C-^ -Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- und Isopropylgruppe bedeuten.
R 2 kann Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Alkoxygnappe von 1-6 C- Atomen bedeuten. Bevorzugt ist die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy- und Isopropoxygruppe. Bedeutet R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe von 1-6 C-Atomen, so kommt die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n- Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- und Isohexylgruppe in Frage. R 2 kann auch eine geradkettige oder verzweigte C 2 -C 6 -Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeuten. Bevorzugt sind die Vinyl-, Allyl-, 2- Methylallyl- und die 2-Methyl-3-butinylgruppe. Für den Fall, daß R 2 gemeinsam mit Z einen Ring bildet, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls acyliertes Stickstoff atom unterbrochen sein kann, kommen der Azaridin-, der Azetidin-, der Pyrrolidin-, der Piperidin-, der Morpholin-, der Thiomorpholin und der N-Acetylpiperazin-Ring in Frage.
Z kann Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C r C 6 -Alkylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigte C 2 -C 6 -Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeuten. Diese Gruppen können ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein, wobei die Substituenten gleich ode verschieden sein können. Alkyl-, Alkenyl- oder AlMnylgruppen, die bevorzugt ein- ode zweifach substituiert sein können, sind insbesondere solche Gruppen mit bis zu 5 C-Atomen, wie z.B. die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, 2-Methyl-2-propyl-, t-Butyl-, Vinyl-, Propargyl- oder 2-Methyl-3-burinylgruppe. Die in der Definition von Z genannten Substituenten dieser Gruppen können an jedem beliebigen C-Atom stehen. Bevorzgte Reste fü Z sind die folgenden: -CH 2 -, -CH(CH 3 )-, -C(CH 3 ) 2 -, -CH 2 -CH 2 -, -CH(CH 3 )-CH 2 -, -C(CH 3 ) 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH(CH 3 )-CH 2 - und -CH=CH-. Als Substituenten dieser Reste kommen insbesondere die folgenden in Frage: ein Halogenatom, wie z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Carboxy-, R 3 R 4 N-CO-, Cj- -Alkoxy-, wie z.B. Methoxy- ode Ethoxy-; C r C 6 -Alkylcarbonyloxy-, wie z.B. Methylcarbonyloxy-; Hydroxy-; Cyano- ode Cj-Cg-Alkylcarbonylmercaptogruppe, wobei R 3 und R 4 gleich oder verschieden sein könne und ein Wasserstoffatom oder eine C r C 6 -Alkylgruppe darstellen. Bevorzugte Reste, die zwe Substituenten tragen, sind C r C 6 -Alkylgruppen, insbesondere der -C(CH 3 )(CH 2 -)(CH 2 -)-Rest wobei als Substituenten bevorzugt die* Hydroxy- oder Alkylcarbonyloxygruppe in Frag kommen. Beispeilhaft genannt seien die Gruppen -C(CH 3 )(CH 2 OH) 2 un -C(CH 3 )(CH 2 -O-CO-CH 3 ) 2 .
Z ist vorzugsweise die Methyl-, Ethyl--,. n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl-, Vinyl- Allyl-, 2-Methylallyl-, die Hydroxymethyl-, Acetoxymethyl-, Methoxymethyl-, Ethoxy methyl-, Isopropoxymethyl-, Brommethyl-, Chlormethyl- oder die Cyanomethyl-gruppe, sowi
die l-(Hydroxy-)ethyl-, l-(Acetoxy)ethyl-, l-(Methoxy)ethyl-, l-(Ethoxy)ethyl-, l-(Iso propoxy)ethyl-, die Mercaptomethyl-, Methylmercaptomethyl-, Acetylmercaptomethyl-, 1 Mercaptoethyl-, l-(Methylmercapto)-ethyl-, l-(Acetylmercapto)-ethyl-, 2-Mercaptoethyl- 2-(Methylmercapto)ethyl-, 2-(Acetyl-mercapto)ethyl-, l-Ethoxycarbonyl-2-mercapto-ethyl- l-Ethoxy-carbonyl-2-methylmercaptoethyl-, l-Ethoxycarbonyl-2-acetyl-mercapto-ethyl- l-Ethoxycarbonyl-3-mercapto-propyl-, l-Ethoxy-carbonyl-3-methylmercapto-propyl- l-Ethoxycarbonyl-3-acetyl-mercapto-propyl-gruppe, sowie die 2-(Hydroxy)ethyl- 3-(Hydroxy)propyl- oder die l,l-Dimethyl-2-hydroxyethylgruppe.
Weiterhin kommen für Z die Hydroxycarbonylmethyl-, l-(Hydroxycarbonyl)ethyl- 2-(Hydroxycarbonyl)ethyl-, 3-(Hydroxycarbonyl)-propyl-, 2-(Hydroxycarbonyl)propyl- 2-(Hydroxy-carbonyl)vinyl-, Methoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, 1 (Methoxycarbonyl)-ethyl-, l-(Ethoxycarbonyl)ethyl-, 2-(Methoxycarbonyl)ethyl-
2-(Ethoxycarbonyl)ethyl-, 3-(Methoxycarbonyl)propyl-, 3-(Ethoxy-carbonyl)propyl-
2-(Methoxycarbonyl)propyl-, 2-(Ethoxycarbonyl)-propyl-, 2-(Methoxycarbonyl)vinyl- 2-(Ethoxycarbonyl)vinyl-, Aminocarbonylmethyl-, l-(Aminocarbonyl)ethyI-, 2-(Amino carbonyl)ethyl-, 2-(Aminocarbonyl)propyl-, 3-(Aminocarbonyl)propyl-, 2-(Aminocarbonyl) vinyl-, Methylaminocarbonylmethyl-, l-(Methylaminocarbonyl)ethyl-, 2-(Methylamino carbonyl)ethyl-, 2-(Methylaminocarbonyl)propyl-, 3-(Methylaminocarbonyl)propyl-
2-(Methylaminocarbonyl)vinyl-, Dimethylaminocarbonylmethyl-, l-(Dimethylamino carbonyl)ethyl-, 2-(Dimethylaminocarbonyl)ethyl-, 2-(Dimethyl-aminocarbonyl)propyl- 3-(Dimethylaminocarbonyl)propyl-, 2-(Dimethylaminocarbonyl)vinylgruppe in Frage.
Für den Fall, daß Z eine Alkyl- oder Alkenylgruppe ist, die durch die Gruppe -CO-NR 3 R 4 substituiert ist und R 3 und R 4 einen Ring bilden können, der gegebenenfalls noch durch ei Sauerstoff-, Schwefel- oder acyliertes Stickstoffatom unterbrochen sein kann, kommen di Pyrrolidinocarbonylmethyl-, Piperidinocarbonylmethyl-, Morpholinocarbonylmethyl- Thiomorpholinocarbonylmethyl-, die N- Acetylpiperazinocarbonylmethyl-, l-(Pyrrolidino carbonyl)ethyl-, l-(Piperidinocarbonyl)ethyl-, l-(Morpholinocarbonyl)ethyl-, l-(Thio morpholinocarbonyl)ethyl-, 1 -[(N- Acetyl)piperazinocarbonyl] ethyl-, 2-(Pyrrolidinocarbonyl) ethyl-, 2-(Piperidinocarbonyl)ethyl-, 2-(Morpholinocarbonyl)ethyl-, 2-(Thiomorpholino carbonyl)ethyl-, 2-[(N-Acetyl)piperazino-carbonyl]ethyl-, 3-(Pyrrolidinocarbonyl)propyl- 3-(Piperidino)-3-carbonyl)propyl-, 3-(Morpholino-carbonyl)propyl-, 3-(Thiomorpholino carbonyl)propyl-, 3-[(N-Acetyl)piperazinocaτbonyl]-propyl-, 2-(Pyrrolidinocarbonyl)propyl- 2-(Piperidinocarbonyl)-propyl-, 2-(Morpholinocarbonyl)propyl-, 2-(Thiomorpholinocarbonyl) propyl-, 2-[(N-Acetyl)piperazinocarbonyl]propyl-, 2-(Pyrrolidinocarbonyl)vinyl-
2-(Piperidinocarbonyl)vinyl-, 2-(Morpholino-carbonyl)vinyl-, 2-(Thiomorpholinocarbonyl) vinyl- und die 2-[(N- Acetyl)piperazuιocarbonyl]vinylgruppe in Frage.
Für den Fall, daß Z eine durch eine Mercapto-, - -Alkylmercapto- oder C r C 6 -Alkyl carbonylmercapto substituierte C r C6- lkyI- oder C 2 -C 6 -Alkenylgruppe darstellt, kann dies zusätzlich noch durch eine Amino-, fc 1 -C 3 -Alkylamino- oder C r C 3 -Alkylcarbonylamino gruppe substituiert sein. Bevorzugt in diesem Sinne sind die l-Amino-2-mercaptoethyl- l-Amino-2-methylmercapto-ethyl-, l-Amino-2-acetylmercapto-ethyl-, 1-Methylamino 2-mercapto-ethyl-, l-Methylamino-2-methylmercapto-ethyl-, l-Methylamino-2-acetyl mercapto-ethyl-, l-Acetyl-amino-2-mercapto-ethyl-, 1-Acetylamino-methyl-mercapto-ethyl-, -Acetyl-amino-2-acetylmeτcapto-ethyl-, 1 -Amino-2-mercapto-2τmethyl-propyl-
2-Amino-3-mercapto-propyl-, l-Amino-3-methylmercapto-propyl-, l-Amino-3-acetyl mercapto-propyl-, 1 -Methyl-amino-3-mercapto-propyl-, 1 -Methylamino-3-methylmercapto -propyl-, 1 -Methylamino-3-acetylmercapto-propyl-, 1 -Acetylamino-3-mercapto-propyl- l-Acetylamino-3-methylmercapto-propyl-, 1- Acetylamino-3-acetyl-mercapto-propyl-gruppe.
Für den Fall, daß Z einen C 3 -C 6 -Cycloalkylrest darstellt, versteht man darunter de Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
Bedeutet Z einen Pyridylrest oder dessen N-Oxid, kann die Verknüpfung in 2-, 3-ode 4-Position sein. Bedeutet Z den Tetrazol-5-yl-Rest, so ist B insbesondere die Grupp -CO-NR 2 -Z.
Für den Fall, daß R 3 und R 4 oder Z und R 2 zusammen einen heterocyclischen Ring mit eine Stickstoff atom bilden, der zusätzlich ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalte kann, so versteht man darunter insbesondere einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- Thiomorpholin- oder Piperazinring oder deren N-cyclisierten Derivate, wie z.B N-Cj-Cg-Alkylcarbonyl-Derivate.
Bevorzugt kommen die folgenden Bedeutungen für A und B in Formel I in Frage:
A bedeutet einen Valenzstrich oder eine C j ^-Alkylengruppe, insbesondere di
-CH 2 -Gruppe. B bedeutet die Gruppen -NR^CO-Z, -NR 1 -SO 2 -Z oder -CO-NR 2 -Z, wobei R 1 ein Wasserstoff atom oder eine C r C 3 -Alkylgruppe, insbesondere die Methyl- ode
Ethylgruppe darstellt, und R 2 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Hydroxy-C r C 3 -alkyl- oder C r C 3 -Alkylgrupp insbesondere die Methyl- oder Ethylgruppe, darstellt oder R 2 und Z zusammen ein
Morpholinogruppe bilden, R 3 und R 4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C 1 -C3-Alkylgrupp insbesondere die Methylgruppe, darstellen,
Z ein Wasserstoffatom, eine C-^-Cg-Alkylgruppe, wie z.B. die Methyl-, Ethyl-, tert.-Buty oder n-Pentylgruppe; eine C 2 -C 6 -Alkenylgruppe, wie z.B. die Vinylgruppe; oder ei C 2 -C 6 - Alkinylgruppe, wie z.B. -C(CH 3 ) 2 -CΞCH, wobei die Alkyl- und Alkenylgruppe einfach substituiert sein können durch ein Halogenatom, wie z.B. Chlor- oder Bromato eine Carboxy-; Carboxamido-, C r C 3 -Alkoxy.-, C-ι-C 3 -Alkylcarbonyloxy-, Hydroxy- od Cyanogruppe; wie z.B. die Gruppen -CH 2 C1, -C(CH 3 ) 2 -Br, -CH 2 -COO -CH(CH 3 )-COOH, -CH 2 CH 2 COOH, -CH=CH-COOH, -CH 2 -CONH 2 , -C(CH 3 ) 2 -CONH -CH 2 -CH 2 -CONH 2 , -CH=CH-CONH 2 , -CH 2 -CO-N(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH 2 -CON(CH 3 ) -CH 2 -OCH 3 , -CH 2 -O-COCH 3 , -CH(CH 2 )-O-COCH 3 , -C(CH 3 ) 2 -CH 2 -O-COCH -CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH 2 CH 2 OH, -CHOH-CH 3 , -C(CH 3 ) 2 -CH 2 O . -CH 2 -CH(CH 3 )-CH 2 OH, oder die Alkyl- und Alkenylgruppen zweifach substituiert sei können durch Hydroxy- oder C j - -Alkylcarbonyloxygruppen, wie z. -C(CH 3 )(CH 2 OH) 2 oder -CH(CH 3 )(CH 2 -O-COCH 3 ) 2 . Z bedeutet ferner eine 3- od 4-Pyridylgruppe bzw. N-Oxy-pyridylgruppe oder den Pyrrolidinonring. Für den Fall, da B eine -NR 2 -CO-Z-Gruppe bedeutet, ist Z bevorzugt eine C r C 3 -Alkoxygruppe, wie z. die Ethoxygruppe.
Weiterhin kommen solche Cyclohexanolnitrate der Formel I bevorzugt in Frage, in der
A einen Valenzstrich oder eine C- ^ -Cg-Alkylenkette und
B die Gruppe -NR^CO-Z oder -CO-NR 2 -Z bedeuten, wobei R 1 Wasserstoff oder ei C r C 6 -Alkylgruppe, R 2 Wasserstoff, eine Hydroxy-, C r C 6 - Alkoxy-, C r C 6 -Alkyl C 2 -C 6 -Alkenyl- oder C 2 -C 6 - Alkinylgruppe und
Z ein Wasserstoff, eine C r C 6 -Alkyl- oder C 2 -C 6 -Alkenylgruppe, die ein- oder mehrfac durch eine Hydroxy-, C r C 6 -Alkylcarbonyloxy-, C r C 6 -Alkoxy-, Halogen-, Cyano Carboxy-, C-t-Cö-Alkoxycarbonyl- oder -CO-NR 3 R 4 -Gruppe substituiert sein können, od Z eine C 3 -C 6 -Cycloalkylgruppe oder einen Pyridin-, N-Oxypyridin-, Tetrazolyl- od Pyrrolidinonring, darstellen, oder Z zusammen mit R 2 einen heterocyclischen Ring bilde der zusätzlich ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten kann, und für de Fall, daß B die Gruppe -NR^CO-Z darstellt, Z auch eine C r C 6 -Alkoxygruppe bedeute kann,
R 3 und R 4 gleich oder verschieden sein können und jeweils unabhängig voneinand Wasserstoff, eine C r C 6 -Alkylgruppe oder R 3 und R 4 zusammen mit dem Sticksmffato an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der zusätzlich ei Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff atom enthalten kann, sowie deren optisch aktive Formen und physiologisch verträgliche Salze.
Dabei sind folgende Bedeutungen bevorzugt:
A bedeutet einen Valenzstrich oder eine C r C 3 -Alkylengruppe,
R 1 bedeutet ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Ethylgruppe,
R 2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein Hydroxy- oder C r C 4 -Alkylgruppe bedeutet,
R 3 und R 4 sind gleich oder verschieden und bedeuten ein Wasserstoffatom oder ei
C- C- j -Alkylgruppe, oder R 3 und R 4 bzw. Z und R 2 zusammen mit dem Stickstoff atom, das sie gebunden sind, bilden einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholi oder Piperazinring, sowie deren N-acylierten Derivate, Z bedeutet ein Wasserstoffatom, eine C r C 6 -Alkyl- oder C 2 -C 6 -Alkenylgruppe, die durc eine Hydroxy-, Carboxy-, Halogen-, Cyano- oder -CO-NR 3 R 4 -Gruppe substituiert sei können, oder Z ist eine Pyrrolidin-2-on- oder Pyridinylgruppe.
Die erfmdungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, können in an sich bekannt Weise dadurch hergestellt werden, indetn man
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel π,
in der A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, einer Nitrateste Bildungsreaktion unterwirft,
2) oder eine Verbindung der allgemeinen Formel III,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
W-CO-Z (IV a) oder W-SO 2 -Z (IV b)
wobei R 1 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und W eine reaktionsfähi Gruppe darstellt umsetzt, oder
3) eine Verbindung der allgemeinen Formel V,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
R 2 -NH-Z (VI)
wobei R 2 , W, A und Z die angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt
und gegebenenfalls anschließend so hergestellte Verbindungen der Formel I nachträglich i andere Verbindungen der Formel I umwandelt.
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu. Sie können hergestellt werden indem man in an sich bekannter Weise
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII,
wobei R 1 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung de allgemeinen Formel IV, umsetzt, oder
2) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
wobei A und W die angegebenen Bedeutungen haben und Y eine Schutzgruppe darstellt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umsetzt und anschließend di Schutzgruppe Y abspaltet.
Die Nitratester-Bildungsreaktion zur Herstellung von Verbindungen der Formel I kan durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der allgemeine Formel II mit eine salpetersäureesterbildenden Reagenz, wie rauchender Salpetersäure, einer Mischung au rauchen- der Salpetersäure und Acetanhydrid, einer Mischung aus rauchender Salpetersäur und konz. Schwefelsäure oder Distickstoffpentoxid bei niedrigen Temperaturen in Gegenwa
oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittel umsetzt.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur und -60°C, bevorzugt zwisch -30°C und 0°C. Das Molverhältnis der Reaktionsparmer liegt zwischen 1 und 10.
Als reaktionsfähige Gruppe W kommen Halogenide, wie Chlor oder Brom, Alkylcarboxyla oder die Hydroxylgruppe in Frage. Die ent- sprechenden aktivierten Carbonsäuren IV und liegen daher in Form von Estern, L-rctonen, Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden v Die Aktivierung der Carbonsäuren kann aber auch durch aktivierende Reagenzien w N,N-Carbonyldiimidazol, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid oder Chlorameisensäureest erfolgen. Die molaren 'Verhältnisse, zwischen den Reaktionspartnern können zwischen 1 u 100 gewählt werden.
Als Schutzgruppe Y kommen die üblichen Hydroxyschutzgruppen in Frage, beispielsweise d Acetylgruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin A einen Valenzstrich, R 1 Wasserstoff od Acetyl bedeutet, werden in Ber. 72, 995, (1939) beschrieben. Ähnliche Verbindungen könn auf analoge Weise hergestellt werden. Bedeutet A in Formel VII einen Valenzstrich und eine Chloracetyl- oder Chlorpropionylgruppe, so sind diese Verbindungen Zwischenprodukte in EP-A-367,019 beschrieben. Andere Verbindungen der Formel können analog hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin A einen Valenzstrich, Y eine Acetylgrup und W eine Hydroxylgruppe bedeutet, können wie in J. Chem. Soc. 1950, 1379 beschriebe hergestellt werden. Andere Verbindungen der Formel VIII können analog hergestellt werden.
Die Verbindungen III und V sind aus EP-A- 192,829 bekannt und werden dort Zwischenprodukte der Formeln XI und IX beschrieben.
Nachträgliche Umwandlungen von Verbindungen der Formel I in andere Verbindungen d Formel I erfolgen beispielsweise dadurch, daß man eine Carboxylgruppe durch Umsetzung Alkoholen in die entsprechenden Esterderivate umwandelt oder durch Umsetzung mit Amin in die entsprechenden Amide. Die eingesetzten Carbonsäuren können gegebenenfalls zuvor die aktiven Carbonsäuτederivate, wie z.B. Anhydride oder Halogenide nach an sich bekannt Methoden umgewandelt werden. Falls Z einen durch eine Alkylcarbonyloxygrup substituierten Rest darstellt, so können solche Verbindungen durch Hydrolyse dieses Esters die entsprechenden hydroxysubstituierten Derivate umgewandelt werden. Bedeutet Z einen
Oxy-pyridinring, so werden diese bevorzugt aus den entsprechenden Pyridinderivaten der Formel I hergestellt, indem diese nachträglich durch sauerstoffgruppenübertragende Reagenzien, wie z.B. Wasserstoffperoxid, oxidiert werden.
•Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Cyclohexanderivate, deren Substituenten -ONO 2 und A-B in 1,2- 1,3 oder 1,4-Position sein können. Die Konfiguration kann jeweils eis oder trans sein. Für den Fall der 1,2- und 1,3-Position besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen zwei chirale Kohlenstoffatome. Gegenstand der Erfindung sind daher auch sämtliche Racemate, Diastereomerengemische und optisch aktive Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Herstellung der pharmakologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I erfolgt durch Umsetzung mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden- bzw. -Carbonaten oder mit organischen Basen, wie z.B. Triethylamin.
Die Substanzen der allgemeinen Formeln I und ihre Salze können in flüssiger und fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium, kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungs- mittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure oder deren nicht toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositäts¬ regulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselgelsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie z.B. Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Arzneimittel enthaltend Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise einmal täglich oral verabreicht. Die Arzneimittel können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Menge von 1 - 50 mg, vorzugsweise 5 - 30 mg pro Applikationsform enthalten.
Neben den nachfolgend aufgeführten Beispielen kommen auch die folgenden Verbindungen beispielhaft im Sinne der vorliegenden -Erfindung in Frage:
1. N-Methyl-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)bernsteinsäuremonoami d
2. N-Methyl-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)bernsteinsäurediamid
3. N-Methyl-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)N',N'-dimethylbemstein -säurediamid
4. Cis-N-Formyl-3-nitroxycyclohexylamin
5. N-(cis-3-Nitfoxycyclohexyl)bernsteώιsäu , -emonoamid
6. N-(cis-3-Nitroxycyclohexyl)bernsteinsäurediamid
7. N-(cis-3-Nitroxycyclohexyl)N'N'-dime ylbemsteinsäureώ ' amid
8. trans-N-Foπnyl-2-nitroxycyclohexylamin
9. trans-N-Acetyl-2-mtroxycyclohexylaιnin
10. N-(trans-2-Nitroxycyclohexyl)bernsteinsäuremonoamid
11. N-(trans-2-Nitroxycyclohexyl)bernsteinsäurediamid
12. N-(-ü-ans-2-Nitroxycyclohexyl)-N'N'-dimethylbernsteinsäure diaιnid
13. 2-Cyan-2-methyl-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)propionsäuream id
14. cis-N-Foπnyl-4-ni-roxycyclohexyl--min
15. trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(tetrazol-5-yl)amid
16. 2-Methylmercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)essig-säuream id
17. 2-Amino-3-methylmercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)propio nsäureamid
18. 2-Methylamino-3-methylmercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl) propionsäureamid
19. 2-Methylamino-3-acetylmercapto-Nr-(trans-4-nitroxycyclohexyl )propionsäureamid 20. 2-Acetylamino-3-mercapto-N-(trans-4-nitiOxycyclohexyl)propio nsäureamid
21. 2-Acetylamino-3-acetylmercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl) propionsäureamid 22. 2-Amino-3-mercapto-3-methyl-(N-trans-4-nitroxycycloexyl)butt ersäureamid
23. 2-Arnino-4-methylmercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)butte rsäureamid
24. 2-Acetylamino-4-methylmercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl) buttersäureamid
25. trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-[2-(3-mercapto)propi onsäureethylester]amid
26. trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-[2-(3-acetylmercapto )propionsäure- ethylesterjamid
27. trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-[2-(4-methylmercapto )buttersäure- ethylesterjamid
28. trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(2-mercaptoethyl)ami d 29. 2-Mercapto-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)essigsäureamid
Beispiel 1
trans-N-Acetyl-4-nitroxycvclohex ■ .amin
28.3 ml (0.3 mol) Essigsäureanhydrid werden mit 375 ml Acetonnitril gemischt, im Eisbad au 0-5°C abgekühlt und 12.6 ml (0.3 mol) lOOproz. Salpetersäure zugetropft. Nach 30 Minute werden unter Rühren und Kühlen bei 0-5°C 15.7 g (0.1 mol) trans-N-Acetyl-4-hydrox cyclohexylamin fest zugegeben. Die Reaktionsmischung wird noch 3 h bei 0-5°C nachgerüh
und anschließend vorsichtig zu einer Lösung von 150 g (1.8 mol) Natriumhydrogen-carbona in 500 ml Eiswasser zufließen lassen. Nach Extrahieren mit Essigester, Trocknen de organischen Phase mit Natriumsulfat und Abdestillieren im Vacuum verbleiben 17.8 Rohprodukt. Durch Umkristallisieren aus Essigester werden 10.3 g der Titelverbindung vo Schmp. 146- 148°C erhalten, d.s. 50 % d.Th..
In analoger Weise werden erhalten:
1/1: trans-N-n-Hexanoyl-4-cvclohexylamin aus trans-N-n-Hexanoyl-4-hydroxycyclohexylamin Schmelzpunkt: 100-101°C (Ether), Ausbeute: 58 %
1/2: trans-4-Nitroxycvclohexancarbonsäureamid aus trans-4-Hydroxycyclohexancarbonsäureamid Schmelzpunkt: 160-159°C (Essigester), Ausbeute: 62 %
1/3: trans-4-Nitroxycvclohexancarbonsäuredimethylamid aus trans-4-Hydroxycyclohexancarbonsäuredimethylamid Schmelzpunkt: 108-110°C (Essigester), Ausbeute: 40 %
1/4: trans-4-NitroxycvcIohexancarbonsäuremorpholid aus trans-4-Hydroxycyclohexancarbonsäuremorpholid Schmelzpunkt: 89-90°C (Ether), Ausbeute: 40 %
1/5: cis-N-Acetyl-4-nitroxycvclohexylamin aus cis-N-Acetyl-4-hydroxycyclohexylamin Schmelzpunkt: 107-109°C (Ether), Ausbeute: 45 %
1/6: 2-Chlor-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)essigsäureamid aus 2-Chlor-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)essigsäureamid Schmelzpunkt: 102-104°C (Ether), Ausbeute: 34 %
1/7: 2-Brom-2-methyl-N-(trans-4-nitroxycvclohexyl)propion-säurea mid aus 2-Brom-2-methyl-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-propion-säure amid Schmelzpunkt: 92-94°C (Ether/Isohexan), Ausbeute: 60 %
1/8: N-(trans-4-NitroxycycIohexyl)acrylsäureamid aus N-(trans-4-Hydroxycyclohexyl)acrylsäureamid
Schmelzpunkt: 160-162°C (Essigester), Ausbeute: 63 %
1/9: 2-Cvan-N-(trans-4-nitro^ycvclohexyl)essigsäureamid aus 2-Cyan-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)essigsäureamid Schmelzpunkt: 149-150°C (Ether), Ausbeute 53 % d.Th.
Beispiel 2
trans-N-Acetyl-4-nitroxycyclohexylarmn
Eine Lösung von 2.3 g (0.015 mol) trans-4-Nitroxycyclohexylamin in 25 ml Essigester wi mit 10 ml (0.13 mol) Essigsäure- anhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperat gerührt. Man kühlt auf 5°C ab, gibt 100 ml Ethanol zu und nach Stehen über Nacht b Raumtemperatur wird im Vacuum abdestilliert. Nach Anreiben mit Ether werden die Kristal abgesaugt. Es verbleiben 1.5 g der Titelverbindung vom Schmp. 146-148°C, d.S. 50 % d.Th..
Analog werden erhalten:
2/1: trans-N-Acetyl-4-πitroxycvclohexylmethylamin aus trans-4-Nitroxycyc ώexylmethylamin Schmelzpunkt: 91-93°C (Ether), Ausbeute: 30 %
2/2: cis-N-Acetyl-3-nitroxycγclohexylamin aus cis-3-Nitroxycyclohexylamin Schmelzpunkt: 112-113°C (Ether), Ausbeute: 41 %
2/3: trans-N-Methyl-N-acetyl-4-nitroxycvclohexyIamin aus trans-N-Methyl-4-nitroxycyclohexylamin Schmelzpunkt: 37-39°C (Ether Isohexan), Ausbeute 77 % d.Th.
2/4: trans-N-Ethyl-N-acetyl^4-nitroxycvclohexylamin aus trans-N-Ethyl-4-nitroxycyclohexylamin Schmelzpunkt: 68-69°C (Ether), Ausbeute: 35 % d.Th.
Beispiel 3
trans-N-Formyl-4-nitroxycvclohexyIamin
Eine Mischung aus 6.8 ml (0.072 mol) Essigsäureanhydrid und 2.8 ml (0.072 mol) Ameisen¬ säure wird 2 h auf 60°C erwärmt und danach unter Kühlen bei 5°C mit 1.9 g (0.012 mol) trans-4-Nitroxycyclohexylamin versetzt Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, verdünnt anschließend mit 100 ml Essigester und gibt 100 ml Wasser zu. Nach Neutralisieren mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung wird die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum abdestilliert. Nach Anreiben mit Ether werden die Kristalle abgesaugt. Man erhält 1.5 g der Titelverbindung vom Schmp. 148-150°C, d.s. 66 % d.Th..
Analog wird erhalten:
3/1: trans-N-Formyl-4-nitroxycvclohexylmethylamin aus tτans-4-Nitroxycyclohexylmethylamin Schmelzpunkt: Öl, Ausbeute: 70 %
3/2: trans-N-Methyl-N-formyl-4-nitroxycvclohexylamin aus trans-N-Methyl-4-nitroxycyclohexylamin Schmelzpunkt: 52-54°C (Ether/Isohexan), Ausbeute 60 % d.Th.
Beispiel 4
N-(trans-4-Nitroxycvclohexyl)bernsteinsäure-monoamid
Zu einer Lösung von 4.8 g (0.03 mol) trans-4-Nitroxycyclohexyl-amin in 25 ml Acetonitril gibt man bei 10°C 3 g (0.03 mol) Bernsteinsäureanhydrid und läßt 48 h bei Raumtemperatur rühren. Nach Absaugen verbleiben 3.6 g der Titelverbindung vom Schmp. 136-138°C, d.s. 46 % d.Th..
Analog wird erhalten:
4/1: N-(trans-4-Nitroxycvclohexyl)maleinsäύre-monoamid aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und Maleinsäureanhydrid Schmelzpunkt: 178-179°C (Acetonitril), Ausbeute: 47 %
4/2: N-(trans-4-Nitroxycvclohexylmethyl)bemsteinsäure-monoamid aus trans-4-Nitroxycyclohexylmethylamin und Bernsteinsäureanhydrid Schmelzpunkt: 79-81°C (Ether), Ausbeute: 80 %
Beispiel 5
N-(trans-4-Nitroxycvclohexyl)bernsteinsäurediamid
Eine Suspension von 3.9 g (0.015 mol) N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)bernsteinsäure monoamid (Beispiel 4) ' , in 100 ml abs. Methylenchlorid werden mit 3.1 g (0.015 mol Phosphorpentachlorid unter Kühlen bei 5-10°C versetzt Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatu wird im Vacuum bei max. 20°C abdestilliert, mit abs. Ether verrieben und abgesaugt. Da Säurechlorid wird sofort in 50 ml lOproz. Ammoniak bei 5-10°C fest eingetragen und übe Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Absaugen verbleiben 1.2 g der Titelverbindung vo Schmp. 167-169°C, d.s. 30 % d.Th..
Analog werden erhalten:
5/1: N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)maleinsäurediamid aus N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)maleinsäuremonoamid
(Beisp. 4/1) und Ammoniak
Schmelzpunkt: 151-152 °C (Essigester), Ausbeute: 31 %
5/2: N-(trans-4-Ni troxycyclohexyDN ' N ' -dimethylbernstein- säuredi amid aus N-(trans-4 Nitroxycyclohexyl)bernsteinsäure- monoamid (Beisp. 4) und Dimethylamin Schmelzpunkt: 120-122°C (Ether), Ausbeute: 42 %
5/3: N-(trans-4-Nitroxycvclohe^ ylroethyl)bernsteinsäure-diamid aus N-(trans-4-Nitroxycyclohexylmethyl)bernstein- säuremonoamid und Ammoniak Schmelzpunkt: 156-157°C (Essigester), Ausbeute: 63 %
5/4: N-ftrans^-NitroxycvclohexylmethvD-N'.N'-dimethyl-bemsteinsä urediamid aus N-(trans-4-Nitroxycyclohexylmethyl)-bernstein- säuremonoamid und Dimethylamin Schmelzpunkt: 70-71°C (Ether), Ausbeute: 40 %
Beispiel 6
trans-N-Propionyl-4-nitroxycyclohexylamin
Zu einer Lösung von 3.2 g (0.02 mol) trans-4-Nitroxycyclohexylamin in 80 ml abs Methylenchlorid werden bei 5-10°C 3 ml (0.02 mol) Triethylamin zugegeben un anschließend 2 g (0.02 mol) Propionylchlorid in 20 ml abs. Methylenchlorid zugetropft. Ma läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, schüttelt 3 x mit 25 ml Wasser aus, trocknet di organische Phase mit Natriumsulfat und destilliert im Vacuum ab. Der Rückstand wird mi Ether verrieben und abgesaugt. Es verbleiben 2.8 g der Titel- Verbindung vom Schmp 138-140°C, d.s. 65 % d.Th..
Analog werden erhalten:
6/1: 2-Methoxy-N-(trans-4-nitroxycvclohexyl)essigsäureamid aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und Methoxyessig-säurechlorid Schmelzpunkt: 98-99 °C (Ether), Ausbeute: 40 %
6/2: 2- Acetoxy-N- (trans-4-nitroxycyclohexy Des si gs äureamid aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und Acetoxy-essig- säurechlorid Schmelzpunkt: 98-99°C (Ether), Ausbeute: 90 %
6/3: 2-Acetoxy-N-(trans-4-nitroxycvclohexyl)propionsäureamid aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und 2-Acetoxy-propionsäurechlorid Schmelzpunkt: 104-105°C (Essigester Ether), Ausbeute: 80 %
6/4: 3-Acetoxy-N-(trans-4-nitroxycvclohexyl 2,2-dimethyl-propionsäureamid aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und 3-Acetoxy-2,2- dimethyl-propionsäurechlorid Schmelzpunkt: Öl, Ausbeute: 80 %
6/5: N-(trans-4-nitroxycyclohexyl nicotinsäureamid aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und Nicotinsäureazid Schmelzpunkt: 171-173°C (Essigester), Ausbeute: 46 %
6/6: N-(trans-4-nitroxycvclohexyl isonicotinsäureamid
aus trans-4-Nitroxycyclohe^lamin und Isonicotinsäureazid Schmelzpunkt: 170-172°C (2-Propanol), Ausbeute: 40 %
6 7: 2-Acetoxy-N-(trans-4-nitroxycvclohexylmethyl)essig-säureami d aus trans-4-Nitroxycyclohexyl-methylamin und Acetoxy-essigsäurechlorid
Schmelzpunkt: 65-66°C (Eξher), Ausbeute: 60 %
6/8: N-trans-4-Nitroxycvclohexyl-2.2-dimethyl-propionsäureamid aus trans-4-NitroxycyclohexyIamin und 2,2-Dimethyl-propionsäurechlorid
Schmelzpunkt: 148-151°C (Ether), Ausbeute 25 % d.Th.
6/9: N-trans-4-Nitroxycvclohexyl-methansulfonsäureamid aus trans-4-Nitroxycyclohexylrrιin und Methansulfonsäurechlorid Schmelzpunkt: 154-155°C (Ether), Ausbeute 84 % d.Th.
6/10: 2,2-Bis-(acetoxymethyl)-N-trans-4-nitroxycvclohexyI-propions äureamid aus ttans-4-Nitroxycyclohexylamin und 2,2-Bis-(acetoxymethyl)propionsäurechlorid Schmelzpunkt: 95-97°C (Essigester), Ausbeute 40 % d.Th.
6/11: N-Ethoxycarbonyl-trans-4-nitroxycyclohexylamin aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und Chlorameisen-säureethylester Schmelzpunkt: 93-94°C (Ether/Isohexan), Ausbeute: 56 % d.Th.
6/12: 2-Acetylmercapto-N-(trans-4-nitroxycvcIohexyl)-essig-säurea mid aus trans-4-Nitroxycyclohexylamin und 2-Acetylmercaptoessigsäurechlorid
Schmelzpunkt: 127-129°C (Ether), Ausbeute 67 % d.Th.
Beispiel 7
trans-4-NirrOxycvclohexancarbonsäuτe-N-(2-methyl-3-buti n-2-yl)amid
6.2 g, (0.075 mol) 2-Methyl-3-butin-2-ylamin werden in 100 ml abs. Essigester gelöst un unter Kühlen bei 5-10°C 5.2 g (0.025 mol) trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid in 2 ml abs. Essigester zugetropft. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wird mit 100 ml Wasse ausgeschüttelt, die Essigesterphase mit Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum abdestilliert Der Rückstand wird mit Ether versetzt und abgesaugt. Es verbleiben 2.6 g der Titelverbin
düng vom Schmp. 138-139°C, d.s. 40 % d.Th..
Analog werden erhalten:
7/1: trans-4-Nitroxycvclohexancarbonsäure-N-(2-hydroxyethyl)-ami d aus trans-4-nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und 2-Hydroxyethylamin Schmelzpunkt: 132-133oC (Ether), Ausbeute: 25 %
7/2: trans-4-Nitroxycvclohexancarbonsäure-N-(3-hvdroxy-propyl)am id aus trans-4-nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und 3-Hydroxypropylamin Schmelzpunkt: 78-79oC (Ether), Ausbeute: 45 %
7/3: trans-4-Nitroxycvclohexancarbonsäure-N-(N.N-dimethyl-acetam ido)amid aus trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und Aminoessigsäure-N,N-dimethyl-amid Schmelzpunkt: 142-144oC (Ethanol), Ausbeute: 20 %
7/4: trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(2,2-dimethylacetami do)amid aus trans-4-nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und 2- Amino-2-methyl-propionsäureamid Schmelzpunkt: I8O-I8I0C (Wasser), Ausbeute: 53 %
7/5: trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(methyl)hvdroxylamid aus trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und N-Methyl-hydroxylamin Schmelzpunkt: 125-126oC (Ether), Ausbeute: 53 %
7/6: trän s-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-2- (2-meth yl-3-eth yl) amid aus trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und 2-Amino-2-methyl-propanol Schmelzpunkt: 150-151°C (Ether), Ausbeute 65 % d.Th.
/7: trans-4-Nitroxycvclohexancarbonsäure-N-bis-(2-hydroxy-ethyl )amid aus trans-4-Nitroxycyclohex--ncarbon-säurechlorid und Bis-(2-hydroxyethyl)amin Schmelzpunkt: 78-79°C (Essigester Ether), Ausbeute 80 % d.Th.
Beispiel 8
trans-4-Nitroxycvclohexancarbonsäure-N-(essigsäure)amid
1.1 g (0.015 mol) Aminoessigsäure werden in 25 ml Wasser gelöst und 0.6 g (0.015 mol) Natriumhydroxyd zugegeben. Nach Abkühlen auf ca. 5°C wird eine Lösung von 3.1 g (0.015 mol) trans-4-Nitroxy- cyclohexancarbonsäurechlorid in 10 ml Dioxan zugetropft und durch gleichzeitige Zugabe von 2 N Natronlauge (ca. 7.5 ml) der pH- Wert bei ca. 12 gehalten. Man läßt 2 h bei Raumtemperatur nachrühren, stellt den pH- Wert der Reaktionsmischung auf 1 und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum abdestilliert. Nach Anreiben mit Ether und Absaugen verbleiben 1.4 g der Titelverbindung vom Schmp. 143-144°C, d.s. 38 % d.Th..
In analoger Weise werden erhalten:
8/1: trans-4-Nitroxycvclohexancarbonsäure-N-(2-propion-säure)am id aus trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und 2-Amino-propionsäure Schmelzpunkt: 113-114°C (Ether), Ausbeute: 25 %
8/2: trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäure-N-(acetamido)amid aus trans-4-Nitroxycyclohexancarbonsäurechlorid und Aminoessigsäureamid Schmelzpunkt: 170°C (Essigester), Ausbeute: 35 %
Beispiel 9
2-Hydroxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)essigsäureamid
6.1 g (0.023 mol) 2-Acetoxy-N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)essig-äureamid (Beispiel 6/2) werden in 100 ml ca. 5 N methanolischem Ammoniak gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach abdestillieren im Vacuum wird in Essigester gelöst und mit Wasser ausgeschüttelt. Die Essigesterphase wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ether verrieben und abgesaugt. Es verbleiben 1.8 g der Titelverbindung vom Schmp. 81-83°C, d.s. 36 d.Th..
Analog werden erhalten:
9/1: 2-Hvdroxy-N-(trans-4-nitroxycvcIohexyl)propionsäureamid aus 2-Acetoxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)propionsäureamid (Beisp. 6/3) Schmelzpunkt: 117-118°C (Ether), Ausbeute: 23 %
9/2: 2-Hvdroxy-N-(trans-4-nitroxycvclohexyl)-2,2-dimethyl-propion säuramid aus 2-Acetoxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl)-2,2- dimethyl-propionsäureamid (Beispl. 6/4) Schmelzpunkt: 100-101°C (Ether), Ausbeute: 28 %
9/3: 2-Hvdroxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyImethyl)essig-säureami d aus 2-Acetoxy-N-(trans-4-nitroxycyclohexyl-methyl)essig-säuream id (Beisp. 6/7) Schmelzpunkt: 111-112°C (Ether), Ausbeute: 74 %
9/4: 2,2-Bis-(hvdroxymethyl)-N-trans-4-nitroxycvclohexylpropions ureamid aus 2,2-Bis-(acetoxymethyl)-N-trans-4-nitroxycyclohexylpropions ure Schmelzpunkt: 110-112°C (Essigester), Ausbeute 20 % d.Th.
Beispiel 10
4-Hydroxy-N-(trans-4-nitroxycvclohexyl)buttersäureamid
4.8 g (0.03 mol) trans-4-Nitroxycyclohexylamin werden mit 5.7 ml 4-Butyrolacton gemischt und 3 d bei Raumtemperatur gerührt. Zur Entfernung des überschüssigem Lactons wird über eine Kieselgelsäure mit Essigester filtriert. Nach Sammeln der reinen Fraktionen wird im Vacuum abdestilliert mit Ether verrieben und abgesaugt. Es verbleiben 2.1 g der Titelverbindung vom Schmp. 58-60°C, d.s. 28 % d.Th..
Beispiel 11
N- ( trans-4-Nitroxycvclohexyl)-(S)-pyroglutaminsäureamid
2.1 g (0.016 mol) (S)-Pyroglutaminsäure (2-Pyrrolidinon-5-carbonsäure) werden in 50 ml abs. Tetrahydrofuran und 2.5 ml (0.018 mol) Triethylamin gelöst. Unter Kühlen auf ca. 5°C werden 2 ml (0.016 mol) Pivaloylchlorid in 10 ml abs. Tetrahydrofuran zuge- tropft. Nach 15 min rühren bei 5°C, tropft man eine Lösung von 3.9 g trans-4-Nitroxycyclohexylamin in 40 ml abs. Tetrahydrofuran und 2.8 ml (0.02 mol) Triethylamin zu. Danach läßt man 2 d bei Raum-
temperatur rühren, saugt ab und entfernt im Vacuum das Lösungsmittel. Der Rückstand wir in Essigester gelöst und mit Natriumhydrogencarbonat ausgeschüttelt. Nach Trocknen d Essigesterphase mit Natriumsulfat, Abdestillieren im Vacuum, Anreiben mit Ether un Absaugen, verbleiben 1.5 g der Titelverbindung vom Schmp. 166°C, d.S. 35% d.Th..
Beispiel 12
N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)nicotinsäureamid-N-Oxid
1,5 g (0,005 mol) N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)nicotinsäureamid (Beisp. 6/5) werden in 4 Essigsäure gelöst, 4 ml 30proz. Wasserstoffperoxid zugegeben und 2d bei 40°C gerührt. Na Einengen und Anreiben mit Essigester werden die Kristalle abgesaugt. Es verbleiben 0,9g d Titelverbindung vom Schmp. 170-171°C, d.s. 53% d.Th.
Analog erhält man:
12/1 N-(trans-4-Nitroxycvclohexyl isonicotinsäureamid-N-Oxid aus N-(trans-4-Nitroxycyclohexyl)isonicotinsäureamid (Beisp. 6/6). Schmelzpunkt: 180°C (Essigester), Ausbeute: 82 %
Beispiel 13
trans-4-Hvdroxycvclohexylmethylamin (VID
a) cis-trans 4-Hydroxycyclohexancarbonsäure
184 g (1.07 mol) cis-trans 4-Hydroxycyclohexancarbonsäureethyl- ester (Lit: JACS 70, (194 1898) werden in 1.8 1 Wasser mit 119.8 g (2.14 mol) Kaliumhydroxid 3 h am Rückfluß erhit Nach Ansäuren mit conc. Salzsäure und extrahieren mit Methylenchlorid werden 146 g Säu vom Schmp. 111-115°C, d. s. 94 % d. Th. erhalten.
b) trans-4-0-Acetylcyclohexancarbonsäure
145 g (1.01 mol) cis-trans-4-Hydroxycyclohexancarbonsäure werden in 1 1 Essigsäu suspendiert, 123.5 g (1.21 mol) Acetylchlorid zugetropft und darauf 5 h am Rückfluß erhit
Nach Abdestillieren der Essigsäure werden ca. 200 ml Wasser zugegeben und zur Trocke abdestilliert. Der Rückstand wird in Diisopropylether aufgenommen und nach Kristallisatio abgesaugt. Es verbleiben 112 g Rohprodukt. Nach Umkristallisieren am 740 ml Wass werden 84 g, d. s. 44 % d. Th. reine trans Verbindung vom Schmp. 140-141°C erhalten.
c) trans-4-O-Acetylcyclohexancarbonsäuremethylester
84 g (0.45 mol) trans-4-O-Acetylcyclohexancarbönsäure werden in 1 1 Methanol gelöst, 8.6 (0.045 mol) p-Toluolsulfonsäure zugegeben und etwa 20 h am Rückfluß erhitzt. Nac Abdestillieren des Methanols wird der Rückstand in Wasser gelöst und m Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Man sättigt die wässrige Lösung mit Kochsalz un extrahiert mehrmals mit Essigester. Die Essigesterextrakte werden mit Natriumsulf getrocknet, abfiltriert und abdesülliert. Es verbleiben 72.7 g Ester, d. s. 80 % d. Th. a farbloses Öl.
d) trans-4-Hydroxycyclohexancarbonsäureamid
36 g (0.18 mol) trans-4-0-Acetylcyclohexancarbonsäuremethylester werden in 500 Methanol und 500 ml flüssigem Ammoniak 24 h auf lOOoC im 2 1 Schüttel-Autoklaven erhitz Nach Verdampfen des Ammoniaks und Abdestillieren des Methanols wird der Rückstand m Ether verrieben und abgesaugt. Es verbleiben 21.6 g Amid vom Schmp. 208-210°C, d. s. 83 d. Th.
e) trans-4-Hydroxycyclohexylmethylamin
Zu einer Suspension von 11.4 g (0.3 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml wasserfreie Tetrahydrofuran werden 21.6 g (0.15 mol) trans-4-Hydroxycyclohexancarbonsäureamid fe eingetragen und 24 h am Rückfluß erhitzt. Nach Zersetzen mit 45 ml gesättigter Koc salzlösung wird abgesaugt und das Filtrat abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ether verriebe und die Kristalle abgesaugt. Es verbleiben 11 g Amin, d. s. 57 % d. Th. vom Schm 137-139°C.
Beispiel 14
Pharmakologische Untersuchungen
a) Untersuchungsziel
Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es, Nitrate zu finden, deren Wirkung länger an und die therapeutisch den Vorteil erwarten lassen, daß eine einmal tägliche Gabe für therapeutische Anwendung genügt. Abgesehen davon, daß die einmalige tägliche Ve reichung anstelle einer mehrfachen eine Verbesserung für die Compliance des Patie bedeutet, kann auf diese Weise auch das pharmakokinetische Wirkprofil einer Subs wesentlich beeinflußt werden, d. h. man darf davon ausgehen, daß die Differenz zwisc Maximal- und Minimalspiegel wegen des geringeren Konzentrationsabfalls Substanzspiegel deutlich günstiger ist.
b) Methode
Zum Nachweis der Denitrierung, die das Wirkprinzip aller Nitrate darstellt, wurde Denitrierungsgeschwindigkeit im Verhältnis zu der des bekannten ISDN-Metaboliten IS-5 bewertet Hierzu wurden Ratten in Narkose getötet und die Leber mit einer entsprecn konzentrierten äquimolaren (5 x 10" 5 M/1) Lösung von IS-5-MN bzw. den zu prüfe Substanzen jeweils 4 min reperfundiert und im Perfusat die freigesetzte Menge an bestimmt. Um vergleichende Bedingungen zu haben, wurde die Perfusion mit IS-5- (Standard-substanz) als Kontrolle dreimal so verabreicht als wäre die dritte Perfusion unbekannte Substanz (auf diese Weise kann eine unter den Versuchsbedingungen veränd Leberleistung erkannt und entsprechend berücksichtigt werden). Die V re] -Werte (rel Denitrierungsgeschwindigkeit), dritte Spalte der Tabelle, geben an, wie hoch Denitrierungsgeschwindigkeit im Verhältnis zu IS-5-MN ist. Hohe Werte bedeuten sch Denitrierung, geringere Werte langsame Denitrierung.
c) Ergebnisse
Bezüglich der Denitrierungsgeschwindigkeit durch die perfundierte Rattenleber sind Vergleich zu Isosorbit-5-mononitrat (IS-5-MN) mit V rel =0.95 die untersuchten Verbindu bessser, d. h. es finden sich kleinere Werte der Denitrierungsgeschwindigkeit als bei IS-5-
Tabelle: