Nouveaux 19-Nor stéroïdes ayant en position llbéta une chaîne thiocarbonée _r leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicaments et les compositions,

La présente invention concerne de nouveaux 19-Nor stéroï¬ des ayant en position llbéta une chaîne thiocarbonée, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicaments et les compositions pharma¬ ceutiques les contenant.

L'invention a pour objet les composés de formule (I) :

dans laquelle R ₁₇ et R' ₁₇ sont tels que :

- soit R ₁₇ et R' ₁₇ forment ensemble une fonction cétone, une fonction oxime, une fonction hydrazono ou un radical méthylène,

- soit R ₁₇ est un radical hydroxyle, un radical hydroxymethyle ou un radical acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone et R' ₁₇ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcenyle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, chacun de ces substituants étant éventuellement substitué,

- R ₃ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical alkyle cyclique ayant au plus 8 atomes de carbone ou un radical âcyle ayant au plus 12 atomes de carbone, - R ₁₆ représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle ayant au plus 8 atomes de carbone, m a la valeur 0, 1 ou 2, X, Y et Z sont tels que :

RE PLACE ENT

FEUILLE DE

- X représente un radical méthylène, un groupement arylene ou arylenoxy ayant au plus 10 atomes de carbone lié au stéroïde par un atome de carbone,

- Y représente une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un atome d'oxygène,

- Z représente : un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué ou un radical aryle ou arylalkyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement 1 ou plusieurs hétéroato es choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, les radicaux alkyle que peuvent représenter R*ι et Z, les radicaux alcenyle ou alcynyle que peut représenter R'ι et les radicaux aryle ou arylalkyle que peut représenter Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux :

- halogènes,

- a ino, alkylamino ou dialkylamino dans lesquels le ou les radicaux alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone,

- hydroxyle,

- carboxy libres, estérifiés ou salifiés,

- alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, - oxo, cyano, nitro, formyle,

- acyle ou acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone,

- alkoxy ou alkylthio ayant de l à 4 atomes de carbone,

- carbamoyle,

- alcenyle ou alcynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, - aryle tel que défini ci-dessus, et les sels d'addition de ceux-ci.

Par radical acyloxy il peut s'agir notamment du dérivé d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturê

et notamment d'un acide alcanoïque tel que par exemple l'acid acétique, propionique, butyrique ou isobutyrique, valérique o undécylique, d'un acide hydroxyalcanoïque tel que par exemple l'acide hydroxyacétique ; d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou cycloalcoylalcanoïque tel que par exemple l'acide cyclo- propyl, cyclopentyl ou cyclohexylcarboxylique, cyclopentyle o cyclohexyle acétique ou propionique, d'un acide benzoïque, d'un acide salicylique ou d'un acide phénylalcanoïque tel que l'acide phényle acétique ou phényle propionique, d'un amino acide tel que l'acide diéthylamino acétique ou aspartique, de l'acide formique ou d'un diacide éventuellement salifié, tel que par exemple l'acide butanedioïque ou le sel monosodique d celui-ci. Il s'agit de préférence du dérivé de l'acide acéti¬ que, propionique ou butyrique. Par radical acyle, on entend les radicaux correspondants aux radicaux acyloxy précédents.

Par radical alkyle, il peut s'agir du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n-heptyle, 2-méthyl hexyle, 2,2-diméthyl pentyle, 3,3-diméthyl pentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2-dimêthylhexyle, 3,3-diméthyl- hexyle, 3-méthyl 3-éthyl pentyle.

Il s'agit de préférence du radical méthyle. Lorsque ₃ représente un radical alkyle cyclique, il peu s'agir d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle o cyclohexyle. Il s'agit de préférence du radical cyclopentyle.

Par radical alkoxy, il peut s'agir notamment des radicau éthoxy, éthoxy, propyloxy, butyloxy et par radical alkylthio, il peut s'agir notamment des radicaux méthylthio, éthylthio, propylthio ou butylthio.

Par radical alcenyle, il peut s'agir d'un radical vinyle, propényle, isopropényle, allyle, 2-méthyl allyle, butényle ou isobutényle. Il s'agit de préférence du radical vinyle ou propényle. Par radical alcynyle, il peut s'agir du radical éthynyle, propynyle, propargyle, butynyle ou isobutynyle. Il s'agit de préférence du radical éthynyle ou propynyle.

Lorsque R ₁₆ représente un atome d'halogène, il peut

s'agir d'un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode ; s'agit de préférence d'un atome de brome.

Lorsque X représente un groupement arylene, il s'agit d préférence du radical phênylène. Lorsque X représente un groupement arylenoxy, il s'agit de préférence du radical phénylènoxy.

Lorsque Y représente une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, il peut s'agir du radical méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, butylène, isob tylène, ou tert-butylène, n-pentylène, n-hexylène, 2-méthyl pentylène, 2,3-dimêthyl butylène, n-heptylène, 2-méthyl hexy- lène, 2,2-diméthyl pentylène, 3,3-diméthyl pentylène, 3-éthyl pentylène, n-octylène, 2,2-diméthyl hexylène, 3,3-dimêthyl hexylène, 3-méthyl 3-éthyl pentylène, nonylène, 2,4-diméthyl heptylène, n-décylène, n-undécylène, n-dodécylène, n-tridécy- lène, n-tëtradécylène, n-pentadécylène, n-hexadécylène, n-heptadécylène ou n-octadécylène, de préférence n-pentylëne, n-hexylène, n-heptylène, n-octylène ou n-nonylène.

Il peut s'agir également des radicaux vinylène, isopropé nylène, allylène, 2-méthyl allylène, isobuténylène, buté- nylène, pentênylène, hexénylène, hepténylène ou octénylène, d préférence hexénylène.

Il peut s'agir également des radicaux éthynylène, propy- nylène, propargénylène, butynylène, isobutynylène, pentynylène, hexynylene, heptynylene ou octynylene, de préfé¬ rence propynylène, hexynylene ou octynylene.

Il peut s'agir d'une chaîne interrompue par un atome d'oxygène par exemple d'un radical oxapolyméthylène, de préférence le radical oxy diéthylène. Lorsque Z représente un radical alkyle linéaire ou rami¬ fié, il peut s'agir des radicaux indiqués ci-dessus, de préfé rence propyle, butyle, n-pentyle.

Lorsque Z représente un groupement arylalkyle, le radica alkyle peut être l'un des radicaux définis ci-dessus, notam- ment u radical méthyle, êthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, n-pentyle ou n-hexyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle.

Par groupement aryle qui peut être compris dans un

groupement arylalkyle, on entend :

- un radical monocyclique car ocyclique, par exemple le radical phényle,

- un radical monocyclique hétérocyclique, par exemple les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle, imidazoli- nyle, pyrazolinyle, thiazolinyle, triazolyle, tétrazolyle, ainsi que les isomères de position du ou des hétéroatomes que ces radicaux peuvent renfermer,

- un radical constitué de cycles condensés carbocycliques, par exemple le radical naphtyle ou le radical phénanthrényle,

- un radical constitué de cycles condensés heterocycliques, par exemple le benzofurannyle, le benzothiényle, le benzimida- zolyle, le benzothiazolyle, le naphto[2,3-b]thiényle, le thianthrényle, l'isobenzofurannyle, le chroményle, le xanthé- nyle, le phénoxathiinyle, l'indolizinyle, l'isoindolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, l'indazolyle, le purinyle, le quino- lizinyle, 1•isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinno- linyle, le ptéridinyle, le carbazolyle, le béta-carbolinyle, l'acridinyle, le phénazinyle, le phénothiazinyle, le phénoxa- zinyle, l'indolinyle, l'isoindolinyle, l'imidazopyridyle, 1'imidazopyri idinyle ou encore les systèmes polycycliques condensés constitués de monocycliques heterocycliques tels que définis, par exemple, ci-dessus comme par exemple le furo[2,3-b]pyrrole ou le thiéno[2,3-b]furanne.

Lorsque Z représente un groupement aryle ou arylalkyle, on peut citer comme exemple de tel radical aryle, en parti- culier, les radicaux phényle, furyle tel que 2-furyle, imida¬ zolyle tel que 2-imidazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3- pyridyle ou 4-pyridyle, pyrimidinyle tel que pyrimid-2-yle, thiazolyle tel que thiazol-2-yle, thiazolinyle tel que thia- zolin-2-yle, triazolyle tel que triazol-2-yle, tétrazolyle tel que tétrazol-2-yle, benzimidazolyle tel que benzimidazol-2- yle, benzothiazolyle tel que benzothiazol-2-yle, purinyle tel que purin-7-yle ou quinolyle tel que 4-quinolyle et comme exemple de radicaux arylalkyle, on peut encore citer en parti-

6 culier les radicaux méthyle ou éthyle substitués par l'un d radicaux aryles ci-dessus.

L'expression éventuellement substitué appliquée aux radicaux alkyle que peuvent représenter R' _j ^ et Z, alcenyle alcynyle que peut représenter et aryle ou arylalkyle q peut représenter Z indique que ceux-ci peuvent éventuelleme être substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux indiqués précédemment notamment, - halogène : fluor, chlore, brome, iode,

- amino, alkylamino tel que méthylamino ou éthylamino, dial kylamino tel que diméthylamino, diêthylamino, méthyléthyl- a ino,

-. hydroxyle, - carboxy libre, esterifié tel que alkoxy carbonyle par exemple éthoxy carbonyle ou éthoxycarbonyle, ou salifié par exemple par un atome de sodium ou de potassium,

- alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halo¬ gène, par exemple le fluor tel que le trifluorométhyle, -

- oxo, cyano, nitro, formyle,

- acyle tel que acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle,

- acyloxy tel que acétoxy, radical de formule -0-C0-(CH ₂ ) _n -C00H dans lequel n = 1 à 5,

- alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy,

- alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, - carbamoyle,

- alcenyle tel que vinyle, propényle,

- alcynyle tel que éthynyle, propynyle,

- aryle tel que phényle, furyle, thiényle.

Comme exemple de tels radicaux substitués, on peut cite par exemple un radical alkyle susbtitue par un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple le fluor, tel que le radical trifluoroéthyle, trifluorobutyle, pentafluoropropyle, penta- fluorobutyle, pentafluoropentyle, heptafluorobutyle ou

nonafluorobutyle, un radical alkyle substitué par un radical aryle, par exemple le radical phényle, lui-même substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou radicaux alkyle substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que radical pentafluorobenzyle, pentafluorophényléthyle, penta- fluorophénylpropyle, 4-trifluorométhyle 2,3,5,6-tétrafluoro- benzyle.

On peut également citer par exemple un radical aryle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène par exemple le chlore tel que le 2,3,5,6-tétrachloro 4-pyridyle, par un groupement amino tel que le 4,6-diamino 2-pyrimidinyle, par un hydroxyle tel que le 2,6-dihydroxy 4-pyrimidinyle, par un carboxyle estérifié par exemple un methoxycarbonyle tel que le 2-méthoxycarbonyl phényle, par un alkyle par exemple un méthyle tel que le N-méthyl imidazolyle, le N-méthyl tria¬ zolyle ou le N-méthyl tétrazolyle, éventuellement substitué par un halogène par exemple le fluor tel que le 7-(trifluoro- éthyl) 4-quinolyle, par un groupe oxo et un radical alkyle par exemple un radical méthyle tel que le 1,3-diméthyl 2,6-dioxopurin-7-yle.

L'invention s'étend naturellement aux sels des composés de formule (I) , comme par exemple les sels formés, lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction amino, avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxali¬ que, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arènesulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcar- boxyliques, ou lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction acide, avec les sels des métaux alcalins ou alca- lino terreux ou d'ammonium éventuellement substitué.

Parmi les composés de formule (I) préférés de l'invention, on peut citer notamment les composés pour lesquels R ₃ et R ₁₆ représentent un atome d'hydrogène. Parmi les composés de formule (I) préférés de l'invention, on peut citer particulièrement les composés pour lesquels m = 1 et ceux pour lesquels m = 2.

Parmi les composés de l'invention, on peut citer notam¬ ment les composés de formule (I) , pour lesquels R ₁₇ est un radical hydroxyle et R'ι ₇ est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Parmi les composés de l'invention, on peut citer particu¬ lièrement les composés de formule (I) , pour lesquels X repré¬ sente un radical méthylène et Y est une chaîne linéaire satu¬ rée renfermant de 7 à 9 atomes de carbone, ceux pour lesquels X représente un radical phénylène et Y représente une chaîne linéaire saturée ou insaturée renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque la chaîne est insaturée, elle comporte un groupement vinylène ou éthynylène lié direc¬ tement au radical phénylène et ceux pour lesquels X représente un radical phenylenoxy et Y représente une chaîne linéaire saturée renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un atome d'oxygène. Lorsque X représente un radical phenylenoxy, Y renferme de préférence 5 ou 6 atomes de carbone.

Parmi les composés de l'invention, on peut citer spécia- lement les composés de formule (I) pour lesquels Z représente un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluoroalkyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical pentafluoroalkyle renfermant 4 ou 5 atomes de carbone, un radical nonafluoroalk le renfermant de 1 à 4 atomes de carbone,

- un radical comprenant un radical phényle substitué choisi par

dans lequel alkyle représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et q représente les valeurs 1, 2 ou 3. - un radical comprenant un hétérocycle à 5 chaînons choisi parmi :

- un radical comprenant un heterocycle à 6 chaînons choisi parmi :

- un radical comprenant un heterocycle à deux cycles condensés choisi parmi :

Parmi les valeurs préférées de Z, on peut citer plus particulièrement la valeur pentyle et la valeur pentafluoro- alkyle et notamment les valeurs pentafluoropropyle.

pentafluorobutyle ou pentafluo opentyle.

Parmi les composés préférés de l'invention, on peut donc citer les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et plus particulièrement : le llbéta-[8-[(2-pyridinylméthyl) thio] octyl] estra- 1,3,5CIO)-triène-3,17béta-diol, le llbêta-[4-[3-[(l-méthyl lH-imidazol-2-yl) thio] 1-propynyl] phënyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le llbéta-[4-[5-[(2-furanylméthyl) thio] pentyloxy] phënyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le llbêta-[4-[5-[(2-pyridinylméthyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le llbéta-[4-[5-[(3-pyridinylméthyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le llbêta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le llbéta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le llbêta-[4-[5-(pentylsulfonyl] pentyloxy] phényl] estra- 1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le llbéta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 17alpha-méthyl estra-l,3,5(10)-triène- 3,17bêta-diol.

L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) :

dans laquelle :

- R _17a et ^r i7 _a ont les significations indiquées précédemment

pour R ₁₇ et R' ₁₇ et dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées,

- X et Y ont la même signification que précédemment,

- R' ₃ représente un atome d'hydrogène ou un groupement protec- teur de la fonction hydroxyle,

- hal représente un atome d'halogène ou un groupement pseudo¬ halogène tel qu'un tosylate, à l'action d'un mercaptan de formule (III) :

Za-SH (III)

ou un sel de celui-ci, dans laquelle Za a la signification indiquée précédemment pour Z dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, puis, le cas échéant, à l'action d'un agent d'élimination des groupe¬ ments protecteurs, pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant au produit de formule (I) dans laquelle m = 0, produit de formule (IA) que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une quelconque des réactions suivantes, dans un ordre quelconque :

- réduction de la fonction cêtone que peuvent représenter ensemble ₁₇ et 'ι ₇ ,

- addition sur la fonction cétone que peut représenter R ₁₇ et R' ₁₇ d'un complexe métallique de formule (IV) :

M-R' 17a (IV)

dans laquelle M représente un atome métallique et R' _i 7a ^{a la} même signification que précédemment, étant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène,

- transformation de la fonction cétone que peut représenter ensemble R ₁₇ et R ¹ ^ en fonction oxime, en groupement hydrazono ou en groupement méthylène,

- acylation sélective en position 17 lorsque R ₁₇ est un hydro- xyle,

- halogénation ou alkylation en position 16,

- alkylation ou acylation du radical hydroxyle en position 3,

- réduction partielle ou totale du groupement éthynylène.

lorsque Y représente une chaîne insaturée,

- oxydation du soufre en suifoxyde ou en sulfone,

- salification éventuelle par un acide ou une base.

Les composés de formule (IA) correspondant aux composés de formule (I) dans laquelle m = 0, sont obtenus en faisant réagir un composé de formule (II) , dans laquelle hal est par exemple un atome de chlore, un atome de brome ou un tosylate, 0R ₃ est un hydroxyle éventuellement protégé par exemple par un radical acétyle, tertiobutyle ou tétrahydropyrannyle et Rι _a , R'ι _a ont les fonctions réactives éventuellement protégées par des méthodes usuelles, avec un composé de formule (III) , de préférence sous forme de sel obtenu par addition par exemple de carbonate de sodium, de soude ou de mêthylate ou d'êthylate de sodium, la réaction étant effectuée dans un solvant neutre par exemple le méthanol, la diméthylformamide, l'hexamêthyl- phosphorotriamide (HMPT) ou 1•acétonitrile (CH ₃ CN) , seul ou en mélange, en opérant, par exemple à environ 50°C ou au reflux, si nécessaire en présence d'un réactif tel que l'iodure de sodium, puis le cas échéant en soumettant le composé obtenu à l'action d'un agent de déprotection des fonctions réactives. Selon les valeurs du groupement protecteur R' , les produits de formule (I _A ) peuvent représenter des produits de formule (I) .

Les groupements protecteurs que l'on peut utiliser pour protéger les fonctions réactives, telles que par exemple les fonctions amino ou hydroxyle, sont choisis parmi les groupe¬ ments usuels de la chimie organique et plus particulièrement de la chimie des peptides. On trouvera une liste non exhaus¬ tive de ces groupements ainsi que les méthodes d'élimination correspondantes dans le brevet français FR 2 499 995 dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence. On peut citer par exemple les radicaux tétrahydro¬ pyrannyle ou trityle.

Dans un mode de réalisation préférée de l'invention : - on utilise les composés de formule (II) comprenant une chaîne en llbéta terminée par un halogène ou un pseudohalogène tel que par exemple le groupe -0-S0 ₂ -φ-CH ₃ dans lequel Φ représente un radical phénylène, comme illustré dans les

exemples ci-après, ainsi que les composés de formule (III) cités ci-après dans la partie expérimentale. D'une manière non exhaustive, on peut citer l'ester méthylique de l'acide 2- mercapto benzoïque, le furfurylmercaptan, le 2-thiazoline-2- thiol, le 2-mercapto thiazole, le 2-mercapto 1-méthyl imidazole, le 1-méthyl 5-mercapto- 1,3,4-triazole, le 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazole, le 2-pyridineméthanethiol, le 4,6-diamino pyrimidine-3-thiol, le 2,3,5,6-tétrachloro pyridine-4-thiol, le 2-mercapto benzothiazole, le 7- trifluorométhyl 4-quinolinethiol et le 4,4,5,5,5-pentafluoro- pentanethiol.

Lorsque le composé de formule (IA) comporte des fonctions réactives protégées, on obtient le composé déprotégé corres¬ pondant par action d'agents usuels, par exemple un agent de saponification tel que la potasse en milieu alcoolique ou un agent d'hydrolyse tel que l'acide chlorhydrique. Les méthodes de déprotection utilisables sont décrites également dans le brevet français FR 2 499 995.

Lorsque le composé de formule (IA) comporte une fonction cétone en 17, on obtient :

- le composé 17béta hydroxyle correspondant, par exemple par action d'un agent de réduction tel que le borohydrure de sodium dans un solvant neutre tel que le méthanol,

- le composé correspondant comportant un radical R'ι repré- sentant un radical alkyle, alcenyle ou alcynyle, éventuelle¬ ment substitué est.obtenu, par addition d'un composé (IV), tel que par exemple un complexe du lithium, selon le procédé décrit dans le brevet européen EP 57115,

- le composé correspondant comportant une fonction oxime en position 17, par exemple par action de 1'hydroxylamine sous forme de sel tel que le chlorhydrate, en présence d'une base faible au sein d'un alcool à la température de reflux,

- le composé correspondant comportant une fonction hydrazono en position 17, par exemple par action d'un dérivé de l'hydrazine et notamment l'hydrate d'hydrazine en présence d'un acide tel que l'acide paratoluènesulfonique,

- Le composé correspondant comportant une fonction méthylène en position 17, en utilisant selone une réaction de Wittig,

par exemple le bromure de méthyltriphenylphsophonium en milieu basique.

Lorsque le composé de formule (IA) comporte une fonction hydroxyle en 3 ou en 17, on obtient le composé 3 ou 17 béta acyloxylé correspondant, par action d'un agent d'acylation sélective par exemple l'anhydride acétique dans la pyridine.

Lorsque le composé de formule (IA) comporte un groupement éthynylène, on obtient le composé correspondant ayant une liaison vinylique ou le composé saturé correspondant par action d'un agent de réduction partielle ou totale, soit à l'aide d'hydrogène en présence de palladium, sur charbon actif ou sur sulfate de baryum et éventuellement en présente d'une base telle que la pyridine ou la quinoleine, dans le cas d'une réduction partielle, soit à l'aide d'hydroxyde de palladium seul dans la cas d'une réduction totale.

On peut obtenir les composés comportant un radical alkyle en position 16, par exemple par action d'un halogénure d*alkyle, tel que l'iodure de méthyle ou d'éthyle en présence d'un complexe du lithium. On peut obtenir le composé comportant un halogène en position 16, par exemple par action du brome en milieu acide notamment au sein de l'acide acétique ou encore par action d'un agent d'halogénation tel que le N-bromo ou N-chloro succinimide ou le N-bromo ou N-chloro acêtamide ou encore l'hypochlorite de terbutyle.

On peut soumettre les composés de formule (IA) à un agent de suifoxydation, par exemple le métapériodate de sodium ou l'acide métachloroperbenzoïque pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle m ≈ 1, ou à un agent de sulfonation, par exemple l'acide perphtalique ou l'acide métachloro¬ perbenzoïque pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle m = 2.

L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (V) :

dans laquelle :

- R _17a et R*i7 _a ont les significations indiquées précédemment pour R ₁₇ et R' ₁₇ dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, - X et Y ont la même signification que précédemment,

- R' ₃ représente un atome d'hydrogène ou un groupement protec¬ teur de la fonction hydroxyle,

- W représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle -COR dans lequel R représente un radical alkyle qui comporte de 1 à 5 atomes de carbone, à l'action d'un composé de formule (VI) :

Za-hal' (VI)

ou un sel de celui-ci, dans laquelle Za a la signification indiquée précédemment pour Z dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et hal' représente un groupement réactif tel qu'un halogène ou un pseudohalogène tel qu'un groupement mésylate ou tosylate, en présence d'une base, puis le cas échéant à l'action d'un agent d'élimination des groupements protecteurs, pour obtenir le composé de formule (IA) telle que définie ci-dessus et que, si désiré et si nécessaire, on soumet à l'une quelconque des réactions indiquées pour le composé de formule (IA) ci-dessus. Selon cette variante de procédé de l'invention, les composés de formule (IA) correspondants aux composés de for¬ mule (I) dans laquelle m = 0 sont obtenus en faisant réagir un composé de formule (V) dans laquelle lorsque W est un groupe-

ment acyle il peut s'agir par exemple d'un radical acétyle, propionyle, butyryle ; 0R' ₃ est un hydroxyle éventuellement protégé, par exemple, par un radical acétyle, tertiobutyle ou tétrahydropyrannyle ; les fonctions réactives que comportent ^ _7a et 'i7 _a sont éventuellement protégées par des méthodes usuelles, avec un composé de formule (VI) ou un sel de celui- ci, par exemple un chlorhydrate, la réaction s'effectuant dans un solvant tel que le mêthanol ou le diméthylformamide que l'on chauffe éventuellement par exemple à environ 50°C ou au reflux et en présence d'une base telle que le méthylate de sodium ou la soude concentrée.

Dans un mode de réalisation préférée de l'invention : - on utilise les composés de formule (V) comportant une chaîne en llbéta terminée par un groupement thiol ou thioacétyle ainsi que les composés de formule (VI) cités ci-après dans la partie expérimentale.

D'une manière non exhaustive, on peut encore citer comme composés de formule (VI) soit le 3-chlorométhylpyridine, le 4- chloro éthylpyridine, le 6-(chlorométhyl) uracile, le 2- chloromethylbenzimidazole, le 7-(2-chloroéthyl) théophylline et les sels d'addition de ceux-ci tel que le chlorhydrate, soit l'iodopentane, soit le mésylate, le tosylate ou un halogénure de pentafluoropentyle ou de trifluorobutyle de préférence le 4,4,5,5,5-pentafluoroiodopentane, le 4,4,4- trifluoroiodobutane comme illustré dans les exemples ci-après. Le 4, ,5,5,5-pentafluoro iodopentane dont la préparation est décrite plus loin dans la partie expérimentale est obtenu par ioduration de l'alcool correspondant 4,4,5,5,5-fluoropen- tanol, produit intermédiaire que l'on peut préparer par exem- pie, en soumettant à une réaction d'hydrogénation, en présence d'un catalyseur tel que par exemple le nickel de Raney dans le mêthanol ou l'oxyde de platine dans l'éthanol, le produit partiellement insaturé correspondant 4,4,5,5,5-pentafluoro-2- pentèn-1-ol qui est décrit par T. Kitazume et al., J. Am. Chem. Soc 1985, 107, 5186-5191.

L'alcool intermédiaire saturé ci-dessus peut être égale¬ ment préparé selon un procédé décrit par N, O. Brace, Journal of Fluorine Chemistry 20 (1982), 313-327, en partant de iodo-

pentafluoroéthane que l'on condense sous pression à de l'alcool allylique, en présence d'un catalyseur tel que par exemple l'azaisobutyronitrile (AIBN) , le nickel de Raney dans l'éthanol, le tétra kis (triphénylphosphino) palladium dans l'hexane ou l'étain et l'acétate d'argent dans le mêthanol pour obtenir le 2-iodo-4,4,5,5,5-pentafluoropentanol que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation par exemple par l'hydro¬ gène en présence de palladium à 10 % de magnésie dans le mêthanol ou de nickel de Raney dans l'éthanol ou par réaction avec l'hydrure de tributyl étain en présence d'azoisobutyroni- trile.

Les composés de formule (IA) obtenus selon la variante du procédé sont ensuite, si nécessaire, soumis à l'une des réac¬ tions indiquées ci-dessus pour obtenir les composés de for- mule (I) .

Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence qu'ils possèdent en particulier une remarquable activité anti-oestro- gène et des propriétés antiproliferatives, comme le montrent les résultats des tests donnés plus loin. Ils possèdent éga¬ lement une activité anti-nidatoire.

Ces propriétés rendent les composés de formule (I) utili¬ sables dans le contrôle de fertilité, par exemple dans certaines formes de stérilité anovulatoire, dans le contrôle des naissances, par exemple comme contraceptif et notamment comme pilule post-coïtale ainsi que dans le traitement de carcinomes hormonaux-dépendants, comme par exemple les carcinomes mammaires et leurs métastases et dans le traitement des tumeurs bénignes du sein.

L'invention a donc pour objet les produits de formule (I) à titre de médicament.

Parmi les médicaments de l'invention on peut citer parti¬ culièrement les composés décrits dans la partie expérimentale et en particulier les produits des exemples. Parmi ces pro¬ duits, l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicament, les composés de formule (I) suivants : le llbéta-[8-[ (2-pyridinylméthyl) thio] octyl] estra-

1,3 , 5 (10) -triène-3 , 17 béta-dio 1 , le llbéta-[4-[3-[(1-méthyl lH-imidazol-2-yl) thio] 1-propynyl] phényl] estra-l,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le llbéta-[4-[5-[(2-furanylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le llbéta-[4-[5-[(2-pyridinylmëthyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le llbéta-[4-[5-[(3-pyridinylméthyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le iibéta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-l,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le ιlbéta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1, ,5(10)-triène-3,17bêta-diol, le llbéta-[4-[5-(pentylsulfonyl] pentyloxy] phényl] estra- 1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le llbëta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 17alpha-méthyl estra-l,3,5(10)-triène- 3,17bêta-diol.

La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration ; elle peut varier par exemple de 1 à 100 mg par jour chez l'adulte par voie orale.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments tel que défini ci-dessus. Les composés de formule (I) sont utilisés par voie diges- tive, parentérale ou locale, par exemple par voie percutanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovu¬ les, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, d'implants, de patchs, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles.

Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions parmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou emulsifiants, les

conservateurs.

Certains des intermédiaires de formule (II) ou (V) sont des produits nouveaux et l'invention a donc également pour objet les composés de formules (II) et (V) telles que définies précédemment.

Les composés intermédiaires nouveaux de formule (II) tels que définis précédemment sont préparés selon un mode opéra¬ toire dont un exemple est donné plus loin.

D'une manière générale, les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le procédé suivant : - soit l'on soumet un composé de formule (VII) :

dans laquelle Rι _7a et 'ι _7a ont la signification donnée précé¬ demment, K représente une chaîne aliphatique renfermant de 2 à 19 atomes de carbone liée au noyau stéroïde par un radical méthylène ou un groupement arylene, a) à l'action d'un agent d'activation de la fonction alcool, par exemple le chlorure de tosyle dans la pyridine, ou à un agent de formation d'un halogénure par exemple le tétrachlo¬ rure ou le tétrabromure de carbone en présence de triphénylphosphine dans un solvant neutre, lorsque K est une chaîne aliphatique, b) à l'action d'un composé halogène de formule (VIII) :

Br-Y-hal (VIII)

dans laquelle Y a la signification indiquée ci-dessus et hal représente un halogène, en présence d'une base, lorsque K est un groupement arylene, puis, dans les deux cas, à un agent d•aromatisation tel que l'hydraxyde de palladium sur magnésie dans du mêthanol ou le mélange bromure d'acétyle - anhydride acétique, pour obtenir respectivement les composés de formule (II) dans laquelle X représente un radical méthylène et les composés de formule

(II) dans laquelle X représente est un groupement arylenoxy,

- soit l'on soumet le composé de formule (VII) telle que définie ci-dessus d'abord à la réaction d'aromatisation ci- dessus puis à la réaction a) ou b) telle qu'indiquée ci- dessus,

- soit l'on soumet un composé de formule (IX) :

dans laquelle R' ₃ , Rι _a et R'ι _7a ont la signification donnée précédemment, X' représente un groupement arylene et Y' repré¬ sente Y tel que défini ci-dessus comportant 2 atomes de carbone de moins au niveau de la liaison avec le groupement arylene que représente X', à l'action d'un agent d'activation de la fonction alcool, par exemple le tétrachlorure de carbone en présence de triphénylphosphine dans un solvant neutre ou le chlorure de tosyle dans la pyridine, pour obtenir les composés de formule (II) dans laquelle X est un groupement arylene et Y est lié directement à X par un groupement éthynylène, produits que l'on peut soumettre, si désiré, à une réaction partielle ou totale de la triple liaison.

Certains des produits de formule (VII) nécessaires à la mise en oeuvre du procédé sont des produits connus. Leur préparation est décrite à la préparation des produits de l'exemple 43 et de l'exemple 50, dans la demande de brevet européen EP 384842 dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence. Les produits de formule (VII) nouveaux peuvent être préparés par analogie, par exemple, en suivant la méthode décrite dans la demande de brevet ci-dessus.

Les produits de formule (IX) nécessaires à la mise en oeuvre du procédé sont des produits que l'on prépare, selon

des méthodes connues, à partir de produits de formule (X) :

dans laquelle R' ₃ , Rχ7 _a , ^R 'i7a ^{et x} ' ^{ont la} signification donnée précédemment.

A partir des produits de formule (X) on obtient les produits de formule (IX) en faisant agir par exemple soit le paraformaldéhyde en présence de chlorure de butyle et de lithium dans un solvant neutre, lorsque Y' représente un radical méthylène, soit un halogénure de formule p-O-Y'-HaliL dans laquelle Hal-^ est un halogène et Rp un groupement protec¬ teur de la fonction alcool en présence d'une base forte, lors¬ que Y' représente une chaîne aliphatique ayant au moins 2 atomes de carbone. Des exemples d'une telle préparation sont donnés ci-après dans la partie expérimentale.

On peut également obtenir directement certains produits de formule (II) dans laquelle hal représente un halogène en faisant réagir un halogénure de formule Hal ₂ -Y'-1131 dans laquelle Hal-^ et Hal représentent respectivement un halogène, en présence d'une base forte.

Des produits de formule (X) sont décrits par exemple dans la demande de brevet européen EP 384842 et d'autres produits de formule (X) peuvent être préparés par analogie, par exemple en suivant la méthode décrite à la préparation de l'exemple 31 de la demande ci-dessus.

Les composés intermédiaires nouveaux de formule (V) tels que définis précédemment sont préparés selon un mode opéra¬ toire dont un exemple est donné plus loin. D'une manière générale, les composés de formule (V) peuvent être préparés selon le procédé suivant :

On soumet un composé de formule (II') correspondant au composé de formule (II) définie ci-dessus dans laquelle hal

représente un atome de chlore ou de brome, - soit à l'action d'un agent d'ioduration, par exemple l'iodure de sodium dans un solvant neutre tel que l'acétone la mêthyléthylcétone que l'on chauffe éventuellement au reflux, puis à l'action d'un sel d'acide thiocarboxylique de formule (XI) :

R-CO-SH (XI)

dans laquelle R a la signification donnée précédemment, pour obtenir le composé de formule (V) dans lequel W est un radic acyle,

- soit à l'action du composé de formule (XI) indiquée ci- dessus pour obtenir le composé disulfure de formule (XII) :

dans laquelle R ₃ , X, Y, ont la signification donnée précédemment, que l'on soumet à un agent de réduction du disulfure, par exemple la tri-n-butylphosphine dans un solvant neutre tel qu'un solvant organique aqueux pour obteni le composé de formule (V) dans laquelle W est un atome d'hydrogène.

En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits de formule (I) dans laquelle R ₁₇ représente un hydroxyle, R* -_-> représente un atom d'hydrogène, m a les valeurs 0, 1 ou 2 et X, Y, Z ont les valeurs données dans le tableau ci-dessous constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention :

dans lequel Φ a la signification indiquée précédemment. EXEMPLE l : llbéta-[8-[ (2-pyridinylméthyl) thio] octyl] estra 1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol

Stade A : 17béta-acétyloxy llbéta-[8-(acétyloxy) octyl] estra 4,9-dièn-3-one

A une solution de 1,4 g de 17béta-(acétyloxy) llbéta-(8- hydroxy octyl)-estra-4,9-dièn-3-one (obtenu par un procédé analogue, au stade D de la préparation de l'exemple 50 de la demande de brevet européen EP 384 842) dans 10 cm ³ de pyridin on ajoute 3,6 cm ³ d'anhydride acétique et 95 mg de 4-(dimé- thylamino) pyridine. On agite la solution pendant une heure à température ambiante, ajoute 5 cm ³ d'eau et 5 cm ³ de mêthanol, agite dix minutes à 0°/+5°C, coule dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite après avoir entraîné la pyridine avec du toluène. On obtient 1,61 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice éluant acétate d'êthyle-cyclohexane 3-7. On recueille ainsi 1,28 g d produit recherché. Spectre I.R. : dans CHC1 ₃ C=0 1735 cm ^"1 diènone 1660-1605 cm ^"1

Stade B : Diacétate de llbéta-[8-(acétyloxy) octyl] estra- 1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol

On dissout 1,273 g du produit obtenu au stade précédent dans 13 cm ³ de chlorure de méthylène avec 1,3 cm ³ d'anhydride acétique et 0,65 cm ³ de bromure d'acétyle, on agite 10 minute à 0°C puis 1 heure 30 à température ambiante, refroidit et ajoute 2 gouttes d'eau et 3 cm ³ de mêthanol. On coule dans un solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec du

chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 1,387 g du produit recherché. Spectre I.R. : C≈O 1740 - 1730 cm ^"1

Aromatique 1610 - 1590 - 1500 cm ^"1

Stade C : llbéta-(8-hydroxy octyl) estra-1,3,5(10)-triène-

3,17bêta-diol

A une solution de 1,377 g du produit obtenu au stade précédent dans 42 cm ³ de mêthanol, on ajoute lentement 20 cm ³ de soude 2 N et agite pendant 2 heures 30 à température ambiante, ajoute 21,5 cm ³ d'acide chlorhydrique 2 N puis coul dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 1,119 g du produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant.

Stade D : llbéta-(8-bromo octyl) estra-l,3,5(10)-triène- 3,17béta-diol A une solution de 1,107 g du produit obtenu au stade précédent dans 32,5 cm ³ d•acétonitrile avec 8,1 cm ³ de tétra- hydrofuranne et 2,561 g de tétrabromure de carbone à 40°C, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,88 g de triphényl phosphine dans 8,1 cm ³ de chlorure de méthylène. On agite une heure à température ambiante et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 6,05 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-cyclohexane 3/7). On obtient 283 mg du produit attendu. Spectre X.R. : OH 3605 cm ^"1

Aromatique 1615-1600-1590-1500 cm ^"1

Stade E : llbéta-[8-[(2-pyridinylméthyl) thio] octyl] estra-

1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol

On agite 5 minutes un mélange de 125 mg de 2-pyridine méthane thiol et 0,98 cm ³ d'une solution à 51,3 mg/cm ³ de mêthylate de sodium dans le mêthanol puis ajoute à température ambiante une solution de 155 mg du produit obtenu au stade précédent dans 4 cm ³ de mêthanol, ajoute 60 mg d'iodure de

sodium et agite le tout pendant une heure au reflux. On refroidit, coule dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium et éva¬ pore à sec sous pression réduite. On recueille 224 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-mêthanol 97,5/2,5 puis à nouveau avec acétate d'éthyle-cyclohexane 40/60). Spectre I.R. : OH 3604 cm ^"1 1616

Aromatiques 1598

1584 hétérocycles 1571

1498 EXEMPLE 2 : llbéta-[4-[3-[(1-méthyl lH-imidazol-2-yl) thio] 1 propynyl] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol Stade A : 3,17béta-bis-(tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) llbéta- (4-éthynyl phényl) estra-l,3,5(10)-triène

On agite dans une cuve à ultrasons un mélange de : 0,1 cm ³ de chlorobutane, 14 mg de lithium poudre, 540 mg de 3-[4-[3,17béta-bis-(têtrahydro 2H-2-pyrannyloxy) estra- 1,3,5(10)-trièn-llbéta-yl] phényl] prop-2-yn-l-ol (obtenu au stade D de la préparation B de l'exemple 31 de la demande de brevet EP 384842) et 2 cm ³ de tétrahydrofuranne on agite pendant trente minutes à 30/35°C et ajoute 29 mg de parafor- maldéhyde agite encore quelques minutes à 30/35°C, dilue à l'eau, acidifie avec du phosphate monosodique, extrait avec d chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 613 mg de produit que l'on chromatographi sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 1/1) on recueille ainsi 400 mg de produit recherché (F = 214°C) . Spectre I.R. : CsCH absence OH 3609 cm ^"1 aromatique 1607 - 1572 - 1555 - 1492 cm ^"1

Stade B : 3,17béta-bis-(tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) llbéta- [4-(3-chloro-l-propynyl) phényl] estra-l,3,5(10)-triène

On agite 1 heure à température ambiante et 2 heures au

reflux une solution renfermant : 570 mg du produit obtenu au stade précédent, 14 cm ³ de tétrachlorure de carbone, 2 cm ³ de tétrahydrofuranne et 4 cm ³ d'acétonitrile et enfin, par por¬ tions, 530 mg de triphényl phosphine. On ajoute 5 g de silice et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu obtenu sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2) . On recueille 370 mg de produit recherché. Spectre I.R. : CHC1 ₃ sur Nicolet OH 3598 cm ^"1 C≡C 2268 (f) - 2220 cm ^"1 aromatique 1606 - 1560 - 1531 - 1506 cm ^"1

Stade C : 3,17béta-bis-(tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) llbéta- [4-[3-[(l-mêthyl lH-imidazol-2-yl) thio] 1-propynyl] phényl] estra-1,3,5(10)-triène A une solution refroidie à 0°C renfermant 90 mg de 2- mercapto-1-méthyl imidazole et 2 cm ³ de tétrahydrofuranne, on ajoute 38 mg d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans l'huile. On agite 1 heure à 0 ^β C. On ajoute une solution de 2 g du produit obtenu au stade précédent dans 2 cm ³ de tétrahydro- furanne. On laisse la température revenir à l'ambiante et agite encore 3 heures. On verse le mélange reactionnel sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le produit obtenu est chromatographie sur silice (éluant acétate d'êthyle-cyclohexane 2/8). On obtient 180 mg du produit recherché. Spectre I.R. : CHC1 ₃ sur Nicolet OH 3600 cm ^"1 C≡C 2218 aromatique + heterocycle 1608 - 1582 - 1506 cm ^"1 complexe Stade D : llbêta(4(3-(méthyl lH-imidazol-2-yl) thio) 1- propynyl) phényl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol

On agite 2 heures à température ambiante un mélange contenant 143 mg du produit obtenu au stade précédent, 2 cm ³ d'éthanol et 2 cm ³ d'acide chlorhydrique 2 N. On concentre à volume réduit, extrait à l'acétate d'éthyle et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur silice(éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 1/1) . On recueille

96 mg du produit recherché.

Spectre I.R. : CHC1 ₃ sur Nicolet

OH 3608 cm ^"1 --- associé

C≡C 2210 cm ^"1 aromatique heterocycle 1583 - 1554 - 1505 cm ^"1

EXEMPLE 3 : llbéta-[4-[5-[(2-furanylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol

Stade A : llbéta-[4-[ (5-chloro-pentyl) oxy] phényl] estra-4,9 diène-3,17-dione On chauffe pendant 6 heures sous agitation une solution renfermant : 28,2 g de llbéta-(4-hydroxyphényl) estra-4,9- diène-3,17-dione (obtenu à la préparation de l'exemple 43 de la demande de brevet EP 384842), 450 cm ³ d'acétone, 45 cm ³ de soude 2 N et 18,5 cm ³ de l-bromo-5-chloropentane. On évapore l'acétone et reprend le résidu avec 200 cm ³ de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre jusqu'à un volume de 100 cm ³ , ajoute 10 cm ³ d'éther isopropylique et concentre jusqu'à début de cristallisation, essore, sèche et recueille

26,3 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant essence G-acétate d'éthyle 1/1). On obtient 4,2 g du produit attendu (F= 220°C) .

Spectre I.R. : CHC1 ₃

17 céto 1735 cm ^"1

3 céto 1658 cm ^"1 C=C et aromatique 1609 - 1580 - 1509 cm ^"1

Stade B : 3-acétyloxy llbéta-[4-[(5-chloro-pentyl) oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-trièn-17-one

A une solution refroidie à +4°C comprenant 30 g du produit, obtenu au stade précédent, dans 300 cm ³ de chlorure de méthylène, on ajoute 30 cm ³ d'anhydride acétique et 15 cm ³ de bromure d'acétyle. On laisse revenir à température ambiante, agite une heure, ajoute en refroidissant, 30 cm ³ de mêthanol et 500 cm ³ de solution saturée de bicarbonate de sodium. On agite 45 minutes à température ambiante, décante, lave à l'eau, sèche puis évapore à sec.

On obtient 37 g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant.

Stade C : 3-hydroxy llbéta-[4-[ (5-chloro-pentyl) oxy] phényl]

estra-1, 3 ,5 (10) -trièn-17-one

On agite pendant 40 minutes à température ambiante une solution renfermant 37 g du produit obtenu au stade précédent 200 cm ³ de tétrahydrofuranne et 64 cm ³ de soude 2 N. On ajout 5 64 cm ³ d'acide chlorhydrique 2 N et évapore les solvants sous pression réduite. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et amène à sec sous pression réduite. On obtient 32 g de produit recherché que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. 10 Stade D : llbéta-[4-[(5-chloro-pentyl) oxy] phényl] estra- 1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol

A une solution renfermant 32 g du produit obtenu au stad précédent dans 150 cm ³ de tétrahydrofuranne on ajoute 150 cm ³ de mêthanol et, à 0+5°C en 10 minutes, 2,56 g d'hydrure de 15 bore et de sodium (à 95 %) . On agite 1 heure à 0+5°C et ajout 10 cm ³ d'acétone, distille les solvants, reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec On obtient 34 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant toluène-acétate d'éthyle 8/2) . On recueille 20 15,15 g du produit attendu (F=165°C recristallisé de l'acétate d'éthyle) .

Spectre I..R. : (Nujol) absorption région NH/OH aromatique 1618 - 1608 - 1582 - 1512 - 1492 cm ^"1 25 Stade E : llbéta-[4-[5-[(2-furanylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol

On agite au reflux pendant 4 heures un mélange renfermant 0,15 cm ³ de furfuryl mercaptan (à 90-95 %) , 81 mg de mêthylate de sodium, 90 mg d'iodure de sodium, 4 cm ³ de mêthanol et 30 234 mg du produit obtenu au stade précédent. On distille le mêthanol sous pression réduite, reprend avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. On obtient 340 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant essence G-acétate d'éthyle 6-4) . On 35 recueille 260 mg de produit que l'on chromatographie sur Lichrosorb RP18 (éluant méthanol-eau 9-1) . On obtient ainsi 140 mg du produit recherché. Spectre I.R. : (CHC1 ₃ )

OH 3602 cm ^"1 aromatique + système conjugué 1610 - 1581 - 1512 - 1504 cm ^"1 EXEMPLE 4 : ιibéta-[4-[5-[(2-pyridinylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol On chauffe 3 heures au reflux, une solution renfermant 0,17 cm ³ de 2-pyridine méthanethiol, 81 mg de mêthylate de sodium, 234 mg du produit obtenu au stade D de l'exemple 3 et 4 cm ³ de mêthanol. On distille le mêthanol, reprend avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et amène à sec sous pression réduite. On recueille 360 mg de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 8/2) et obtient ainsi 280 mg du produit attendu. Spectre I.R. : (CHC1 ₃ ) OH 3605 cm ¹ aromatique 1610 - 1581 - 1511 cm ¹ pyridine 1594 - 1571 cm ¹

EXEMPLE 5 : llbéta-[4-[5-[ (2-pyridinylméthyl) sulfinyl] pen¬ tyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol

A une solution de 172 mg du produit obtenu à l'exemple 4 dans 12 cm ³ de mêthanol, on ajoute 3,7 cm ³ d'une solution

0,1 M de mêtapériodate de sodium dans l'eau. On agite 1 heure 30 minutes et ajoute 3,4 cm ³ de mêthanol et 0,6 cm ³ de la solution de mêtapériodate, après 3 heures 30 d'agitation le milieu reactionnel est coulé dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau salée et évaporé à sec sous pression réduite. On obtient 176 mg de résidu que l'on chro¬ matographie sur silice par deux fois (éluant chlorure de méthylène-methanol (92,5-7,5)). On recueille 107 mg de produit recherché. Spectre I.R. : (CHC1 ₃ sur Nicolet) OH 3606 cm ¹ heterocycle et aromatique 1610 - 1596 - 1583 - 1572 - 1512 cm ¹ suifoxyde 1031 cm ¹

EXEMPLE 6 : llbéta-[4-[5-[ (3-pyridinylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol

Stade A : (llbéta, ll'béta) ll,ll'-[dithiobis-[5,l-pentoxy- (4,1-phénylène) ]] di-estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol

On agite au reflux pendant 17 heures 1,9 g de llbéta-[4-

[(5-chloro-pentyl) oxy] phényl] estra-l,3,5(10)-triène- 3,17béta-diol obtenu au stade D de l'exemple 3 et 910 mg de thioacêtate de potassium dans 20 cm ³ d'éthanol. On ajoute 910 mg de thioacêtate de potassium et agite 10 heures au reflux. On distille l'éthanol, reprend le résidu avec de l'acétate d*éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 2,1 g de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 6/4) on recueille ainsi 1,72 g du produit recherché. Spectre I.R. : (nujol) absorption région NH/OH aromatique 1609 - 1580 - 1510 cm ^"1

Stade B : llbéta-[4-[5-[(3-pyridinylméthyl) thio] pentyloxy] phënyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol a) réduction du disulfure :

Dans une solution de 5 cm ³ de mêthanol à 10 % d'eau et 2 cm ³ de tétrahydrofuranne, préalablement dégazêe, on intro¬ duit 465 mg du produit obtenu au stade précédent et 0,25 cm ³ de tributylphosphine. On agite 2 heures à température ambiante, extrait avec de l'acétate d*éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 640 mg de mercaptan. b) alkylation :

On dissout le mercaptan obtenu dans 5 cm ³ de mêthanol et ajoute 160 mg de mêthylate de sodium et 342 mg de chlorhydrate de (3-chloromêthyl) pyridine à 96 %.

On agite cette suspension pendant 55 minutes au reflux, ramène à température ambiante, acidifie avec 2 cm ³ d'acide chlorhydrique 2 N, alcalinise avec du bicarbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 650 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 8/2) . On obtient 370 mg du produit recherché. Spectre I.R. : CHC1 ₃ OH 3607 cm" ¹ aromatique 1610 - 1580 - 1512 cm ^"1 EXEMPLE 7 : llbéta-[4-[5-[(3-pyridinylmêthyl) sulfinyl] penty-

loxy] phényl] estra-l,3,5(10)-triène-3,17béta-diol

On opère comme à l'exemple 5 à partir de 177 mg du produit obtenu à l'exemple 6. On obtient 185 mg de produit brut auxquels on joint 24 mg d'une précédente venue et chromatographie le tout sur silice par deux fois (éluant chlorure de méthylène-methanol 9/1) . On recueille 138 mg du produit recherché. Spectre I.R. : (CHC1 ₃ sur Nicolet) OH 3606 cm ^"1 + absorption générale aromatique + hétéroaromatique 1610 - 1580 - 1512 cm ^"1 suifoxyde -1030 - 1040 cm ^"1

Exemple 8 : llbéta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) thio] hexyloxy] phényl] estra-l,3,5(10)-triène-3,17béta-diol Stade A : llbéta-[4-[ (6-chloro hexyl) oxy] phényl] estra-4,9- diène-3,17-dione.

On agite 5 heures au reflux 362 mg de llbéta-(4-hydroxy- phényl) estra-4,9-diène-3,17-dione (obtenu à la préparation de l'exemple 43 de la demande de brevet EP 384842), 5 cm ³ d'acé¬ tone, 1,5 cm ³ de 6-bromo-chloro hexane et 138 mg de carbonate de potassium. On ajoute alors 1 cm ³ de 6-bromo-chloro hexane et agite pendant 16 heures en laissant revenir à température ambiante. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2 N, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 3,48 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d•éthyle-essence G 6/4) . On recristallise le résidu obtenu dans un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique et obtient ainsi 290 mg du produit recherché (F = 221°C). Stade B : 3-hydroxy llbéta-[4-[(6-chloro hexyl) oxy] phényl] estra-l,3,5(10)-trièn-17-one

On opère comme aux stades B et C de l'exemple 3 à partir de 481 mg de produit obtenu au stade A ci-dessus en utilisant 0,5 cm ³ d'anhydride acétique et 0,25 cm ³ de bromure d'acétyle. On obtient 483 mg du produit recherché. Stade C : llbéta-[4-[ (6-chloro hexyl) oxy] phényl] estra- 1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol

On opère comme au stade D de l'exemple 3 à partir de 465 mg du produit obtenu ci-dessus, en utilisant 60 mg d'hy-

drure de bore et de sodium. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant essence G-acétate d'éthyle 6/4) et recris¬ tallisation dans le chlorure de méthylène, 300 mg du produit recherché (F = 176°C) . Stade D : llbéta-[4-[(6-iodo hexyl) oxy] phényl] estra- 1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol

A une solution de 310 mg de produit obtenu au stade C dans 6 cm ³ de mêthyléthylcétone on ajoute 150 mg d'iodure de sodium et agite 24 heures au reflux. On ajoute 100 mg d'iodure de sodium, agite 2 heures au reflux et 16 heures en laissant revenir à température ambiante. On reprend à l'acétate d*éthyle, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 470 mg de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade E : llbéta-[4-[[6-(thioacétyl) hexyl] oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol

A une solution de 470 mg de produit obtenu au stade D dans 6 cm ³ d'éthanol, on ajoute 150 mg de thioacêtate de potassium et agite 1 heure 50 minutes à 50 °C. On distille l'éthanol, reprend avec de l'acétate d*éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 400 mg de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 6/4 puis 8/2) . On recueille 265 mg de produit recherché (F # 90°C) . Spectre I.R. : CHC1 ₃ sur Nicolet OH 3602 cm ^"1 C=0 1686 cm ^"1 aromatique 1610 - 1581 - 1512 cm ^"1

Stade F : llbéta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) thio] hexyloxy] phényl] estra-l,3,5(10)-triène-3,17béta-diol

A une solution de 200 mg du produit obtenu ci-dessus et 127 mg de 4,4,5,5,5-pentafluoroiodopentane (dont la prépara¬ tion est donnée ci-après) dans 5 cm ³ de mêthanol, on ajoute 0,1 cm ³ de lessive de soude. On agite pendant 1 heure à 50°C puis évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec du chlorure de méthylène et de l'acide chlorhydri- que 2 N. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu

obtenu est chromatographie sur silice (éluant essence G-acétate d'éthyle 65/35). On obtient 149 mg du produit recherché.

Spectre I.R. : CHC1 ₃ OH 3600 cm ^"1 aromatique 1620 - 1580 - 1512 cm ^"1

PREPARATION DE L'EXEMPLE 8 : 4,4,5,5,5-pentafluoro iodopentane

Stade A : 4,4,5,5,5-pentafluoro pentanol

On dissout 10 g de 4,4,5,5,5-pentafluoro-2-pentèn-l-ol (obtenu selon J. Am. Chem. Soc, 107. (1985), 5186-5191 : T. Kitazume et N. Ishikawa) dans 100 cm ³ de mêthanol, et hydrogène en présence de 0,5 g de nickel de Raney. On filtre le catalyseur, lave avec de l'éthanol et après distillation à pression ordinaire, on recueille l'alcool attendu Eb : 133°C. n _D ²³ : 1,3305

Stade B : 4,4,5,5,5-pentafluoro iodopentane

A une solution de 2,65 g de triphénylphosphine et 0,69 g d'imidazole dans 20 cm ³ de chlorure de méthylène, on ajoute 2,54 g d'iode et, en maintenant la température inférieure à 25°C, une solution de 1,78 g du produit obtenu au stade A dans 3 cm ³ de chlorure de méthylène. On agite 3 heures, filtre, distille le chlorure de méthylène et reprend le résidu avec du pentane, plusieurs fois. Après distillation du pentane, on obtient 3,45 g de résidu contenant le produit attendu que l'on peut distiller (Eb. 42-45°C sous 40 mb) . n _D ²³ : 1,4054

EXEMPLE 9 : llbéta-[4-[6-[ (4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-ι,3,5(lθ)-triène-3,17béta- diol A une solution de 110 mg du produit obtenu à l'exemple 8 dans 5,5 cm ³ de mêthanol, on ajoute 0,61 cm ³ d'une solution 0,5 M de mêtapériodate de sodium dans l'eau. On agite 1 heure à température ambiante et évapore le mêthanol sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acide chlorhydrique 2 N, extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation à sec du solvant, le résidu est chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-methanol 95/5) . On obtient 96 mg du produit recherché.

Spectre I.R. : CHC1 ₃ OH 3605 cm" ¹ + associés aromatique 1610 - 1580 - 1512 cm ^"1 suifoxyde 1031 cm ^"1 EXEMPLE 9 a : llbéta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfonyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta- diol

A une solution de 150 mg du produit obtenu à l'exemple 8 dans 2 cm ³ de chlorure de méthylène, on ajoute 150 mg d'acide perphtalique à 70 %. On agite 1 heure 15 minutes puis on ajoute une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 6/4). On obtient 130 mg de produit recherché. Spectre I.R. : CHC1 ₃ OH 3603 cm ^"1 + associés aromatique 1622 - 1610 - 1570 - 1511 - 1505 cm ^"1 sulfone 1305 - 1132 cm ^"1 EXEMPLES 10 A 13 :

En suivant la méthode de préparation de 1'exemple 1, en partant du produit obtenu au stade D de l'exemple 1, on prépare le composé de l'exemple 10 ; en suivant la méthode de préparation de l'exemple 1 mais en partant des diacetates des composés de formule (II) correspondants, composés tels que définis ci-dessus dans lesquels Hal représente un atome de chlore (exemple 11) ou un groupement tosylate (exemples 12 et 13) , en utilisant pour chaque exemple le mercaptan de formule (III) dans laquelle Za a la valeur donnée pour Z dans la table I, ou son sel de sodium, puis en saponifiant par la soude le diacétate obtenu pour obtenir le diol de formule (I) attendu, on prépare les composés des exemples 11 à 13.

Les composés des exemples 10 à 13 correspondant à des composés de formule (I) dans laquelle ₁₇ représente un hydroxyle, R'i7 représente un atome d'hydrogène, m a la valeur 0, X, Y et Z ont les valeurs données dans la table I ci- dessous.

Les spectres IR des produits des exemples 10 à 13 sont donnés dans la table I.

Les produits correspondants aux exemples 10 à 13 de formule (I) dans laquelle m a la valeur 1 sont préparés en suivant la méthode de l'exemple 5. Table I

Exemples IRcm -1

10 CH- < ^H 2>7 _^ 3602 (OH) , 1609,1585,1501

12 CH. (CH ₂ ) ₉ ~Û 3602 (OH) , 1615,1609,1583,1498

EXEMPLES 14 A 24 :

En suivant la méthode de préparation de l'exemple 2, on prépare les composés des exemples 14 à 21 et en suivant la méthode de préparation de l'exemple 2 mais en partant des composés de formule (II) correspondants, on prépare les composés des exemples 22 à 24, composés de formule (I) dans laquelle R ₁₇ représente un hydroxyle, R'ι ₇ représente un atome d'hydrogène, m a la valeur 0, X, Y et Z ont les valeurs don¬ nées dans la table II ci-dessous, en utilisant pour chaque exemple le mercaptan de formule (III) dans laquelle Za a la valeur donnée pour Z dans la table II.

Les spectres IR des produits des exemples 14 à 24 sont donnés dans la table II.

Les produits correspondants aux exemples 14 à 24 de formule (I) dans laquelle m a la valeur 1 sont préparés en suivant la méthode de l'exemple 5.

Table II

19 Φ C≡C-(CH ₂ ) 11584,1555,1505

21 Φ C≡C-(CH ₂ ) OH,NH,1601,1504

22 Φ C≡C-(CH ₂ ) ₄

23 Φ C≡C-(CH ₂ ) ₆ 5,

24 Φ C≡C- (CH ₂ ) ₆ ,1609,1596,

EXEMPLES 25 A 29 : 5 En suivant la méthode de préparation de l'exemple 6, on prépare les composés des exemples 25 à 27, en suivant la méthode de préparation de l'exemple 8 on prépare le composé de l'exemple 28, composés de formule (I) dans laquelle R ₁₇ représente un hydroxyle, R'ι ₇ représente un atome d'hydrogène,

10 m a la valeur 0, X, Y et Z ont les valeurs données dans la table III ci-dessous, en utilisant pour chaque exemple le composé de formule (VI) dans laquelle Za a la valeur donnée pour Z dans la table III.

On prépare les composés correspondants aux exemples 25 à

15 28 de formule (I) dans laquelle m a la valeur 1 en suivant la méthode de l'exemple 5. L'exemple 29 est préparé selon cette méthode à partir du composé de l'exemple 25.

Les spectres IR des produits des exemples 25 à 29 sont donnés dans la table III.

20

Table III

Exemples IR cm ^"1

1510

1512,1503

1609,1581,1565,1512

1578,1510,1015 (SO)

EXEMPLE 30 : llbéta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triêne-3,17béta- diol

En suivant la méthode de préparation de l'exemple 8, mais en faisant réagir au stade A le 5-bromochloropentane sur le llbéta-(4-hydroxy phényl) estra-4,9-diène-3,17-dione, on obtient le produit recherché. Spectre IR : CHCL ₃ sur Nicolet. C=0 absence OH : 3600 cm ^"1 Aromatique : 1625, 1613, 1570, 1511, 1500 cm ^"1 .

EXEMPLE 31 : llbéta-[4-T5-C(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta- diol

En suivant la méthode de préparation de l'exemple 9 et en partant du produit de l'exemple 30, on prépare le composé recherché.

Spectre IR : CHC1 ₃ sur Nicolet. OH : 3606 cm ^"1 + Associé

Aromatique : 1622, 1610, 1570, 1511, 1505 cm ^"1 Suifoxyde : 1030 cm ^"1

EXEMPLE 32 : llbéta-[4-[5-[(4, ,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta- diol

En suivant la méthode de préparation de l'exemple 9a à partir de 225 mg du produit de l'exemple 30, on a obtenu 206 mg de produit attendu. Spectre IR : CHC1 ₃ .

OH : 3604 cm ^"1 + Associés

Aromatique : 1622 (ep) , 1610, 1570, 1512 cm ^"1 S0 ₂ : 1306, 1132 cm ^"1

EXEMPLE 33 : llbéta-[4-(5-(pentylthio) pentyloxy) phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta- diol

Dans une solution de 5cm ³ de mêthanol à 10% d'eau et 2 cm ³ de tétrahydrofuranne, préalablement dêgazêe, on introduit 465 mg du produit obtenu au stade A de l'exemple 6 et 0,25 cm ³ de tributylphosphine. On agite 1 heure à température ambiante, ajoute 245 μl d•iodopentane et 0,3 cm ³ de soude concentrée. On agite 1 heure à 50°C, dilue à l'acétate d'éthyle, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie du résidu sur silice (éluant : Essence G- acétate d'éthyle 70-30), on obtient 570 mg de produit attendu. Spectre IR : CHC1 ₃ . OH : 3600 cm ^-1

Aromatique : 1610, 1582, 1511 cm ^"1 EXEMPLE 34 : llbéta-[4-[5-[[7-(trifluorométhyl) 4-quinoléinyl] thio] pentyloxy] phényl] estra-l,3,5(lθ)-triène-3,17béta- diol On mélange à 95°C pendant 43 heures 400 mg du dérivé chloré obtenu au stade D de l'exemple 3, 300 mg de 4-mercapto 7-trifluorométhyl quinoleine et 68 mg de mêthylate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu au chlorure de méthylène à 5% de mêthanol, lave la solution à l'acide chlorhydrique 2N, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-essence G-triéthylamine 70-30-1 puis acétate d'éthyle-triéthylamine 99-1), on recueille 391 mg de produit attendu que l'on purifie par une nouvelle chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-methanol 97-3) . Spectre IR : CHC1 ₃ . OH : 3600 cm ^"1 Aromatique : 1610, 1582, 1512, 1505 cm ^"1 heterocycle : 1571, 1328, 1287, 1135, 1068 cm ^"1

EXEMPLE 35 : llbéta-[4-[4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] butyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,l7béta- diol

On opère comme au stade F de l'exemple 8 à partir de 262

mg de 4,4,5,5,5-pentafluoroiodopentane préparé à l'exemple 8 et 410 mg de thioacêtate préparé ci-dessous. On obtient 335 mg de produit attendu. Spectre IR : CHC1 ₃ . OH : 3600 cm ^"1

Aromatique : 1610, 1581, 1512 cm ^"1 2 ^F 5 ^: probable

Préparation du llbêta-[4-[[4-(acétylthio) butyl] oxy] phényl estra-1,3,5(10)-triène 3,17bêta-diol utilisé à l'exemple 35. Stade A : llbéta [4-[(4-chlorobutyl) oxy] phényl] estra-4,9- diène-3,17-dione.

On opère comme à l'exemple 8 stade A à partir de llbêta- (4-hydroxyphényl) estra-4,9-diène-3,17-dione (obtenu à la préparation de l'exemple 43 de la demande de brevet EP 384842) et 1,04 cm ³ de 1-bromo 4-chlorobutane. On obtient 630 mg de produit attendu. F = 194°C.

Stade B : 3-hydroxy llbéta-[4-[(4-chlorobutyl) oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-trièn-17-one.

On opère comme aux stades B et C de l'exemple 3 à partir de 1,35 mg de produit obtenu au stade A ci-dessus en utilisant 1,4 cm ³ d'anhydride acétique et 0,7 cm ³ de bromure d'acétyle. On obtient 1,48 g du produit recherché.

Stade C : llbéta-[4-[(46-chlorobutyl) oxy] phényl] estra- 1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol On opère comme au stade D de l'exemple 3 à partir de 1,48 g du produit obtenu ci-dessus, en utilisant 60 mg d'hy- drure de bore et de sodium. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant essence G-acêtate d*éthyle 6/4) et recris¬ tallisation dans l'éther isopropylique, 955 mg du produit recherché. F = 194°C.

Stade D : llbéta-[4-[(4-iodobutyl) oxy] phényl] estra- 1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.

On opère comme au stade D de l'exemple 8 à partir de 890 mg de produit ci-dessus 600 mg de iodure de sodium et 10 cm ³ de méthyléthylcétone. On obtient 1,18 g de produit attendu. Stade E : llbéta-[4-[[4-(thioacétyl) butyl] oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triêne-3,17bêta-diol.

On opère comme au stade E de l'exemple 8 à partir de 1,18

g du produit obtenu au stade D et 460 mg de thioacêtate de potassium. On obtient 850 mg de produit attendu. F # 90°C.

EXEMPLE 36 : llbéta-[4-[4-[(4,4, -trifluoropentyl) thio] butyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol. On opère comme au stade F de l'exemple 8 à partir de 317 mg de 4,4,4-trifluoro 1-iodobutane et 410 mg de thioacêtate obtenu comme indiqué à la préparation 35. On obtient 335 mg de produit attendu.

Spectre I.R. : CHC1 ₃ OH : 3615 cm ^"1 aromatique : 1610, 1579, 1512, 1501 cm ^-1

EXEMPLE 37 : llbéta-[4-[5-[ (4,4,4-trifluorobutyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.

On opère comme au stade F de l'exemple 8 à partir de 393 mg de 4,4,4-trifluoro 1-iodobutane et 784 mg de thioacêtate obtenu au cours de la préparation de l'exemple 28. On obtient

640 mg de produit attendu.

Spectre I.R. : CHC1 ₃

OH : 3601 cm ^"1 aromatique : 1610, 1580, 1512 cm ^-1

EXEMPLE 38 : llbéta-[4-[6-[(4, ,4-trifluorobutyl) thio] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.

On opère comme au stade F de l'exemple 8 à partir de 262 mg de 4,4,4-trifluoro 1-iodobutane et 523 mg de thioacêtate obtenu à l'exemple 8 stade E. On obtient 380 mg de produit attendu.

Spectre I.R. : CHCl ₃

OH : 3602 cm ^"1 aromatique : 1610, 1580, 1512 cm ^"1 EXEMPLE 39 : llbéta-[9-[ ( , ,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] nonyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol.

On dissout 446 mg de triphénylphosphine dans 2 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à 10°C, ajoute 116 mg d'imidazole, agite 15 minutes, ajoute 431 mg d'iode, agite 30 minutes, ajoute 0,21 cm ³ de 4,4,5,5,5-pentafluoro 2-penten 1- ol, agite 4 heures à température ambiante, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium et obtient une solution chlorométhylénique de

4,4,5,5,5-pentafluoro iodopentane utilisé tel quel dans la suite de la synthèse. On opère comme indiqué à l'exemple 8 stade F, à partir de 618 mg de thioacêtate préparé ci-dessous dans 7 cm ³ de mêthanol et la solution chlorométhylénique de dérivé iodé préparée ci-dessus. On obtient 1,2 g de produit attendu.

Spectre I.R. : CHC1 ₃ OH : 3601 cm ^"1 aromatique : 1609, 1585, 1501 cm ^"1 CF ₂ -CF ₃ : probable

Préparation du llbéta-[9-(acêtylthio) nonyl] estra-1,3,5(10)- triène-3,17bêta-diol de l'exemple 39.

Stade A : [(9-bromononyl) oxy] diméthyl [(1,1-diméthyl) éthyl] silane. On refroidit à 0°c 443,5 g de bromononanol dans 2090 cm ³ de chlorure de méthylène, 314 cm ³ de triéthylamine et 4,58 g de dimêthylaminopyridine. On ajoute en 25 minutes 318 g de chlorure de terbutyldiméthylsilyle dissous dans 586 cm ³ de chlorure de méthylène. On agite pendant 17 heures, filtre, évapore le solvant, reprend le résidu à l'hexane, le lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1N puis à l'eau salée. On évapore le solvant et obtient 620 g de produit brut que l'on distille et recueille 570 g de produit pur (Eb : 110°-130°C sous 0,15 à 0,20 mbars) . Stade B : llbéta-(9-hydroxynonyl) estra-4,9-diène-3,17-dione. On refroidit à 0°/+2°C 5,2 cm ³ d'une solution de magné¬ sien (0,42 M/1) préparée à partir du produit obtenu au stade A et 2,3 cm ³ de tétrahydrofuranne. On ajoute 30 mg de chlorure de cuivre, agite 30 minutes, refroidit à -30°C et ajoute 330 mg de 3-éthylènedioxy 5(10-êpoxy estr-9(ll)-ène-17-one dissous dans 2 cm ³ de tétrahydrofuranne et agite 45 minutes. On ajoute 6 cm ³ d'acide chlorhydrique 2M et agite 2 heures à température ambiante. On verse dans une solution aqueuse saturée de bicar¬ bonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie du résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 6-4), on obtient 192 mg de produit attendu. Stade C : llbéta-[9-(4-méthylbenzènesulfonyloxy) nonyl] estra-

4 , 9-diène-3 , 17-dione .

On agite pendant 1 heure et demie 13,35 g de produit préparé comme indiqué au stade B, 65 cm ³ de pyridine, 12,33 g de chlorure de tosyle et 0,573 g de diméthyla inopyridine. On verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 4-6) et obtient 11,79 g de produit attendu.

Stade D : 3-hydroxy llbéta-[9-(4-méthylbenzènesulfonyloxy) nonyl] estra-l,3,5(10)-triène-17-one.

On opère comme indiqué aux stades B et C de l'exemple 3, à partir de 11,09 g de la diênone obtenu au stade C précédent.

On obtient 9,6 g de produit brut que l'on purifie par chroma¬ tographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7). On obtient 9,48 g de produit attendu.

Stade E : llbéta-[9-(4-mêthylbenzènesulfonyloxy) nonyl] estra- 1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.

On opère comme au stade D de l'exemple 3 à partir de 889 mg de produit obtenu au stade D ci-dessus et obtient 890 mg de produit attendu.

Stade F : llbéta-[9-(acétylthio) nonyl] estra-1,3,5(10)- triène-3,17bêta-diol.

On opère comme au stade E de l'exemple 8 à partir de 1 g de produit obtenu comme au stade E ci-dessus et 402 mg de thioacêtate de potassium. On obtient après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7) 636 mg de produit attendu.

Spectre I.R. : CHC1 ₃

OH : 3602 cm ^"1 aromatique : 1610, 1584, 1499 cm ^"1

EXEMPLE 40 ; llbéta-[4-[2-[2-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] êthoxy] éthoxy] phényl] estra-l,3,5(10)-triène-3,17- bêta-diol.

On opère comme au stade F de l'exemple 8 à partir de 194 mg de 4,4,5,5,5-pentafluoroiodopentane préparé à l'exemple 8 et 313 mg de thioacêtate préparé ci-dessous. On obtient 330 mg de produit attendu.

Spectre I.R. : CHC1 ₃

OH : 3600 cm ^"1 aromatique : 1610, 1584, 1512 cm ^"1

Préparation du llbêta-[4-[2-[2-(acétylthio) éthoxy] éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol. Stade A : 2-[2-[[ (1,1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthox ] éthano1.

On ajoute 20 g de diéthylèneglycol à 9,05 g d'hydrure de sodium dans 320 cm ³ de tétrahydrofuranne, agite 45 minutes, ajoute 28,3 g de chlorure de diméthylterbutylsilane, agite 3 heures en laissant revenir à température ambiante. On extrait à l'êther, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. On obtient 40,25 g de produit attendu.

Stade B : [2-(2-bromoéthoxy) éthoxy] (1,1-diméthyléthyl) diméthylsilane.

On ajoute en 15 minutes à -15°/-20°C, 18,2 g de tétra- bromure de carbone dans un mélange comprenant 11,2 g du produit du stade A et 14,4 g de triphénylphosphine dans 100 cm ³ de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure 15 minutes à -15°C, évapore le solvant, reprend au pentane, agite à température ambiante, essore, lave au pentane et sèche à 50°C sous pression réduite. On obtient 10,1 g de produit attendu. (Eb : 58°C/0,04 mbar) .

Stade C : llbêta-[4-[2-[2-[[(l,l-diméthylêthyl) diméthylsilyl] oxy] éthoxy] éthoxy] phényl] estra-4,9-diène-3,17-dione.

On ajoute 412 mg de produit obtenu au stade B en solution dans 2 cm ³ de diméthylformamide dans 362 mg d'un mélange comprenant 362 mg de llbéta-(4-hydroxyphényl) 4,9-estra-diène- 3,17-dione, 4 cm ³ de diméthylformamide et 55 mg d'hydrure de sodium. On agite 3 heures à température ambiante, ajoute une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d*éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle- esence G 6-4) , on obtient 400 mg de produit attendu. Stade D r llbêta-[4-[2-(2-hydroxyéthoxy) éthoxy] phényl] estra-4,9-diène-3,17-dione.

On ajoute 1,3 cm ³ d'acide chlorhydrique 2N à 740 mg de produit préparé comme au stade C en solution dans 8 cm ³ de

mêthanol. On agite 1 heure, évapore le solvant, reprend à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. On obtient 595 mg de produit attendu. Stade E : llbêta-[4-[2-[2-[ (4-méthylbenzènesulfonyl) oxy] éthoxy] éthoxy] phényl] estra-4,9-diène-3,17-dione.

A 690 mg de produit obtenu au stade D dans 5 cm ³ de pyridine, on ajoute 320 mg de chlorure de tosyle et 70 mg de diméthylaminopyridine puis de nouveau 2 fois 115 mg de chlorure de tosyle. On agite 2 heures et demie, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique 6N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, à l'eau salée, sèche et évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-essence G 7-3 puis acétate d'éthyle) . On obtient 710 mg de produit attendu.

Stade F : 3-hydroxy llbêta-[4-[2-[2-[ (4-méthylbenzènesulfonyl) oxy] éthoxy] éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17-one.

On opère comme indiqué aux stades B et C de l'exemple 3, à partir de 705 mg de la diénone obtenu au stade E précédent. On obtient 785 mg de produit attendu.

Stade G : llbêta-[4-[2-[2-[(4-méthylbenzènesulfonyl) oxy] éthoxy] éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol. On opère comme au stade D de l'exemple 3 à partir de 785 mg de produit obtenu au stade F ci-dessus et obtient 434 mg de produit attendu après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-essence G 6-4).

Stade H : llbêta-[4-[2-[2-(acétylthio) éthoxy] éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol. On opère comme au stade E de l'exemple 8 à partir de 432 mg de produit obtenu comme au stade G ci-dessus et 163 mg de thioacêtate de potassium. On obtient après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-essence G 6-4) 325 mg de produit attendu. Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH : 3601 cm ^"1 S-C≈O : 1689 cm ³ aromatique : 1610, 1583, 1512 cm ^"1

EXEMPLE 41 : llbéta-[4-[5-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.

On mélange 589 mg de mercaptan obtenu comme à l'exemple 6 stade Ba, 790 mg de 3,3,4,4,4-pentafluoroiodobutane (préparé comme indiqué pour le pentafluoroiodopentane à 1•exemple 8) , 820 mg de carbonate de césium et 6 cm ³ de diméthylformamide. On chauffe 1 heure à 50°C, refroidit à température ambiante, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée et évapore le solvant. Après chromatographie sur silice (éluant : essence G-acétate d*éthyle 6-4) , on obtient 360 mg de produit attendu. Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH : 3600 cm ^"1 aromatique r 1610, 1582, 1512 cm ^"1 EXEMPLE 42 : llbéta-[4-[6-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) thio] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.

On opère comme à l'exemple 41 à partir de 540 mg du mercaptan approprié (préparé comme indiqué à l'exemple 6) 700 mg de réactif iodé et 730 mg de carbonate de césium. On obtient 247 mg de produit attendu. Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH : 3608 cm ^"1 aromatique : 1610, 1580, 1512, 1503 (ep.) cm ^"1

En opérant comme à l'exemple 9 en utilisant au départ le diol approprié comportant une chaîne soufrée en position 11 et du mêtapériodate de sodium, on a préparé les produits des exemples 43 à 53.

EXEMPLE 43 : 3,7-dihydro 7-[2-[[5-[4-(3,17bêta-dihydroxy estra-1,3,5(10)-trièn-llbêta-yl) phénoxy] pentyl] sulfinyl] éthyl] 1,3-diméthyl lH-purine-2,6-dione. Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH : 3605 cm ^"1 C=0 t 1704, 1657 cm ^"1

Système conjugué + aromatique : 1608, 1581, 1551, 1512 cm" ¹ S -> O ≈ 1031 cm ^"1

EXEMPLE 44 : llbéta-[4-[6-[(4,4,4-trifluorobutyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol. Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH « 3604 cm ^"1 aromatique : 1610, 1581, 1512 cm ^"1

S -> 0 ≈ 1031 cm ^"1

EXEMPLE 45 : llbéta-[4-[5-[(4,4, -trifluorobutyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.

Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH ≈ 3607 cm ^"1 aromatique : 1610, 1580, 1512 cm ^"1

S -> 0 ≈ 1030 cm ^"1 EXEMPLE 46 : llbêta-[4-[6-[(2,2,2-trifluoroêthyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-l,3,5(i0)-triène-3,17bêta-diol.

Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH ≈ 3602 cm ^"1 + associé aromatique : 1610, 1581, 1512 cm ^"1 S -> 0 ≈ 1044 cm ^"1

EXEMPLE 47 : llbêta-[4-[4-[(4, ,4-trifluorobutyl) suifinyl] butyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.

Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH ≈ 3603 cm" ¹ aromatique : 1610, 1581, 1512 cm" ¹

S -> 0 ≈ 1030 cm ^"1

EXEMPLE 48 : llbéta-[4-[4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] butyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta- diol. Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH ≈ 3598 cm ^"1 aromatique : 1610, 1584, 1512 cm ^"1

S -> O ≈ 1031 cm ^"1

EXEMPLE 49 : llbêta-[4-[5-(pentylsulfinyl) pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.

Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH ≈ 3605 cm ^"1 aromatique : 1610, 1581, 1512 cm ^"1

S -> O ≈ 1020 cm ^"1 EXEMPLE 50 : llbêta-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] nonyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.

Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH ≈ 3598 cm ^"1

aromatique : 1614, 1608, 1580, 1499 cm ^"1 S -> O ≈ 1020 cm ^"1

EXEMPLE 51 : llbéta-[4-[5-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta- diol.

Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH ≈ 3596 cm ^"1 aromatique : 1610, 1580, 1512 c ^"1

EXEMPLE 52 : llbéta-[4-[6-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta- diol.

Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH « 3505 cm ^"1 aromatique : 1610, 1580, 1512 cm ^"1 S -> O ≈ 1043 cm ^"1

EXEMPLE 53 : llbêta-[4-[2-[2-[ (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] éthoxy] éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène- 3,17bêta-diol. Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH ≈ 3606 cm ^"1 aromatique : 1610, 1580, 1512 cm ^"1 S -> O ≈ 1044 cm ^"1

En opérant comme à l'exemple 9a à partir de 183 mg de produit préparé comme indiqué à l'exemple 34 et 172 mg d'acide perphtalique, on a préparé le produit des exemples 54 et 55. EXEMPLE 54 : llbêta-[4-[5-[(7-(trifluorométhyl) 4-quinoléinyl] sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triëne-3,17bêta- diol.

Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH ≈ 3602 cm ^"1 + associé aromatique + heterocycle : 1610, 1583, 1511 cm ^"1 S -> O ≈ 1056 cm ^"1

EXEMPLE 55 : llbéta-[4-[5-[(7-(trifluorométhyl) 4-quinolêinyl] sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta- diol.

Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH ≈ 3604 cm ^"1 + associé aromatique + heterocycle : 1610, 1583, 1511 cm ^"1

S0 ₂ ≈ 1336 (ep.) et 1160 cm ^"1

EXEMPLE 56 : llbêta-[4-[5-[(4,4, -trifluorobutyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,l7bêta-diol.

On ajoute 255 mg d'acide metachloro perbenzoïque dans 250 mg de diol préparé comme à l'exemple 37 dans 6 cm ³ de chlorure de méthylène refroidi à +4°C. On agite pendant 45 minutes, ajoute du thiosulfate de sodium puis une solution de bicar¬ bonate de sodium, décante, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-essence G 6-4) et obtient 210 mg de produit attendu.

Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH ≈ 3604 cm ^"1 aromatique : 1610, 1580, 1512 cm ^"1

S0 ₂ : 1309 et ≈ 1136 cm ^"1 En opérant comme à l'exemple 56 en utilisant au départ le diol approprié comportant une chaîne soufrée en position 11 et l'acide metachloro perbenzoïque, on a préparé les produits des exemples 57 à 67.

EXEMPLE 57 : llbêta-[4-[6-[(4, ,4-trifluorobutyl) sulfonyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.

Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH ≈ 3602 cm ^"1 aromatique : 1610, 1581, 1512 cm ^"1

S0 ₂ : 1306 et ≈ 1135 cm ^"1 EXEMPLE 58 : llbéta-[4-[4-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] butyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta- diol.

Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH ≈ 3605 cm ^"1 aromatique : 1610, 1582, 1512 cm" ¹

S0 ₂ : 1305 et ≈ 1132 cm ^"1

EXEMPLE 59 : llbêta-[4-[4-[ (4,4,4-trifluorobutyl) sulfonyl] butyloxy] phényl] estra-l,3,5(10)-triène-3,l7bêta-diol.

Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH/NH absorption complexe aromatique : 1610, 1580, 1511 cm ^"1

S0 ₂ : 1296 et 1134 cm ^"1

EXEMPLE 60 : llbêta-[4-[4-(pentylsulfonyl) pentyloxy] phényl]

estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.

Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH : 3600 cm ^"1 aromatique : 1610, 1584, 1512 cm ^"1 S0 ₂ : 1297 et 1130 cm ^"1

EXEMPLE 61 : llbêta-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] nonyl] estra-1,3,5(10)-triêne-3,17bêta-diol. Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH : 3601 cm ^"1 aromatique : 1609, 1584, 1500 cm ^"1 S0 ₂ : 1309 et 1134 cm ^"1

EXEMPLE 62 : llbêta-[4-[5-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta- diol. Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH : 3596 cm ^"1 aro atique ; 1610, 1580, 1512 cm ^"1

EXEMPLE 63 : llbéta-[4-[6-[(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) sulfonyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta- diol.

Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH : 3600 cm ^"1 aromatique : 1610, 1580, 1512, 1504 cm ^"1 S0 ₂ : 1298 et 1134 cm ^"1 EXEMPLE 64 : llbêta-[4-[2-[2-[(4,4,5,5,5-penta luoropentyl) sulfonyl] éthoxy] éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triêne- 3,17bêta-diol. Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH : 3600 cm ^"1 aromatique : 1610, 1580, 1512 cm ^"1 S0 ₂ : 1317 et 1129 cm ^"1

EXEMPLE 65 : llbéta-[4-[5-[(?-(trifluorométhyl) 4-quinolêinyl] sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta- diol. Ce produit est identique à ceiui obtenu à l'exemple 54. Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH « 3602 cm ^"1 + associé aromatique : 1610, 1583, 1511 cm ^"1

S -> O ≈ 1056 cm ^"1

EXEMPLE 66 : Butanedioate de 3-hydroxy llbéta-[4-[5-

[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17bêta-yl et de sodium. a) Préparation de l'acide.

On agite 4 heures à 120°C 380 mg de produit obtenu à l'exemple 31, 355 mg d'anhydride succinique, 40 mg de dimé- thylaminopyridine et 4 cm ³ de pyridine. On laisse revenir à température ambiante, ajoute 4 cm ³ de mêthanol, 4 cm ³ d'eau et 650 mg de carbonate de potassium. On agite 6 heures 30 minu¬ tes, refroidit à +4°C, acidifie à l'aide d'acide chlorhydri¬ que, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore les solvants. Après chromatographie sur silice (éluant : essence G-acétone 5-5), on obtient 400 mg d'acide. Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH ≈ 3600 cm ^"1 + absorption générale de type OH acide C=0 : 1717 cm ^"1 + complexe aromatique : 1610, 1585, 1512 cm ^"1 b) Salification : On dissout 367 mg de l'acide obtenu ci-dessus dans 4 cm ³ d'ethanol, ajoute 36 mg de bicarbonate de sodium dissous dans 4 cm ³ d'eau, agite 30 minutes, évapore l'éthanol, ajoute 20 cm ³ d'eau, filtre puis lyophilise. On recueille 250 mg de produit attendu. EXEMPLE 67 : Butanedioate de 3-hydroxy llbéta-[4-[5-

[(4, ,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17bêta-yl et de sodium.

On opérant comme à l'exemple 66 à partir de 290 mg de produit obtenu à l'exemple 32, on obtient 285 mg de produit sous forme d'acide. Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH : 3598, 3518 cm ^"1 + absorption générale C=0 : 1716 cm ^"1 aromatique : 1610, 1582, 1512 cm ^"1 S0 ₂ : 1304, 1133 cm ^"1

On salifie 273 mg d'acide et obtient 235 mg de produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : méthanol-eau 8-2) .

EXEMPLE 68 : 3-cycloρentyloxy llbêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra- 1,3,5(10)-triène-17bêta-ol.

On agite pendant 30 minutes 1 g de produit préparé à l'exemple 31, 8,7 cm ³ de diméthylformamide et 82 mg d'hydrure de sodium. On ajoute ensuite 486 mg de 4-méthylbenzènesulfo- nate de cyclopentyle, agite pendant 5 heures, verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait à l'acétate d*éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de mêthylène-isopropanol 95-5) et obtient 861 mg de produit que l'on cristallise dans le mélange chlorure de méthylène/éther éthylique et récupère 777 mg de produit attendu. F = 189°C. Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH ≈ 3608 cm ^"1 aromatique : 1610, 1580, 1570, 1512, 1498 cm ^"1

S -> O ≈ 1043 cm ^"1

Préparation du 4-mêthylbenzènesulfonate de cyclopentyle.

On agite 3 heures à température ambiante 1 g de cyclo- pentanol, 23 cm ³ de pyridine, 4,42 g de chlorure de tosyle et 195,8 mg de 4-diméthylaminopyridine, évapore la pyridine, verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique M puis à l'eau salée et avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On évapore les solvants, dissout dans le mêthanol, ajoute de nouveau du bicarbonate de sodium, évapore, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d*éthyle-essence G 1-9) et obtient 1,41 g de tosylate attendu.

EXEMPLE 69 : 3-cycloρentyloxy llbêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra- 1,3,5(10)-triène-17bêta-ol.

En opérant comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 698 mg de produit obtenu à l'exemple 68 et 228 mg d'acide metachloro perbenzoïque, on obtient 567 mg de produit attendu. F = 166°C.

Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH ≈ 3608 cm ^"1 aromatique : 1610, 1580, 1570, 1512, 1498 cm ^"1

EXEMPLE 70 : Butanedioate de 3-cyclopentyloxy llbéta-[4-[5- [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17bêta-yl et de sodium.

En opérant comme indiqué à l'exemple 66 à partir de 384 5 mg de produit obtenu comme à l'exemple 68, on obtient 301 mg d'acide après cristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther isopropylique. F ≈ 188°C.

Spectre IR (CHC1 ₃ )

C=0 : 1716 cm ^"1 10 aromatique : 1610, 1580, 1572, 1512, 1498 cm ^"1

On salifie 285,5 mg de l'acide ci-dessus et obtient 295 mg de produit attendu après lyophilisation.

Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH/NH : absorption générale 15 C=0 : 1724 cm ^"1 aromatique : 1609, 1510, 1498 cm ^"1

COO ^" ≈ 1578 cm ^"1

EXEMPLE 71 : 3-hydroxy llbêta-[4-[5-[ (4,4,5,5,5-penta- fluoropentyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène- 20 17bêta-one.

Stade A : 3-hydroxy llbéta-[4-[ (5-iodopentyl) oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17-one.

On opère comme au stade D de l'exemple 8 en utilisant au départ 14,9 g de produit obtenu comme à l'exemple 3C. On 25 obtient 13,2 g de produit attendu. Rf = 0,18 (cyclohexane- acétate d'éthyle 7-3) .

Stade B : 3-hydroxy llbêta-[4-[ [5-(thioacétyl) pentyl] oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17-one.

On opère comme au stade E de 1'exemple 8 en utilisant au 30 départ 13,2 g de produit obtenu au stade A. On obtient 9 g de produit attendu. Rf = 0,58 (cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3).

Stade C : 3-hydroxy llbéta-[4-[5-[ (4,4,5,5,5-pentafluoro¬ pentyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-17- one. 5 On opère comme au stade F de l'exemple 8 en utilisant au départ 9 g de produit obtenu au stade B. On obtient 8,63 g de produit attendu. Rf = 0,6 (cyclohexane-acétate d'éthyle 6-4).

EXEMPLE 72 : 3-hydroxy llbêta-[4-[5-[ (4,4,5,5,5-penta-

fluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)- triêne-17-one.

On opère comme à l'exemple 9 en utilisant 180 mg de produit obtenu à l'exemple 71. On obtient 120 mg de produit attendu. Rf = 0,37 (chlorure de méthylène-methanol 95-5) . EXEMPLE 73 : 3-hydroxy llbéta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-penta- fluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)- triêne-17-one.

On opère comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 180 mg de produit obtenu à l'exemple 71 et 162 mg d'acide meta¬ chloro perbenzoïque. On obtient 160 mg de produit attendu. EXEMPLE 74 : 17-méthylène llbéta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-penta- fluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)- triêne-3-ol. On ajoute 500 mg de produit obtenu à l'exemple 73 dans un mélange comprenant 815 mg de bromure de méthyltriphénylphos- phonium, 5 cm ³ de dioxanne et 125 mg de mêthylate de sodium. On agite 16 heures à température ambiante, ajoute 100 cm ³ d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, élimine le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclo¬ hexane-acétate d'éthyle 7-3). On obtient 80 mg de produit attendu.

Spectre IR (CHC1 ₃ ) Peu ou pas de C≈O OH : 3596 cm ^"1 C=C : 1656 cm ^"1 aromatique : 1610, 1580, 1512 cm ^"1

EXEMPLE 75 : 7-bêta (hydroxymêthyl) llbêta-£4-[5-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra- 1,3,5(10)-triène-3-ol.

On refroidit à +4°C 60 mg de produit obtenu à l'exemple 74 dans 3 cm ³ de tétrahydrofuranne et ajoute 100 μl de sulfure de diméthylborane. On agite 2 heures à température ambiante, refroidit à 0°C, ajoute 200 μl de lessive de soude puis 200 μl d'eau oxygénée à 30%. On laisse revenir à température ambiante puis acidifie avec une solution d'acide chlorhydrique. On extrait au chlorure de méthylène, sèche, élimine le solvant.

chromato-graphie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclo-hexane 3-7) et obtient 35 mg de produit attendu.

Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH phénolique : 3590 cm ^"1 aromatique : 1610, 1580, 1511 cm ^"1

C=C ou C=0 conjuguée ≈ 1660 cm ^"1

EXEMPLE 76 : Oxime de 3-hydroxy llbéta-[4-[5-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra- 1,3,5(10)-triène-17-one.

A 1 g de produit obtenu comme à l'exemple 73, on ajoute un mélange comprenant 30 cm ³ d'ethanol et 5 cm ³ d'eau puis 32 mg de chlorhydrate d•hydroxylamine et 501 mg d'acétate de sodium. On chauffe 2 heures au reflux, ajoute 50 cm ³ d'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche, élimine le solvant sous pression réduite, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique, filtre, chromatographie le résidu sur silice (cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 90 mg de produi attendu. Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH : 3593 cm ^"1 + associés aromatique : 1610, 1582, 1512, 1502 (ep.) cm ^"1

EXEMPLE 77 : Hydrazone de 3-hydroxy llbêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra- 1,3,5(10)-triène-17-one.

On ajoute 100 μl d'hydrate d'hydrazine et 3 mg d'acide paratoluenesulfonique à 300 mg de produit obtenu à l'exemple 73 dans 3 cm ³ de mêthanol. On agite 16 heures à température ambiante, ajoute 50 cm ³ d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle) et obtient 190 mg de produit attendu. Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH : 3599 cm ^"1 NH ₂ : 3395 cm ^"1

C=N et aromatique : 1610, 1588, 1512, 1503 cm" ¹

EXEMPLE 78 : llbêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 17alpha-mêthyl estra-1,3,5(10)-

triène-3,l7bêta-diol.

On déshydrate pendant 2 heures à 180°c sous pression réduite du chlorure de cérium heptahydraté, laisse refroidir, on en introduit 1,5 g dans 15 cm ³ de tétrahydrofuranne, agite 1 heure, ajoute à -60°C 4 cm ³ de méthyllithium en solution 1,5M dans l'éther, agite 30 minutes, refroidit à -78°C et ajoute 300 mg du produit obtenu à l'exemple 71. On maintient sous agitation à -78°C pendant 1 heure, ajoute une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthy- lène, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 198 mg de dérivé 17-méthyle. On opère comme à l'exemple 56 à partir de 198 mg du produit obtenu ci-dessus et 150 cm ³ d'acide metachloro perbenzoïque et obtient 62 mg de produit attendu. Rf = 0,37 (cyclohexane-acétate d'éthyle 1-1) .

EXEMPLE 79 : 3-(cyclopentyloxy) llbéta-[4-[5-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra- 1,3,5(10)-triène-17-one.

On opère comme à l'exemple 68 en utilisant au départ 300 mg de produit obtenu à l'exemple 71 et 170 mg de 4-méthyl benzène sulfonate de cyclopentyle. On extrait au chlorure de méthylène le milieu reactionnel obtenu, sèche, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7) et obtient 290 mg de produit attendu utilisé tel quel.

EXEMPLE 80 : 3-(cyclopentyloxy) llbéta-[4-[5-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 19-nor 17alpha-pregna-l,3,5(10)-triêne-20-yn-17bêta-όl.

On refroidit à -78°C 150 μl de triméthylsilyl acétylène dans 5 cm ³ de tétrahydrofuranne et ajoute goutte à goutte

625 μl d'une solution de n-butyllithium dans l'hexane (1,6M). On agite 30 minutes, ajoute 140 mg de produit obtenu à l'exemple 79 en solution dans 1 cm ³ de-tétrahydrofuranne et agite 2 heures à température ambiante. On ajoute 2 cm ³ d'une solution 1M de fluorure de tetrabutylammonium dans le tétra¬ hydrofuranne. On agite 1 heure à température ambiante, ajoute 10 cm ³ d'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie sur silice (éluant :

cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3), on obtient 60 mg de produit attendu.

EXEMPLE 81 : 17alpha-éthynyl llbéta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-penta- fluoropentyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène- 3,17bêta-diol.

On ajoute 126 mg d'acétylure de lithium sous forme de complexe avec 1•éthylènediamine (Li-C≡CH.EDA) à 1 g de produit obtenu à l'exemple 71 dans 10 cm ³ de tétrahydrofuranne. On agite 2 heures, ajoute de nouveau 180 mg de (Li-C≡CH.EDA) et agite 12 heures à température ambiante. On verse dans une solution saturée au chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution d'acide chlorhydrique N, sèche et élimine le solvant. Après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 2-8 puis chlorure de méthylène-methanol 98-2) , on obtient 720 mg de produit attendu utilisé tel quel pour l'exemple suivant.

EXEMPLE 82 : 17alpha-éthynyl llbêta-[4-[5-[ (4,4,5,5,5-penta- fluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)- triène-3,l7bêta-diol. On opère comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 570 mg de produit obtenu à l'exemple 79 et 1 g d'acide metachloro perbenzoïque. On obtient 100 mg de produit attendu. Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH : 3598 cm ^"1 C≡CH : 3308 cm ^"1 aromatique : 1610, 1580, 1510, 1502 cm ^"1

EXEMPLE 83 : llbêta-[4-[5-[ (nonafluorobutyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.

On ajoute sous atmosphère inerte, 50 mg d'hydrure de sodium à 466 mg de produit obtenu à l'exemple 6Ba en solution dans 10 cm ³ de diméthylformamide, agite 30 minutes, ajoute 0,18 cm ³ d'iodure de perfluorobutyle, refroidit et soumet 15 minutes aux radiations d'une lampe à vapeur de mercure. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant, chromato¬ graphie le résidu sur silice (éluant : essence G-acétate d'éthyle 6-4 puis acétate d'éthyle seul, puis méthanol-eau 9-1). On recueille 287 mg de produit attendu. Rf = 0,24.

Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH : 3602 cm ^"1 aromatique : 1610, 1583, 1512 cm ^"1

EXEMPLE 84 : 3-hydroxy llbêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro- pentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] lβalpha-méthyl estra- 1,3,5(10)-triène-17-one.

Stade A : 3-hydroxy llbéta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro¬ pentyl) thio] pentyloxy] phényl] 16alpha-méthyl estra- 1,3,5(10)-triène-17-one. On refroidit à -78°C 500 mg de 3-tétrahydropyranyloxy llbêta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-l,3,5(10)-triène-17-one, ajoute 750 μl de lithium nitrate trimethylsulfure, agite 10 minutes, ajoute 200 mg d'iodure de méthyle, agite 1 heure à température ambiante, ajoute une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane- acétate d'éthyle 8-2) et obtient 280 mg de dérivé 16-méthylé auquel on ajoute 5 cm ³ d'ethanol puis 2 cm ³ d'acide chlorhy- drique, agite 3 heures à température ambiante, ajoute une solution saturée en chlorure d'ammonium, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3) . On obtient 150 mg de produit attendu. Stade B : 3-hydroxy llbêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro- pentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 16alpha-méthyl estra- 1,3,5(10)-triène-17-one.

On refroidit à 0°C 100 mg de produit obtenu ci-dessus dans 5 cm ³ de chlorure de méthylène, ajoute 90 mg d'acide métachloroperbenzoïque, agite 1 heure à 0°C, ajoute une solu¬ tion aqueuse de thiosulfate de sodium et de bicarbonate de sodium 1-1) , extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 60 mg de produit attendu.

Spectre IR (CHC1 ₃ )

C≈O : 1730 cm ^"1 aromatique : 1610, 1578, 1510, 1498 cm ^"1

Préparation du 3-tétrahydropyranyloxy llbéta-[4-[6- [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy] phényl] estra- 1,3,5(10)-triène-l7one.

On agite 3 heures à température ambiante 4 g de 3-hydroxy llbéta-[4-[5-[ (4,4,5,5,5-pentafluoro-pentyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-l,3,5(10)-triène-17-one, 40 cm ³ de dioxane, 3 cm ³ de dihydropyrane et 100 cm ³ d'acide paratoluenesulfonique. On ajoute 100 cm ³ d'une solution aqueuse saturée en bicar¬ bonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice

(éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 4,5 g de produit attendu.

En opérant comme au stade D de l'exemple 3 au départ du produit obtenu à l'exemple 84, on a préparé le llbéta-[4-[5- [(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 16alpha-méthyl estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol. EXEMPLE 85 : llbêta-[4-[5-[(pentafluorophényl) méthylthio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol. On opère comme à l'exemple 6Ba à partir de 350 mg de disulfure et 0,19 cm ³ de tributyIphosphine. A la solution de mercaptan obtenue, on ajoute 0,12 cm ³ de alpha-bromo 2,3,4,5,6-pentafluorotoluène et 0,15 cm ³ de lessive de soude. On agite à 50°C pendant 40 minutes, refroidit, coule dans une solution d'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, évapore le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant : essence G-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 227 mg de produit attendu. Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH : 3598 cm ^"1 aromatique : 1654, 1610, 1580, 1520, 1506 cm ^"1

EXEMPLE 86 : llbéta-[4-[5-[[ (pentafluorophényl) méthyl] sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta- diol.

On opère comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 207 mg de produit obtenu à l'exemple 85 et 169 mg d'acide méta¬ chloroperbenzoïque. On obtient 222 mg de produit attendu après chromatographie sur silice (éluant : AcOEt-cyclohexane 5-5) . Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH : 3603 cm ^"1 aro atique : 1654, 1610, 1580, 1520, 1506 cm ^"1 SO ² : 1331, 1131 cm ^"1

EXEMPLE 87 : llbéta-[4-[5-[ (2-(pentafluorophényl) éthyl] thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol et llbêta-[4-[5-t(4-êthényl 2,3,5,6-tétrafluorophényl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.

On opère comme à l'exemple 6Ba en utilisant au départ 500 mg de disulfure et 0,27 cm ³ de tri-n-butyltriphényIphosphine. La solution de mercaptan obtenue est traitée comme indiqué à l'exemple 85 en utilisant 0,30 cm ³ de l-(2-bromoéthyl) 2,3,4,5,6-pentafluorobenzène. On obtient 420 mg de produit attendu sous forme de mélange.

Préparation du l-(2-bromoêthyl) 2,3,4,5,6-pentafluorobenzène. Stade A : 2-(2,3,4,5-pentafluorophényl) êthanol.

On chauffe au reflux pendant 2 heures 2,5g djacide 2,3,4,5,6-pentafluorophényl acétique dans 25 cm ³ de tétra¬ hydrofuranne en présence de 3,2 cm ³ de complexe borohydrure diméthyl sulfure. On refroidit, verse lentement dans l'eau glacée, ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant. On obtient 2,24 g de produit attendu. Stade B : l-(2-bromoéthyl) 2,3,4,5,6-pentafluorobenzène.

On dissout 2,225 g d'alcool obtenu au stade A dans 21,5 cm ³ de chlorure de méthylène, refroidit à -20°C, ajoute 4,35 g de tétrabromomêthane et 3,44 g de triphényIphosphine. On agite à +4°C pendant 4 heures, évapore le solvant, reprend le résidu dans du pentane, agite, filtre, lave l'insoluble au pentane, réunit les filtrats et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 3,22 g de produit attendu.

EXEMPLE 88 : llbéta-[4-[5-[(2-(pentafluorophényl) éthyl] sulfonyl] pentyloxy] phënyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta- diol et llbêta-[4-[5-[(4-éthényl 2,3,5,6-têtrafluorophényl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta- diol.

On opère comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 420 mg de mélange obtenu à l'exemple 87 et 346 mg d'acide méta¬ chloroperbenzoïque. On obtient 443 mg de produit attendu sous

forme de mélange. Après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 5-5 puis acétone-chlorure de méthylène 1-9) , on obtient 84 mg de dérivé pentafluoré et 201 mg de dérivé tétrafluoré. Spectre IR (CHC1 ₃ ) . dérivé pentafluoré OH ≈ 3602 cm ^"1 aromatique : 1656, 1610, 1580, 1522, 1508 cm ^"1 SO ² ≈ 1323 cm ^"1 . dérivé tétrafluoré OH ≈ 3600 cm ^"1 C=C : 1648 cm ^"1 aromatique : 1610, 1578, 1512, 1478 cm ^"1 (F) S -> O ≈ 1055 cm ^"1 EXEMPLE 89 : llbéta-[4-[5-[3-(pentafluorophényl) propyl] thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.

On opère comme à l'exemple 85 en utilisant au départ 500 mg de disulfure obtenu comme à l'exemple 6Ba puis 2 cm ³ de solution chlorométhylénique de 3-iodopropyl pentafluoro benzène. On obtient 472 mg de produit attendu. Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH ≈ 3598 cm ^"1 aromatique : 1655, 1610, 1580, 1521, 1512, 1504 cm ^"1 Préparation du 3-iodopropyl pentafluoro benzène. Stade A : Acide (2,3,4,5,6-pentafluorobenzène) propionique. On ajoute 971 mg de rhodium chloro-tris-triphénylphos-. phine à une solution comprenant 2,5 g d'acide 2,3,4,5-penta- fluorocinnamique, 34 cm ³ d'ethanol et 34 cm ³ de toluène puis hydrogène (1700 mbar) pendant 6 heures à température ambiante. On évapore le solvant, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, extrait avec une solution aqueuse de soude IN, lave au chlorure de méthylène, acidifie à l'aide d'acide chlorhy¬ drique, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On cristallise le résidu dans du cyclohexane et obtient 2,06 g de produit attendu. Stade B : 3-(pentafluorophényl) propanol.

On opère comme à la préparation de l'exemple 87 stade A en utilisant au départ 1,99 g d'acide obtenu ci-dessus et

2,4 cm ³ de complexe borohydrure-diméthylsulfure. On obtient 1,89 g de produit brut attendu que l'on chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 4-6) . Stade C : 3-iodopropyl pentafluoro benzène. On refroidit à +10°C, 356 mg de triphényIphosphine dans 2 cm ³ de chlorure de méthylène, ajoute 95 mg d'imidazole, agite 15 minutes, refroidit à 0°C, ajoute 357 mg d'iode, agite 30 minutes en laissant revenir à température ambiante, ajoute 315 mg d'alcool obtenu au stade B, agite 4 heures et filtre. On lave la solution chlorométhylénique à l'aide d'une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 0,2N puis à l'eau et obtient la solution chlorométhylénique de produit attendu utilisé telle quelle dans l'exemple 89.

EXEMPLE 90 : llbéta-[4-[5-[3-(pentafluorophényl) propyl- sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta- diol.

On opère comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 451 mg de produit obtenu à l'exemple 89 et 365 mg d'acide méta¬ chloroperbenzoïque. On obtient 305 mg de produit attendu après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclo¬ hexane 6-4) et cristallisation dans l'éthanol. F = 130°C. Spectre IR (Nujol) absorption complexe région OH aromatique : 1659, 1610, 1580, 1522, 1510, 1501 cm ^"1 S0 ₂ : 1358, 1130 cm ^"1

EXEMPLE 91 : llbéta-[4- 5-£[2,3,5,6-tétrafluoro-4-

(trifluorométhyl) phényl] méthylthio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol.

On opère comme à l'exemple 85 en utilisant au départ 500 mg de disulfure obtenu comme à l'exemple 6Ba puis 857 mg de bromure d'alpha,alpha,alpha, 2,3,5,6-heptafluoro p-xylène. On obtient 259 mg de produit attendu. Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH : 3600 cm ^"1 aromatique r 1664, 1610, 1578, 1512, 1500 cm ^"1

Préparation du bromure d'alpha, lpha,alpha, 2,3,5,6-hepta- fluoro p-xylène.

On chauffe au reflux 2 g d'alpha,alpha,alpha, 2,3,5,6-

hepta-fluoro p-xylène dans 7,4' cm ³ de tétrachlorure de carbone en présence de 15 mg d'azo isobutyronitrile et ajoute en 30 minutes 1,53 g de N-bromosuccinimide puis maintient le reflux pendant 96 heures. On refroidit, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans du pentane, évapore le solvant et obtient 1,40 g de produit utilisé tel quel à l'exemple 91. EXEMPLE 92 : llbêta-[4-[[5-[[2,3,5,6-tétrafluoro-4-(tri¬ fluorométhyl) phényl] méthyl] sulfonyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta-diol. On opère comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 241 mg de produit obtenu à l'exemple 91 et 193 mg d'acide méta¬ chloroperbenzoïque. On obtient 161 mg de produit attendu après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclo¬ hexane 5-5) . Spectre IR (CHC1 ₃ ) OH : 3610 cm" ¹ aromatique : 1622, 1611, 1578, 1511, 1504 cm ^"1 région CF ₃ + S0 ₂ : 1336 cm ^"1 EXEMPLE 93 : 3,17-diacétate de llbéta-[9-[(4, ,5,5,5-penta- fluoropentyl) sulfonyl] nonyl] estra-1,3,5(10)-triène- 3,17bêta-diol.

On agite 45 minutes à température ambiante 3,39 g de produit obtenu à l'exemple 61 dans 16,6 cm ³ de pyridine, 3,14 cm ³ d'anhydride acétique et 154 mg de diméthylaminopyridine. On ajoute 5,4 cm ³ de mêthanol, agite 10 minutes, évapore les solvants, reprend dans l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique M, puis de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie du résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 5-5 puis 3-7), on obtient 3,25 g de produit attendu. Spectre IR (CHC1 ₃ ) C=0 : max. 1725 cm ^"1 ep. 1746 cm ^"1 aromatique : 1610, 1602, 1583, 1493 cm ^"1 S0 ₂ : 1309, 1134 cm ^"1 EXEMPLE 94 : 17-acétate de llbéta-[9-[ (4, ,5,5,5-pentafluo¬ ropentyl) sulfonyl] nonyl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17bêta- diol.

On refroidit à 0°C 1,37 g de diacétate obtenu à l'exemple

93 dans 27,5 cm ³ de mêthanol à 10% d'eau et ajoute 203 mg de bicarbonate de potassium, laisse revenir à température ambiante et agite pendant 19 heures. On verse dans 220 cm ³ d'eau additionnée de 55 cm ³ d'acide chlorhydrique 0,1N, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 35-65) puis cristallise le résidu dans un mélange chlorure de méthylène/éther isopropylique. On obtient 973 mg de produit attendu. F = 130°C. Spectre IR (CHC1 ₃ )

OH ≈ 3600 cm ^"1 + associé OAC : 1724, 1252 cm ^"1 aromatique : 1611, 1585, 1498 cm ^"1 S0 ₂ : 1308, 1134 cm ^"1 EXEMPLE 95 : Acétate de 3-méthoxy llbêta-[9-[(4,4,5,5,5- pentafluoropentyl) sulfonyl] nonyl] estra-1,3,5(10)-triène- 17bêta-ol.

On ajoute 2,9 cm ³ d'eau à 1,05 g de phénol obtenu à l'exemple 94 en solution dans 3,9 cm ³ d'acétone, agite, ajoute 0,3 cm ³ de sulfate de méthyle et 0,83 cm ³ d'une solution aqueuse de soude 2N et agite 1 heure à température ambiante. On acidifie le milieu reactionnel avec 1 cm ³ d'acide chlorhy¬ drique 2N, verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore le solvant. Après chromatographie du résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7), on obtient 959 mg de produit attendu. Spectre IR (CHC1 ₃ ) C=0 : 1723 cm ^"1 aromatique : 1609, 1575, 1500 cm ^"1

EXEMPLE 96 : 3,17-diacëtate de llbéta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-penta- fluoropentyl) thio] pentyloxy] estra-1,3,5(10)-triène- 3,17bêta-diol.

A 200 mg de produit obtenu à l'exemple 71 en solution dans 2,5 cm ³ d'acétate d'isopropényle, on ajoute 0,1 cm ³ d'acide sulfurique concentré en solution dans 2,5 cm ³ d'acétate d'isopropényle. On chauffe à 97°C, distille lente¬ ment le mélange acétone/acétate d'isopropényle, ajoute de

nouveau la solution d'acide sulfurique et distille comme précédemment. On reprend le résidu dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait à l'éther. On sèche, évapore le solvant et obtient 510 mg de produit attendu utilisé tel quel pour l'exemple suivant.

EXEMPLE 97 : 3-hydroxy llbêta-[4-[5-[ (4,4,5,5,5-pentafluoro¬ pentyl) thio] pentyloxy] phényl] 16alpha-bromo-estra- 1,3,5(10)-triène-17-one.

Au produit obtenu à l'exemple 96 en solution dans 3 cm ³ d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte une solution comprenant 0,025 cm ³ de brome, 43 mg d'acétate de sodium et 5 cm ³ d'un mélange acide acétique-eau (40-1) . On agite 12 heures à température ambiante, ajoute une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, sèche, chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle cyclohexane 3-7) et obtient 20 mg de produit attendu. EXEMPLE 98 : 3-hydroxy llbêta-[4-[5-[(4,4,5,5,5-pentafluoro¬ pentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 16alpha-bromo-estra- 1,3,5(10)-triène-17-one. On opère comme à l'exemple 56 en utilisant au départ 120 mg de produit obtenu à l'exemple 97 et 100 mg d'acide méta¬ chloroperbenzoïque. On obtient 38 mg de produit attendu. Spectre IR (CHC1 ₃ ) C≈O : 1750 cm ^"1 OH : 3595 cm ^"1 aromatique : 1611, 1580, 1512, 1502 cm ^"1

S0 ₂ : 1305, 1133 cm ^"1

EXEMPLE 99 : llbéta-[4-[5-[ (4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfonyl] pentyloxy] phényl] 16alpha-bromo-estra-l,3,5(10)- triène-3,17bêta-diol.

En opérant comme au stade D de l'exemple 3 à partir du produit obtenu à l'exemple 98, on a obtenu le produit attendu. COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES :

On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :

- Produit de 1'exemple 5 50 mg

- Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) .. q.s. pour un comprimé terminé à 120 mg

Etude pharmacologique des produits de l'invention

1 - Etude de l'activité des produits de l'invention sur le récepteur estrogène de l'utérus de souris :

Des souris femelles impubères âgées de 18 à 21 jours sont sacrifiées, les utérus sont prélevés puis homogénéisés à 0°C à l'aide d'un Potter tefIon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10 mM, saccharose 0,25 M, HC1 pH 7,4 (1 g de tissu pour 25 ml de TS) . L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (209 000 g x 30 mn) à 0°C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 25°C pendant 5 heures avec une concen¬ tration constante (T) d'estradiol tritié en présence de concentration croissantes soit d'estradiol froid (0 - 1000.10 ^"9 M), soit du produit froid à tester (1 à 25 000 x 10 ^"9 M) . La concentration d'estradiol tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubât par la technique d'adsorp- tion au charbon-dextran. Calcul de 1'a finité relative de liaison (ARL) .

On trace les 2 courbes suivantes : pourcentage de l'hor¬ mone tritiée liée B/BO en fonction du logarithme de la concen- tration de l'hormone de référence froide ou en fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation suivante :

I ₅₀ = ιoo (B/BO + Bmin/BO)/2 soit I ₅₀ = 100 (1+Bmin/BO)/2 = 50 (1+Bmin/BO) .

BO = % de liaison de l'hormone tritiée liée en l'absence de tout produit froid.

B = % de l'hormone tritiée liée en présence d'une concentra- tion X de produit froid.

B min = % de l'hormone tritiée liée en présence d'un grand excès de l'hormone froide de référence (500 nM) .

Les intersections de la droit I ₅₀ et des courbes, permet¬ tent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison spécifique de l'hormone tritiée sur le récepteur.

L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est

déterminée par l'équation : ARL ≈ 100 (CH)/(CX) .

Produits Récepteur Oestrogène des exemples incubation 5H à 25°C

5 21,2

7 26,3

32 56 60 18,2

78 21,8

2 - Activité anti-proliférative des produits de l'invention sur la croissance de cellules tumorales mammaires MCF-7. Description du test : a) Culture cellulaire :

Les lignées MCF-7 sont maintenues en culture en milieu SVF (d'après 1) à 37°C en atmosphère humide contenant 5 % C0 ₂ . Les cellules à subconfluence sont récoltées par trypsination (trypsine 0,05 %, EDTA 0,02 %) puis rincées par centrifugation douce. Un échantillon des cellules en suspension est compté sur cellule de Malassez. b) Etude de la croissance :

Les cellules resuspendues dans du milieu DSE (d'après 1) sont ensemencées à raison de 50 000 cellules par puits dans des plaques multipuits (24 puits de 2,5 cm ² ). Vingt quatre heures après l'ensemencement (JO) , le produit à tester est ajouté au milieu en solution ethanolique (concentration finale en éthanol : 0,1 %), à la concentration de 10 ^"11 à 10~ ⁶ M, les puits contrôles recevant la même concentration en éthanol. Les milieux sont renouvelés toutes les 48 heures. En fin d'expé¬ rience (J7 à J9) , le milieu est aspiré et les cellules sont immédiatement fixées par 150 microlites de mêthanol afin de doser l'ADN. L'activité anti-proliférative des produits est évaluée par leur capacité à inhiber l'augmentation d'ADN. c) Dosage de l'ADN :

L'ADN est dosé par une méthode fluorimétrique utilisant

le DABA (Acide 3,5 diaminobenzόïque) (d'après 2) : 150 micro¬ litres de DABA sont ajoutés dans chaque puits ; les plaques sont alors incubées 45 mn à 56°C, puis 2 ml d'HCL IN sont ajoutés. La fluorescence est mesurée à l'aide d'un fluorimètre (longueur d'onde excitatrice : 408 nm, longueur d'onde d'émis¬ sion : 510 nm) .

La quantité d'ADN par puits est évaluée par rapport à une gamme étalon obtenue en traitant dans les mêmes conditions un standard d'ADN de thymus de veau. Résultats :

La concentration en nM qui inhibe de 50 % la croissance des cellules MCF ₇ (CI ₅₀ ) a été déterminée de la manière indi¬ quée ci-dessus : Résultats :

produit de l'exemple 1 produit de l'exemple 5 produit de l'exemple 7 produit de l'exemple 32 produit de l'exemple 60 produit de l'exemple 78 (1) Un milieu de base est préparé comme suit : Milieu MEM (Minimal Essential Médium) auquel sont ajoutés :

- acides aminés non essentiels (GIBCO) 1 %, - péni-strepto (pénicilline 100 U/ml, streptomycine 0,1 mg/ml) ,

- fungizone 0,1 %,

- glutamine 2 mM,

- bicarbonate de sodium 2,25 mg/ml. Le milieu SVF est composé de 95 % de milieu de base et

5 % de sérum de veau foetal.

Le milieu DSE est composé de 95 % de milieu de base, 5 % de sérum de veau foetal déstêroïdé sur charbon-dextran et

10" ¹⁰ M d'oestradiol. (2) Puzas et Goodman, Analytical Biochemistry, Vol 86, p. 50,

1978.