NEUE ISOCYANAT- UND ISOTHIOCYANAT-VERBINDUNGEN ZUR BEHANDLUNG VON

KREBS

BESCHREIBUNG:

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Isocyanat- und Isothiocyanat- Verbindungen, sie umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie die Verwendung davon zur Behandlung von Krebserkrankungen beim Menschen und Tier. Die neuen Isocyanat- und Isothiocyanat-Verbindungen zeichnen sich gegenüber den bekannten Isocyanat- und Isothiocyanat-Verbindungen durch eine verbesserte therapeutische Breite, d . h . durch geringere Nebenwirkungen bei hoher Antitumorwirkung, aus.

EINLEITUNG:

Aus dem Stand der Technik sind bereits verschiedene Isocyanat- und

Isothiocyanat-Verbindungen zur Verwendung in der Behandlung von

Krebserkrankungen bekannt.

Beispielsweise beschreibt die US 2006/241 1 78 die Behandlung von Lungenkrebs durch Verabreichung von Isothiocyanat-Konjugaten auf Basis von Phenyl-, Benzyl- und Alkyl-Isothiocyanaten sowie von Sulforaphan

(Sulforaphan) .

Auch die WO 1 994/1 9948 beschreibt die Verwendung von Sulforaphan- Isothiocyanat-Verbindungen zur Verwendung in der Behandlung von

Krebserkrankungen .

Aus der WO 2000/4901 3 sind Isothiocyanat-Verbindungen mit einem

heterocyclischen 5-Ring und deren Verwendung in der Behandlung von Krebs bekannt.

BESTÄTIGUNGSKOPIE Gegenstand der WO 2008/008954 sind weitere diverse Isothiocyanat- Verbindungen, insbesondere Isothiocyanat-Glucosinolate zur Verwendung in der Behandlung von Krebserkrankungen .

Die WO 2009/089889 beschreibt außerdem die zytotoxische Aktivität von

Glucomoringin :

Isothiocyanat-Verbindungen der Formel SCN- -X- -NCS sowie deren antikanzerogene Aktivität werden außerdem in der WO 2008/082692 beschrieben .

Die US 201 0/031 2000 betrifft darüber hinaus neue Isothiocyanat-Verbindungen mit einer Carboxyl-Gruppe (SCN) _m -A-B-(C0 ₂ H) _n ) sowie deren Verwendung als Arzneimittel allgemein .

Der Nachteil dieser bekannten Verbindungen ist insbesondere in der geringen Selektivität gegen Tumorzellen und damit geringeren Wirksamkeit bzw. höherer Nebenwirkungsrate zu sehen .

Keine dieser Druckschriften offenbart jedoch Isocyanat- oder

Isothiocyanatverbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.

Aus der WO 2009/004060 sind außerdem neue Triazenverbindungen bekannt, worin anstelle der Isocyanat- bzw. Isothiocyanat-Gruppe eine Triazen-Gruppe der allgemeinen Formel -N = N-NR, R ₂ an ein Grundgerüst gemäß der

allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung gebunden ist, sowie deren Verwendung in der Behandlung von Krebs. Ein Hinweis auf die Möglichkeit des Austauschs der Triazen-Gruppe gegen eine Isothiocyanat-Gruppe findet sich darin jedoch nicht.

Der Nachteil dieser bekannten Triazenverbindungen liegt in der schnellen Metabolisierung der Triazen-Gruppe und damit dem schnelleren Verlust der Tumorzellen-abtötenden Komponente. Um hier wirksame Blutspiegel zu erhalten, muss der Wirkstoff über einen längeren Zeitraum verabreicht werden oder sehr hohe Dosierungen gewählt werden . Hierdurch erhöht sich die Rate der Nebenwirkungen . Außerdem ist die Triazen-Gruppe sehr reaktiv und reagiert relativ unselektiv mit verschiedensten gesunden und kranken Zellbestandteilen .

AUFGABENSTELLUNG:

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit darin, neue wirksame zytostatische Verbindungen mit verringerter Toxizität und besserer Wirksamkeit zu finden, um sie für die Therapie beim Menschen oder beim Tier,

insbesondere zur Therapie der Krebserkrankungen beim Menschen zugänglich zu machen .

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfinder fanden neue Isocyanat- und Isothiocyanat-Verbindungen mit hoher zytostatischer Aktivität, deren Toxizität deutlich reduziert ist. Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der Formel ( 1 ) :

worin

Y ¹ = S oder O ist und worin

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ gleich oder verschieden sind, und jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus:

Wasserstoff,

Hydroxy,

Halogen,

Cyano,

Nitro,

Carboxyl,

Aminocarbonyl,

Sulfonsäurerest (-S0 ₃ H),

Aminosulfonyl,

gegebenenfalls substituiertem Alkyl,

gegebenenfalls substituiertem Alkoxy,

gegebenenfalls substituiertem Alkenyl,

gegebenenfalls substituiertem Aryl,

gegebenenfalls substituiertem Arylalkyl;

R ⁹ gegebenenfalls substituiertes geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkandiyl, gegebenenfalls substituiertes geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkendiyl, Aryl oder Heterocyclyi ist;

Z ¹ ausgewählt ist aus

Hydroxy (-OH) oder

st der Formel (-NR ¹⁰ R )

R ¹⁰ Wasserstoff ist und R ⁿ gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Hydroxyl ist, oder

R ^{1 1} Wasserstoff ist und R ¹⁰ gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Hydroxyl ist, oder

R ¹⁰ und R ⁿ jeweils Alkyl sind, worin mindestens eine der Alkylgruppen mindestens einen Substituenten aufweist, oder

R ¹⁰ und R ^{1 1} zusammen mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigen, gegebenenfalls substituierten 5 bis 8-gliedrigen Cyclus ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann; und worin

X ¹ aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus:

einer Einfachbindung

Carbonyl,

Schwefel,

Sauerstoff,

Sulfoxy,

Sulfonyl,

Azo, und

einem gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon,

Gegebenenfalls substituiertes Alkyl schließt im Rahmen der gesamten Erfindung, d. h . auch im Zusammenhang mit den übrigen Substituentengruppen (wobei wo angegeben, wie im Falle von R ⁰ und R ¹¹ , weitere Möglichkeiten eingeschlossen sein können), bevorzugt ein :

Geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welches mit Cycloalkyl substituiert ist, die gegebenenfalls jeweils bevorzugt 1 bis 3 Substituenten tragen können, die bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus: Hydroxy, Halogen und Cyano. Dabei schließt Halogen hier und im Rahmen der vorliegenden Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod, bevorzugt Fluor oder Chlor, ein . Des weiteren können ein oder mehrere, bevorzugter 1 bis 3 Kohlenstoffatome durch heteroanaloge Gruppen, die Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten, ersetzt sein. Dies bedeutet insbesondere, dass beispielsweise eine oder mehrere Methylengruppen in den Alkylresten durch NH, O oder S ersetzt sein können .

Beispiele von Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen schließen ein : eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe, eine i-Propylgruppe, eine n-Butylgruppe, eine i-Bu†ylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine t- Butylgruppe, eine n-Pen†ylgruppe, eine i-Pentylgruppe, eine sec-Pen†ylgruppe, eine †-Pentylgruppe, eine 2-Me†hylbu†ylgruppe, eine n-Hexylgruppe, eine 1 - Methylpentylgruppe, eine 2-Methylpentylgruppe, eine 3-Me†hylpen†ylgruppe, eine 4-Me†hylpen†ylgruppe, eine 1 -Ethylbutylgruppe, eine 2-E†hylbu†ylgruppe, eine 3-E†hylbu†ylgruppe, eine 1 , 1 -Dimethylbutylgruppe, eine 2, 2- Dimethylbutylgruppe, eine 3,3-Dime†hylbu†ylgruppe, eine 1 -Ethyl- 1 - methylpropylgruppe, eine n-Heptylgruppe, eine 1 -Methylhexylgruppe, eine 2- Methylhexylgruppe, eine 3-Me†hylhexylgruppe, eine 4-Me†hylhexylgruppe, eine 5-Methylhexylgruppe, eine 1 -Ethylpentylgruppe, eine 2-Ethylpentylgruppe, eine 3-E†hylpen†ylgruppe, eine 4-E†hylpen†ylgruppe, eine 1 , 1 -Dimethylpentylgruppe, eine 2, 2-Dime†hylpen†ylgruppe, eine 3,3-Dime†hylpen†ylgruppe, eine 4,4- Dimethylpentylgruppe, eine 1 -Propylbutylgruppe, eine n-Oc†ylgruppe, eine 1 - Methylheptylgruppe, eine 2-Me†hylhep†ylgruppe, eine 3-Me†hylhep†ylgruppe, eine 4-Me†hylhep†ylgruppe, eine 5-Me†hylhep†ylgruppe, eine 6- Methylheptylgruppe, eine 1 -Ethylhexylgruppe, eine 2-Ethylhexylgruppe, eine 3- Ethylhexylgruppe, eine 4-E†hylhexylgruppe, eine 5-E†hylhexylgruppe, eine 1 , 1 - Dimethylhexylgruppe, eine 2, 2-Dime†hylhexylgruppe, eine 3,3- Dimethylhexylgruppe, eine 4,4-Dime†hylhexylgruppe, eine 5, 5- Dimethylhexylgruppe, eine 1 -Propylpentylgruppe, eine 2-Propylpen†ylgruppe, usw. Bevorzugt sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl und n-Propyl . Am meisten bevorzugt ist Methyl .

Beispiele von Alkylgruppen, die durch Austausch mit einer oder mehreren heteroanalogen Gruppe, wie -O-, -S- oder -NH- hervorgehen sind bevorzugt solche, in denen eine oder mehrere Methylengruppen durch -O- unter Bildung einer Ethergruppe ersetzt sind, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2- Methoxyethylen usw. Erfindungsgemäß sind auch Polyethergruppen von der Definition von Alkyl umfasst.

Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen schließen bevorzugt ein: eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Cycloheptylgruppe, eine Cyclooctylgruppe usw. ein . Bevorzugt sind eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe und eine Cyclohexylgruppe. Heterocyclische Alkylreste, die durch Austausch von Methylen durch Heteroanaloge Gruppen aus Cycloalkyl gebildet werden, sind beispielsweise 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Reste, wie Tetrahydrofuryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Tetrahydropyranyl, welche gegebenenfalls mit aromatischen Ringen kondensiert sein können, etc .

Insbesondere schließen Beispiele eines mit Halogen substituierten linearen oder verzweigten Alkylrestes mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ein:

eine Fluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Chlormethylgruppe, eine Dichlormethylgruppe, eine Trichlormethylgruppe, eine Brommethylgruppe, eine Dibrommethylgruppe, eine Tribrommethylgruppe, eine 1 -Fluorethylgruppe, eine 1 -Chlorethylgruppe, eine 1 -Bromethylgruppe, eine 2-Fluorethylgruppe, eine 2-Chlorethylgruppe, eine 2-Bromethylgruppe, eine 1 ,2-Difluorethylgruppe, eine 1 , 2-Dichlorethylgruppe, eine 1 , 2- Dibromethylgruppe, eine 2, 2,2-Trifluorethylgruppe, eine Heptafluorethylgruppe, eine 1 -Fluorpropylgruppe, eine 1 -Chlorpropylgruppe, eine 1 - Brompropylgruppe, eine 2-Fluorpropylgruppe, eine 2-Chlorpropylgruppe, eine 2-Brompropylgruppe, eine 3-Fluorpropylgruppe, eine 3-Chlorpropylgruppe, eine 3-Brompropylgruppe, eine 1 , 2-Difluorpropylgruppe, eine 1 , 2- Dichlorpropylgruppe, eine 1 , 2-Dibrompropylgruppe, eine 2, 3- Difluorpropylgruppe, eine 2, 3-Dichlorpropylgruppe, eine 2,3- Dibrompropylgruppe, eine 3, 3, 3-Trifluorpropylgruppe, eine 2, 2,3, 3, 3- Pentafluorpropylgruppe, eine 2-Fluorbutylgruppe, eine 2-Chlorbutylgruppe, eine 2-Brombutylgruppe, eine 4-Fluorbutylgruppe, eine 4-Chlorbutylgruppe, eine 4-Brombutylgruppe, eine 4,4,4-Trifluorbutylgruppe, eine 2, 2, 3, 3,4,4,4- Heptafluorbutylgruppe, eine Perfluorbutylgruppe, eine 2-Fluorpentylgruppe, eine 2-Chlorpentylgruppe, eine 2-Brompentylgruppe, eine 5-Fluorpentylgruppe, eine 5-Chlorpentylgruppe, eine 5-Brompentylgruppe, eine

Perfluorpentylgruppe, eine 2-Fluorhexylgruppe, eine 2-Chlorhexylgruppe, eine 2-Bromhexylgruppe, eine 6-Fluorhexylgruppe, eine 6-Chlorhexylgruppe, eine 6- Bromhexylgruppe, eine Perfluorhexylgruppe, eine 2-Fluorheptylgruppe, eine 2- Chlorheptylgruppe, eine 2-Bromheptylgruppe, eine 7-Fluorheptylgruppe, eine 7-Chlorheptylgruppe, eine 7-Bromheptylgruppe, eine Perfluorheptylgruppe, usw. Beispiele eines mit Hydroxy substituierten Alkylrestes schließen die oben genanten Alkylreste ein, die 1 bis 3 Hydroxylreste aufweisen, wie zum Beispiel Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl etc .

Gegebenenfalls substituiertes Alkenyl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein :

Geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und Cycloalkenyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, wie Hydroxy, Halogen oder Alkoxy. Beispiele schließen ist ein : Vinyl, 1 -Methylvinyl, Allyl, 1 -Butenyl, Isopropenyl, Cyclopropenyi, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl . Bevorzugt sind Vinyl oder Allyl .

Gegebenenfalls substituiertes Aryl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein :

Aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 1 4 Kohlenstoffatomen (wobei die Kohlenstoffatome der Substituenten nicht mitgezählt sind) und 5- bis 1 0- gliedrige aromatische heterocyclische Reste mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O, N, welche mono- oder bicyclisch sein können und die durch bevorzugt 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Cyano, Alkyl, Acyl und Alkoxy substituiert sein können . Dabei kann bezüglich der Definition von Alkyl und Halogen auf die vorstehenden Definitionen bzw. Beispiele verwiesen werden .

Alkoxy als Substituent von Aryl schließt hier und im folgenden beispielsweise ein : Ein vorstehend genannter Alkylrest, der über ein Sauerstoffatom an Aryl gebunden ist, wie ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n- Propyloxygruppe, eine i-Propyloxygruppe, eine n-Butyloxygruppe, eine i- Butyloxygruppe, eine sec-Butyloxygruppe, eine t-Butyloxygruppe, eine n- Pentyloxygruppe, eine i-Pentyloxygruppe, eine sec-Pentyloxygruppe, eine t- Pentyloxygruppe, eine 2-fvlethylbutoxygrupe, eine n-Hexyloxygruppe, eine i- Hexyloxygruppe, eine t-Hexyloxygruppe, eine sec-Hexyloxygruppe, eine 2- Methylpentyloxygruppe, eine 3-Methylpentyloxygruppe, eine 1 - Ethylbutyloxygruppe, eine 2-Ethylbutyloxygruppe, eine 1 , 1 - Dimethylbutyloxygruppe, eine 2, 2-Dimethylbutyloxygruppe, eine 3, 3- Dimethylbutyloxygruppe, eine 1 -Ethyl- 1 -methylpropyloxygruppe, usw. ein . Bevorzugt sind eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine n- Propyloxygruppe, eine i-Propyloxygruppe, eine n-Butyloxygruppe, eine i- Butyloxygruppe, eine sec-Butyloxygruppe, eine t-Butyloxygruppe, usw..

Acyl als Substituent von Aryl schließt hier und im folgenden ein : aliphatisches Acyl, aromatisches Acyl, wie C l bis C6 Alkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, usw. sowie C6 bis C I O Aroyl, wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, usw..

Aromatische Kohlenwasserstoffreste mit 6 bis 1 4 Kohlenstoffatomen schließen beispielweise ein: Phenyl, Naphthyl, Phenanthrenyl und Anthracenyl, die gegebenenfalls substituiert sein können. Bevorzugt ist Phenyl .

Heteroaromatische Reste schließen beispielsweise ein: Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl . 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen wie z. B. Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl sind bevorzugt.

Gegebenenfalls substituiertes Arylalkyl schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein:

Geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie oben beschrieben, welches mit Aryl, wie oben beschrieben, substituiert ist. Bevorzugtes Arylalkyl ist Benzyl.

Zusätzlich stellt Aminocarbonyl im Rahmen der gesamten Erfindung bevorzugt Carbamoyl (H ₂ NCO-) oder Mono- oder Dialkylaminocarbonyl (H(Alkyl)NCO- oder (Alkyl) ₂ NCO-) dar, worin hinsichtlich der Definition von Alkyl auf die oben stehenden Erläuterungen verwiesen werden kann und auch gegebenenfalls substituiertes Alkyl einschließt.

Des weiteren stellt Aminosulfonyl im Rahmen der gesamten Erfindung insbesondere Sulfamoyl (H ₂ N-S0 ₂ -) oder Mono- oder Dialkylaminosulfonyl (Alkyl) ₂ N-S0 ₂ dar, worin hinsichtlich der Definition von Alkyl auf die oben stehenden Erläuterungen verwiesen werden kann und auch gegebenenfalls substituiertes Alkyl einschließt.

Gegebenenfalls substituiertes Alkoxy schließt oben erwähntes als Substituent von Aryl exemplifiziertes Alkoxy ein, welches gegebenenfalls durch bevorzugt 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, welche bevorzugt ausgewählt werden aus der Gruppe von Halogen, Hydroxy und Cyano.

Bevorzugt werden R\ R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ ausgewählt aus:

Wasserstoff,

Hydroxy,

Halogen,

Cyano,

Nitro,

Carboxyl,

Aminocarbonyl,

Sulfonsäure (-S0 ₃ H),

Aminosulfonyl,

gegebenenfalls substituiertem Alkyl, und

gegebenenfalls substituiertem Alkoxy.

Bevorzugter werden R\ R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ ausgewählt aus :

Wasserstoff,

Hydroxy,

Halogen, und

gegebenenfalls substituiertem Alkoxy.

Bevorzugt stellen wenigstens 6, bevorzugter wenigstens 7 der Reste R\ R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ Wasserstoff dar. Am meisten bevorzugt stellen alle Reste R\ R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ Wasserstoff dar.

R ⁹ ist in der allgemeinen Formel ( 1 ) gegebenenfalls substituiertes geradkettiges, verzweigtes (verzweigtkettiges) oder cyclisches Alkandiyl, gegebenenfalls substituiertes geradkettiges, verzweigtes (verzweigtkettiges) oder cyclisches Alkendiyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl .

Gegebenenfalls substituiertes Alkandiyl ist bevorzugt ein zweiwertiger geradkettiger oder verzweigter Alkandiylrest mit 1 bis 7 bevorzugt 1 bis 6, noch bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten tragen kann, welche aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Halogen und Cyano besteht. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylen, 1 , 2-Ethandiyl, Ethan- 1 , 1 -diyl, 1 , 3-Propylen, Propan- 1 , 1 -diyl, Propan- 1 , 2-diyl, Propan-2, 2-diyl, 1 ,4-Butylen, Butan- 1 , 2-diyl, Butan- 1 ,3-diyl, Bu†an-2, 3-diyl, Pentan- 1 ,5-diyl, Pentan-2,4-diyl, 3-Methyl-pentan-2,4-diyl und Hexan- 1 ,6-diyl . Einen bevorzugten, substituierten Alkandiyl-Rest stellt ein hydroxysubstituierter Alkandiylrest dar.

Weiterhin bevorzugt ist der Alkandiylrest ein cyclischer Alkandiylrest mit 3 bis 8, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen wie vorstehend im Zusammenhang mit gegebenenfalls substituiertem Alkyl definiert. Hinsichtlich der bevorzugten cyclischen Alkandiylreste kann auf die vorstehende Nennung bevorzugter Cycloalkylreste verwiesen werden .

Gegebenenfalls substituiertes Alkendiyl ist bevorzugt ein zweiwertiger geradkettiger oder verzweigter Alkendiylrest mit 2 bis 7, bevorzugter 2 bis 6, noch bevorzugter 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten tragen kann, welche aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Halogen und Cyano besteht. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethen- 1 , 1 -diyl, Ethen- 1 , 2-diyl, Propen- 1 , 1 -diyl, Propen- 1 ,2-diyl, Propen- 1 , 3-diyl, But- 1 -en- 1 ,4-diyl, But- 1 -en- 1 ,3-diyl, But-2-en- l ,4-diyl, Buta- 1 , 3- dien- 1 , 4-diyl, Pent-2-en- l ,5-diyl, Hex-3-en- l ,6-diyl und Hexa-2,4-dien- l ,6-diyl .

Weiterhin bevorzugt ist der Alkendiylrest ein cyclischer Alkendiylrest mit 4 bis 8, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen .

Bezüglich der Definition von gegebenenfalls substituiertem Aryl als Substituent für R ⁹ wird auf die vorstehende Definition von gegebenenfalls substituertem Aryl verwiesen. Gegebenenfalls substituiertes Heterocyciyi schließt im gesamten Rahmen der Erfindung bevorzugt ein :

Aliphatische, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische 5 bis 8 gliedrige cyclische Reste, die 1 bis 3, bevorzugt 1 bis 2 Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S aufweisen, und die gegebenenfalls bevorzugt durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, wobei bezüglich möglicher Substituenten auf die Definition der möglichen Substituenten von Alkyl verwiesen werden kann . Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste, wie Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydro-thiophen-2-yl, Tetrahydro-thiophen-3-yl, Pyrrolidin- 1 -yl , Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Morpholin- 1 -yl, Morpholin-2-yl, Morpholin-3-yl, Piperidin- 1 -yl, Piperidin-2-yl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, Piperazin- 1 -yl, Piperazin-2-yl, Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, etc . , welche gegebenenfalls mit aromatischen Ringen kondensiert sein können, etc .

Außerdem schließt gegebenenfalls substituiertes Heterocyciyi im gesamten Rahmen der Erfindung heteroaromatische Kohlenwasserstoffreste mit 4 bis 9 Ring-Kohlenstoffatomen, die zusätzlich bevorzugt 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome aus der Reihe S, O, N im Ring aufweisen, und die somit bevorzugt 5- bis 1 2-gliedrige heteroaromatische Reste bilden, welche bevorzugt monocyclisch aber auch bicyclisch sein können. Bevorzugte aromatische heterocyclische Reste schließen ein : Pyridinyl, wie Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl und Pyridin-4-yl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl . 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterocyclen wie z. B . Pyridinyl, inbesondere Pyridin-2-yl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl sind bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Heterocyclyl-Reste können durch bevorzugt 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt beispielsweise aus Hydroxy, Halogen, wie vorstehend definiert, Cyano, Amino, wie nachstehend definiert, Mercapto, Alkyl, wie vorstehend definiert, Acyl, wie nachstehend definiert, und Alkoxy, wie vorstehend definiert, Aryloxy, wie vorstehend definiert, Heterocyclyloxy, wie vorstehend definiert, Aryl, wie vorstehend definiert, Heterocyclyl, wie hier definiert, substituiert sein .

Heterocyclyl schließt bevorzugt ein : Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl oder Tetrahydropyranyl, Pyridinyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl, Indolizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Benzo[b]furyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxazolinyl . 5- oder 6-gliedrige Heterocyclen wie z. B . Morpholinyl sowie aromatische Heterocyclen wie z. B. Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furanyl, Thienyl sowie Chinolyl und Isochinolyl sind bevorzugt. Bevorzugt sind Morpholinyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Furanyl . Besonders bevorzugtes Heterocyclyl schließt ein : Morpholinyl, Pyridyl, wie Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-4-yl, Pyrimidinyl, wie Pyrimidin-2-yl und Pyrimidin-5-yl, Pyrazin-2-yl, Thienyl, wie Thien- 2-yl und Thien-3-yl sowie Furanyl, wie Furan-2-yl und Furan-3-yl .

R ⁹ ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt Alkandiyl, bevorzugter Alkandiyl mit 1 , 2 und 3 Kohlenstoffatomen, entsprechend Methylen (-CH ₂ -), 1 , 2-E†handiyl (-CH ₂ CH ₂ -), 1 , 2-lsopropandiyl (-CH ₂ -C(CH ₃ )H- bzw. -C(CH ₃ )H-CH ₂ -) oder 1 , 3-Propandiyl (-CH ₂ CH ₂ CH ₂ -). Bevorzugt ist R ⁹ 1 , 2- Ethandiyl (-CH ₂ CH ₂ -), 1 , 3-Propandiyl oder 1 , 2-lsoprandiyl .

In der allgemeinen Formel ( 1 ) wird X ¹ aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus:

einer Einfachbindung

Carbonyl (-CO-),

Schwefel (-S-),

Sauerstoff (-0-),

Sulfoxy (-SO-),

Sulfonyl (-SOH,

Azo (-N = N-), und

einem gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen . Ein gegebenenfalls substituierter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen für X ¹ schließt im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein: gegebenenfalls substituiertes Alkandiyl, wie oben definiert, gegebenenfalls substituiertes Alkendiyl, wie oben definiert, und Alkindiyl ein . Bevorzugt ist X ¹ Alkandiyl, Alkendiyl oder Alkindiyl mit bis zu 4, bevorzugter mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylen (-CH ₂ -), welcher gegebenenfalls durch Hydroxyl substituiert sein kann (wie zum Beispiel -CH(OH)-) .

Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel ( 1 ) in denen X ¹ Carbonyl (-CO-) ist.

In der allgemeinen Formel ( 1 ) hat Y ¹ die Bedeutung von S unter Bildung einer Isothiocyanatgruppe (-NCS) oder O unter Bildung einer Isocyanatgruppe (- NCO) . Bevorzugt ist die Isothiocyanatgruppe mit Y' = S.

In der allgemeinen Formel ( 1 ) hat Z ¹ die Bedeutung von Hydroxy (-OH) oder einem Rest der Formel -NR ¹⁰ R ⁿ .

Darin werden die Substituenten R ¹⁰ und R ⁿ im Rahmen der vorliegenden Erfindung unter den folgenden Alternativen ausgewählt:

1 ) R ^{1 0} ist Wasserstoff und R ⁿ ist gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Hydroxyl, oder

R' ¹ ist Wasserstoff und R ¹⁰ ist gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Hydroxyl .

Die unter 1 ) genannten Alternativen sind an sich äquivalent. Sie entsprechen dem Fall, worin ein Substituent von R ¹⁰ oder R ¹¹ Wasserstoff und der jeweils andere Substituent gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Hydroxyl ist.

2) R ^{1 0} und R ^{1 1} sind jeweils Alkyl, worin mindestens eine der Alkylgruppen mindestens einen Substituenten aufweist, R ¹⁰ und R ^{1 1} also substituiertes Alkyl sind, oder 3) R ^{1 0} und R ^{1 1} bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an dass sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5 bis 8-gliedrigen Cyclus aus, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann .

Alternative 1 ) :

Vorstehend genannte Alternative 1 ) ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine bevorzugte Alternative. Noch bevorzugter ist im Rahmen dieser Alternative :

R ^{1 0} Wasserstoff, und R ⁿ ist substituiertes Alkyl, oder

R ⁿ Wasserstoff, und R ^{1 0} ist substituiertes Alkyl .

Alkyl schließt dabei geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8, bevorzugt 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welches mit Cycloalkyl substituiert ist, ein . Hinsichtlich möglicher Beispiele von Alkyl kann auf die oben genannten Beispiele verwiesen werden. Besonders bevorzugt ist Alkyl hier eine C l bis C6, bevorzugt C l bis C5 Alkylgruppe, welche verzweigt oder geradkettig sein kann, wie insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, 2- Methylpropan, Butyl, wie n-Butyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, Pentyl, wie n- Pentyl, oder n-Hexyl . Besagte Alkylgruppen sind dabei mit mindestens einem Substituenten substituiert. Bevorzugte Substituenten an Alkyl sind polare funktionelle Gruppen, welche ein oder mehrere Heteroatome enthalten, welche bevorzugt ausgewählt werden aus: N, O, S, Halogen, wie Cl, F, Br und I . Substituenten an Alkyl schließen in der Definition von R ¹⁰ und R ⁿ insbesondere ein :

Eine Gruppe der Formel :

— X ² -R

, worin

X ² ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus :

Carbonyl,

Sulfoxy, und Sulfonyl, und

R' ² ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus:

Hydroxy,

gegebenenfalls substituiertem Amino, und

gegebenenfalls substituiertem Alkoxy.

Bevorzugt ist X ² dabei Carbonyl und R ¹² ist Hydroxy.

Wenn R ^{1 2} Hydroxy ist, ergibt sich dabei für die Substituentengruppe -X ² R ^{1 2} = Carboxy. Wenn R ^{1 2} gegebenenfalls substituiertes Amino ist, ergibt sich dabei beispielsweise für die Substituentengruppe -X ² R ^{1 2} = -CONH ₂ , also Carbamoyl im Falle von R ^{1 2} = Amino, oder -X R ^{1 2} = Mono- oder Dialkylaminocarbonyl im Falle R ¹² = Alkylamino oder Dialkylamino. Wenn R ¹² gegebenenfalls substituiertes Alkoxy ist, ergibt sich dabei beispielsweise für die Substituentengruppe -X ² R ^{1 2} = Alkoxycarbonyl im Falle von R ¹² = Alkoxy, also eine Estergruppe. Bevorzugt weisen Substituenten für Alkyl in der Definition von R ¹⁰ und R ^{1 1} mindestens eine Gruppe, bevorzugt eine oder zwei Gruppen der Formel -X ² R ^{1 2} auf .

Weitere bevorzugte Substituenten an Alkyl in der Definition von R ^{1 0} und R ^{1 1} schließen neben der bevorzugt vorhandenen Gruppe -X ² R ^{1 2} folgende Substituenten ein :

Guanidino,

Thiol (-SH),

Alkylthio, wie insbesondere Methylthio,

Amino (-NH ₂ )

Mono- oder Dialkylamino,

Acylamino, worin Acyl insbesondere wie oben definiert ist, gesättige, ungesättigte oder aromatische, mono- oder bicyclische, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste, wie beispielsweise vorstehend erwähnte gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Reste, bevorzugt Imidazolyl, wie lmidazol-5-yl, l H-lndolyl, wie 1 H-lndol-3-yl,

gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie oben beschrieben. insbesondere Phenyl, Hydroxyphenyl, wie 4-Hydroxyphenyl,

Alkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl,

Hydroxyl,

Alkoxy, wie vorstehend beschrieben .

Alkyl in der Definition von R ¹⁰ und R ⁿ weist bevorzugt ein oder zwei Substituenten auf, wovon bevorzugt mindestens ein Substituent die Gruppe -X ² R ^{1 2} darstellt.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorstehend erwähnten Alternative 1 ) ist:

R ^{1 0} Wasserstoff und R ^{1 1} ein Rest A einer Verbindung der Formel H ₂ N-A oder R ^{1 1} ist Wasserstoff und R ¹⁰ ein Rest A einer Verbindung der Formel

H ₂ N-A, worin

A jeweils ein Rest ist der sich formal durch Abspaltung einer Aminogruppe (-NH ₂ ) aus einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure, einem natürlichen oder synthetischen Aminosäurederivat oder einer

Polyaminosäure oder einem Polyaminosäurederivat ableitet.

Zur Veranschaulichung :

Ist die Aminosäure H ₂ N-A beispielsweise Glycin :

, so ist A = R ¹⁰ oder R ⁿ ein Rest der Formel :

Bevorzugter sind erfindungsgemäße Verbindungen, worin A der Rest ist, der sich formal durch Abspaltung der Aminogruppe aus einer Aminosäure oder einem Aminosäurederivat ableitet (Zur Klarstellung : Die formale Abspaltung der Aminogruppe aus einer Aminosäure meint nicht die Abspaltung einer

Aminogruppe aus einer eventuell vorhandenen Amidgruppe (H ₂ N-CO-), sondern einer Aminogruppe, welche an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, dass außer H oder C keine weiteren Substituenten trägt. Also der entsprechende durch Abspaltung einer Aminogruppe aus Asparagin hervorgehende Rest R ¹⁰ oder R ^{1 1} wäre:

Pfeil symbolisiert die Bindungsstelle) und nicht:

(der Pfeil symbolisiert die Bindungsstelle))

Noch bevorzugter geht der Rest A aus der Abspaltung einer H ₂ N-Gruppe aus der Gruppe der folgenden Aminosäuren hervor:

Alanin, entsprechend dem Fall, worin R ^{1 0} oder R ^{1 1} Ethyl, substituiert mit

Carboxy, ist,

Arginin (weniger bevorzugt), entsprechend dem Fall, worin R ¹⁰ oder R ^{1 1} Butyl, substituiert mit Carboxy und Guanidino, ist,

Asparagin, entsprechend dem Fall, worin R ¹⁰ oder R ^{1 1} Ethyl, substituiert mit Aminocarbonyl (Carbamoyl) und Carboxy, ist,

Asparaginsäure, entsprechend dem Fall, worin R ¹⁰ oder R ^{1 1} Ethyl, substituiert mit zwei Carboxygruppen, ist,

Cystein (weniger bevorzugt), entsprechend dem Fall, worin R ¹⁰ oder R ^{1 1} Ethyl, substituiert mit Thio (-SH) und Carboxy, ist,

Glutamin, entsprechend dem Fall, worin R ^{1 0} oder R' ¹ Propyl, substituiert mit Aminocarbonyl (Carbamoyl) und Carboxy, ist,

Glutaminsäure, entsprechend dem Fall, worin R ^{1 0} oder R ^{1 1} Propyl, substituiert mit zwei Carboxygruppen, ist,

Glycin, entsprechend dem Fall, worin R ^{1 0} oder R ^{1 1} Methyl, substituiert mit Carboxy, ist, Histidin, entsprechend dem Fall, worin '° oder R ^{1 1} Ethyl, substituiert mit Carboxy und Imidazolyl, ist,

Isoleucin, entsprechend dem Fall, worin R ¹⁰ oder R" 2-Methylbutyl, substituiert mit Carboxy, ist,

Leucin, entsprechend dem Fall, worin R ¹⁰ oder R ^{1 1} 3-Methylbutyl, substituiert mit Carboxy, ist,

Lysin, entsprechend dem Fall, worin R ^{1 0} oder R' ¹ n-Pentyl, substituiert mit Carboxy und Amino, ist, wobei die Bindung über die zur Carboxyigruppe nachbarständige Aminogruppe :

(Pfeil zeigt auf den Bindungsstrich bzw. die

Bindungsstelle) oder über die endständige Aminogruppe erfolgen kann :

(Pfeil zeigt auf den Bindungsstrich bzw. die Bindungsstelle), die entsprechenden Verbindungen der Formel ( 1 ) also wie folgt aussehen :

bzw. (dies gilt analog für andere basische Aminosäuren mit mehr als einer Aminogruppe),

Methionin, entsprechend dem Fall, worin ^{1 0} oder R ⁿ n-Propyl,

substituiert mit Carboxy und Methylthio, ist,

Phenylalanin, entsprechend dem Fall, worin R ¹⁰ oder R ^{1 1} Ethyl, substituiert mit Carboxy und Phenyl, ist,

Serin, entsprechend dem Fall, worin R ^{1 0} oder R ⁿ Ethyl, substituiert mit Carboxy und Hydroxy, ist,

Threonin, entsprechend dem Fall, worin R ¹⁰ oder R ^{1 1} n-Propyl, substituiert mit Carboxy und Hydroxy, ist,

Tryptophan, entsprechend dem Fall, worin R ¹⁰ oder R ^{1 1} Ethyl, substituiert mit Carboxy und Indolyl, ist,

Tyrosin, entsprechend dem Fall, worin R ¹⁰ oder R ^{1 1} Ethyl, substituiert mit Carboxy und Hydroxyphenyl, ist, und

Valin, entsprechend dem Fall, worin R ¹⁰ oder R ⁿ 2-Methylpropyl ist, substituiert mit Carboxy, ist,

oder Derivate, wie insbesondere Ester oder Amide davon, entsprechend dem Fall, worin R ¹² Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Amino ist, oder

Derivate oder Polyaminosäuren davon, welche durch peptidische Verknüpfung mit einer oder mehreren weiteren Aminosäuren an die vorstehend oder nachstehend genannten Aminosäuren hervorgehen.

Weitere Aminosäure-Verbindungen bzw. Derivate davon, aus denen formal durch Abspaltung einer Aminogruppe ein Rest R ¹⁰ oder R ^{1 1} resultiert schließen ein: Kreatin (weniger bevorzugt), Kreatinin, Taurin, oder Derivate oder Polyaminosöuren davon, welche durch peptidische Verknüpfung mit einer oder mehreren weiteren Aminosäuren an die vorstehend oder nachstehend

genannten Aminosäuren hervorgehen. Weiterhin sind auch sogenannte Nicht- Proteinogene Aminosäuren eingeschlossen, wie zum Beispiel: 4- Aminobuttersäure (GABA), L-Homoserin (2-Amino-4-hydroxybuttersäure), Ornithin (2,5-Diaminovaleriansäure), L-( + )-Citrullin (N5-(Aminocarbonyl)-L-ornithin), 5- Hydroxytryptophan (5-HTP), ß-Alanin (3-Aminopropionsäure), ß-Methylamino- Alanin, D-Valin, D-Alanin, D-Glutaminsäure und 2,6-Diaminopimelinsäure.

Die Derivate der vorstehend genannten Aminosäure-Verbindungen H ₂ N-A sind insbesondere solche, die durch Austausch eines Wasserstoffatoms gegen eine Hydroxylfunktion hervorgegangen sind .

Sehr bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, worin der Rest A sich formal durch Abspaltung der H ₂ N-Gruppe aus der Gruppe der Aminosäuren Glycin und dessen Derivate und Histidin und dessen Derivaten ableitet.

Am meisten bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, worin der Rest A sich durch Abspaltung der H ₂ N-Gruppe aus der Gruppe der folgenden

Aminosäuren oder Aminosäurederivate ableitet:

Glycin :

Glycinamid :

(2-Amino-acetamid), entsprechend R ^{1 0} oder R ^{1 1} = Glycinethylester: (Amino-essigsäureethylester), entsprechend R ¹⁰ oder R ⁿ =

Histidin :

entsprechend R ¹⁰ oder R ^{1 1}

oder das Histidinamid: (2-Amino-3-( l H-imidazol-4-yl)-propionamid),

entsprechend R ¹⁰ oder R ^{1 1} = Mit Ausnahme des Glycins weisen alle Aminosäuren asymmetrische

Kohlenstoffatome auf . Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R ^{1 0} oder R ^{1 1} ein Rest A ist, welcher formal durch Abspaltung einer Aminogruppe aus einer natürlichen Aminosäure hervorgeht, weist daher die natürliche

Konfiguration (L-Konfiguration) der Aminosäure auf . Dies gilt auch für die

Verbindungen, die sich formal durch Abspaltung einer Aminogruppe aus einem Aminosäurederivat, einer Polyaminosäuren und Polyaminosäurederivaten .

Erfindungsgemäß ist jedoch auch der Fall eingeschlossen, in denen die

Aminosäuren die nicht-natürliche D-Konfiguration, wie D-Alanin, D- Glutaminsäure etc . aufweisen .

Erfindungsgemäß sind die Verbindungen, worin die Aminosäuren H ₂ N-A die L- Konfiguration aufweisen, bzw. worin R ^{1 0} oder R ^{1 1} den Rest A einer solchen Aminosäure darstellen, und solche Verbindungen bevorzugt, worin sich die zugrundeliegenden Aminosäurederivate, die Polyaminosäuren und die

Polyaminosäurederivate von Aminosäuren H ₂ N-A ableiten, die die L.Konfiguration aufweisen.

Im Hinblick auf ihre bessere Wasserlöslichkeit sind des weiteren Verbindungen bevorzugt, bei denen der Rest R ¹⁰ oder R ⁿ formal durch Abspaltung einer NH ₂ - Gruppe aus einer sauren Aminosäure mit mindestens zwei Carboxylgruppen wie Asparaginsäure, Glutaminsäure hervorgeht. Auch die Verwendung von

Hydroxyl-gruppen-enthaltenden Aminosäuren wie beispielsweise Threonin kann unter diesem Aspekt bevorzugt sein .

Alternative 2:

In vorstehend erwähnter Alternative 2), worin R ¹⁰ und R ^{1 1} jeweils Alkyl sind, worin mindestens eine der Alkylgruppen mindestens einen, bevorzugt ein oder zwei Substituenten aufweist, kann hinsichtlich der Definitionen bzw. Beispiele für Alkyl zu den oben in Alternative 1 ) angegebenen verwiesen werden . Substituenten an Alkyl schließen somit vorstehende für „gegebenenfalls substituiertes Alkyl" gegebene Beispiele ein, wie Hydroxy, Halogen und Cyano. Zusätzlich schließen mögliche Substituenten von Alkyl in der Alternative 2) auch die für R ^{1 0} und R ^{1 1} in vorstehend beschriebener Alternative 1 ) gegebenen Beispiele ein, wie Guanidino,

Thiol (-SH),

Alkylthio, wie insbesondere Methylthio,

Amino (-NH ₂ )

Mono- oder Dialkylamino,

Acylamino, worin Acyl insbesondere wie oben definiert ist, gesättigte, ungesättigte oder aromatische, mono- oder bicyclische, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Reste, wie beispielsweise vorstehend erwähnte gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Reste, bevorzugt Imidazolyl, wie lmidazol-5-yl, 1 H-Indolyl, wie 1 H-lndol-3-yl,

gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie oben beschrieben, insbesondere Phenyl, Hydroxyphenyl, wie 4-Hydroxyphenyl, Alkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl,

Hydroxy,

Alkoxy, wie vorstehend beschrieben, und

eine Gruppe der Formel :

_v2_ _R ¹²

, worin X ² und R ^{1 2} wie oben definiert sind,

sowie insbesondere die Reste, welche formal aus der Abspaltung der NH ₂ - Gruppe aus den Aminosäuren NH ₂ -A resultieren.

Alternative 3) :

In vorstehend erwähnter Alternative 3), worin R ¹⁰ und R ^{1 1} zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten 5 bis 8-gliedrigen Cyclus ausbilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, schließen mögliche Ringsysteme, die aus R ¹⁰ und R ^{1 1} und dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bestehen, bevorzugt 5- oder 6-gliedrige, gegebenenfalls substituierte Ringe ein, wie Piperidin- 1 -yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Pyrrolidin- 1 -yl, Oxazolidin-3-yl, Thiazolidin-3-yl, 2-Carboxyl-pyrrolidin- l -yl (Prolyl), 3- oder 4-Hydoxy-carboxyl-pyrrolidin- l -yl (3- oder 4-Hydroxy-prolyl) etc . Besonders bevorzugt sind hier Prolyl bzw. Hydroxy-prolyl .

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Verbindungen bevorzugt, worin Z ¹ die Bedeutung von Hydroxy (-OH) aufweist, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, wie insbesondere Natrium, Kalium oder Calciumsalze, bevorzugt.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Isocyanat- und Isothiocyanat- Verbindungen sind solche, worin \ R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ jeweils

Wasserstoff sind .

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Isocyanat- und Isothiocyanat- Verbindungen sind solche, worin X' Carbonyl ist.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Isocyanat- und Isothiocyanat- Verbindungen sind solche, worin R ⁹ ein lineares, verzweigtes oder cyclisches Alkandiyl, bevorzugt lineares Alkandiyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt Methylen (-CH ₂ -) oder Ethan- 1 , 2-diyl oder 1 , 3-Propandiyl oder 1 , 2-lsopropandiyl ist.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Isocyanat- und Isothiocyanat- Verbindungen sind solche, worin Z ¹ Hydroxy ist.

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Isocyanat- und Isothiocyanat- Verbindungen sind solche, worin die Reste am Phenylenrest para zueinander stehen .

Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Isocyanat- und Isothiocyanat- Verbindungen sind solche, worin die Reste

X ¹ und der Rest am Phenylenrest para zueinander stehen .

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Verbindungen der Formel (2) :

(2) .

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Verbindungen der Formeln ( 1 ) oder (2), worin

Y ¹ = S oder O ist,

R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ jeweils Wasserstoff sind,

R ⁹ geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkandiyl ist,

Z ¹ Hydroxy oder ein Rest der Formel -NR ^{1 0} R ist, worin

R ¹⁰ Wasserstoff ist und R ⁿ ein Rest A einer Verbindung der Formel H ₂ N-A oder R ^{1 1} Wasserstoff ist und R ^{1 0} ein Rest A einer Verbindung der Formel H ₂ N-A ist, worin

A jeweils ein Rest ist der sich durch Abspaltung der Aminogruppe (-NH ₂ ) aus einer natürlichen oder synthetischen Aminosäure, einem natürlichen oder synthetischen Aminosäurederivat oder einer Polyaminosäure oder einem

Polyaminosäurederivat ableitet, und

X ¹ Carbonyl (-CO-) ist.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Verbindungen der Formeln ( 1 ) oder (2), worin

Y' = S oder O ist,

R\ R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ jeweils Wasserstoff sind,

R ⁹ geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkandiyl ist,

Z ¹ Hydroxy ist, und

X' Carbonyl (-CO-) ist.

Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt werden, wie in den nachfolgenden Beispielen 1 bis 70 dargestellt, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, insbesondere deren Natriumsalze. (In diesen Strukturformeln bedeutet dabei beispielsweise ein Strukturelement

der Formel eine Dimethylaminogruppe, d .h . die Methylgruppen sind durch einfache Striche dargestellt, eine Schreibweise, die dem Fachmann gut

bekannt ist. Analog stellt eine verkürzte Schreibweise eines Methylenrestes (-CH ₂ -) dar) .

Erfindungsgemäß sind weiterhin Verbindungen der Formel ( 1 ) bevorzugt, worin

R ¹⁰ Wasserstoff ist und R ⁿ substituiertes Alkyl ist, oder

R ^{1 1} Wasserstoff ist und R ¹⁰ substituiertes Alkyl ist, worin substituiertes Alkyl eine Alkylgruppe ist, welche mindestens einen

Sulfonsäurerest, Sulfonsäureesterrest oder einen Sulfonamidorest aufweist.

Besonders bevorzugt sind in diesem Zusammenhang Verbindungen in denen substituiertes Alkyl in der Definition von R ^{1 0} oder R ^{1 1} ein Rest der Formel :

^H 2

,SO,H

C ³

² ist, welcher sich aus Taurin (2-Aminoethansulfonsäure) ableitet.

Erfindungsgemäße Isothiocyanat-Verbindungen, die basische Gruppen enthalten, können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren angewendet werden, wie z. B. Salze mit Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, wie zum Beispiel mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Acetursäure

(Acetylglycin), Maleinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Naphthalindisulfonsäure- 1 ,5, Salicylsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Äpfelsäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure-2,

Zitronensäure oder Essigsäure. Erfindungsgemäße Isothiocyanat-Verbindungen, die saure Gruppen enthalten, können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Basen angewendet werden, wie z. B . Salze mit Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, wie NaOH, KOH, Ca(OH) ₂ , Mg(OH) ₂ etc . ,

Aminverbindungen, wie Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin,

Ethyldiisopropylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin,

Methylglucamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain,

Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N- Methylpiperidin 2-Amino-2-methyl-propanol-( l ), 2-Amino-2-methyl-propandiol- ( 1 ,3) , 2-Amino-2-hydroxyl-methyl-propandiol-( l ,3) (TRIS) etc . .

Die Wasserlöslichkeit bzw. die Löslichkeit in physiologischer Kochsalzlösung und damit gegebenenfalls auch die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen

Verbindungen kann durch Salzbildung generell, speziell auch durch die Wahl des Gegenions signifikant beeinflusst werden.

Die Wasserlöslichkeit bzw. die Löslichkeit in physiologischer Kochsalzlösung und damit gegebenenfalls auch die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen

Verbindungen hängt aber unter Umständen auch von der Grundstruktur der Verbindungen selbst signifikant ab. So kann durch Variation der Struktur der Substituentengruppe R ⁹ die Wasserlöslichkeit und damit die physiologische Verträglichkeit gezielt variiert werden .

Eine hohe Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist nicht unbedingt entscheidend, da in der Blutbahn wahrscheinlich ohnehin der überwiegende Anteil der Substanz proteingebunden vorliegt. Von Bedeutung ist im allgemeinen eher, dass die Substanzen als Substrat für ein körpereigenes Transportsystem erkannt werden. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind dabei vermutlich insbesondere die sogenannten OATs (organic anion transporters) und OATPs (organic anion transporter proteins) von

Bedeutung . Diese haben aber keine 1 00% Spezifität für Anionen . Beispiel hierfür ist das Digitoxin. Ebenso können auch Peptidtransporter als relevante Aufnahme- und Ausscheidungsmechanismen die den Aminosäure bzw.

Aminosäureamid-Rest erkennen, diskutiert werden. Die Verwendung von 2-Amino-2-hydroxyl-me†hyl-propandiol-( l , 3) (T IS)- und Natrium-Salzen ist vor dem Hintergrund der Erhöhung der Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer

Struktur bei Vorliegen asymmetrischer Kohlenstoffatome in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren . Die Erfindung umfasst deshalb die Verwendung der Enantiomeren oder Diastereomeren und ihrer jeweiligen Mischungen. Die enantiomerenreinen Formen können

gegebenenfalls durch übliche Verfahren der optischen Auflösung, wie durch fraktionierte Kristallisation von Diastereomeren daraus durch Umsetzung mit optisch aktiven Verbindungen erhalten werden. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die

vorliegende Erfindung die Verwendung sämtlicher tautomerer Formen.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel ( 1 ) zur Verwendung als Arzneimittel sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel ( 1 ) zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung von Krebserkrankungen .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise zur Behandlung folgender Tumorarten verwendet werden : Adenokarzinom, Aderhautmelanom, Akuter Leukämie, Akustikusneurinom, Ampullenkarzinom, Analkarzinom,

Astrozytome, Basaliom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Bindegewebstumor, Blasenkrebs, Bronchialkarzinom, Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom,

Brustkrebs, Burkitt-Lymphom, Corpuskarzinom, CUP-Syndrom, Dickdarmkrebs, Dünndarmkrebs, Dünndarmtumore, Eierstockkrebs, Endometriumkarzinom, Ependymom, Epithel-Krebsarten, Ewing-Tumoren, Gastrointestinale Tumoren, Gallenblasenkrebs, Gallenkarzinome, Gebärmutterkrebs,

Gebärmutterhalskrebs, Glioblastome, Gynäkologische Tumoren, Hals-,

Nasen- und Ohrentumoren, Hämatologische Neoplasien, Haarzell-Leukämie, Harnröhrenkrebs, Hautkrebs, Hirntumoren (Gliome), Hirnmetastasen,

Hodenkrebs, Hypophysentumor, Karzinoide, Kaposi-Sarkom, Kehlkopfkrebs, Keimzellentumor, Knochenkrebs, kolorektales Karzinom, Kopf-Hals-Tumore (Tumore des Hals- Nasen- und Ohrenbereichs), Kolonkarzinom, Kraniopharyngeome, Krebs im Mundbereich und auf der Lippe, Leberkrebs, Lebermetasfasen, Leukämie, Lidfumor, Lungenkrebs, Lymphdrüsenkrebs (Hodgkin/Non-Hodgkin), Lymphome, Magenkrebs, Malignes Melanom, malignes Neoplasma, Malignome des Magen-Darm-Trakfes,

Mammakarzinom, Mastdarmkrebs, Medulloblastome, Melanom,

Meningeome, Merkelzell Karzinom, Morbus Hodgkin, Mycosis fungoides, Nasenkrebs, Neurinom, Neuroblastom, Nierenkrebs, Nierenzellkarzinome, Non-Hodgkin-Lymphome, Oligodendrogliom, Ösophaguskarzinom,

osteolytische Karzinome und osteoplastische Karzinome, Osteosarkom,

Ovarial-Karzinom, Pankreaskarziom, Peniskrebs, Plasmozytom,

Plattenepithelkarzinome des Kopfes und Halses, Prostatakrebs, Rachenkrebs, Rektumkarzinom, Retinoblastom, Scheidenkrebs, Schilddrüsenkarzinom, Schneeberger Krankheit, Speiseröhrenkrebs, Spinaliom, T-Zell-Lymphom

(Mycosis fungoides), Thymom, Tubenkarzinom, Tumoren des Auges,

Urethrakrebs, Urologische Tumoren, Urothelkarzinom, Vulvakrebs,

Warzenbeteiligung, Weichteiltumoren, Weichteilsarkom, Wilms Tumor,

Zervixkarzinom und Zungenkrebs. Ergänzend kann auch auf die Aufzählung der Krebsarten beispielsweise in WO2007061 978 (Seite 1 6, Zeile 22 bis Seite 1 8, Zeile 2) oder in der US2007 1 35424A1 (Seite 9, linke Spalte, Abschnitt 1 22) verwiesen werden, welche zum Offenbarungsgehalt der vorliegenden

Anmeldung zu rechnen sind . Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in weiteren Indikationen verwendet werden, wie den in der

US2007 1 35424A1 in den Abschnitten 1 23 bis 1 42 Genannten.

Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur

Behandlung von Brustkrebs, Darmkrebs oder Melanomen eingesetzt.

Besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur

Behandlung von Brustkrebs eingesetzt.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindungen der Formel ( 1 ) in Kombination mit mindestens einem weiteren Chemotherapeutika zur Behandlung von Krebs. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können demnach auch in

Kombination mit weiteren in der Behandlung von Krebs bzw. Tumoren

bekannten Chemotherapeutika und/oder mit Arzneimitteln, die begleitend mit den Chemotherapeutika während einer Chemotherapie verabreicht werden, verwendet werden . Beispiele solcher in Kombination anwendbarer

Chemotherapeutika und weiterer in der Chemotherapie eingesetzter

Arzneimittel finden sich beispielsweise in der WO2007061 978 unter dem

Stichwort„Combination Therapy" (Seite 23, Zeile 1 bis Seite 30, Zeile 1 8) oder in der US20071 35424A1 (Abschnitte 1 53 bis 1 71 ), auf welche auch insoweit vollinhaltlich Bezug genommen wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische

Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine der Verbindungen der Formel ( 1 ) zusammen mit mindestens einem pharmakologisch verträglichen Träger, Hilfsstoff oder Lösungsmittel . Dabei handelt es sich um übliche pharmazeutische Träger, Hilfsstoff oder Lösungsmittel . Genannte

pharmazeutische Zusammensetzungen sind beispielsweise geeignet zur

Inhalation oder zur intravenösen, intraperitonealen, intramuskulären,

intravaginalen, intrabuccalen, perkutanen, subkutanen, mucokutanen, oralen, rektalen, transdermalen, topikalen, intradermalen, intragastralen oder intrakutanen Applikation und liegen beispielsweise in der Form von Pillen, Tabletten, magensaftresistente Tabletten, Filmtabletten, Schichttabletten, Retardformulierungen zur oralen, subkutanen oder kutanen Verabreichung (insbesondere als Pflaster), Depotformulierung, Dragees, Zäpfchen, Gelen, Salben, Sirup, Inhalationspulvern, Granulaten, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, Mikrokapseln, Mikroformulierungen, Nanoformulierungen, liposomalen Formulierungen, Kapseln, magensaftresistente Kapseln, Pulver, Inhalationspulvern, mikrokristallinen Formulierungen, Inhalationssprays, Puder, Tropfen, Nasentropfen, Nasensprays, Aerosolen, Ampullen, Lösungen, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Infusionslösungen oder Injektionslösungen etc . vor.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutischen

Zusammensetzung verabreicht werden, die verschiedene organische oder anorganische Träger- und/oder Hilfsmaterialien enthalten können, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Zwecke insbesondere für feste Arzneimittelformulierungen verwendet werden, wie beispielsweise Exzipienten (wie Saccharose, Stärke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glucose, Cellulose, Talk, Calciumphosphat, Calciumcarbonat), Bindemittel (wie Cellulose,

Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polypropylpyrrolidon, Gelatine,

Gummiarabicum, Polyethylenglykol, Saccharose, Stärke), Desintegrationsmittel (wie Stärke, hydrolysierte Stärke, Carboxymethylcellulose, Calciumsalz von Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Natriumglycolstärke,

Natriumbicarbonat, Calciumphosphat, Calciumcitrat), Gleit- bzw.

Schmiermittel (wie Magnesiumstearat, Talk, Natriumlaurylsulfat), ein

Geschmacksbildner (wie Citronensäure, Menthol, Glycin, Orangenpulver), Konservierungsmittel (wie Natriumbenzoat, Natriumbisulfit, Methylparaben, Propylparaben), Stabilisatoren (wie Citronensäure, Natriumeitrat, Essigsäure, und Multicarbonsäuren aus der Titriplex Reihe wie z. B.

Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), Suspendiermittel (wie Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Aluminiumstearat), Dispergiermittel, Verdünnungsmittel (wie Wasser, organische Lösungsmittel), Bienenwachs, Kakaobutter,

Polyethylenglykol, weißes Petrolatum etc ..

Flüssige Arzneimittelformulierungen, wie Lösungen, Suspensionen und Gele enthalten üblicherweise einen flüssigen Träger, wie Wasser und/oder

pharmazeutisch verträgliche organische Lösungsmittel. Weiterhin können derartige flüssigen Formulierungen auch pH-einstellende Mittel, Emulgatoren oder dispergierende Agenzien, puffernde Agenzien, Konservierungsmittel, Netzmittel, Geliermittel (beispielsweise Methylcellulose), Färbemittel und/oder Aromastoffe enthalten. Die Zusammensetzungen können isotonisch sein, das heißt diese können den gleichen osmotischen Druck wie Blut haben . Die Isotonie der Zusammensetzung kann durch die Verwendung von Natriumchlorid oder anderer pharmazeutisch annehmbare Agenzien wie beispielsweise

Dextrose, Maltose, Borsäure, Natriumtartrat, Propylenglykol oder andere anorganische oder organisch lösliche Substanzen eingestellt werden . Die Viskosität der flüssigen Zusammensetzungen kann unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Verdickungsmittels, wie Methylcellulose eingestellt werden. Andere geeignete Verdickungsmittel umfassen

beispielsweise Xanthan, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carbomer und dergleichen . Die bevorzugte Konzentration des Verdickungsmittels wird von dem ausgewählten Agens abhängen .

Pharnnazeutisch annehmbare Konservierungsmittel können verwendet werden, um die Haltbarkeit der flüssigen Zusammensetzung zu erhöhen. Benzylalkohol kann geeignet sein, obwohl eine Vielzahl von Konservierungsmitteln

einschließlich beispielsweise Paraben, Thimerosal, Chlorbutanol oder

Benzalkoniumchlorid ebenfalls verwendet werden können.

Als Stabilisierungsmittel für die pharmazeutischen festen oder flüssigen

Formulierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie insbesondere der Verbindung von Beispiel 2a), erweist sich insbesondere die

Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) .

Der Wirkstoff kann beispielsweise mit einer Einheitsdosis von 0,01 mg/kg bis 500 mg/kg Körpergewicht beispielweise bis zu 1 bis 4 mal am Tag verabreicht werden. Die Dosierung kann jedoch je nach Alter, Gewicht, Zustand des Patienten, Schwere der Erkrankung oder Art der Verabreichung erhöht oder herabgesetzt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht. Die Beispiele stellen lediglich Exemplifizierungen dar, und der Fachmann ist in der Lage die spezifischen Beispiele auf weitere beanspruchte Verbindungen auszudehnen.

BEISPIELE:

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die folgenden Beispiel Verbindungen :

- 35 -

- 36 -

- 37 -

- 38 -

- 39 -

- 40 -

sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon, insbesondere deren

Natriumsalze.

Analog können durch Umsetzung mit anderen Basen, wie TRIS (Tris(hydroxymethyl)-aminomethan bzw. 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-propan- l , 3- diol), weitere Salze der Beispielverbindungen erhalten werden .

Dabei weist insbesondere das TRIS-Salz eine deutlich höhere Wasserlöslichkeit bei Raumtemperatur als das Natriumsalz auf .

SYNTHESE-BEISPIEL

SYNTHESE DER VERBINDUNG AUS BEISPIEL 2A

Die Synthese von Beispiel 2A verläuft nach folgendem Schema :

Das 'H-NMR-Spektrum ist in Abbildung 4 gezeigt.

Die Synthesen der übrigen Beispiele erfolgen analog .

PHARMAKOLOGISCHE WIRKVERSUCHE

Alle Versuche wurden unter Verwendung von weiblichen Nacktmäusen unter Standardtierhaltungsbedingungen mit kontrollierter Beleuchtung und

Temperatur durchgeführt. Die Tiere erhielten Wasser und Futter nach Belieben.

Brusttumore (MAXF 401 ) wurden subkutan in die hinteren Gliedmaßen der Mäuse im Alter von 1 0 Wochen eingepflanzt. Die Volumenvergrößerung der einzelnen Tumore wurde mit Mikrogreifzirkeln gemessen, und die Tumorgröße wurde nach der Formel a = b ² /2 berechnet, (wobei a der größte Durchmesser des Tumors ist und b die senkrechte Achse ist). Ais das Tumorvolumen auf 80 - 1 20 mm ³ angestiegen war, wurden die Tiere willkürlich in Versuchsgruppen von je 6 Tieren angeordnet.

Die Testverbindung (als Natriumsalz) wurde in einer Kochsalzlösung aufgelöst, und 5 % Klucel (Hydroxypropylcellulose) wurden hinzugefügt, um die

Testverbindung in dem Träger aufzulösen. Die Verbindung wurde durch intraperitoneale Injektion verabreicht. Ein Volumen von 1 0 ml/kg Körpergewicht wurde injiziert. Tiere, die nur den Träger erhielten, dienten als Kontrolle. Die Testverbindung wurde nach dem Schema einer wöchentlich zweimaligen Verabreichung über einen Zeitraum von 5 Wochen behandelt. Das

Tumorvolumen und das Körpergewicht wurden zweimal wöchentlich kontrolliert, und die relativen Tumorvolumina wurden als Verhältnis Tumorgröße vs.

Körpergewicht berechnet, Der Versuch wurde beendet, wenn das

Tumorvolumen der Kontrollgruppe eine Größe erreicht hatte, welche das Töten der Tiere erforderte, um den Tierschutzvorschriften zu genügen . Auf der Basis der relativen Tumorvolumina der mit der Testverbindung

behandelten Tiere verglichen mit den Tumorvolumina der nur mit dem Träger behandelten Kontrollen, wurden die T/C-Werte berechnet die als Index der Anti- Tumoraktivität dienten . (Der T/C-Index stellt das Verhältnis der Tumorgröße von behandelten und nicht behandelten Tieren dar. Je kleiner das Verhältnis umso besser die Aktivität, 1 00% wäre keine Aktivität: Tumor gleich groß) .

Tabelle T/C-Wert und Sterblichkeiten für die Testsubstanz aus Beispiel 2a .

Anti-Tumoraktivität:

Abbildung 1 zeigt die Selektivität der Anti-Tumoraktivität der Substanz von Beispiel 2a (Natriumsalz) auf verschiedene Tumore

Die Antitumor-Aktivität der Substanz von Beispiel 2a (Natriumsalz) wurde in einem Xenograft Tumorpanel getestet. Hierzu wurden Xenografte humaner Tumore, die sich aus den genannten Krebsarten ableiten, in Nacktmäuse implantiert. Die Implantierung und die Bestimmung von Tumorvolumen

erfolgten wie zuvor beschrieben. Gruppen von 5-8 Tieren wurden eingesetzt Die Prüfsubstanz wurde als Natriumsalz als wässrige Lösung in den genannten Dosierungen zweimal wöchentlich durch ip-lnjektion verabreicht.

Abbildung 2 zeigt die dosisabhängige Anti-Tumoraktivität der Substanz von Beispiel 2a (Natriumsalz) bei Brusttumoren (MAXF 401 - Xenograft in

Nacktmäusen) .

Dabei wurde die Antitumor Aktivität der Substanz aus Beispiel 2a (Natriumsalz) im MAXF-401 Xenograft Tumormodell in der Nacktmaus untersucht. Die subkutane Implantierung des Tumors und die Bestimmung von Tumorvolumen erfolgten wie zuvor beschrieben. Die Prüfsubstanz wurde als Natriumsalz als wässrige Lösung in den genannten Dosierungen zweimal wöchentlich durch ip- lnjektion über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht. In der Abbildung ist der zeitliche Verlauf der Antitumorwirkung der Prüfsubstanz als T/C-Wert dosisabhängig wiedergegeben . Eine Dosis von 1 00 mg/kg wurde als

Schwellendosis, > 200 mg/kg als ED90 der Antitumorwirkung bestimmt. In den Dosierungen > 200mg/kg wurde unter Therapie eine Remission der Tumore beobachtet. Die Substanz war im eingesetzten Dosisbereich sehr gut

verträglich.

Abbildung 3 zeigt die dosisabhängige Anti-Tumorwirkung der Substanz aus Beispiel 2a (Natriumsalz) in einem Colon-carcinom Xenograft Modell (CXF 280 - Xenograft in Nacktmäusen)

Dabei wurde die Antitumor-Aktivität der Substanz aus Beispiel 2a im CXF280 - Xenograft Tumormodell in der Nacktmaus bestimmt. Die subkutane

Implantierung des Tumors und die Bestimmung von Tumorvolumen erfolgten wie zuvor beschrieben, Die Prüfsubstanz wurde als Natriumsalz wurde als wässrige Lösung in den genannten Dosierungen zweimal wöchentlich durch ip- Injektion über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht. Gruppen zu je 8 Tieren wurden eingesetzt. Nach Verabreichung in Dosierungen von 1 00, 200 oder 300 mg/kg Beispiel 2a wurde in allen eingesetzten Dosierungen eine ausgeprägte Antitumorwirkung beobachtet. Eine vollständige Hemmung von Tumorwachstum und der Induktion von Remissionen bis hin zur Auslöschung des Tumors bei den Dosierungen 200mg/kg und 300mg/kg .

ED90 Dosen wurde bei Dosierungen > 200mg/kg festgestellt. Die Substanz war im eingesetzten Dosisbereich gut verträglich und mit keinem signifikanten Gewichtsverlust der Tiere verbunden.

Zusammenfassend zeigen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. die pharmazeutischen Zusammensetzungen davon als potente Anti-Tumorarzneien mit einer verbesserten therapeutischen Bandbreite und geringeren

Nebenwirkungen . Tabelle

In den Nieren der Tiere die mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt wurden, wurden keine nekrotischen Veränderungen festgestellt. Dies bestätigt das ausgezeichnete Verträglichkeitsprofil der erfindungsgemäßen

Verbindungen .