On connaît, dans l'art antérieur, des dérivés 2,3-dihydrophénalènes (J. Chem. Soc. C, 1971, 9, ppl607-1609) décrits en tant qu'intermédiaires de synthèse, ainsi que des composés 1,3,4,5-tétrahydrobenzo [ccindoles (EP 353557) utiles pour la préparation d'inhibiteurs d'aggrégation plaquettaire.

Par ailleurs, la demande EP 737670 décrit des composés amides tricycliques en tant que ligands des récepteurs mélatoninergiques.

De nombreuses études ont mis en évidence ces dix dernières années le rôle capital de la mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) dans de nombreux phénomènes physiopathologiques ainsi que dans le contrôle du rythme circadien. Toutefois, elle possède un temps de demi-vie assez faible dû à une rapide métabolisation. II est donc très intéressant de pouvoir mettre à la disposition du clinicien des analogues de la mélatonine, métaboliquement plus stables et présentant un caractère agoniste ou antagoniste, dont on peut attendre un effet thérapeutique supérieur à celui de l'hormone elle-même.

Outre leur action bénéfique sur les troubles du rythme circadien (J. Neurosurg. 1985,63, pp 321-341) et du sommeil (Psychopharmacology, 1990,100, pp 222-226), les ligands du système mélatoninergique possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques et antipsychotiques (Neuropharmacology of Pineal Secretions, 1990,8 (3-4), pp 264-272) et analgésiques (Pharmacopsychiat., 1987, 20, pp 222-223) ainsi que pour le traitement des maladies de Parkinson (J. Neurosurg.

1985,63, pp 321-341) et d'Alzheimer (Brain Research, 1990,528, pp 170-174). De même, ces composés ont montré une activité sur certains cancers (Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp 164-165), sur l'ovulation (Science 1987, 227, pp 714-720), sur le diabète (Clinical Endocrinology, 1986,24, pp 359-364), et sur le

traitement de l'obésité (International Journal of Eating Disorders, 1996,20 (4), pp 443-446).

Ces différents effets s'exercent par l'intermédiaire de récepteurs spécifiques de la mélatonine.

Des études de biologie moléculaire ont montré l'existence de plusieurs sous-types réceptoriels pouvant lier cette hormone (Trends Pharmacol. Sci., 1995,16, p 50 ; WO 97.04094). Certains de ces récepteurs ont pu être localisés et caractérisés pour différentes espèces, dont les mammifères. Afin de pouvoir mieux comprendre les fonctions physiologiques de ces récepteurs, il est d'un grand intérêt de disposer de ligands spécifiques. De plus, de tels composés, en interagissant sélectivement avec l'un ou l'autre de ces récepteurs, peuvent être pour le clinicien d'excellents médicaments pour le traitement des pathologies liées au système mélatoninergique, dont certaines ont été mentionnées précédemment.

Les composés de la présente invention sont nouveaux et présentent une très grande affinité pour les récepteurs de la mélatonine et/ou une sélectivité pour l'un ou l'autre des sous-types réceptoriels mélatoninergiques.

La présente invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) : dans laquelle : A forme avec le groupement auquel il est lié un système tricyclique choisi parmi A,, A2, Ar ou L :

Ri représente un atome d'hydrogene, un atome d'halogène, un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, ou oxo, R2 et R3, identiques ou différents, représentent, un atome d'halogène, un groupement Ra, OR, CORa, OCORa ou COORa (avec Ra représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, trihalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alcényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement cycloalkyle (C3-C8) éventuellement substitué, un groupement cycloalkyle (C3-C8) alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou un groupement aryle éventuellement substitué), # la représentation (R2) m et (R3) m signifie que le cycle concerné peut être substitué par 1 à 3 groupements (identiques ou différents) appartenant aux définitions de R et R3,

+ X représente, lorsque A représente un système tricyclique A,, A2, A3 ou A4, un atome de soufre, un groupement (CH2) q (où q vaut 1 ou 2), un groupement-CH=CH-, ou un groupement NR4 (dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué), ou X représente un atome d'oxygène lorsque A représente le système tricyclique Ai, &num n est un entier tel que 0 < n < 3 1 p est un entier tel que 1 < p < lorsque lorsque vaut vaut 1,2 ou 3 et que la chaîne est en position b et A représente soit un groupement A2, A3 ou A4 dans lesquels X représente un groupement-CH=CH-, soit un groupement A,, et tel que 0'p'3 dans tous les autres cas, la chaîne pouvant être substituée ou non par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi Ra, OR.,, CORa, COORa ou atomes d'halogène, 1 B représente : -un groupement dans lequel Ra est tel que défini précédemment, Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et R représente un groupement Ra ou un groupement NR R dans lequel R et R, identiques ou différents représentent un groupement Ra, -ou un groupement dans lequel Z, R6 et R7 sont tels que définis précédemment, a représentation signifie que la liaison peut être simple ou double étant entendu que la valence des atomes est respectée, étant entendu que par la représentation on entend les formules (et dans ce cas, p est différent de 0), étant entendu que : -lorsque le noyau tricyclique de formule A, est un 6-méthoxy tétrahydrobenzo [cd] indole, alors B ne peut représenter un groupement NHCOMe, -le composé de formule (I) ne peut représenter le N- (4-méthyl-2, 3-dihydro-IH-1-

phénalényl)-1-cyclopropanecarboxamide, le N-(4-méthyl-2, 3-dihydro-lH-I- phénalényl)-2-chloroacétamide, le 2-méthyl-1,3,4,5-tétrahydrobenzo[cd]indole-3- carboxamide, le N- (5-hydroxy-1,2,2a, 3,4, 5-hexahydro-4-acénaphtylényl)acétamide, le N- (5-hydroxy-1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-4-acénaphtylényl) benzamide ni le N- (1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-4-acénaphtylényl)acétamide, étant entendu que : -par"aryle"on entend un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, amino, trihalogénoaikyle, ou atomes d'halogène, -le terme"éventuellement substitué"affectant les expressions"alkyle","alkenyle", alcynyle", signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (C,-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou atomes d'halogène, -le terme"éventuellement substitué"affectant les expressions"cycloalkyle"et "cycloalkyle alkyle"signifie que la partie cyclique est substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, oxo, ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, méthanesulfonique, camphorique, oxalique, etc...

Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...

Une variante avantageuse de la présente invention concerne les composes de formule (I) représentés par la formule (IA) : dans laquelle : &num A forme avec le groupement auquel il est lié un système tricyclique choisi parmi A',, A'2, A'4:A'3ou

+ R'représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, ou oxo, # R et R3, identiques ou différents, représentent, un atome d'halogène, un groupement Ra, OR,, CORa, OCOR. ou COORa (avec Ra représentant un atome d'hydrogene, un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, trihalogénoalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alcényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement cycloalkyle (C3-Cs) éventuellement substitué, un groupement cycloalkyle (C3-C8) alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié éventueiïement substitué, ou un groupement aryle éventuellement substitué), # la représentation (R2)m et (R3) mol signifie que le cycle concerné peut être substitué par I à 3 groupements (identiques ou différents) appartenant aux définitions de R et R3, + X représente, lorsque A représente un système tricyclique A'1, A'2, A'3 ou A'4, un atome de soufre, un groupement (CH2) q (où q vaut 1 ou 2), un groupement-CH=CH-, ou un groupement NR4 (dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué), ou X représente un atome d'oxygène lorsque A représente le système tricyclique A',, + n est un entier tel que 0 < n s 3 + p est un entier tel que 1 p 3 lorsque n vaut 1,2 ou 3 et que la chaîne -(CH2)p-B est en position b et A représente soit un groupement A'2, A'3 ou A'4 dans lesquels X représente un groupement-CH=CH-, soit un groupement A',, et tel que 0 # p # 3 dans tous les autres cas, + la chaîne (CH2) p pouvant être substituée ou non par un ou plusieurs groupements identiques ou différents, choisis parmi Ra, ORa, CORa, COOR., ou atomes d'halogène, + B représente : -un groupement dans lequel Ra est tel que défini précédemment, Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et R'représente un groupement Ra ou un groupement NR6R7 dans lequel R6 et R7, identiques ou différents représentent un groupement Ras

-ou un groupement dans lequel Z, R6 et R7 sont tels que définis précédemment, tareprésentationsignifie que la liaison peut être simple ou double étant entendu que la valence des atomes est respectée, étant entendu que : -lorsque le noyau tricyclique de formule A', est un 6-méthoxytétrahydrobenzo [cdg indole, alors B ne peut représenter un groupement NHCOMe, -le composé de formule (I) ne peut représenter le N-(4-méthyl-2,3-dihydro-1H-1- phénalényl)-1-cyclopropanecarboxamide, le N-(4-méthyl-2, 3-dihydro-lH-1- phénalényl)-2-chloroacétamide, le 2-méthyl-1, 3,4,5-tétrahydrobenzo [cd] indole-3- carboxamide, le N- (5-hydroxy-1,2,2a, 3,4, 5-hexahydro-4-acénaphtylényl)acétamide, le N- (5-hydroxy-1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-4-acénaphtylényl) benzamide ni le N- (1,2,2a, 3,4,5-hexahydro-4-acénaphtylényl) acétamide, étant entendu que : -par"aryle"on entend un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifie, cyano, nitro, amino, trihalogénoalkyle, ou atomes d'halogène, -le terme"éventuellement substitué"affectant les expressions"alkyle","alkényle", alcynyle", signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou atomes d'halogène, terme"éventuellementsubstitué"affactantlesexpressions"cycl oalkyle"et-le "cycloalkyle alkyle"signifie que la partie cyclique est substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (C,-C6) linéaire ou ramifié, oxo, ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

Une autre variante avantageuse de la présente invention concerne les composés de formule (I) représentés par la formule (IB) : dans laquelle : # A forme avec le groupement auquel il est lié un système tricyclique choisi parmi A",, A"2, A"3 ou A"4 :

Rl représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, ou oxo, # R2 et R3, identiques ou différents, représentent, un atome d'halogène, un groupement R" ORa, COR,, OCORa ou COORa (avec Ra représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, trihalogénoalkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, un groupement alcényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement alcynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un groupement cycloalkyle (C3-C8) éventuellement substitué, un groupement cycloalkyle (C3-C8) alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, ou un groupement aryle éventuellement substitué), # la représentation (R2)m et (R3) m' signifie que le cycle concerné peut être substitué par I à 3 groupements (identiques ou différents) appartenant aux définitions de R et R', #X représente, lorsque A représente un système tricyclique A",, A"2, A"3 ou A"4, un atome de soufre, un groupement (CH2) q (où q vaut I ou 2), un groupement-CH=CH-, ou un groupement NR4 (dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué), ou X représente un atome d'oxygène lorsque A représente le système tricyclique A",, n est un entier tel que 0 n < 3 p est un entier tel que I # p # 3 chaîne#la pouvant être substituée ou non par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi Ra, ORa, CORa, COORa ou atomes d'halogène, + B représente : -un groupement dans lequel Ra est tel que défini précédemment, Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, et R5 représente un groupement Ra ou un groupement NR6R7 dans lequel R6 et R77 identiques ou différents représentent un groupement Ra, -ou un groupement dans lequel Z, R6 et R7 sont tels que définis précédemment, # ! a représentation signifie que la liaison peut être simple ou double étant entendu que

la valence des atomes est respectée, étant entendu que : -par"aryle"on entend un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C,-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, amino, trihalogénoalkyle, ou atomes d'halogène, -le terme"éventuellement substitué"affectant les expressions"alkyle","alkényle", alcynyle", signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, aryle, ou atomes d'halogène, -le terme"éventuellement substitué"affectant les expressions"cycloalkyle"et "cycloalkyle alkyle"signifie que la partie cyclique est substituée par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi hydroxy, alkoxy (C,-C6) linéaire ou ramifié, oxo, ou atomes d'halogène, leurs énantiomères et diastéréoisoméres, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable.

Les composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels A forme avec les groupements auxquels il est lié un système tricyclique de formule A,.

Les valeurs préférées de n sont 0,1 ou 2.

Plus préférentiellement, 1'invention concerne les composés pour lesquels A forme avec les groupements auxquels il est lié un système tricyclique de formule A, dans lequel X représente un groupement (CH2) q (où q est tel que défini précédemment) ou-CH=CH-, comme par exemple un système tricyclique 2,3-dihydrophénalene, 1,2-dihydroacénaphtylène ou 7,8,9,10-tétrahydrocyclohepta [de] naphtalène.

Les valeurs préférées de p sont 0,1 ou 2.

Les substituants R et R3 préférés de l'invention sont l'atome d'hydrogène, les groupements alkoxy ou alkyle.

Le groupement R'préféré de l'invention est l'atome d'hydrogène.

De façon avantageuse, l'invention concerne les composés substitués par la chaîne en position a ou c et plus particulièrement ceux pour lesquels p représente un entier égal à 0 (et dans ce cas !aliaisonest simple), 1 ou 2.

Les groupements B préférés de l'invention sont le groupement NHCoR5 dans lequel R5 est tel que défini précédemment (comme par exemple les groupements alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle ou arylalkyle), ou le groupement CONHR6 dans lequel R6 est tel que défini précédemment (comme par exemple les groupements alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle ou arylalkyle).

De façon particulièrement avantageuse, l'invention concerne les systèmes tricycliques 2, 3- dihydrophénalène, 1,2-dihydroacénaphtylène ou 7,8,9, 10-tétrahydrocyclohepta[de] naphtalène, substitués ou non sur la partie naphtalénique par un ou plusieurs groupements alkoxy ou alkyle, et substitués en a ou c par un groupement dans lequel B représente un groupement NHCOR 5 ou CONHR6 (où R5 et R6 sont tels que définis précédemment).

Encore plus préférentiellement, l'invention concerne les systèmes tricycliques 1,2- dihydroacénaphtyténe ou 7,8,9,10-tétrahydrocyclohepta [de] naphtalène, substitués ou non sur la partie naphtalènique par un ou deux groupements alkoxy (par exemple un groupement méthoxy), et substitués en a ou c par un groupement =CH-B, =CH-CH2-B,-B,-CH2-B,- (CH2) 2-B où B représente un groupement NHCOR5 ou CONHR6 dans lesquels R et R6 représentent un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, trihalogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle

ou arylalkyle comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, hexyle, vinyle, propargyle, trifluorométhyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, phényle, naphtyle ou benzyle.

Très avantageusement, l'invention concerne les composés 2,3-dihydrophénalene, substitués ou non sur la partie naphtalènique par un ou deux groupements alkoxy (par exemple un groupement méthoxy), et substitués en a ou c par un groupement =CH-B, =CH-CH2-B,-CH2-B,- (CH2) 2-B ou B représente un groupement NHCoR5 ou CONHR6 dans lesquels R5 et R6 représentent un groupement alkyle, alcényle, alcynyle, trihalogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle ou arylalkyle comme par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyie, butyle, pentyle, hexyle, vinyle, propargyle, trifluorométhyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, phényle, naphtyle ou benzyle.

Encore plus avantageusement, l'invention concerne le N- [ (4-M6thoxy-2, 3-dihydro-IH-1- <BR> <BR> <BR> phénalényl) méthyl] acétamide, le N-[(4-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-phénalényl) méthyl] propionamide, le N-[(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)méthyl]-cyclop ropane carboxamide, le N- [ (4-Méthoxy-2, 3-dihydro-IH-1-phénalényl) méthyl] butanamide, le N- [2- <BR> <BR> <BR> (4-Méthoxy-2,3-dihydro-lH-1-phénalényl) éthyl] acétamide le N-[2-(4-Méthoxy-2,3- N-[2-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-dihydro-1H-1-phénalényl) éthyl]propanamide,le N-(8-Méthoxy-1,2-dihydro-1-phénalényl)éthyl]1-cyclopropa necarboxamide,le N-[(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)méthyl]acénap htylényl)acétamide,le butanamide, leN-[2-(9-N-[2-(9-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)ét hyl]acétamide, N-[2-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phén alényl)éthyl]butanamide,le ! H-1-phénalényl) éthyl] butanamide, le N-[2-(4,9-Diméthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl) éthyijpropanamide, le N- [2- (4, 9-Diméthoxy-2, 3-dihydro-IH-1-phénalényl) éthyl] butanamide, le N- [2- (4, 9-Diméthoxy-2, 3-dihydro-IH-1-phénalényl) éthyl]-1-cyclopropane carboxamide, le N- [2- (4, 9-Diméthoxy-2, 3-dihydro-IH-1-phénalényl) éthyl] acétamide, le N- <BR> <BR> <BR> [2- (9-Méthoxy-2, 3-dihydro-IH-1-phénalényl) méthyl] acétamide, le N- [2- (9-Méthoxy-2,3- N-[2-(4,9-Diméthoxy-2,3-dihydro-1H-1-dihydro-1H-1-phénalé nyl)méthyl]butanamide,le N-[2-(4,9-Diméthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)phénalé nyl)méthyl]acétamide,le

N-[2-(4,9-Diméthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)méthyl]m éthyl]propanamide,le butanamide, N-[2-(4,9-Diméthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)méthyl]- 1-cyclopropane carboxamide, le le <BR> <BR> <BR> <BR> (Z) N-Méthyl-2- (4-méthoxy-2, 3-dihydro-IH-1-phénalenyliden) acétamide, le N- (1,2- Dihydro-l-acénaphtylénylméthyl) acétamide, le N-(1, 2-Dihydro-l-acénaphtylénylméthyl) propanamide, le N- (1, 2-Dihydro-1-acénaphtylénylméthyl) butanamide, le N-(1,2-Dihydro-1- <BR> <BR> <BR> acénaphtylénylméthyl) l-cyclopropane carboxamide, le N- (8-Méthoxy-1, 2-dihydro-1-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> acénaphtylméthyl) acétamide, le N- (8-Méthoxy-1, 2-dihydro-I-acénaphtylméthyl) propanamide, le N- (8-Méthoxy-1, 2-dihydro-I-acénaphtylméthyl) 1-cyclopropane carboxamide, leN-[2-(1,2-N-(8-Méthoxy-1,2-dihydro-1-acénaphtylméthyl)b utanamide, Dihydro-I-acénaphtyl) éthyl] acétamide, le N-[2-(1, 2-Dihydro-I-acénaphtyl) éthyl] propanamide, le N- [2-(1, 2-Dihydro-I-acénaphtyl) éthyl] butanamide, le N-[2-(1, 2-Dihydro- 1-acénaphtyl)éthyl]cyclopropane carboxamide, le N- [2- (8-Méthoxy-1, 2-dihydro-I- N-[2-(8-Méthoxy-1,2-dihydro-1-acénaphtyl)éthyl]acénaphty l)éthyl]acétamide,le propanamide, le N- [2-(8-Méthoxy-1, 2-dihydro-1-acénaphtyl) éthyl] butanamide, le N- [2- (8- Méthoxy-1,2-dihydro-1-acénaphtyl) éthyl]-l-cyclopropane carboxamide, le N-[2-(1- Méthoxy-7,8,9, 10-tétrahydrocyclohepta[de]naphtalèn-7-yliden)éthyl] propanamide.

Les énantiomères et diastéréoisoméres, ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés de l'invention font partie intégrale de la présente invention.

L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) dans lesquels A forme avec les groupements auxquels il est Hé un système tricyclique de formule (A1) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ : # le composé de formule (II) :

dans laquelle R2, R3, R5, X, m, m'et la représentationsont tels que définis précédemment, y2 représente un groupement (CH2) q (où q vaut 1,2 ou 3, ou q vaut 0 lorsque la représentation-----est une liaison simple), Y'représente un groupement (CH2) q (où q'vaut 3), substitué par un groupement R'tel que défini précédemment, Y3 représente un groupement (CH2) q" (où q"vaut ou 3), substitué par un groupement R'tel que défini précédemment avec q'+q" # 3 et R'représente obligatoirement un atome d'hydrogène dans au moins un des deux groupements Y' et Y3X qui est cyclisé en milieu basique pour conduire au composé de formule (III) :

dans laquelle R2, R3, R5, X, y', Y2, Y3, m, m'et la représentationsont tels que définis précédemment, qui est ensuite mis en réaction avec un acide de Lewis pour obtenir un composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R2, R3, R5, X, Y', Y2, Y3, m, m'et la représentation-----sont définis comme précédemment, qui est alors réduit pour obtenir le composé de formule (I/b) cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R2, R3, R5, X, Y', Y2, y3, m, m'et la représentation-----ont la même définition que précédemment, # ou le composé de formule (IV) : dans laquelle R2, R3, R5, X, Y', Y2, Y3, m, m'et la représentationsont tels que définis précédemment, qui est successivement-cyclisé -mis en réaction avec un acide de Lewis pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R2, R3, R5, X, y', Y2, Y3, m, m'et la représentationsont définis comme précédemment, qui est réduit pour obtenir le composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R2, R3, R5, X, Y', Y2, Y3, m, m'et la représentation-----sont définis comme précédemment, 1'ensemble des composés (I/a), (I/b), (I/c) et (I/d) formant le composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R', R2, R3, R5, n, p, X, m, m'et la représentation-----sont tels que définis précédemment, qui est : * soit soumis à 1'action d'un composé de formule (V) : R'a-W (V) dans laquelle R'a peut prendre toutes les valeurs du groupement Ra tel que défini précédemment à l'exception de I'atome d'hydrogène, et W représente un groupe partant comme un atome d'halogène ou un groupement tosyle pour conduire au composé de formule (1/f), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R1, R2, R3, R5, R'a, n, p, X, m, m'et la représentation-ont la même définition que précédemment, 1'ensemble des composés de formule (I/e) et (1/f) formant le composé de formule (1/g) :

dans laquelle R', R2, R3, R5, Ra, n, p, X, m, m'et la représentation-----sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour obtenir le composé de formule (I/h), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R', R', R3, R5, Ra, n, p, X, m, m'et la représentation-----sont définis comme précédemment, # soit hydrolyse en milieu basique afin de conduire au composé de formule (VI) :

dans laquelle R', R2, R3, n, p, X, m, m'et la représentation-----sont tels que définis précédemment, qui est : -soit soumis à l'action d'un sel de pyryiium pour conduire au composé de formule (VII) : dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R', R2, R3, n, p, X, m, m'et la représentationsontdéfinis de la même façon que précédemment, sur lequel on condense un sel de cyanure afin d'obtenir le composé de formule (VIII) : dans laquelle R', R2, R3, n, p, X, m, m'et !areprésentationsont tels que définis précédemment, qui est hydrolyse en milieu acide ou basique pour conduire au composé de formule (IX) :

dans laquelle R', R2, R3, n, p, X, m, m'et la représentation-----sont définis comme précédemment, qui est soumis, après activation sous forme de chlorure d'acide ou en présence d'agent de couplage, à l'action d'une amine HNR6R7 pour conduire au composé de formule (I/i), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R', R2, R3, R6, R7, n, p, X, m, m'et la représentation-----sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour obtenir le composé (I/j), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R', R2, R3, R6, R7, n, p, X, m, m'et la représentation-----sont tels que définis précédemment, -soit soumis à 1'action d'un composé de formule (X) : Z=CNR 6R7 (X) dans laquelle Z, Rfi et R7 sont définis comme précédemment, pour conduire au composé de formule (I/k), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R', R2, R3, R6, R7, n, p, Z, m, m'et la représentation sont définis comme précédemment, sur lequel on peut condenser un composé de formule (V) pour conduire au composé de # formule (I/1), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R', R2, R3, R6, R7, R'a, n, p, X, Z, m, m'et ta représentation sont tels que définisprécédemment, les composés (I/a) à (I/l) pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.

L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) dans lesquels A forme avec les groupements auxquels il est lié un système tricyclique de formule (A2), (A) ou (A4) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ : # le composé de formule (XI) :

dans laquelle R2, R5, Y2, m et la représentation-----sont définis comme précédemment, et Y'représente un groupement (CH2) q substitué par un groupement R'où q'et R'sont tels que définis précédemment, Y'3 représente un groupement (CH2)q" substitué par un groupement Ru où q"et R'sont tels que définis précédemment, avec 0 (q'+q")'4, et R'représente obligatoirement un atome d'hydrogène dans au moins un des deux groupements Y"et Y'', et D forme, avec le noyau benzénique une des trois structures (A2a), (A3a) ou (A4a) : dans laquelle X, R2, t', m, m'et la représentation-----sont définis comme précédemment, qui est successivement-cyclisé -mis en réaction avec un acide de Lewis pour obtenir le composé de formule (I/m), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle R2, R5, D, y', Y2, Y3, m et la représentation-----sont définis comme précédemment, qui peut être réduit pour conduire au composé de formule (I/n), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R2, R5, D, Y', Y'2, Y'3, m et la représentationsont tels que définis précédemment, # ou le composé de formule (XII) :

dans laquelle R2, R5, D, Y', Y2,Y'3, m et la représentationsont tels que définis précédemment, qui est successivement-cyclisé -mis en réaction avec un acide de Lewis pour conduire au composé de formule (I/o), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R2, R5, D, Y'1, Y2,Y'3, m et la représentation-----sont définis comme précédemment, qui peut être réduit pour conduire au composé de formule (I/p), cas particulier des composés de formule (1) : dans laquelle R2, R5, D, Y'1, R2,Y'3, m et la représentation-----sont tels que définis précédemment, 1'ensemble des composés (I/m), (I/n), (I/o), (I/p) formant le composé (I/q), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R', R2, R5, D, n, p, m et la représentation-----sont tels que définis précédemment, qui est : soit soumis à l'action d'un composé de formule (V) pour conduire au composé de formule (I/r), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R', R2, R', R'a, D, n, p, m et la représentation-----sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés (I/q) et (I/r) formant le composé (I/s), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R', R2, R5, Ra D, n, p, m et la représentation-----sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour obtenir le composé de formule (I/t), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R', R2, R5, Ra, D, n, p, m et la représentation-----sont définis comme précédemment, * soit hydrolysé en milieu basique afin de conduire au composé de formule (XIII) : dans laquelle R', R2, D, n, p, m et la représentationsontdéfinis de la même façon que précédemment, qui est : -soit soumis successivement (comme pour la synthèse du composé de formule (I/i) à partir du composé de formule (VI)) * à l'action d'un sel de pyrylium * à l'action d'un sel de cyanure * à une hydrolyse acide ou basique * à la condensation après activation ou en présence d'un agent de couplage d'une amine HNR6R7 pour conduire au composé de formule (I/u), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R', R2, R6, R7, D, n, p, m et la représentation-----sont tels que définis précédemment, qui peut être soumis à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour obtenir le composé de formule (1/v), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R', R, R6, R, D, n, p, m et !areprésentationsontdéfinis comme précédemment, soit soumis à l'action d'un composé de formule (X) pour conduire au composé de formule (I/w), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R', R2, R6, R7, D, Z, n, p, m et la représentation sont définis comme précédemment, sur lequel on peut condenser un composé de formule (V) pour conduire au composé de formule (1/x), cas particulier des composés de formule (1) :

dans laquelle R', R2, R6, R7, RlaX D, Z, n, p, m et !areprésentationsontdéfinis comme précédemment, les composés (I/m) à (I/x) pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.

Par ailleurs, les composés de formule (1/a) à (I/1), cas particuliers des composés de formule (I) substitués par la chaîne-+B en position a ou c peuvent être obtenus grâce au procédé de préparation caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ le composé de formule (XIV) :

dans laquelle R, R3, X, m et m'sont tels que définis précédemment et T et T, différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement-CHO, que l'on soumet à une réaction de Wittig puis à une réduction catalytique pour obtenir le composé de formule (XV) :

dans laquelle R2, R3, X, m et m'sont définis comme précédemment et T', et T,, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement de formule (XVI) : dans laquelle G représente un groupement (CH2) n Où n'=l, 2 ou 3 éventuellement substitué par un groupement R'défini comme précédemment, étant entendu qu'un des deux groupements T', ou T, représente un atome d'hydrogène, qui est successivement saponifié en milieu basique puis décarboxylé par chauffage pour conduire au composé de formule (XVII) : dans laquelle R2, R3, X, m et m'sont définis comme précédemment et T'2 et T2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement de formule (XVIII) : dans laquelle G est défini comme précédemment, étant entendu qu'un des deux groupements T'2 ou T2 représente un atome d'hydrogène, qui est soumis à une cyclisation en présence d'un acide de Lewis après activation au chlorure d'oxalyle, pour conduire au composé de formule (XIX) :

dans laquelle R2, R3, X, G, m et m'sont tels que définis précédemment, et T'3 et T3, différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement oxo, que l'on soumet : -soit à une réaction de Wittig (éventuellement suivie d'une réduction) puis à une saponification pour conduire au composé de formule (XX) :

dans laquelle R2, R3, X, G, m, m'et !areprésentationsontdéfinis comme précédemment, et T4 et T'4 représentent un atome d'hydrogène ou forment, avec !'atome de carbone qui les porte un groupement où p, vaut 1,2 ou 3, étant entendu que l'un des deux groupements T4 ou T'4 représente un atome d'hydrogène, -soit successivement * à une réduction en alcool correspondant * à une halogénation en présence de SOCl2 par exemple * à la condensation d'un sel de cyanure * à une hydrolyse acide ou basique pour conduire au composé de formule (XXI) :

dans laquelle R2, R3, X, G, m, m'et !areprésentationsontdéfinis comme précédemment, et T'5 et T5, différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement COOH, 1'ensemble des composés (XX) et (XXI) formant le composé de formule (XXII) :

dans laquelle R2, R3, X, G, m, m'et la représentationsontdéfinis comme précédemment, et T'6 et T6 représentent un atome d'hydrogène ou forment, avec 1'atome de carbone qui les porte un groupement où p est défini comme précédemment, étant entendu qu'un des deux groupements T'6 ou T6 représente un atome d'hydrogène, le composé (XXII) pouvant être par ailleurs obtenu à partir du composé de formule (XIX) par condensation selon une réaction de Wittig, d'un composé contenant un nitrile (puis réduction éventuelle de la double liaison), et hydrolyse du nitrile, qui est : -soit soumis, après activation sous forme de chlorure d'acide ou en présence d'un agent de couplage, à l'action d'une amine HNR6R'pour conduire au composé de formule (I/y), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R2, R3, X, G, m, m'et la représentation-----sont définis comme précédemment, et T'et T, représentent un atome d'hydrogène ou forment, avec 1'atome de carbone qui les porte un groupement dans lequel p, R6 et R7 sont définis comme précédemment, étant entendu qu'un des deux groupements T'7 ou T, représente un atome d'hydrogène, qui peut être soumis à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson pour obtenir le composé (I/z), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R2, R3, X, G, m, m'et la représentationsontdéfinis comme précédemment, et T's et Tg représentent un atome d'hydrogène ou forment, avec l'atome de carbone qui les porte un groupement dans lequel p, R6 et R7 sont. définis comme précédemment, étant entendu que l'un des deux groupements T8 ou T'x représente un atome d'hydrogène, -soit activé en chlorure d'acide, puis traité par un azoture, chauffe en isocyanate correspondant puis hydrolyse pour conduire au composé de formule (XXIII) : dans laquelle R2, R3, X, G, m, m'et la représentationsont tels que définis précédemment, et T'9 et Tg représentent un atome d'hydrogène ou forment, avec l'atome de carbone qui les porte un groupement où p est tel que défini précédemment, étant entendu que l'un des deux groupements T9 ou T'9 représente un atome d'hydrogène, le composé de formule (XXIII) pouvant être par ailleurs obtenu à partir du composé de formule (XIX) par condensation selon une réaction de Wittig d'un composé contenant un nitrile puis réduction du nitrile, sur lequel on condense : -soit un chlorure d'acyle CICOR5 ou l'anhydride d'acide (mixte ou symétrique) correspondant pour lesquels R5 est tel que défini précédemment, pour conduire au composé de formule (I/aa), cas particulier des composés de formule (I) :

dans laquelle R2, R3, X G, m, m'et la représentation-----sont définis comme précédemment, et T'lo et Tlo représentent un atome d'hydrogène ou forment, avec l'atome de carbone qui les porte un groupement -NHCOR dans lequel p et R5 sont définis comme précédemment, étant entendu qu'un des deux groupements T'lo ou Tlo représente un atome d'hydrogène, qui peut être soumis à un agent de thionation comme le réactif de Lawesson, et/ou substitué après action d'un composé de formule (V) pour conduire au composé de formule (I/ab), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle R2, R3, X, G, m, m'et la représentation sont têts que définis précédemment, et T'll et T représentent un atome d'hydrogène ou forment, avec I'atome de carbone qui les porte un groupement NRa 5 OLl p, Ra, R5 et Z sont définis comme précédemment, étant entendu qu'un des deux groupements Tu ou Tn représente un atome d'hydrogène, les composés (Vy) à (Vab) pouvant être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.

Les composés (1/m) à (1/v) peuvent être par ailleurs obtenus selon un procédé similaire caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (XXIV) :

dans laquelle R2, D et m sont tels que définis précédemment.

Les composés de départ sont : -soit commerciaux -soit aisément accessibles à l'homme de l'art par l'utilisation de réactions chimiques classiques -soit décrits dans la littérature comme par exempie dans la demande EP 737670.

Les composés de l'invention et les compositions pharmaceutiques les contenant s'avèrent être utiles pour le traitement des troubles du système mélatoninergique.

L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient atoxiques, doués d'une très haute affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et possédaient d'importantes activités sur le système nerveux central et, en particulier, on a relevé des propriétés thérapeutiques sur les troubles du sommeil, des propriétés anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que dans le traitement, les produits de l'invention possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement descancers.

Les composés seront utilisés de préférence dans les traitements des dépressions saisonnières, des troubles du sommeil, des pathologies cardiovasculaires, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, des troubles de l'appétit et de l'obésité.

Par exemple, les composés seront utilisés dans le traitement des dépressions saisonnières et des troubles du sommeil.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per. ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, et les ampoules buvables ou injectables.

La posologie varie selon le sexe, l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,01 mg et 1 g par 24 heures en l ou plusieurs prises.

Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les préparations suivantes conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles dans la préparation des composés de l'invention.

Préparation 1 : (4-Méthoxy-2,3-dihydro-lH-1-phénalényl) méthylamine Stade A : Malonate de diéthyl 2-[(2-méthoxy-1-naphtyl) méthylène] Le 2-méthoxy-I-naphtaldéhyde (25 g, mol) dans du benzène (200 ml) en présence de diéthyle malonate (25 ml, 1,65.10-1 mol, 1,23 éq.) et de pipéridine (2 ml, 2,02.10-2 mol,

0,15 éq.) est chauffe au reflux dans un Deans-Stark durant 20 heures. Après ajout de quelques gouttes de pipéridine supplémentaires, le milieu est remis au reflux durant 20 heures. Le milieu réactionnel est dilué dans du toluène (200 ml) et lavé à 1'eau (125 ml).

Après séparation des phases, la phase organique est traitée avec une solution d'acide chlorhydrique IN (190 ml), puis par une solution saturée de NaHC03 (125 ml) et par une solution saturée de NaCI (125 ml). Après séchage sur MgS04 et évaporation sous pression réduite, l'huile obtenue est recristallisée dans le cyclohexane.

Point de fusion : 86°C Microanalyse élémentaire : C H % calculé 69,50 6,14 % trouvé 69,53 6,23 Stade B : Malonate de diéthyl 2-[(2-méthoxy-1-naphtyl) méthyl] Le dérivé insaturé obtenu au stade A (10 g, mol) solubilisé dans de l'éthanol (510 ml) est hydrogéné en présence de Nickel de Raney à température ambiante sous forte agitation. La réaction est suivie par CCM et CPG après 4 heures d'hydrogénation. Après constatation de la disparition du produit de départ, le catalyseur est filtré sur célite et l'éthanol est évaporé sous pression réduite. Le produit du titre est obtenu sous forme d'une huile incolore.

Microanalyse élémentaire : C H % calculé 69,07 6,71 % trouvé 69,14 6,76 Stade C : Acide 2- [ (2-méthoxy-I-naphtyl) méthyl] malonique Dans un monocol d'un litre, le composé obtenu au stade B (20 g, 6,05.10-2 mol) est chauffé au reflux en présence de soude (20 g, 5,00.10-1 mol) et d'eau (340 ml) pendant 4h30. Après refroidissement ; le milieu est dilué dans 150 ml d'eau, filtré sur papier filtre et acidifié avec

de l'acide chlorhydrique concentre à chaud (80-90°C) : les microbilles blanches formées à chaud sont filtrées sur fritte après complet refroidissement. Le diacide est lavé à 1'eau froide.

Après séchage à l'étuve (110°C) durant une nuit, le composé du titre est séché au dessicateur en présence de P205.

Point de fusion : 174-175°C Microanalyse élémentaire : C H % calculé 65,69 5,15 % trouvé 65,64 5,18 Stade D : Acide 3- (2-mèthoxy-l-naphtyl) propanoïque La décarboxylation du diacide obtenu au stade C (8,1 g, 2,95.10-2 mol) est réalisée dans un monocol de 100 m ! purgé à l'argon chauffé par un bain métallique à 165-178°C jusqu'à la fin du dégagement gazeux. L'acide est recristallisé dans un mélange CH2CI2/éther de pétrole.

Point de fusion : 131 °C Stade E : 4-Méthoxy-2,3-dihydro-IH-phénalènone Dans un tricol de 250 ml sous argon, à une solution de l'acide obtenu au stade D (5 g, 2,17.10-2 mol) dans le dichlorométhane anhydre (225 ml) à 0°C est ajouté goutte à goutte le chlorure d'oxalyle (1,95 ml, 2,19.10-2 mol, 1 éq.). Quelques gouttes de diméthylformamide anhydre sont ensuite ajoutées. Après Ih à 0°C, un léger dégagement gazeux est encore observé et le tricol est laissé à température ambiante pendant 40 minutes.

Après retour à 0°C, le chlorure d'aluminium (7,5 g, 5,62.10-2 mol, 2,6 éq.) est ajouté à la spatule. La solution initialement jaune devient rouge, orange puis vert-kaki. Après 15 minutes d'agitation à 0°C, le milieu est déversé dans un mélange glace/HCI IN. Après séparation des phases et lavages de la phase aqueuse acide avec du dichorométhane, les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, puis traitées avec une solution saturée de NaHC03 et enfin lavées avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgS04 et évaporation sous pression réduite, 1'huile jaune obtenue cristallise au congélateur.

Point de fusion : 65°C Stade F d'éthyle2-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényliden)acà ©tate A une suspension dans le THF anhydre (24 ml) d'hydrure de sodium à 60 % dans 1'huile (650 mg, 1,63.10-2 mol, 1,15 éq.), préalablement lavé au pentane, est ajouté sous argon au goutte à goutte le triéthylphosphonoacétate (3,22 ml, 1,63.10-2 mol, 1,15 éq.). Après 50 minutes d'agitation à température ambiante, le composé obtenu au stade E (3 g, 1,41.10-2 mol, 1 éq.), dissout dans le THF anhydre (20 ml) est ajouté durant 10 minutes. Le milieu réactionnel est agité durant une nuit à température ambiante. Le milieu est dilué dans de 1'eau, filtré sur célite et extrait plusieurs fois à l'éther. Après séchage sur MgS04 et évaporation sous pression réduite, le résidu huileux est chromatographié avec CH2CI2/éther de pétrole 60/40. L'huile jaune orangé obtenue cristallise à température ambiante. Elle correspond au mélange des deux isomères E/Z dont la proportion moyenne de 45/55 est donnée par analyse CPG.

Microanalyse élémentaire : (mélangez) C H % calculé 76,57 6,43 % trouvé 76,43 6,58 Stade G : 2- (4-Méthoxy-2, 3-dihydro- ! H-I-phénalényl) acétate d'éthyle 55 mg de PdCl2 dans 5 ml de méthanol sont traités par 25 mg de borohydrure de sodium.

Après 15 minutes d'agitation, le dérivé obtenu au stade F (1g, 3,54.10-3mol) dilué dans du méthanol (15 ml) est ajouté. Le milieu est purgé à l'argon et mis sous hydrogène. Le suivi de la réaction se fait par analyse CPG. Après lh30 d'hydrogénation, le milieu réactionnel est filtré sur célite, rincé, puis évaporé sous pression réduite.

Stade H : 2- (4-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-l-phénalényl) acide acétique L'ester obtenu au stade G (2 g, 7,03.10-3 mol) est chauffé au reflux en présence de potasse

(4 g, 7.13.10-2 mol, 10 éq.), d'eau (16 ml) et de méthanol (16 ml) durant une nuit. Après évaporation du solvant, le résidu est repris à 1'eau et extrait deux fois à l'éther. La phase aqueuse basique est acidifiée avec HCI concentré à froid. L'acide est extrait à l'acétate d'éthyle et séché sur MgS04. Après évaporation du solvant sous pression réduite, une huile marron qui cristallise à température ambiante est obtenue.

Point de fusion : 120,5°C Microanalyse élémentaire : C H % calculé 74,98 6,29 % trouvé 74,80 6,34 Stade I : (4-Méthoxy-2,3-dihydro-IH-I-phénalényl) méthylamine, chlorhydrate Dans un tricol de 100 ml, la triéthylamine (645 1,4,63 mmol, 1,15 éq.) est ajoutée goutte à goutte à une solution refroidie à 0°C de l'acide obtenu au stade H (1,03 g, 4,02 mmol) dans un mélange d'acétone (17 ml) et d'eau (I ml). Le chloroformiate d'éthyle (500 ni, 5,23 mmol, 1,30 éq.) est ensuite additionné lentement à 0°C ; un dégagement gazeux est visible. Le milieu est agité à 0°C pendant 30 minutes ; après constatation de la disparition du produit de départ sur CCM (CH2CI2), une solution d'azoture de sodium (350 mg, 5,23 mmol, 1,30 éq.) dans de 1'eau (1,7 ml) est ajoutée à 0°C. Le milieu est maintenu à cette température pendant une heure. Une CCM (CH2CI2) indique la formation de l'azide. Le milieu est déversé sur un mélange glace/eau puis extrait à l'éther. Les phases éthérées sont lavées à 1'eau puis séchées sur Na2S04, et évaporées sous vide sans chauffage. L'azide repris dans 10 ml de toluène anhydre est chauffe à 80°C jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'azote. Après évaporation du toluène, I'huile correspondant à l'isocyanate est chauffée à 100°C avec une solution d'acide chlorhydrique à 20 % (8 ml) durant 3 heures ; le milieu est agité une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué dans de 1'eau, filtré sur papier filtre, et extrait à l'éther. La phase aqueuse de pH=I est rendue basique avec du carbonate de sodium solide puis est extraite à l'éther. Les phases éthérées rassemblées sont lavées à 1'eau et séchées sur K2C03. Après évaporation du solvant sous

pression réduite, famine est convertie en chlorhydrate après solubilisation dans !'éther et traitement avec une solution d'éther chlorhydrique 4N.

Point de fusion : 237°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 68,30 6,88 5,31 % trouvé 68,23 6,90 5,25 En procédant comme dans ! a préparation ! à partir de l'aldéhyde convenablement substitué, on obtient les préparations 2 à 18.

Préparation 2 : 2, 3-Dihydro-1H-1-phénalénylméthylamine Préparation 3 : (4, 9-Diméthoxy-2, 3-dihydro-IH-1-phénalenyl) methylamine Préparation 4 : (4-Ethyl-2, 3-dihydro-lH-1-phénalényl) méthylamine Préparation 5 : (4-Chloro-2, 3-dihydro-IH-l-phénalenyl) méthylamine Préparation 6 : (6-Méthoxy-4, 5-dihydro-3H-benzo[cd]isobenzofuran-5-yl) méthylamine Préparation 7 : (6-Méthoxy-4,5-dihydro-3H-benzo [cd] isobenzofuran-3-yl) méthylamine Préparation 8 : (6-Ethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]isobenzofuran-5-yl)méthyla mine Préparation 9 : (6-Ethyl-4, 5-dihydro-3H-benzolcdl isobenzofuran-3-yl) méthylamine Préparation 10 : (6-Méthoxy-4,5-dihydro-3H-naphto[1,8-bc]thiophen-5-yl) méthylamine

PréParation 11 : (6-Methoxy-4, 5-dihydro-3H-naphto[1,8-bc]thiophen-3-yl) méthylamine Préparation 12 : (6-Méthoxy-1, 3,4, 5-tétrahydrobenzo [cdl indol-3-yl) méthylamine Préparation 13 : (6-Méthoxy-1,3,4,5-tétrahydro-3-acénaphtylényl)méthylam ine Préparation 14 : (7-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-cyclopentalblnaphtalen-l-yl) méthylamine Préparation 15 : (6, 7-Dihydro-5H-indéno[5,6-b]thiophen-5-yl)méthylamine Prëparation 16 : (7,8-Dihydro-6H-indénol4, 5-blthiophen-6-yl) méthylamine Préparation 17 : (7, 8-Dihydro-6H-indéno[4,5-b]thiophen-8-yl)méthylamine Préparation 18 : (7,8-Dihydro-6H-indénol5, 4blthiophen-8-yl) méthylamine Préparation 19 : 2-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)éthylamine Stade A : 2- (4-Méthoxy-2, 3-dihydro-IH-I-phénalényliden) acétonitrile A une suspension dans le THF anhydre (15 ml) d'hydrure de sodium à 60 % dans 1'huile (433 mg, 1,08.10-2 mol, 1,15 éq.), préalablement lavé au pentane, est ajouté sous argon au goutteàgouttelediéthylcyanométhylphosphonate (l, 75 ml, 1,08.10-2 mol, 1,15 éq.). Après 50 minutes d'agitation à température ambiante, le composé obtenu au stade E de la préparation 1 (2 g, mol, 1 éq.), dissout dans le THF anhydre (15 ml) est ajouté durant 10 minutes. Le milieu réactionnel est agité durant une nuit à température ambiante.

Le milieu est dilué dans de l'eau, filtré sur célite et extrait plusieurs fois à l'éther. Après séchage sur MgS04 et évaporation sous pression réduite, le résidu huileux est chromatographié avec CH2Cl2/éther de pétrole 60/40. L'huile jaune orangé obtenue

cristallise à température ambiante. Elle correspond au mélange des deux isomères E/Z de proportion variable de 60/40 à 40/60.

Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 81,68 5,57 5,95 % trouvé 81,62 5,65 5,86 Stade B : 2-(4-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-I-phénalényl) acétonitrile Le catalyseur est préparé à partir de 55 mg de PdCl2 dans 5 ml de méthanol traités par 25 mg de borohydrure de sodium. Après 15 minutes d'agitation, le dérivé obtenu au stade A (lg, 4,25.10~3mol) dilué dans du méthanol (15 ml) est incorporé. Le milieu est purgé à l'argon et mis sous hydrogène. Le suivi de la réaction se fait par analyse CPG. Après 2h30 d'hydrogénation, le milieu réactionnel est filtré sur célite, rincé, puis évaporé sous pression réduite. Le produit du titre est isolé sous forme d'huile incolore.

Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 80,98 6,37 5,90 % trouvé 80,96 6,47 5,91 Stade C : 2-(4-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-I-phénalényl) éthylamine chlorhydrate Le nitrile obtenu dans le stade B (1,26 g, 5,31.10-3mol) dilué dans du méthanol (15 mi) est hydrogéné sous vive agitation à température ambiante, en présence d'ammoniaque (I ml) et de nickel de Raney. 48 heures sont nécessaires à la disparition du produit de départ. Après filtration sur célite, puis rinçage et évaporation sous pression réduite du solvant, Famine est reprise dans de l'éther et traitée avec quelques gouttes d'éther chlorhydrique 4N. Le chlorhydrate est recristallisé dans un mélange éthanol/éther.

Point de fusion : 223°C

Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 80,98 6,37 5,90 % trouvé 80,96 6,47 5,91 En procédant comme dans la préparation 19 à partir de l'intermédiaire cétonique correspondant on obtient les préparations 20 à 26 : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Préparation 20 : 2-(6-Méthoxy-4, 5-dihydro-3H-benzo lcdl isobenzofuran-5-yl)<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> éthvlamine Préparation 21 : 2-(6-Chloro-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]isobenzofuran-5-yl)éthy lamine Préparation 22 : 2-(6-Méthoxy-4, 5-dihydro-3H-benzoiedlisobenzofuran-3-yl) éthylamine Préparation 23 : 2-(6-Ethyl-4,5-dihydro-3H-naphto[1,8-bc]thiophen-3-yl)éthyl amine Préparation 24 : 2-(6-Méthoxy-1, 3,4,5-tétrahydro-3-acénaphtylenyl) éthylamine Préparation 25 : 2- (6-Méthoxy-1,3,4,5-tétrahydrobenzoiedl indol-3-yl) éthylamine Préparation 26 : 2- (1,3,4,5-tétrahydrobenzoicdlindol-3-yl) éthylamine Préparation 27 : 2-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-phénalényl) acide acétique Un mélange du dérivé obtenu au stade B de la Préparation 19 et d'une solution de soude à 10 % est porté à reflux. La réaction est suivie par CCM. Lorsque le produit de départ a disparu, le milieu réactionnel est refroidi et extrait à pH basique, puis le milieu est acidifié par de I'acide chlorhydrique 2N puis 3N et extrait à nouveau. Après évaporation des solvants sous pression réduite, l'acide du titre est obtenu pur.

En procédant comme dans la préparation 27 à partir du nitrile correspondant, on obtient les préparations 28 à 31 : Préparation 28 : 2-(4-Chloro-2, 3-dihydro-lH-1-phénalényl) acide acétique Préparation 29 : 2-(6-Chloro-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]isobenzofuran-5-yl) acide acétique Préparation 30 : 2- (6-Méthoxy-1,3,4,5-tétrahydrobenzolcdJindol-3-yl) acide acétique Préparation 31 : 2-(6-Méthoxy-1,3,4, 5-tétrahydro-3-acénaphtylényl) acide acétique Préparation 32 : 3-(4-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-l-phénalényl) propylamine Stade A : 3-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényliden) propanoate d'éthyle On procède comme dans le stade F de la Préparation 1 en remplaçant le triéthylphosphonoacétate par triéthylphosphonopropanoate.

Les stades B, C et D sont identiques aux stades G, H et I de la Préparation 1.

La préparation 33 est obtenue en procédant comme dans la Préparation 32 à partir de la cétone obtenue dans la Préparation 3.

Prénaration 33 : 3-(4,9-Diméthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)propylamine Prénaration 34 : Acide 4-(4-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-l-phénalényl) butanoique Stade 4-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)nitrobutane:

La cétone obtenue au stade E de la Préparation 1 est soumise aux conditions des stades A et B de la Préparation 19 en remplaçant le diéthylcyanométhylphosphonate par le diéthylcyanopropylphosphonate.

Stade B : Acide 4- (4-Méthoxy-2, 3-dihydro-IH-I-phénalényl) butanoique On procède à une hydrolyse du nitrile obtenu au stade A dans les conditions de la Préparation 27.

Préparation 35 : 2- (2,2a, 3,4-tétrahydroindénof 7, l-bclfuran-4-yl) éthylamine On procède comme dans la Préparation 19 à partir de la 2,3-dihydrobenzo [b]furan-3-one.

Préparation 36 : 2- (2,2a, 3,4-tétrahydroindéno [7,1-bclthiophen-4-yl) éthylamine Le composé du titre est obtenu suivant le procédé de la Préparation 35 à partir de la 2,3-dihydrobenzo[b] thiophen-3-one.

Préparation 37 : 2-(1,6-Diméthoxy-7, 8,9,10-tétrahydrocycloheptaldelnaphtalen-7-yl) éthylamine Stade A : 4-(2, 7-Diméthoxy-lnaphtyl)-3-buténoate d'éthyle On procède comme dans le stade F de la Préparation I en condensant le triéthylphosphonopropanoate d'éthyle sur le 2,7-diméthoxy-1-naphtaldéhyde.

Stade B : 4-(2, 7-Diméthoxy-l-naphtyl)-butanoate d'éthyle On procède à une réduction du composé obtenu au stade A dans les conditions du stade G de la Préparation 1.

Stade C : Acide 4-(2,7-Diméthoxy-1-naphtyl)-butanoïque On procède à la saponification de l'ester obtenu au stade B dans les conditions du stade H de la Préparation 1.

Stade D : 2- (1, 6-Diméthoxy-7, 8,9,10-tétrahydrocyclohepta [de] naphtalen-7-yl)- éthylamine On procède comme dans les stades E de la Préparation 1, et A, B, C de la Préparation 19.

Préparation 38 : 2-(l-Méthoxy-7,8,9, 10-tétrahydrocyclohepta[de]naphtalen-7-yl) méthylamine Stade A : Acide 4-(2-Méthoxy-I-naphtyl) butanoique On procède comme dans les stades A, B, C de la Préparation 37 à partir du 2-Méthoxy-l- naphtaldéhyde.

Stade B : 2-(1-Méthoxy-7,8,9, 10-tétrahydrocyclohepta[de]naphtalen-7-yl) méthylarnine On procède comme dans les stades E, F, G, H, I de la Préparation 1.

Préparation 39 : 6,7,8,9-Tétrahydro-2-thiabenzo [cd]azulen-9-yl-méthylamine On procède comme dans la Préparation 38 à partir du benzo [b] thiophène-4-carbaldéhyde.

Préparation 40 : (5-méthoxy-6,7,8, 9-tétrahydro-2-oxobeno[cd]azulen-9-yl) méthylamine

On procède comme dans la Préparation 38 à partir du 5-méthoxybenzo[b]furan-4- carbaldéhyde.

En procédant comme dans la Préparation 38 à partir de l'aldéhyde convenablement substitué, on obtient les préparations 41 à 49 : Préparation 41 : (7-Méthoxy-1, 2,3,4-tétrahydro-1-anthracenyl) méthylamine Préparation 42 : (6-Méthoxy-1, 2,3,4-tétrahydro-1-anthracényl) méthylamine Préparation 43 : (5,6,7,8-Tétrahydronaphtol2, 3-blthiophen-5-yl) méthylamine Préparation 44 : (3-Ethyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtol2, 3-blthiophen-5yl) méthylamine Précaration 45 : (6,7,8, 9-Tétrahydronaphto[1,2-b]thiophen-6-yl)méthylamine Préparation 46 : (6,7,8, 9-Tétrahydronaphto [1,2-b] thiophen-9-yl) méthylamine Préparation 47 : (6,7,8,9-Tétrahydronaphtol2, 1-blthiophen-9-yl) méthylamine Préparation 48 : [2,1-b]thiophen-9-yl) méthylamine Préparation 49 : (l-Méthoxy-6,7,8, 9-tétrahydronaphto[2,1-b]thiophen-9-yl) méthylamine Préparation 50 : (3-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-l-phénalényl) méthylamine On procède comme pour la Préparation 2 en additionnant du méthanol sur la double liaison du malonate de diéthyl 2-(1-naphtylméthylène) obtenu au stade A.

Les préparations 51 à 61 sont obtenues selon les méthodes décrites dans la demande de brevet EP 737670.

Préparation 51 : 3-(3, 8-Diméthoxy-1, 2-dihydro-1-acénaphtylényl) propylamine Préparation 52 : Acide 4-(3, 8-Diméthoxy-1, 2-dihydro-1-acénaphtylényl) butanoique Préparation 53 : (4-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-2-phénalényl) méthylamine Préparation 54 : (4-Ethyl-2, 3-dihydro-1H-2-phénalényl)méthylamine Préparation 55 : Acide 2-(4,9-diméthoxy-2,3-dihydro-1H-2-phénalényl)acétique Préparation 56 : Acide 4-méthoxy-2,3-dihydro-IH-2-phénalènecarboxylique Préparation 57 : 2-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-2-phénalényl)éthylamine Préparation 58 : 3-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-2-phénalényl)propylamine Préparation 59 : (6-Chloro-2, 3-dihydro-IH-2-phénalenyl) methylamine Préparation 60 : (1,6-Diméthoxy-7,8,9,10-tétrahydrocyclohepta [del naphtalen-8-yl) méthylamine Préparation 61 : Acide 2-(1,6-diméthoxy-7, 8,9, 10-tétrahydrocyclohepta[de]naphtalèn- 8-yl)acétique Préparation 62 : 8-Méthoxy-1, 2-dihydro-1-acénaphtylénylamine

Préparation 63 : 2-(9-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-l-phénalényl) acétonitrile On procède comme dans les stades A et B de la Préparation 19.

Point de fusion : 116°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 80,98 6,37 5,90 % trouvé 80,77 6,47 5,74 Préparation 64 : 2-(4, 9-Diméthoxy-2, 3-dihydro-lH-1-ph énaiényi) éthylamine On procède comme dans la Préparation 19.

Préparation 65 : (9-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-l-phénalényl) méthylamine State 2-(9-méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)acétiqueAcide Dans un monocol de 250 ml, le nitrile obtenu dans la Préparation 63 (500 mg, 2,11.10-3 mol) est chauffé au reflux en présence de soude à 30 % (8 ml), de méthanol (8 ml) et d'éthanol (8 ml) pendant 48 heures. Après refroidissement, le milieu est versé dans un mélange glace/eau. Le milieu est acidifié avec de l'acide chlorhydrique et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle et une fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées séparément à 1'eau et avec une solution saturée de NaCI, séchées sur MgS04 puis évaporées sous pression réduite. L'acide du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune pale.

Point de fusion : 147°C Microanalyse élémentaire : C H % calculé +'/3 Hz0 73,26 6,40 % trouvé 73,38 6,37

Stade B : (9-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)méthylamine Le produit du titre est obtenu à partir de l'acide du stade A (515 mg, 2,01.10-3 mol) dans un mélange d'acétone (20 ml) et d'eau (600 1), de triéthylamine (322 u. I, 2,31. 10-3 mol, 1,15 éq.) et de chloroformiate d'éthyle (250 1,2,61.10-3 mol, 1,30 éq.). L'acyle azide est formé par action d'une solution d'azoture de sodium (175 mg, 2,61.10'3 mol, 1,30 éq.) dans 1'eau (1 ml). Après chauffage dans du toluène anhydre (5 ml), 1'isocyanate est hydrolyse avec une solution d'acide chlorhydrique à 20 % (6 ml). Le milieu est agité une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué dans de l'eau, filtré sur papier filtre, et extrait à l'éther. La phase aqueuse de pH=l est rendue basique avec du carbonate de sodium solide puis est extraite à t'éther. Les phases éthérées rassemblées sont lavées à 1'eau et séchées sur K2CO3. Après évaporation du solvant sous pression réduite, I'amine est convertie en chlorhydrate après solubilisation dans l'éther et traitement avec une solution d'éther chlorhydrique 4N. Après séchage, on obtient le produit du titre sous la forme d'un solide blanc.

Préparation 66 : Acide [(E)-2-(4-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-phénalényl) lacétique L'ester trans obtenu dans le stade F de la Préparation 1 (760 mg, 2,69.10-3 mol) est chauffé au reflux en présence de potasse (377 mg, 6,73.10-3 mol, 2,5 éq.), d'eau (10 ml) et de méthanol (10 ml) durant une nuit. Après évaporation du solvant, le résidu est repris à 1'eau et extrait deux fois à l'éther. La phase aqueuse basique est acidiée avec HCI concentré à froid. L'acide est extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à 1'eau et séché sur MgS04. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le produit du titre est obtenu sous forme d'un solide jaune.

Point de fusion : 208°C Microanalyse élémentaire : C H % calculé+ 2/3 H2O 72,17 5,80 % trouvé 72,37 5,56

Préparation 67 : Acide [(W-2-(4-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-phénalényl)} acétique On procède comme dans la Préparation 66 à partir de l'isomère cis.

Point de fusion : 187°C Microanalyse élémentaire : C H % calculé +'/3 H20 73,83 5,68 % trouvé 73,55 5,63 Préparation 68 1,2-Dihydro-1-acénaphtylénylméthylamine :1,2-Dihydro-1-acénaphtylénoneStadeA Dans un tricol d'un litre sous argon, à une solution d'acide (napht-1-yl) acétique (6 g, 3,22.1 mol) dans le dichlorométhane anhydre (270 ml) à 0°C est ajouté goutte à goutte le chlorure d'oxalyle (2,87 ml, 3,22.102 mol, 1 éq.). Quelques gouttes de diméthylformamide anhydre sont ensuite ajoutées. Après 1 heure à 0°C, un léger dégagement gazeux est encore observé et le tricol est laissé à température ambiante pendant 40 minutes. Après retour à 0°C, le chlorure d'aluminium (11,2 g, 8,38. 10-2 mol, 2,6 éq.) est ajouté progressivement à la spatule. La solution est agitée durant vingt minutes et devient de couleur vert-noir. Le milieu est versé dans un mélange glace/HCI 1N. Après séparation des phases et lavages de la phase aqueuse acide avec du dichlorométhane, les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, puis traitées avec une solution saturée de NaHC03 et enfin lavées avec une solution saturée de NaCI. Après séchage sur MgS04 et évaporation sous pression réduite, le produit du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune.

Point de fusion : 123°C Microanalyse élémentaire : C H % calculé 85,69 4,79 % trouvé 85,59 4,80

Stade B : 2- (1, 2-Dihydro-l-acénaphtylényliden) acétate d'éthyle A une suspension dans le THF anhydre (50 ml) d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile (1,43 g, 3,58.10-2 mol, 1,15 éq.), préalablement lavé au pentane, est ajouté sous argon au goutte à goutte le triéthylphosphonoacétate (7,11 mol, 3,58.102 mol, 1,15 éq.). Après 40 minutes d'agitation à température ambiante, le composé obtenu au stade A (5,24 g, 3,12.10-2 mol, 1 éq.), dissout dans le THF anhydre (55 ml) est ajouté durant 10 minutes. Le milieu réactionnel est agité durant une nuit à température ambiante, puis dilué dans de 1'eau, filtré sur célite et extrait plusieurs fois à l'éther. Après séchage sur MgS04 et évaporation sous pression réduite, le résidu huileux est chromatographié sur colonne de gel de silice avec CH2CI2/éther de pétrole 50/50. Un mélange des deux isomères E/Z est isolé.

Microanalyse élémentaire : C H % calculé 80,65 5,92 % trouvé 80,68 5,97 Stade C : 2-(1, 2-Dihydro-l-acénaphtylényl) acétate d'éthyle 55 mg de PdC12 dans 5 ml de méthanol sont traités par 25 mg de borohydrure de sodium.

Après 15 minutes d'agitation, le dérivé obtenu au stade B (I g, 4,20.10--mol) dilué dans du méthanol (25 ml) est ajouté. Le milieu est purgé à 1'argon et mis sous atmosphère d'hydrogène. Après 2 heures 30 d'hydrogénation, le milieu réactionnel est filtré sur célite, rincé, puis évaporé sous pression réduite.

Stade D : Acide 2- (1, 2-Dihydro-I-acénaphtylényl) acétique L'ester obtenu au stade C (1,9 g, 7,91.10-3 mol) est chauffé au reflux en présence de potasse (2,34 g, 4,17.10-2 mol, 5,3 éq.), d'eau (16 ml) et de méthanol (16 ml) durant une nuit. Après évaporation du solvant, le résidu est repris à 1'eau et extrait deux fois à l'éther.

La phase aqueuse basique est acidifiée avec HCI concentré à froid. L'acide est extrait à

l'acétate d'éthyle et séché sur MgS04. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide jaune.

Point de fusion : 123°C Microanalyse élémentaire : C H % calculé 79,23 5,70 % trouvé 79,12 5,77 StadeE : 1, 2-Dihydro-l-acénaphtylénylméthylamine Dans un tricol de 250 ml, la triéthylamine (3,49 ml, 2,50.10-2 mol, 1,15 éq.) est ajoutée goutte à goutte à une solution refroidie à 0°C de l'acide obtenu au stade D (4,62 g, 2,18.10-2 mol) dans un mélange d'acétone (95 ml) et d'eau (5,4 ml). Le chloroformiate d'éthyle (2,71 ml, 2,83.10-2 mol, 1,30 éq.) est ensuite additionné lentement à 0°C ; un dégagement gazeux est visible. Le milieu est agité à 0°C pendant 30 minutes ; après constatation de la disparition du produit de départ sur CCM (CH2CI2), une solution d'azoture de sodium (1,89 g, 2,83.10-2 mol, 1,30 éq.) dans de 1'eau (9,2 ml) est ajoutée à 0°C. Le milieu est maintenu à cette température pendant une heure. Le milieu est versé sur un mélange glace/eau puis extrait à l'éther. Les phases éthérées sont lavées à 1'eau puis séchées sur Na2SO4, et évaporées sous vide sans chauffage. L'acyle azide repris dans 50 ml de toluène anhydre est chauffé à 80°C jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'azote.

Après évaporation du toluène, I'huile correspondant à l'isocyanate est chauffée à 100°C avec une solution d'acide chlorhydrique à 20 % (52 ml) durant 3 heures ; le milieu est agité une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué dans de 1'eau, filtré sur papier filtre, et extrait à l'éther. La phase aqueuse de pH=I est rendue basique avec du carbonate de sodium solide puis est extraite trois fois au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau et séchées sur K2CO3. Après évaporation du solvant sous pression réduite, l'amine sous forme d'une huile est ainsi obtenue (820 mg). Le solide, filtré et repris dans du dichlorométhane, est traité de la même façon que le filtrat.

L'amine ainsi obtenue est convertie en chlorhydrate après solubilisation dans l'éther et

traitement avec une solution d'éther chlorhydrique 4N. Après séchage, le produit du titre est obtenu sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : > 250°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 71,07 6,42 6,37 % trouvé 70,84 6,49 6,40 Préparation 69 : (8-Méthoxy-1, 2-dihydro-1-acénaphtylényl) méthylamine On procède comme dans la Préparation 68 à partir de 1'acide (7-méthoxy-napht-1- yl)acétique.

Préparation 70 : 1,2-Dihydro-l-acénaphtylényléthylamine Stade A : (1,2-Dihydro-I-acénaphtylényliden) acétonitrile On procède comme dans le stade B de la Préparation 68 en remplaçant le triéthylphosphonoacétate par le diéthylcyanométhylphosphonate.

Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 87,93 4,74 7,32 % trouvé 87,85 4,79 7,25 Stade B : (1,2-Dihydro-l-acénaphtylényl) acétonitrile Le catalyseur est préparé à partir de 55 mg de PdCl2 dans 5 mi de méthanol traités par 25 mg de borohydrure de sodium. Après 15 minutes d'agitation, le dérivé obtenu au stade A (I g, 5,23.10-3 mol) dilué dans du méthanol (15 mi) est incorporé. Le milieu est purgé à l'argon et mis sous hydrogène. Après 3 jours d'hydrogénation, le milieu réactionnel est filtré

sur célite, rincé, puis évaporé sous pression réduite. Le produit du titre est isolé sous forme d'une huile marron clair.

Microanalyse élémentaire : C H N % calcule +'/g H20 86,01 5,80 7,16 % trouvé 85,73 5,87 7,13 Stade C : 1,2-Dihydro-1-acénaphtylényléthylamine Le nitrile obtenu au stade B (900 mg, 4,66. 10-3 mol) dilué dans du méthanol (30 ml) est hydrogéné sous vive agitation à température ambiante, en présence d'ammoniaque (2 ml) et de nickel de Raney. Après 23 heures, le produit de départ a disparu. Après filtration sur célite, puis rinçage et évaporation sous pression réduite du solvant, 1'amine du titre est obtenue sous forme d'une huile. Celle-ci est utilisée sans purification.

Préparation 71 : (8-Méthoxy-1,2-dihydro-1-acenaphtylényl) éthylamine On procède comme dans la Préparation 70.

Stade A : (8-Méthoxy-1, 2-dihydro-1-acenaphtylényl) acétonitrile Stade B : (8-Méthoxy-1, 2-dihydro-1-acénaphtylényl) éthylamine Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 71,07 6,42 6,37 % trouvé 70,84 6,49 6,40

Préparation 72 : 2- (l-Méthoxy-7,8,9,10-tétrahydrocyclohepta [delnapEtalèn-7- yliden) acétonitrile Stade A : Acide 3-(2-méthoxy-napht-1-yl) buténoïque A une suspension sous argon à 0°C dans le THF anhydre (10 ml) d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile (1,16 g, 2,90.10-2 mol, 2,2 éq.) préalablement lavé au pentane, est ajouté au goutte à goutte le mélange de 2-méthoxy-1-naphtaldéhyde (2,45 g, 1,32.10-2 mol, 1 éq.) et le bromure de l'acide (3-triphénylphosphonium) propanoïque (6 g, 1,44.10-2 mol, 1,1 éq.) solubilisé dans un mélange anhydre de THF et de DMSO (17 ml/17 ml). Le milieu réactionnel est agité durant une nuit à température ambiante, puis dilué dans de l'eau, filtré sur célite et après ajout de quelques gouttes de soude, extrait deux fois à l'éther. La phase aqueuse basique est acidifiée avec HCI à froid. L'acide désiré est extrait à l'éther. Après lavage de la phase éthérée avec une solution saturée de NaCI puis séchage sur MgS04 et évaporation sous pression réduite, le résidu solide est chromatographie sur colonne de gel de silice (1. CH2C12 ; 2. CH2CI2/MeOH : 97/3). Un solide blanc correspondant au mélange des deux isomères E/Z du composé du titre est obtenu.

Point de fusion : 112°C Microanalyse élémentaire : C H % calculé 74,36 5,82 % trouvé 74,47 5,90 Stade B : Acide 4- (2-méthoxy-napht-1-yl) butanoique Le dérivé obtenu au stade A (3,4 g, 1,40.10-2 mol) est solubilisé dans de l'acétate d'éthyle (90 ml) en présence de palladium sur charbon à 5 %. Le milieu est purgé à l'argon et mis sous atmosphère d'hydrogène. Après 15 heures d'hydrogénation, le milieu réactionnel est filtré sur célite, rincé, puis évaporé sous pression réduite. Le produit du titre est isolé sous forme de cristaux blancs.

Point de fusion : 88°C

Microanalyse élémentaire : C H % calculé 73,75 6,60 % trouvé 73,59 6,71 Stade C : 1-Méthoxy-7,8,9,10-tétrahydrocyclohepta [de] naphtalèn-7-one On procède comme dans le stade E de la Préparation 1.

Point de fusion : 67°C Microanalyse élémentaire : C H % calculé 79,62 6,24 % trouvé 79,73 6,31 Stade D : 2- (l-Méthoxy-7,8,9,10-tétrahydrocyclohepta [de] naphtalèn-7- yliden)acétonitrile On procède comme dans le stade A de la Préparation 19.

Point de fusion : 96°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 81,90 6,06 5,62 % trouvé 81,88 6,18 5,64 EXEMPLE 1 : N- (4-Méthoxy-2, 3-dihydro-IH-1-phénalényl) méthylJacétamide Dans un tricol de 100 ml, le chlorhydrate obtenu dans la Préparation 1 (300 mg, 1,14.10-3 mol, 1 éq.) est solubilisé dans un milieu biphasique CH2CI2/eau (17 ml/17 ml) en présence de carbonate de sodium (854 mg, 7,96.10-3 mol, 7 éq.). L'anhydride acétique (110 µl, 1,17.10-3 mol, 1 éq.) est additionné à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 20 minutes. Après séparation des phases, lavages de la phase

organique avec une solution de NaHC03 saturée, eau, puis une solution de NaCI saturée, séchage sur MgS04, et enfin évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est chromatographié en chromatographie flash (1. CH2CI2 ; 2. CH2Cl2/MeOH : 99/1). Après recristallisation dans hexane/AcOEt, le composé du titre est isolé pur.

Point de fusion : 126°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 75,81 7, 11 5,20 % trouvé 75,64 7,19 5,15 EXEMPLE 2 : N-1 (4-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-phénalényi) méthyllpropionamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant 1'anhydride acétique par 1'anhydride propionique.

Point de fusion : 120°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 76,30 7,47 4,94 % trouvé 76,21 7,59 4,89 EXEMPLE 3 : N-[(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phéalényl)méthyl]- cyclopropanecarboxamide Le chlorhydrate obtenu dans la Préparation 1 (382 mg, 1,45.10-3 mol) est repris avec du dichlorométhane et traité avec de l'ammoniaque jusqu'à solubilisation du solide et obtention d'un pH basique pour la phase aqueuse. Après séparation des phases, l'amine est séchée sur K2CO3. A 0°C, I'amine (320 mg, 1,41.10-3 mol) est reprise dans du dichlorométhane anhydre (10 ml) en présence de triéthylamine sur potasse (295 u. l, 2,12.10-3 mol, 1,5 éq.).

Le chlorure de cyclopropionyle (130 µl, 1,43.10-3 mol, 1 éq.) est additionné goutte à goutte à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 15 minutes. Après lavages à l'eau, séchage sur MgS04, puis évaporation du solvant sous pression réduite, le

résidu (400 mg) est chromatographié en chromatographie flash (1. CH2CI2 ; 2. CH2CI2 i MeOH : 99/1). Après recristallisation dans hexane/AcOEt, le produit du titre est isolé pur.

Point de fusion : 119°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 77,26 7,17 4,74 % trouvé 77,19 7,24 4,70 EXEMPLE 4 : N- (4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)méthyl]butanamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride butanoïque.

Point de fusion : 100°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 76,74 7,80 4,71 % trouvé 76,65 7,89 4,67 EXEMPLE 5 : N-[(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)méthyl]-N-mét hyl-1- cyclopropanecarboxamide Le composé obtenu dans l'Exemple 3 est mis en réaction en présence de NaH (1,5 éq) et de diméthylsulfate (1,2 éq). La réaction est suivie en CCM. Lorsque tout le produit de départ a disparu, le milieu réactionnel est hydrolyse puis extrait. Après évaporation des solvants, le produit du titre est isolé par chromatographie flash.

EXEMPLE 6 : N- (4-Hydroxy-2, 3-dihydro-1H-1-phénalényi) méthyil-N-méthyl- cyclopropanecarboxamide Le composé obtenu dans l'Exemple 3 est soumis à une déméthylation en présence d'un agent classique comme BBr3 par exemple.

EXEMPLE 7 : N-[(4-Benzyloxy-2, 3-dihydro-lH-l-phénalényl) méthyl cyclopropanecarboxamide Le composé obtenu dans l'Exemple 6 est mis en réaction dans un système basique en présence de chlorure de benzyle.

EXEMPLE 8 : N-l (4-Allyloxy-2, 3-dihydro-1H-l-phénalényl) méthyl cyclopropanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 7 en remplaçant le chlorure de benzyle par du chlorure d'allyle.

EXEMPLE 9 : N-Cyclobutyl-N'-[(4-méthoxy-2, 3-dihydro-lH-l-phénalényl) méthyl urée Le composé de la Préparation 1 est mis en suspension dans de la pyridine puis l'isocyanate de cyclobutyle est ajouté goutte à goutte, et le milieu réactionnel est chauffé. Lorsque la réaction est terminée, le milieu réactionnel est versé sur de 1'eau glacée et acidifié par une solution d'acide chlorhydrique IN. Après traitement classique, le composé du titre est isolé pur.

EXEMPLE 10 : N-(2, 3-Dihydro-lH-l-phénalénylméthyl)-2-iodoacétamide On procède comme dans l'Exemple 1 en condensant l'anhydride 1-iodoacétique sur le composé obtenu dans la Préparation 2.

EXEMPLE 11 : N-1 (4-Méthoxy-2, 3-dihydro-1H-l-phénalényl) méthyllbenzamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride benzoïque.

EXEMPLE 12 : N- [ (4, 9-Diméthoxy-2, 3-dihydro-IH-1-phénalényt) méthyllhexanamide On procède comme dans l'Exemple 1 en condensant l'anhydride hexanoique sur le composé obtenu dans la Préparation 3.

EXEMPLE 13 : N-1 (4-Ethyl-2, 3-dihydro-lH-l-phénalényl) méthyl cyclohexanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 1 en condensant l'anhydride cyclohexane carboxylique sur le composé obtenu dans la Préparation 4.

EXEMPLE 14 : N- [ (4-Chloro-2, 3-dihydro-IH-1-phénalényl) méthyl heptanamide On procède comme dans l'Exemple 1 en condensant l'anhydride heptanoïque sur le composé obtenu dans la Préparation 5.

EXEMPLE 15 : N-l (4-Chloro-2, 3-dihydro-1H-1-phénalényl) méthyll acétamide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 5.

EXEMPLE 16 : N- [ (6-M6thoxy-4, 5-dihydro-3H-1-benzolcdlisobenzofuran-5-yi) méthyllacétamide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 6.

EXEMPLE 17 : N-1 (6-Méthoxy-4, 5-dihydro-3H-benzo [cal isobenzofuran-5yl) méthyl cydohexanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 16 en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride cyclohexane carboxylique.

EXEMPLE 18 : N-1 (6-Méthoxy-4, 5-dihydro-3H-benzolcdlisobenzofuran-3yl) méthyl acétamide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 7 EXEMPLE 19 : N- [ (6-Ethyl-4, 5-dihydro-3H-benzolcdlisobenzofuran-5-yl) methyl] pentanamide On procède comme dans l'Exemple 1 en condensant 1'anhydride pentanoïque sur le composé obtenu dans la Préparation 8.

EXEMPLE 20 : N-[(6-Ethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[cd]isobenzofuran-3-yl)méth yl] butanamide On procède comme dans l'Exemple 1 en condensant l'anhydride butanoïque sur le composé obtenu dans la Préparation 9.

EXEMPLE 21 : N-[(6-Méthoxy-4,5-dihydro-3H-naphto[1,8-bc]thiophen-5-yr)mà ©thyl] propanamide On procède comme dans l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans la Préparation 10.

EXEMPLE 22 : N-[(6-Méthoxy-4,5-dihydro-3H-naphto[1,8-bc]thiophen-3-yl)mà ©thyl] acétamide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 11.

EXEMPLE 23 : N-1 (6-Méthoxy-4, 5-dihydro-3H-naphtol1, 8-belthiophen-3-yl) méthyll- N-méthylacétamide On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 22.

EXEMPLE 24 : N- [(6-Méthoxy-4, 5-dihydro-3H-naphto 11, 8-bclthiophen-3-yl) méthyll- N-méthyléthanethioamide Le composé obtenu dans l'Exemple 23 est traité classiquement par le réactif de Lawesson.

EXEMPLE 25 : N-Cyclobutyl-N'-[(6-Méthoxy-4,5-dihydro-3H-naphto[1,8-bc] thiophen-3-yl) méthyle urée On procède comme dans l'Exemple 9 à partir du composé obtenu dans la Préparation 11.

EXEMPLE 26 : N-1 (6-Méthoxy-1,3,4, 5-tétrahydrobenzo[cd]indol-3-yl)méthyl] acétamide On procède comme dans I'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 12.

EXEMPLE 27 : N-1 (6-Méthoxy-l-méthyl-1,3,4,5-tétrahydrobenzolcdl indol-3-yl) méthyl]-N-méthylacétamide Le composé obtenu dans l'Exemple 26 en solution dans du tétrahydrofurane est ajouté goutte à goutte à 0°C à une suspension de NaH (2,2 éq) dans du THF. Le sulfate de diméthyle (2, 3 éq) est ajouté très lentement à 0°C puis le milieu réactionnel est agité à

température ambiante. Lorsque la réaction est terminée, on procède à un traitement classique et le produit du titre est isolé par chromatographie.

EXEMPLE 28 : N-[(6-Hydroxy-1-méthyl-1, 3,4,5-tétrahydrobenzo [cdl indol-3-yl) méthyll-N-méthylacétamide Le composé de l'Exemple 27 en solution dans du dichlorométhane est ajouté goutte à goutte à 0°C à une suspension de chlorure d'aluminium et de benzylthiol. La réaction est suivie par CCM. Lorsqu'elle est terminée, le milieu réactionnel est jeté sur glace puis acidifié avec HCI 1N. On procède ensuite à une extraction classique et le composé du titre est isolé par chromatographie.

EXEMPLE 29 : N-Méthyl-N- [(l-méthyl-6-(2-propynyloxy)-1, 3,4, 5-tétradydrobenzo [cdlindol-3-yl) méthyllacétamide On procède comme dans l'Exemple 7 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 28 en remplaçant le chlorure de benzyl par le 3-chloro-I-propyne.

EXEMPLE 30 : N-1 (6-Méthoxy-1,3,4,5-tetrahydro-3-acénaphtylenyl) méthyll-l- cyclopropanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans la Préparation 13.

EXEMPLE 31 : N- { (6-Hydroxy-l, 3,4,5-tétrahydro-3-acénaphtylényl) méthyll-l- cyclopropanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 6 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 30.

EXEMPLE 32 : N-[(6-Benzyloxy-1, 3,4,5-tétrahydro-3-acenaphtylényl) méthyll-1- cyclopropanecaboxamide On procède comme dans l'Exemple 7 à partir du composé obtenu de 1'exemple 31.

EXEMPLE 33 : N-[(7-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]naphtalen-1-yl)mà ©thyl] acétamide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 14.

EXEMPLE 34 : N-(6, 7-Dihydro-SH-indéno [5, hblthiophen-5-ylméthyllbutanamide On procède comme dans l'Exemple 1 en condensant l'anhydride butanoïque sur le composé obtenu dans la Préparation 15.

EXEMPLE 35 : N-(7, 8-dihydro-6H-indénol4, 5-blthiophen-6-ylméthyllacétamide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 16.

EXEMPLE 36 : N-(7,8-Dihydro-6H-indéno[4,5-b]thiophen-8-ylméthyl]acétam ide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 17.

EXEMPLE 37 : N-(7,8-Dihydro-6H-indéno[5,4-b]thiophen-8-ylméthyl]-2- chloroacétamide On procède comme dans l'Exemple 1 en condensant l'anhydride chloro-acétique sur le composé obtenu dans la Préparation 18.

EXEMPLE 38 : N-2-(4-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-1-phénalényl) éthyllacétamide Le nitrile obtenu dans le stade A de la Préparation 19 (440 mg, 1,85.10~3mol) dilué dans du tétrahydrofurane (12 ml) est hydrogéné à température ambiante en présence d'anhydride acétique (430 µl, 4,56.10-3mol, 2,5 éq.) et de nickel de Raney. Après 8 heures d'hydrogénation, le milieu réactionnel est filtre sur célite, rincé et évaporé sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris dans du dichlorométhane et lavé à 1'eau, puis avec une solution saturée de NaHC03, puis à 1'eau. Après séchage sur MgS04 et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie flash (CH2CI2/méthanol : 99/1).

Microanalvse élémentaire : C H N % calculé + I/4 H20 75, 10 7,53 4,87 % trouvé 74,95 7,50 4,80 EXEMPLE 39 : N-12- (4-Méthoxy-2, 3-dihydro-1H-1-phénalényl) ethylJpropanamide Le nitrile obtenu dans le stade A de la Préparation 19 (500 mg, 2,11. 10-3mol) dans du tétrahydrofurane (25 ml) est hydrogéné à température ambiante en présence d'anhydride propionique (500 µl, 3,90.10'3mol, 1,85 eq.) et de nickel de Raney. Après 30 heures d'hydrogénation, le milieu réactionnel est filtre sur cétite, rincé et évaporé sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris dans du dichlorométhane et lavé à 1'eau, puis avec une solution saturée de NaHC03, puis à l'eau. Après séchage sur MgS04 et évaporation du solvant, le résidu de masse 650 mg est purifié par chromatographie flash (CH2CI2/méthanol : 99/1).

Microanalyse élémentaire : C H N % calculé + t/4 H20 75,59 7,85 4,64 % trouvé 75,54 7,88 4,61

EXEMPLE 40 : N-[2-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)éthyl]-1- cyclopropanecarboxamide Le chlorhydrate obtenu dans la Préparation 19 (350 mg, 1,26.10-3 mol) est repris dans un mélange dichlorométhane/eau (16 ml/16 ml) en présence de carbonate de sodium (940 mg). A 0°C, le chlorure de cyclopropionyle (115 ul, mol, 1 éq.) est additionné goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 15 minutes. Une neutralisation est faite par ajout de quelques gouttes d'ammoniaque. Après lavages à l'eau, séchage sur MgS04, puis évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est purifié en chromatographie flash (I. CH2CI2 ; 2. CH2CI2/MeOH : 99/1).

Point de fusion : 118°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé +'/4 H20 76,52 7,55 4,64 % trouvé 76,55 7,51 4,42 EXEMPLE 41 : N- [2- (4-Méthoxy-2, 3-dihydro-IH-1-phénalenyl) éthyl]-4- méthoxybenzamide On procède comme dans l'Exemple 40 en remplaçant le chlorure de cyclopropionyle par le chlorure de 4-méthoxy-benzoyle.

EXEMPLE 42 : N-12-(4-Méthoxy-2, 3-dihydro-1H-l-phénalényl) éthyll-3- chlorobenzamide On procède comme dans l'Exemple 41 en remplaçant le chlorure de cyclopropionyle par le chlorure de 3-chloro-benzoyle.

EXEMPLE 43 : N-12-(4-Méthoxy-2, 3-dihydro-1H-l-phénalényl) éthyll- propanethioamide Le composé du titre est obtenu en soumettant le composé de l'Exemple 39 au réactif de Lawesson.

EXEMPLE 44 : N-[2-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)éthyl]-3-but enamide On procède comme dans l'Exemple 40 en remplaçant le chlorure de propionyle par le chlorure de buténovle.

EXEMPLE 45 : N-[2-(4-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)éthyl]acétam ide On procède comme dans l'Exemple 6 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 38.

EXEMPLE 46 : N-12-(4-Cyclopropyloxy-2, 3-dihydro-1H-l-phénalényl) éthyl acétamide On procède comme dans l'Exemple 7 en remplaçant le chlorure de benzyle par le chlorure de cyclopropyle.

EXEMPLE 47 : N-12-(6-Méthoxy-4, 5-dihydro-3H-benzolcdl isobenzofuran-5-yl) éthyl butanamide On procède comme dans l'Exemple 38 en condensant le chlorure de butanoyle sur le composé obtenu dans la Préparation 20.

EXEMPLE 48 : N-Butyl-N-12-(6-Méthoxy-4, 5-dihydro-3H-benzolcdlisobenzofuran-5- yl)éthyl]acétamide On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé de l'Exemple 38 en remplaçant le sulfate de méthyle par l'iodure de butyle.

EXEMPLE 49 : N- [2- (6-Chloro-4, 5-dihydro-3H-benzo [cdlisobenzofuran-5-yl) éthyt) acétamide On procède comme dans l'Exemple 38 à partir du composé obtenu dans ! a Préparation 21.

EXEMPLE 50 : N-12-(6-Méthoxy-4, 5-dihydro-3H-benzo lcdl isobenzofuran-3-yl) éthyl butanamide On procède comme pour l'Exemple 47 à partir du composé obtenu dans la Préparation 22.

EXEMPLE 51 : N-Hexyl-N-12-(6-Méthoxy-4, 5-dihydro-3H-benzo lcdlisobenzofuran- 3-yl) ethytjbutanamide On procède comme dans l'Exemple 48 à partir du composé de l'Exemple 50 en remplaçant l'iodure de butyle par l'iodure d'Hexyle.

EXEMPLE 52 : N-12-(6-Ethyl-4, 5-dihydro-3H-naphtol1, 8-bclthiophen-3-yl) éthyl heptanamide On procède comme dans l'Exemple 38 en condensant le chlorure d'heptanoyle sur le composé obtenu dans la Préparation 23.

EXEMPLE 53 : N-12-(6-Méthoxy-1,3,4,5-tétrahydro-3-acénaphtylényl) éthyll-1- cyclobutanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 38 en condensant le chlorure de cyclobutanoyle sur le composé obtenu dans la Préparation 24.

EXEMPLE 54 : N- [2- (6-Méthoxy-l, 3,4, 5-tétrahydrobenzo[cd]indol-3-yl)éthyl butanamide On procède comme dans l'Exemple 47 à partir du composé obtenu dans la Préparation 25.

EXEMPLE 55 : N- [2- (6-Hydroxy-1,3,4, 5-tétrahydrobenzo[cd]indol-3-yl)éthyl] butanamide On procède comme dans l'Exemple 28 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 54.

EXEMPLE 56 : N-12- (1,3,4,5-tétrahydrobenzo lcdl indol-3-yl) éthyll acétamide On procède comme dans l'Exemple 38 à partir du composé obtenu dans la Préparation 26.

EXEMPLE 57 : N-Cyclobutyl-2-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)ét hyl] acétamide Le produit du titre est obtenu par condensation de la N-cyclobutylamine sur l'acide obtenu dans la Préparation 27 après transformation en chlorure d'acide.

EXEMPLE 58 : N-Propyl-2-(4-Methoxy-2, 3-dihydro-lH-1-phénalényl) acétamide On procède comme dans l'Exemple 57 en remplaçant la N-cyclobutylamine par la N-propylamine.

EXEMPLE 59 : N-Hexyl-2-(4-Chloro-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)éthyl]acà ©tamide On procède comme dans l'Exemple 57 en condensant la N-hexylamine sur le chlorure d'acide du composé obtenu dans la Préparation 28.

EXEMPLE 60 : N-Phényl-2-(6-Chloro-4, 5-dihydro-3H-benzolcdlisobenzofuran-5-yl) éthyl]acétamide On procède comme dans l'Exemple 57 en condensant la N-Phényl amine sur le chlorure d'acide du composé obtenu dans la Préparation 29.

EXEMPLE 61 : N- (2,3,4-Triméthoxyphényl-2-(6-méthoxy-1,3,4,5-tétrahydrob enzo [cdl-indol-3-yl) acétamide On procède comme dans l'Exemple 57 en condensant la N- (2,3,4-Triméthoxyphényl) amine sur le chlorure d'acide du composé obtenu dans la Préparation 30.

EXEMPLE 62 : N-Hexyl-2-(6-Méthoxy-1,3,4,5-tétrahydro-3-acénaphtylényl ) acétamide On procède comme dans l'Exemple 59 à partir du composé obtenu dans la Préparation 31.

EXEMPLE 63 : N-[3-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)propyl]pentan amide On procède comme dans l'Exemple 19 à partir du composé obtenu dans la Préparation 32.

EXEMPLE 64 : N-Méthyl-N- [3- (4-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-1-phénalényl) propyl) pentanamide On procède comme dans l'Exemple 23 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 63.

EXEMPLE 65 : N-[3-(4,9-Diméthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)-propyl]a cétamide On procède comme dans l'Exemple 38 à partir du composé obtenu dans la Préparation 33.

EXEMPLE 66 : N-Cyclopentyl-4-(4-méthoxy-2, 3-dihydro-lH-1-phénalényl) butanamide On procède comme dans l'Exemple 57 en condensant la N-Cyclopentylamine sur le chlorure d'acide du composé obtenu dans la Préparation 34.

EXEMPLE 67 : N-Cyclopentyl-N-Méthyl-4-(4-méthoxy-2, 3-dihydro-lH-1- phénalényl) butanamide On procède comme dans l'Exemple 64 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 66.

EXEMPLE 68 : N- [2- (2,2a, 3, 4-tétrahydroindéno[7,1-bc]furan-4yl)éthyl]-1- cyclopropanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 40 à partir du composé obtenu dans la Préparation 35.

EXEMPLE 69 : N-[2-(2,2a,3,4-tétrahydroindéno[7,1-bc]thiophen-4-yl)éthy l] acétamide On procède comme dans l'Exemple 38 à partir du composé obtenu dans la Préparation 36.

EXEMPLE 70 : N-[2-(1,6-Diméthoxy-7,8,9,10-tétrahydrocyclohepta[de]napht alen-7- yl) éthyllacétamide On procède comme dans l'Exemple 38 à partir du composé obtenu dans la Préparation 37.

EXEMPLE 71 : N-[(1-Méthoxy-7, 8,9,10-tétrahydrocyclohepta ldel naphtalen-7-yl) méthy ! J acétamide On procède comme dans l'Exemple 38 à partir du composé obtenu dans la Préparation 38.

EXEMPLE 72 : N-(6, 7, 8, 9-Tétrahydro-2-thiabenzolcdlazulen-9-yl) méthyllacétamide On procède comme dans l'Exemple 19 à partir du composé obtenu dans la Préparation 39.

EXEMPLE 73 : N- [ (5-Méthoxy-6,7,8, 9-tétrahydro-2-oxabenzo[cd]azulen-9-yl)méthyl] propionamide On procède comme dans l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans la Préparation 40.

EXEMPLE 74 : N-(7-Méthoxy-1, 2,3,4-tétrahydro-1-anthracényl) acétamide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 41.

EXEMPLE 75 : N- (6-Methoxy-1,2,3, 4-tétrahydro-1-anthracényl) acétamide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 42.

EXEMPLE 76 : N- (5,6,7,8-Tétradydronaphto [2, 3-b]thiophen-5-yl)-1- cyclopropylcarboxamide On procède comme dans l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans la Préparation 43.

EXEMPLE 77 : N- (3-Ethyl-5,6,7, 8-tétrahydronaphto[2,3-b]thiophen-5-yl) heptanamide On procède comme dans l'Exemple 14 à partir du composé obtenu dans la Préparation 44.

EXEMPLE 78 : N- (6,7,8,9-Tétrahydronaphto [1,2-b] thiophen-6-yl) acetamide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 45.

EXEMPLE 79 : N- (6,7,8,9-Tétrahydronaphto 11, 2-blthiophen-9-yl) acétamide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du compose obtenu dans la Préparation 46.

EXEMPLE 80 : N- (6,7,8,9-Tétrahydronaphtol2, 1-blthiophen-9-yl)-l- cyclohexanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 13 à partir du composé obtenu dans la Préparation 47.

EXEMPLE 81 : N- (6,7,8,9-Tétrahydronaphto [2, 1-b]thiophen-9-yl)-2, 2,2- trinuoroaeëtamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride trifluoroacétique à partir du composé obtenu dans la Préparation 47.

EXEMPLE 82 : N-(1-Méthoxy-6,7,8,9-tétrahydronaphto[2,1-b]thiophen-9-yl) méthyl] acétamide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 48.

EXEMPLE 83 : N- (l-Méthoxy-6,7,8,9-tétrahydronaphto 12, 1-blthiophen-9-yl) méthyl acétamide On procède comme dans l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans la Préparation 49.

EXEMPLE 84 : N-1 (3-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-1-phénalényl) méthyllacétamide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 50.

EXEMPLE 85 : N- [3- (3, 8-Diméthoxy-1, 2-dihydro-1-acénaphtylenyl) propyl]-2,2,2- trifluoroacétamide On procède comme dans l'Exemple 63 en condensant le chlorure d'acétyle sur le composé obtenu dans la Préparation 51.

EXEMPLE 86 : N-Pentyl-4-(3,8-diméthoxy-1,2-dihydro-1-acénaphtylényl) butanamide On procède comme dans l'Exemple 66 en condensant la N-Pentylamine sur le chlorure d'acide du composé obtenu dans la Préparation 52.

EXEMPLE 87 : N-1 (4-Méthoxy-2, 3-dihydro-IH-2-phénalényl) méthyllacétamide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 53.

EXEMPLE 88 : N-1 (4-Méthoxy-2, 3-dihydro-1H-2-phénalényl) méthyll-1- cyclobutanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 1 en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride cyclobutanecarboxylique à partir du composé obtenu dans la Préparation 53 EXEMPLE 89 : N-[(4-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-2-phénalényl)méthyl]-1- cyclobutanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 6 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 88.

EXEMPLE 90 : N-l (4-Benzyloxy-2, 3-dihydro-lH-2-phénalényl) méthyll-1- cyclobutanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 7 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 89.

EXEMPLE 91 : N-1 (4-Allyloxy-2, 3-dihydro-1H-2-phénalényl) méthyll-1- cyclobutanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 8 à partir du composé obtenu dans t'Exemple 89.

EXEMPLE 92 : N-[(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-2-phénalényl)méthyl] éthanethioamide On procède comme dans l'Exemple 24 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 87.

EXEMPLE 93 : N- (4-Ethyl-2, 3-dihydro-IH-2-phénalényl) méthyllpropanamide On procède comme dans l'Exemple 2 à partir du composé obtenu dans la Préparation 54.

EXEMPLE 94 : N-Cyclopropyl-2- (4, 9-diméthoxy-2, 3-dihydro-IH-2-phenalényt) acétamide On procède comme dans l'Exemple 57 en condensant la N-cyclopropylamine sur le chlorure de l'acide obtenu dans la Préparation 55.

EXEMPLE N-Méthyl-4-méthoxy-2,3-dihydro-1H-2-phénalènecarboxamide : On procède comme dans l'Exemple 57 en condensant la N-Méthylamine sur le chlorure de l'acide obtenu dans la Préparation 56.

EXEMPLE 96 : N- [2- (4-Méthoxy-2, 3-dihydro-1H-2-phénalényl) ethyiJheptanamide On procède comme dans l'Exemple 52 à partir du composé obtenu dans la Préparation 57.

EXEMPLE 97 : N-Méthoxy-N-[2-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-2-phénalényl)é thyl] heptanamide On procède comme dans l'Exemple 5 à partir du composé obtenu dans l'Exemple 96.

EXEMPLE 98 : N-[3-(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-2-phénalényl)propyl]ac$tam die On procède comme dans l'Exemple 38 à partir du composé obtenu dans la Préparation 58.

EXEMPLE 99 : N-1 (6-Chloro-2, 3-dihydro-lH-2-phénalényl) méthyllacétamide On procède comme dans l'Exemple I à partir du composé obtenu dans la Préparation 59.

EXEMPLE 100 : N-[(1,6-Diméthoxy-7, 8,9,10-tétrahydrocycloheptaldel naphtalen-8- yl)méthyllacétamide On procède comme dans l'Exemple 1 à partir du composé obtenu dans la Préparation 60.

EXEMPLE 101 : N-[(1,6-Diméthoxy-7, 8,9,10-tétrahydrocycloheptaldel naphtalen-8- yl)-méthyl] l-cyclopropanecarboxamide On procède comme dans l'Exemple 3 à partir du composé obtenu dans la Préparation 60.

EXEMPLE 102 : N-Ethyl-1,6-Diméthoxy-7,8, 9,10-tétrahydrocyclohepta[de] naphtalen-8-carboxamide On procède comme dans l'Exemple 57 en condensant la N-Ethylamine sur le chlorure de

I'acide obtenu dans la Préparation 61.

EXEMPLE 103 : N- oxy-1,2-dihydro-1-acénaphtylényl) acétamide On procède comme dans l'Exemple I à partir du composé obtenu dans la Préparation 62.

Point de fusion : 217-219°C Les composés des Exemples 104 et 105 sont obtenus par action de HBr sur le composé obtenu dans l'Exemple 84.

EXEMPLE 104 : N-[(3-Hydroxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)méthyl]acétami de EXEMPLE 105 : N-[ (3-Bromo-2,3-dihydro-IH-l-phénalényl) méthyl] acétamide EXEMPLE 106 : N- [ (3-Oxo-2,3-dihydro-IH-l-phénalényl) méthyl acétamide Le composé du titre est obtenu par oxydation classique de l'alcool obtenu dans 1'exemple104.

EXEMPLE 107 : N-[(4-Méthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)méthyl]butanam ide L'amine obtenue dans la Préparation 1 (400 mg, 1,76.10-3 mol, 1 éq.) est diluée dans du dichlorométhane anhydre (12 ml) en présence de triéthylamine (368 1,2,64.10-3 mol, 1,5 éq.). A 0°C, le chlorure de butanoyle (183 µl, 1, 76.10-3 mol, 1 éq.) est ajouté lentement.

Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 40 minutes. Après séparation des phases, lavages de la phase organique avec une solution de NaHC03 saturée, eau, puis une solution de NaCI saturée et séchage sur MgS04, et enfin évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est purifié en chromatographie flash (1. CH2Cl, 2. CH2C12/ MeOH : 99/1). Après recristallisation dans un mélange hexane/AcOEt, le composé du titre est obtenu sous la forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 100°C

Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 76,74 7,80 4,71 % trouvé 76,65 7,89 4,67 EXEMPLE 108 : N- [2- (9-Méthoxy-2, 3-dihydro-IH-l-phénalényl) éthyllacétamide Le nitrile obtenu dans la Préparation 63 (219 mg, 9,23.104 mol) dissous dans du tétrahydrofurane (22 ml) est hydrogéné à température ambiante en présence d'anhydride acétique (174 il, 1,85.10-3 mol, 2 éq.) et de nickel de Raney. Après 4 heures d'hydrogénation, le milieu réactionnel est filtré sur célite, rincé et évaporé sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris dans du dichlorométhane et lavé à 1'eau, puis avec une solution saturée de NaHC03, puis à l'eau. Après séchage sur MgS04 et évaporation du solvant, le résidu est purifié en chromatographie flash (AcOEt/Ether de pétrole : 30/50) et recristallisé dans un mélange cyclohexane/AcOEt. Le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 98°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 76,30 7,47 4,94 % trouvé 76,13 7,60 4,79 EXEMPLE 109 : N-12- (9-Méthoxy-2, 3-dihydro-1H-1-phénalenyl) éthylJbutanamide On procède comme dans l'Exemple 108 en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride butyrique. Le produit du titre est isolé sous forme d'une huile.

EXEMPLE 110 : N-12- (4-Methoxy-2, 3-dihydro-IH-1-phénalenyl) éthyl] butanamide Dans un tricol de 100 ml, le chlorhydrate obtenu dans la Préparation 19 (300 mg, 1,08.10-3 mol, I éq.) est solubilisé dans un milieu biphasique CH2CI2/eau (12 ml/12 ml) en

présence de carbonate de sodium (801 mg, 7,56. 10-3 mol, 7 éq.). Le chlorure de butanoyle (112 µl, 1,08.10-3 mol, I éq.) est additionné à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 20 minutes. Après séparation des phases, lavage de la phase organique avec une solution de NaHC03 saturée, H20, puis une solution de NaCI saturée, puis séchage sur MgSO4, et enfin évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est purifié en chromatographie flash (1. CH2CI2 ; 2. CH2CI2/MeOH : 99/1). Le produit du titre est isolé sous forme d'une huile.

EXEMPLE 111 : N-12-(4, 9-Diméthoxy-2, 3-dihydro-1H-1-phénalényl) éthyl propanamide On procède comme dans l'Exemple 108 en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride propionique, à partir de l'amine obtenue dans la Préparation 64. Le produit du titre obtenu est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 111°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 73,37 7,70 4,28 % trouvé 73,45 7,87 4,18 EXEMPLE 112 : N-[2-(4, 9-Diméthoxy-2, 3-dihydro-lH-I-phénalényl) éthyl butanamide On procède comme dans l'Exemple 111 en remplaçant l'anhydride propionique par l'anhydride butyrique. Le produit du titre obtenu est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 99°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé+'/sH20 73,39 7,99 4,08 % trouvé 73,12 8,16 3,97

EXEMPLE 113 : N-12- (4, 9-Diméthoxy-2, 3-dihydro-IH-1-phénalényl) éthyll-l- cyclopropane carboxamide A 0°C, le chlorure de cyclopropanoyle (67 1,7,37.10-3 mol, 1 éq.) est additionné sur une solution de l'amine obtenue dans la Préparation 64 (200 mg, 7,37. 104 mol, 1 éq.) dans un mélange dichlorométhane/eau (10 ml/10 ml) en présence de carbonate de sodium (547 mg, 5,16.10-3 mol, 7 éq.). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 15 minutes. Une neutralisation est faite par ajout de quelques gouttes d'ammoniaque.

Après lavage à 1'eau, séchage sur MgSO4, puis évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie flash (AcOEt/Ether de pétrole 40/60).

Après recristallisation dans un mélange cyclohexane/AcOEt, le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 120°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 74,31 7,42 4,13 % trouvé 74,17 7,57 4,05 EXEMPLE 114 : N-12-(4, 9-Diméthoxy-2, 3-dihydro-1H-l-phénalényl) éthyllacétamide On procède comme dans l'Exemple 111 en remplaçant l'anhydride propionique par l'anhydride acétique. Le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 125°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 72,82 7,40 4,47 % trouvé 72,68 7,60 4,35

EXEMPLE 115 : N- [2- (9-Methoxy-2, 3-dihydro-IH-1-phenalényl) méthyllacétamide Dans un tricol de 50 ml, I'amine obtenue dans la Préparation 65 (172 mg, 7,57.10-3 mol, 1 éq.) est solubilisée dans un milieu biphasique CH2CI2/eau (9 ml/9 ml) en présence de carbonate de sodium (561 mg, 5,30.10-3 mol, 7 éq.). L'anhydride acétique (72 µl, 7,57. 10-3 mol, 1 éq.) est additionné à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 20 minutes. Après séparation des phases, lavages de la phase organique avec une solution de NaHC03 saturée, H20, et une solution de NaCl saturée, puis séchage sur MgS04, et enfin évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu (180 mg) est purifié en chromatographie flash (AcOEt/éther de pétrole, 40/60). Après recristallisation dans un mélange cyclohexane/AcOEt, le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 192°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 75,81 7,11 5,20 % trouvé 75,43 7,35 5,12 EXEMPLE 116 : N-12-(9-Méthoxy-2, 3-dihydro-lH-I-phénalényl) méthyllbutanamide On procède comme dans l'Exemple 115 en remplaçant 1'anhydride acétique par le chlorure de butanoyle. Le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 114°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 76,74 7,80 4,71 % trouvé 76,52 8,02 4,55

EXEMPLE 117 : N-[2-(4,9-Diméthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)méthyl] acétamide On procède comme dans l'Exemple 115 à partir de l'amine obtenue dans la Préparation 3.

Le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 184°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 72,22 7,07 4,68 % trouvé 71,85 7,30 4,52 EXEMPLE 118 : N-l2-(4, 9-Diméthoxy-2, 3-dihydro-1H-l-phénalényl) méthyl propanamide On procède comme dans l'Exemple 117 en remplaçant l'anhydride acétique par le chlorure de propanoyle. Le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Pointdefusion : 158°C Micro analyse élémentaire : C H N % calculé 72,82 7,40 4, 47 % trouvé 72,61 7,55 4,39 EXEMPLE 119 : N-12-(4, 9-Diméthoxy-2, 3-dihydro-1H-l-phénalényl) méthyl butanamide On procède comme dans l'Exemple 117 en remplaçant l'anhydride acétique par le chlorure de butanoyle. Le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 140°C

Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 73,37 7,70 4,23 % trouvé 73,15 7,80 4,14 Un dédoublement des deux énantioméres est réalisé sur colonne chirale : [α]D (589 nm, T = 23°) =-22°~2(CHCl3,5mg/ml)1 =+20°~2(CHCl3,5mg/ml)#énantiomère2 EXEMPLE 120 : N-[2-(4,9-Diméthoxy-2,3-dihydro-1H-1-phénalényl)méthyl]- 1- cyclopropane carboxamide On procède comme dans l'Exemple 117 en remplaçant 1'anhydride acétique par le chlorure de cyclopropanoyle. Le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 192°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 73,82 7,12 4,30 % trouvé 73,62 7,27 4,18 EXEMPLE 121 : (E) N-Méthyl-2-(4-méthoxy-2, 3-dihydro-lH-1-phénalényliden) acétamide L'acide obtenu dans la Préparation 66 (250 mg, 9,84.10-4 mol, 1 éq.) est solubilisé dans du dichlorométhane anhydre (20 ml). A 0 °C, sous argon, la triéthylamine sur potasse (164 pi, 1,18.10-3 mol, 1,2 éq.) est ajoutée, suivi du chloroformiate d'isobutyle (153 µl, 1,18. 10-3 mol, 1,2 éq.). La formation complète de l'anhydride à partir de l'acide se fait à 0°C en 1 heure 10 minutes. Par ailleurs, le chlorhydrate de méthylamine (199 mg, 2,95.10-3 mol, 3 éq.) est agité sous argon avec du dichlorométhane anhydre (18 ml) et de la triéthylamine (411 il, 2,95.10-3 mol, 3 éq.). Après 10 minutes d'agitation, cette suspension est ajoutée au mélange réactionnel et l'agitation est maintenue durant une nuit à température

ambiante. Après un lavage à 1'eau et séchage sur sulfate de magnésium, le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite. Une purification sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/ méthanol, 98/2) suivie d'une recristallisation dans un mélange AcOEt/cyclohexane permet d'isoler le produit du titre sous forme d'un solide beige.

Point de fusion : 174°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 76,38 6,41 5,24 % trouvé 76,10 6,39 5,18 EXEMPLE 122 : (Z) N-Méthyl-2-(4-méthoxy-2, 3-dihydro-lH-I-phénalenyliden) acétamide On procède comme dans l'Exemple 121 à partir de l'acide obtenu dans la Préparation 67.

Point de fusion : 175°C Microanalvse élémentaire : C H N % calculé+'/sH20 75, 74 6,45 5,20 % trouvé 75,72 6,55 5,06 EXEMPLE 123 : N- (1, 2-Dihydro-l-acénaphtylénylméthyl) acétamide Dans un tricol de 100 ml, le chlorhydrate obtenu dans la Préparation 68 (550 mg, 2,50.10-3 mol, 1 éq.) est solubilisé dans un milieu biphasique CH2Cl2/eau (20 ml/20 ml) en présence de carbonate de sodium (1,86 g, 1,75.10-2 mol, 7 éq.). L'anhydride acétique (236 µl, 2,50.10-3 mol, 1 éq.) est additionné à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 20 minutes. Après séparation des phases, lavages de la phase organique avec une solution de NaHC03 saturée, H20, et une solution de NaCI saturée, puis séchage sur MgS04, et enfin évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu de masse 500 mg est purifié en chromatographie flash (1. CH2CI2 ; 2. CH2CI2/MeOH : 99/1).

Après recristallisation dans un mélange cyclohexane/AcOEt, le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 145°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 79,97 6,71 6,22 % trouvé 79,83 6,82 6,15 EXEMPLE 124 : N-(1, 2-Dihydro-1-acénaphtylénylméthyl) propanamide On procède comme dans l'Exemple 123 en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride propionique. Le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 111°C Microanalvse élémentaire : C H N % calculé 80,30 7,16 5,85 % trouvé 80,15 7,28 5,70 EXEMPLE 125 : N- (1, 2-Dihydro-1-acenaphtylenylméthyl) butanamide On procède comme dans l'Exemple 123 en remplaçant l'anhydride acétique par le chlorure de butanoyle. Le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : I I I OC Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 80,57 7,56 5,53 % trouvé 80,02 7,70 5,40

EXEMPLE 126 : N-(1,2-Dihydro-1-acénaphtylénylméthyl)-1-cyclopropane carboxamide On procède comme dans l'Exemple 123 en remplaçant l'anhydride acétique par le chlorure de cyclopropanoyle.

Point de fusion : 146°C Microanalvse élémentaire : C H N % calculé 81,24 6,82 5,57 % trouvé 81,13 6,88 5,52 EXEMPLE 127 : N- (8-Méthoxy-1, 2-dihydro-l-acénaphtylméthyl) acétamide Dans un tricol de 100 ml, l'amine obtenue dans la Préparation 69 (385 mg, 1,81.10'' mol, 1 éq.) est solubilisée dans un milieu biphasique CH2CI2/eau (20 ml/20 ml) en présence de carbonate de sodium (1,34 g, 1,26.10-2 mol, 7 éq.). L'anhydride acétique (170 Rl, 1,81.10-3 mol, 1 éq.) est additionné à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 40 minutes. Après séparation des phases, lavage de la phase organique avec une solution de NaHC03 saturée, H20, et une solution de NaCl saturée, puis séchage sur MgSO4, et enfin évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu de masse 360 mg est purifié en chromatographie flash (1. CH2Cl2,2. CHC/MeOH : 99/1). Après recristallisation dans un mélange cyclohexane/AcOEt, le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 148°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé+'H20 72,70 6,86 5,30 % trouvé 72,08 6,86 5,24

EXEMPLE 128 : N- (8-Méthoxy-1, 2-dihydro-1-acénaphtylméthyl) propanamide On procède comme dans l'Exemple 127 en remplaçant l'anhydride acétique par 1'anhydride propionique.

Point de fusion : 160°C Microanalvse élémentaire : C H N % calculé + ½ H2O 73,35 7,24 5,03 % trouvé 73,88 7,25 5,15 EXEMPLEEXEMPLE129 : N-(8-Méthoxy-1,2-dihydro-1-acénaphtylméthyl)-1-cyclopropa ne carboxamide On procède comme dans l'Exemple 127 en remplaçant I'anhydride acétique par le chlorure de cyclopropanoyle. fusionPointde : 185°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé + ¼ H2O 75,63 6,88 4,90 % trouvé 75,78 6,98 4,93 EXEMPLE 130 : N-(8-Méthoxy-1, 2-dihydro-l-acénaphtylméthyl) butanamide On procède comme dans l'Exemple 127 en remplaçant l'anhydride acétique par le chlorure de butanoyle. Le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 146°C Microanalvse élémentaire : C H N % calculé 76,30 7,47 4,94 % trouvé 76,12 7,51 4,93

Les deux énantiomères sont séparés sur colonne chirale: [α]D(589 nm, T = 23°C) =-20°#2(CHCl3,5mg/ml)1 énantiomère 2 = + 18° # 2 (CHCl3, 5 mg / ml) EXEMPLE 131 : N-12-(1, 2-Dihydro-l-acénaphtyl) éthyll acétamide Le nitrile obtenu au stade B de la Préparation 70 (230 mg, 1,20.10-3 mol) dilué dans du tétrahydrofurane (25 ml) est hydrogéné à température ambiante en présence d'anhydride acétique (200 ul, 2,12. 10-3 mol, 1,8 éq.) et de nickel de Raney. Après 5 heures d'hydrogénation, le milieu réactionnel est filtré sur cé ! ite, rincé et évaporé sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris dans du dichlorométhane et lavé à 1'eau, puis avec une solution saturée de NaHC03, puis à I'eau. Après séchage sur MgS04 et évaporation du solvant, le residu est purifié par chromatographie flash (CH2CI2/méthanol : 99/1).

Point de fusion : 116°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 80,30 7,10 5,85 % trouvé 80,11 7,23 5,89 EXEMPLE 132 : N-[2-(1,2-Dihydro-1-acénaphtyl)éthyl]propanamide) On procède comme dans l'Exemple 131 en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride propionique.

Point de fusion : 100°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 80,57 7,56 5,53 % trouvé 80,34 7,54 5,50

EXEMPLE 133 : N-12-(1, 2-Dihydro-l-acénaphtyl) éthyll butanamide On procède comme dans l'Exemple 131 en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride butyrique. Le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 98°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 80,86 7,92 5,24 % trouvé 80,86 7,96 5,21 EXEMPLE 134 : N-12-(1, 2-Dihydro-l-acénaphtvl) éthyllcyclopropane carboxamide A 0°C, sous argon, l'amine obtenue dans la Préparation 70 (500 mg, 2,53.10'3 mol, 1 éq.) est solubilisée dans du dichlorométhane anhydre (17 ml) en présence de triéthylamine (530 u. I, 3,80.10-3 mol, 1,5 éq.). Le chlorure de cyclopropanoyle (230 41,2,53.10-3 mol, 1 éq.) est additionné goutte à goutte à 0°C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante durant 20 minutes. Après lavages à l'eau, avec une solution saturée de NaCl et séchage sur MgS04, puis évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est recristallisé dans un mélange cyclohexane/AcOEt. fusionPointde : 159°C EXEMPLE 135 : N- [2- (8-Méthoxy-1, 2-dihydro-l-acénaphtyl) éthyljacétamide On procède comme dans l'Exemple 131 à partir du nitrile obtenu au stade A de la Préparation 71. Le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Point de fusion : 118°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 80,30 7,10 5,85 % trouvé 80,11 7,23 5,89

EXEMPLE 136 : N-[2-(8-Méthoxy-1, 2-dihydro-1-acénaphtyl) éthyllpropanamide On procède comme dans l'Exemple 135 en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride propionique.

Point de fusion : 100°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 80,57 7,56 5,53 % trouvé 80,34 7,54 5,50 EXEMPLE 137 : N-12- (8-Méthoxy-1, 2-dihydro-l-acénaphtyl) éthyl] butanamide On procède comme dans l'Exemple 135 en remplaçant l'anhydride acétique par l'anhydride butyrique.

Point de fusion : 98°C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 80,86 7,92 5,24 % trouvé 80,86 7,96 5,21 EXEMPLE 138 : N- [2- (8-Méthoxy-1, 2-dihydro-1-acénaphtyl) éthyl]-l-cyclopropane carboxamide On procède comme dans l'Exemple 134 à partir de l'amine obtenue dans la Préparation 71.

Point de fusion : 159°C EXEMPLE 139 : N- [2- (l-Méthoxy-7,8,9,10-tétrahydrocyclohepta [del naphtalèn-7- yliden) éthylJpropanamide Le nitrile obtenu dans la Préparation 72 (465 mg, 1,87.10-3 mol) dilué dans du tétrahydrofurane (25 ml) est hydrogéné à température ambiante en présence d'anhydride

propionique (480 1,3,74.10, 3 mol, 2 éq.) et de nickel de Raney. Après 24 heures d'hydrogénation, le milieu réactionnel est filtre sur célite, rincé et évaporé sous pression réduite. Le résidu est ensuite repris dans du dichlorométhane et lavé à l'eau, puis avec une solution saturée de NaHC03, puis à l'eau. Après séchage sur MgS04 et évaporation du solvant, le résidu est purifié en chromatographie flash (1. CH2Cl2 ; 2. CH2CI2/MeOH : 99/1). Le produit du titre est isolé sous forme d'un solide blanc.

Isomère E : Après recristallisation du solide précédemment obtenu correspondant au mélange E/Z dans un mélange AcOEt/cyclohexane, l'isomère E est obtenu pur.

Point de fusion : 131 °C Microanalyse élémentaire : C H N % calculé 77,64 7,49 4,53 % trouvé 77,28 7,54 4,36

ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE A : Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 2 grammes). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL 50, entraînant la mort de 50 % des animaux, a été évaluée et a montré la faible toxicité des composés de l'invention.

EXEMPLE B : Etude de liaison aux récepteurs de la mélatonine sur des cellules de la pars tuberalis de mouton Les études de liaison aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention ont été réalisées selon les techniques classiques sur les cellules de la pars tuberalis de mouton. La pars tuberalis de t'adénohypophyse est en effet caractérisée, chez les mammifères, par une haute densité en récepteurs de la mélatonine (Journal of Neuroendocrinology, 1, pp 1-4,1989).

Protocole 1) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont préparées et utilisées comme tissu cible dans des expériences de saturation pour déterminer les capacités et affinités de liaison pour la 2- [125I) _-iodomélatonine.

2) Les membranes de pars tuberalis de mouton sont utilisées comme tissu cible, avec les différents composés à tester, dans des expériences de liaison compétitive par rapport à la mélatonine.

Chaque expérience est réalisée en triple et une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer, après traitement statistique, les affinités de liaison du composé testé.

Résultats Il apparait que les composés de l'invention possèdent une puissante affinité pour les récepteurs de la mélatonine.

EXEMPLE C : Etude de liaison aux récepteurs mt, et MT2 de la mélatonine Les expériences de liaison aux récepteurs mt, ou MT2 sont réalisées en utilisant la 2-['251]-mélatonine['251]-mélatonine comme radioligand de référence. La radioactivité retenue est déterminée à 1'aide d'un compteur à scintillation liquide Beckman''LS 6000.

Des expériences de liaison compétitive sont ensuite réalisées en triple, avec les différents composés à tester. Une gamme de concentrations différentes est testée pour chaque composé. Les résultats permettent de déterminer les affinités de liaison des composés testés (ICso).

Ainsi, les valeurs d'IC50 trouvées pour les composés de l'invention montrent que la liaison des composés testés est très puissante pour l'un ou l'autre des sous-types de récepteurs mt, ou MT2, ces valeurs se situant dans un intervalle de 0,1 à I OnM.

EXEMPLE D : Test des quatre plaques Les produits de l'invention sont administrés par voie oesophagienne à des lots de dix souris.

Un lot reçoit du sirop de gomme. Trente minutes après l'administration des produits à étudier, les animaux sont placés dans des habitacles dont le plancher comprend quatre plaques métalliques. Chaque fois que l'animal passe d'une plaque à l'autre, il reçoit une légère décharge électrique (0,35 mA). Le nombre de passages est enregistré pendant une minute. Après administration, les composés de l'invention augmentent de façon significative le nombre de passages ce qui montre l'activité anxiolytique des dérivés de l'invention.

EXEMPLE E : Action des composés de l'invention sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice du rat L'implication de la mélatonine dans l'entraînement, par l'alternance jour/nuit, de la plupart des rythmes circadiens physiologiques, biochimiques et comportementaux a permis d'établir un modèle pharmacologique pour la recherche de ligands mélatoninergiques.

Les effets des molécules sont testés sur de nombreux paramètres et, en particulier, sur les rythmes circadiens d'activité locomotrice qui représentent un marqueur fiable de l'activité de l'horloge circadienne endogène.

Dans cette étude, on évalue les effets de telles molécules sur un modèle expérimental particulier, à savoir le rat placé en isolement temporel (obscurité permanente).

Protocole expérimental Des rats mâles Long Evans âgés de un mois sont soumis dès leur arrivée au laboratoire à un cycle lumineux de 12h de lumière par 24h (LD 12 : 12).

Après 2 à 3 semaines d'adaptation, ils sont placés dans des cages équipées d'une roue reliée à un système d'enregistrement afin de détecter les phases d'activité locomotrice et de suivre ainsi les rythmes nycthéméraux (LD) ou circadiens (DD).

Dès que les rythmes enregistrés témoignent d'un entraînement stable par le cycle lumineux LD 12 : 12, les rats sont mis en obscurité permanente (DD).

Deux à trois semaines plus tard, lorsque le libre-cours (rythme reflétant celui de l'horloge endogène) est clairement établi, les rats reçoivent une administration quotidienne de la molécule à tester.

Les observations sont réalisées grâce à la visualisation des rythmes d'activité : -entraînement des rythmes d'activité par le rythme lumineux, -disparition de l'entraînement des rythmes en obscurité permanente,

-entraînement par 1'administration quotidienne de la molécule ; effet transitoire ou durable.

Un logiciel permet : -de mesurer la durée et l'intensité de l'activité, la période du rythme chez les animaux en libre cours et pendant le traitement, -de mettre éventuellement en évidence par analyse spectrale 1'existence de composants circadiens et non circadiens (ultradiens par exemple).

Résultats : II apparaît clairement que les composés de l'invention permettent d'agir de façon puissante sur le rythme circadien via le système mélatoninergique.

EXEMPLE F : Activité Antiarythmique Protocole (Ref : LAWSON J. W. et al. J. Pharmacol. Expert. Therap., 1968,160, pp 22-31) La substance testée est administrée par voie intrapéritonéale à un groupe de 3 souris 30 min avant l'exposition à une anesthésie par le chloroforme. Les animaux sont ensuite observés pendant 15 min. L'absence d'enregistrement d'arythmies et de fréquences cardiaques supérieures à 200 battements/min (témoin : 400-480 battements/min) chez deux animaux au moins indique une protection significative.

EXEMPLE G : Composition pharmaceutique : Comprimés 1000 comprimés dosés à 5 mg de [ (4-Méthoxy-2, 3-dihydro-IH-phénalényl) méthyl] propionamide (Exemple 2).......................................................... ........................... 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de mais........................................................ .................................... 20 g Lactose..................................................... .................................................... 30 g Stéarate de magnésium 2 g Silice...................................................... ....................................................... 1 g Hydroxypropylcellulose...................................... ........................................... 2 g