Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskulärem Endothel synthetisiert und freigesetzt wird.

Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3.

Im Folgenden bezeichnet"Endothelin"oder"ET"eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vasokon- striktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332, 411-415,1988 ; FEBS Lettes, 231,440-444,1988 und Biochem.

Biophys. Res. Commun., 154,868-875,1988).

Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten involviert. Dazu zählen : Hypertonie, akuter Myokard- infarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vaso- spasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Athero- sklerose und Asthma (J. Vascular Med. Biology 2,207 (1990), J. Am. Med. Association 264,2868 (1990), Nature 344,114 (1990), N. Engl. J. Med. 322,205 (1989), N. Engl. J. Med. 328,1732 (1993), Nephron 66,373 (1994), Stroke 25,904 (1994), Nature 365,759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995) ; Cancer Research 56,663 (1996)).

Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA-und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348,730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Daher sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an beide Rezeptoren inhibieren und physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren wertvolle Pharmaka darstellen.

In WO 95/26716 wurde bereits die Verbindung XX als Endothelin- rezeptorantagonist beschrieben.

Im Gegensatz dazu bestand in der vorliegenden Erfindung die Auf- gabe sogenannte gemischte Endothelinrezeptorantagonisten bereit- zustellen. Gemischte Endothelinrezeptorantagonisten binden mit ungefähr gleicher Affinität an den ETA-und den ETB-Rezeptor.

Ungefähr gleiche Affinität zu den Rezeptoren besteht, wenn der Quotient der Affinitäten ETA : ETB größer 0,05, bevorzugt größer 0,1, und kleiner 20, bevorzugt kleiner 10, ist.

In DE 196364046.3 wurden bereits Carbonsäurederivate beschrieben, die mit hoher Affinität an den ETA-Rezeptor, und an den ETB- Rezeptor binden. Ein Kennzeichen dieser Verbindungen ist z. B. die symmetrische Substitution mit zwei Phenylringen am ß-Zentrum.

Völlig überraschend fanden wir nun, daß auch bei einer unsymme- trische Substitution am ß-Zentrum (z. B. Methyl/Phenyl) gemischte Rezeptorantagonisten erhalten werden können.

Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben : R1 Tetrazol oder eine Gruppe R a) ein Rest OR7, worin R7 bedeutet : Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie Cl-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion ;

C3-C8-Cycloalkyl, Cl-Cg-Alkyl, CH2-Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann : Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cl-C4-Alkoxy, Mercapto, Cl-C4-Alkylthio, Amino, Carboxy, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 ; eine C3-C6-Alkenyl-oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können ; R7 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann : Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cl-C4-Alkoxy, Mercapto, Cl-C4-Alkylthio, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 ; b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Hetero- aromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei Cl-C4-Alkyl oder eins bis zwei Cl-C4-Alkoxygruppen tragen kann. c) eine Gruppe in der k die Werte 0,1 und 2, p die Werte 1,2,3 und 4 annehmen und R8 für C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z. B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann : Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, Carboxy, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2. d) ein Rest worin R9 bedeutet :

Cl-C4-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl,<BR> Cl-C4-Halogenalkyl, wobei diese Reste einen Cl-C4-Alkoxy-, Cl-C4-Alkylthio-und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können ; Phenyl, gegebenenfalls substituiert, insbesondere wie vor- stehend genannt, e) eine Gruppe wobei R13 und R14 gleich oder verschieden sein können und folgende Bedeutung haben : Wasserstoff, Cl-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Alkenyl, C3-C8-Alkinyl, Benzyl, Phenyl, das ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann : Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cl-C4-Alkoxy, Mercapto, Cl-C4-Alkylthio, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, oder R13 und Ri bilden gemeinsam eine zu einem Ring geschlossene C4-C7-Alkylenkette, die durch Cl-C4-Alkyl substituiert und in der eine Alkylengruppe durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein kann wie -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -(CH2)7-, -CH2-S- (CH2) 2-,-CH2-NH- (CH2) 2-,- (CH2) 2-N- (CH2) 2- ; R2 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, Halogen, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cl-C4-Hydroxyalkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy oder Cl-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5-oder 6-gliedrigen Ring verknüpft.

X Stickstoff oder Methin.

Y Stickstoff oder Methin.

Z Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cl-C4-Halogenalkyl oder Cl-C4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5-oder 6-gliedrigen Alkylen-oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei Cl-C4-Alkyl- gruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine oder

mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel,-NH oder N (Cl-C4-Alkyl) ersetzt sein können.

Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.

R3 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, Halogen, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Hydroxyalkyl, Cl-C4-Alkylthio, oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5-oder 6-gliedrigen Ring verknüpft.

R4 Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl oder C2-C4-Alkinyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann : Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cl-C4-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 oder Alkylcarbonyl.

Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl oder C2-C4-Alkinyl, das über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen-oder Ethenylen- gruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine S02-, NH-oder N-Alkyl-Gruppe mit R5 verbunden ist ; R5 Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der fol- genden Reste substituiert sein können : Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Cl-C4-Hydroxy- alkyl, C2-C4-Alkinyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Phen- oxy, Carboxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein-oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein-bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy oder Cl-C4-Alkylthio ; oder Phenyl oder Naphthyl, das orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen-oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH-oder N-Alkyl-Gruppe mit R4 verbunden ist ; C3-C8-Cycloalkyl.

R6 C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyl- oxy, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Halogenalkoxy, Cl-C4-Alkylcarbonyl, Cl-C4-Alkoxycarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, oder Phenyl, das ein-oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein-bis dreifach durch

Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy oder Cl-C4-Alkylthio ; Phenyl oder Naphthyl, die jeweils einen oder mehrere der folgenden Reste tragen können : Halogen, R15, Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, Cl-C4-Halogenalkyl, C3-C6-Alkinyloxy, Cl-C4-Alkylcarbonyl, Cl-C4-Alkoxycarbonyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cl-C4-Alkylthio, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein-oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein-bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogen- alkoxy oder Cl-C4-Alkylthio mit der Maßgabe, daS, falls R6 ein unsubstituierter Phenylrest ist, R2 und R3 nicht gleichzeitig OCH3 bedeuten dürfen ; ein fünf-oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel-oder Sauer- stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann : Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogen- alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Phenyl oder Phenoxy wobei die Phenyl- reste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können : Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy und/oder <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Alkylthio ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> R15 Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Alkoxy, die einen der fol- genden Reste tragen : Hydroxy, Carboxy, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, Carboxamid oder CON (Cl-C4-Alkyl) 2 ; W Schwefel oder Sauerstoff ; Q ein Spacer, der in seiner Lange einer C2-C4 Kette entspricht.

Die Funktion von Q ist, in den Verbindungen der Formel I einen definierten Abstand zwischen den Gruppen R6 und W her- zustellen. Der Abstand soll der Lange einer C2-C4-Alkylkette entsprechen. Dies kann mit einer Vielzahl von chemischen Resten erreicht werden, beispielsweise mit C2-C4-Alkyl, C3-C4-Alkenyl, C3-C4-Alkinyl,-S-CH2-CH2-,-0-CH2-CH2-, -N-CO-CH2-,-CO-N-CH2-CH2-,-CO-N (Cl-C4-Alkyl)-CH2-CH2-, S02-N (Cl-C4-Alkyl)-CH2-CH2-, SO2-NH-CH2-CH2-, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Carboxy, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cl-C4-Alkylthio,

Cl-C4-Halogenalkoxy, Cl-C4-Alkylcarbonyl, Cl-C4-Alkoxy- carbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, Phenyl, das ein-oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein-bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy oder Cl-C4-Alkylthio ; oder der Spacer Q ist Teil eines 5-7 gliedrigen Ringes, hetero-oder carbocyclisch, an den R6 annelliert ist.

Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen : Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium ; Ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium ; C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl ; Cl-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B.

Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor- ethyl ; Cl-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B.

Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor- ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri- fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy ; Cl-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-l-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl ; C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, l-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-l-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl ; C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, l-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl ; Cl-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy ;

C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyl- oxy, 2-Buten-l-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy ; Cl-C4-Hydroxyalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B.

Hydroxymethyl, l-Hydroxyether-2-yl, C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B.

2-Propin-l-yloxy, 2-Butin-l-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy ; Cl-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl- thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl- thio ; Cl-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B.

Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl ; Cl-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B.

Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxy- carbonyl oder n-Butoxycarbonyl ; C3-C8-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z. B.

2-Oxo-prop-l-yl, 3-Oxo-but-l-yl oder 3-Oxo-but-2-yl Cl-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Cl-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl ; Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs).

Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körper- kompartimenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.

Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Her- stellung, wie z. B. II, III und IV, können ein oder mehrere asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo- mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.

Die Herstellung solcher Verbindungen ist in den Beispielen beschrieben.

Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für ETA und ETB Rezeptoren. Die erfindungsgemä$en Verbindungen eignen sich be- sonders als gemischte Antagonisten, wie sie eingangs definiert wurden.

Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen W Schwefel oder Sauerstoff ist, kann-auch in enantiomerenreiner Form-wie in WO 96/11914 oder DE 19636046.3 beschrieben, erfolgen.

Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z. B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden.

Weiterhin kann man enantiomerenreine Verbindungen der Formel IV erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Ver- bindungen der Formel IV eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eignen sich z. B. 4-Chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.

In Formel V bedeutet RII Halogen oder R12-SO2-, wobei R12 Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Ferner ist mindestens eines der Ringglieder X oder Y oder Z Stickstoff.

Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs-oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.

Verbindungen des Typs I mit RI = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeu- tet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.

Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.

Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungs- mittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlen- wasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra- chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Bei- spiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Bei- spiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.

Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.

Als Base kann ein Alkali-oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium- hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumamid dienen.

Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zu- nächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Saure- halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR7 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen

und erfordert oft die Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispiels- weise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung einwirken läßt.

Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch herge- stellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbon- <BR> <BR> <BR> säuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen ruz für eine Gruppe COR und R für OM stehen, wobei M ein Alkali- metallkation oder das Equivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R-A zur Reaktion bringen, wobei A eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl-oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe.

Verbindungen der Formel R-A mit einem reaktionsfähigen Sub- stituenten A sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vor- genommen.

In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppen- techniken erforderlich. Soll beispielsweise R6 = 4-Hydroxyphenyl bedeuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether geschützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reaktionssequenz gespalten wird.

Verbindungen der Formel I in denen Ri Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden.

Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I-sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung-bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben : R2 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N (Cl-C4-Alkyl) 2, Cl-C4-Alkyl, <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Halogenalkyl,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Halogenalkoxy, oder CR2 ist mit CR10 wie unten angegeben zu einem 5-oder 6-gliedrigen Ring verknüpft ; X Stickstoff oder Methin ;

Y Stickstoff oder Methin ; Z Stickstoff oder CR10, worin R10 Wasserstoff, Halogen, Cl-C4-Halogenalkyl oder Cl-C4-Alkyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5-oder 6-gliedrigen Alkylen-oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -CH=CH-CH2O-, -CH (CH3)-CH (CH3)-O-,-CH=C (CH3)-O-, -C(CH3)=C(CH3)-O-, oder -C (CH3) =C (CH3)-S ; Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff.

R3 Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, N (Cl-C4-Alkyl) 2, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Halogenalkoxy, oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5-oder 6-gliedrigen Ring verknüpft ; R4 Cl-C4-Alkyl oder C2-C4-Alkenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann : Halogen, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cl-C4-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 oder Ci-C4-Alkylcarbonyl.

R5 Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können : Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Hydroxyalkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Halogenalkoxy,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Alkoxy, Phenoxy, Carboxy, Cl-C4-Alkylthio, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein-oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein-bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy oder Cl-C4-Alkylthio ; oder <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C3-C8-Cycloalkyl.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>R6 C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkyl, <BR> <BR> <BR> C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyl-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> oxy, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Halogenalkoxy, Cl-C4-Alkylcarbonyl,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Alkoxy-carbonyl, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein-oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein-bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl,

Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy oder<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Alkylthio ; Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können : Halogen, Ri Nitro, Mercapto, Carboxy, Cyano, Hydroxy, Amino, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, Cl-C4-Halogen- alkyl, C3-C6-Alkinyloxy, Cl-C4-Alkylcarbonyl, Cl-C4-Alkoxy- carbonyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cl-C4-Alkylthio, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, Dioxo- methylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein-oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein-bis dreifach durch Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy oder Cl-C4-Alkylthio, mit der Maßgabe, falls R6 ein unsubstituierter Phenylring ist, dann muß CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5-gliedrigen Alkylenring bilden, worin eine oder zwei Methylengruppen durch 0 oder S ersetzt sein kann ; ein fünf-oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel-oder Sauer- stoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann : Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Trifluormethoxy, Cl-C4-Alkyl- thio, Phenyl oder Phenoxy, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgen- den Reste tragen können : Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy und/oder Cl-C4-Alkylthio ; R15 Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, die einen der folgenden Reste tragen : Hydroxy, Carboxy, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), <BR> <BR> <BR> N (Cl-C4-Alkyl) 2, Carboxamid oder CON (C1-C4-Alkyl) 2 ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> W Schwefel oder Sauerstoff ; Q C2-C3-Alkyl, C3-Alkenyl, -S-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Mercapto, Cyano, Cl-C4-Alkyl, <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Halogenalkoxy,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Alkoxycarbonyl, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein-oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein-bis dreifach durch Halogen, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder Cl-C4-Alkylthio

oder Q bildet zusammen mit R6 folgende Ringsysteme : Indan-2-yl, Indan-3-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-3-yl, wobei die Phenylringe jeweils substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyl- oxy, Cl-C4-Alkylthio, Cl-C4-Halogenalkoxy, Cl-C4-Alkylcarbonyl, Cl-C4-Alkoxycarbonyl, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I-sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung-in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben : R2 Trifluormethyl, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, oder CR2 ist mit Cor10 wie unten angegeben zu einem 5-oder 6-gliedrigen Ring verknüpft ; X Stickstoff oder Methin ; Y Stickstoff oder Methin ; Z Stickstoff oder Cor10, worin R10 Wasserstoff, Fluor oder Methyl bedeutet oder CR10 zusammen mit CR2 oder CR3 einen 5-oder 6-gliedrigen Alkylen-oder Alkenylenring bildet, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann wie-CH2-CH2-0-,-CH2-CH2-CH2-0-,-CH=CH-O-, -CH=CH-CH20-,-CH (CH3)-CH (CH3)-O-,-CH=C (CH3)-O-, -C (CH3) =C (CH3)-O-, oder-C (CH3) =C (CH3)-S ; Mindestens eines der Ringglieder X, Y oder Z ist Stickstoff R3 Trifluormethyl, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, oder CR3 ist mit CR10 wie oben angegeben zu einem 5-oder 6-gliedrigen Ring verknüpft ; R4 Cl-C4-Alkyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann : Halogen, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogen- alkoxy.

R5 Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können : Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, Amino, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogen- alkyl, Cl-C4-Halogenalkoxy, Cl-C4-Alkoxy, Phenoxy, Cl-C4-Alkyl- thio, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein-bis dreifach

durch Halogen, Nitro, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Halogenalkoxy oder Cl-C4-Alkylthio ; oder Phenyl oder Naphthyl, das orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen-oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH-oder N-Alkyl-Gruppe mit R4 verbunden ist ; Cyclohexyl.

R6 Cyclohexyl, das ein-oder mehrfach substituiert sein kann durch : Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkyl, Halogen oder Phenyl, das ein-oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein-bis dreifach durch Halogen, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy ; Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können : Halogen, Rs, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Halogenalkyl, Acetyl, Cl-C4-Alkoxycarbonyl, Cl-C4-Alkoxy, Phenoxy, Cl-C4-Alkylthio, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2, Dioxomethylen, Dioxoethylen oder Phenyl, das ein-oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein- bis dreifach durch Halogen, Cyano, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy, oder Cl-C4-Alkylthio, mit der Maßgabe, falls Q =-CH2-CH2- und W = 0 ist, dann muß der Phenylring mindestens einen von Wasserstoff verschiedenen Substituenten haben ; R15 Methoxy oder Ethoxy, die einen der folgenden Reste tragen : <BR> <BR> <BR> Hydroxy, Carboxy, Amino, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2,<BR> <BR> <BR> <BR> Carboxamid oder CON (Cl-C4-Alkyl) 2 ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> W Schwefel oder Sauerstoff ; Q C2-C3-Alkyl,-S-CH2-CH2-,-0-CH2-CH2-, wobei diese Reste jeweils ein-oder mehrfach substituiert sein können durch : Halogen, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkylthio, oder Phenyl, das ein-oder mehrfach substituiert sein kann, z. B. ein-bis dreifach durch Halogen, Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy, oder Cl-C4-Alkylthio oder Q bildet zusammen mit R6 folgende Ringsysteme : Indan-2-yl, Indan-3-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-3-yl, wobei die Phenylringe jeweils substituiert sein können durch : Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Cl-C4-Alkoxy, Cl-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cl-C4-Alkyl- thio, Cl-C4-Halogenalkoxy, Cl-C4-Alkoxycarbonyl, NH (Cl-C4-Alkyl), N (Cl-C4-Alkyl) 2 oder Phenyl.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, chronischer Herzin- suffizienz, Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angio- plastie und by-pass Operation, benigne Prostata-Hyperplasie, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen überraschenderweise z. T. auch antagonistische Wirkung gegenüber dem Neurokinin- rezeptor.

Insbesondere trifft dies für Verbindungen der Formel I zu, bei denen R1 die Bedeutung besitzt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und vor allem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationspräparate aus ß-Blockern und den o. g. Endothelinrezeptorantagonisten sowie aus gemischten ACE-Neutrale Endopeptidase (NEP)-Hemmern und den o. g. Endothelinrezeptorantagonisten.

Die Kombinationspräparate können in einer einzelnen galenischen Form oder auch in räumlich getrennten Formen dargereicht werden.

Die Verabreichung kann gleichzeitig oder zeitlich abgestuft vor- genommen werden.

Die Dosierung bei der Kombination kann bis zu der Höchstmenge der jeweiligen Einzeldosis erfolgen. Jedoch ist es auch möglich ge- ringere Dosen als bei der jeweiligen Einzeltherapie einzusetzen.

Diese Kombinationspräparate eigenen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.

Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Ver- suchen zeigen : Rezeptorbindungsstudien Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA-oder ETB- Rezeptor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.

Membranpraparation Die ETA-oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10 % fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 Rg/ml Streptomycin (Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin-haltiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g gesammelt.

Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen- tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris-HCl Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert (Branson Sonifier 250,40-70 Sekunden/constant output 20).

Bindungstests Für den ETA-und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 jig Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM 125J-ET, (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM 125J-ET3 (ETB-Rezeptortest) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die <BR> <BR> <BR> unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron- Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitsszintillationszähler quantifiziert.

Testung der ET-Antagonisten in vivo : Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali- siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheteri- siert.

In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 g/kg ET-1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit- raum anhält.

Den Testtieren wurde 30 min vor der ET1 Gabe die Testverbindungen i. v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen. p. o.-Testung der gemischten ETA-und ETB-Antagonisten : Männliche 250-350g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt.

80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert.

Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 Rg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ET1 (0.3 Ag/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier- lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und lang- anhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra- peritoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg- liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees,

Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll- stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al. : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).

Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.

Synthesebeispiele Beispiel 1 2-Hydroxy-3- (2- (4-chlorphenyl)-ethoxy)-3-phenyl-buttersäure- methylester (Diastereomer I, verm. 2s, 3r) Zu einem Gemisch aus 5 g (26 mmol) trans 2,3-Epoxy-3-phenyl- buttersäuremethylester und 4.0 g (26 mmol) 2- (4-Chlorphenyl)- ethanol wurden bei Raumtemperatur 8 Tropfen Bortrifluoridetherat gegeben und 2,5 Stunden bei 30-35°C gerührt (als Lösungsmittel kann optional Chloroform verwendet werden). Zur Vervollständigung der Reaktion wurden dann nochmals 3 Tropfen Bortrifluoridetherat zugegeben und eine weitere Stunde bei 30-35°C gerührt. Das Gemisch wurde schließlich in Ether aufgenommen drei mal mit 2N NaOH extrahiert, die organische Phase über MgS04 getrocknet, filtriert und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Rückstand : 8,7 g gelb- liches 61, das direkt weiter umgesetzt wurde.

Beispiel 2 2-Hydroxy-3- (2- (4-chlorphenyl)-ethoxy)-3-phenylbuttersaure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r) In 50 ml Dioxan wurden 8,7 g (2s, 3r) 2-Hydroxy-3- (2- (4-chlor- phenyl)-ethoxy)-3-phenylbuttersäuremethylester (Rohprodukt aus Beispiel 1) gelöst mit 75 ml 1M NaOH versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Essigester extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrock- net. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 7,0 g 61 isoliert, welches direkt weiter eingesetzt wurde. (Diastereo- merengemisch (2s, 3r/2s, 3s 8o : 20).

Beispiel 3 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)- 3- (2- (4-chlorphenyl)-ethoxy)- 3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r) In 10 ml DMF wurden unter Stickstoff 0,28 g NaH (9 mmol, 80% in Weißöl) vorgelegt, 1 g 2-Hydroxy-3- (2- (4-chlorphenyl)-ethoxy)-3- phenylbuttersäure (Rohprodukt aus Beispiel 2) gelöst in 5 ml DMF zugetropft und nach 10 Minuten 640 mg 2-Chlor-4,6-dimethyl- pyrimidin zugegeben. Dann wurde 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser versetzt und mit 2N HC1 auf pH 2 gebracht. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen wurden drei mal mit 2N NaOH ausgeschüttelt und die organische Phase verworfen. Die alkalische Phase wurde mit 2N HC1 auf pH 2 gebracht und dann mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS04 getrocknet, filtriert, dann das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand (1,1 g gelber Schaum) chromatographisch (Methylenchlorid/Methanol 9 : 1) gereinigt. Zwei Fraktionen : 187 mg Gemisch aus zwei Diastereomeren (2s, 3r/2s, 3s 84 : 16) ; 400 mg Gemisch aus zwei Diastereomeren (2s, 3r/2s, 3s 75 : 25).

ESI-MS : M+ = 440 Beispiel 4 2-Hydroxy-3- (2- (4-chlorphenyl)-ethoxy)-3-phenyl-buttersaure- methylester (Diastereomer II, verm. 2s, 3s) Zu einem Gemisch aus 5 g (26 mmol) cis 2,3-Epoxy-3-phenyl-butter- säuremethylester und 4.0 g (26 mmol) 2- (4-Chlorphenyl)-ethanol wurden bei Raumtemperatur 8 Tropfen Bortrifluoridetherat gegeben und 2,5 Stunden bei 30-35°C gerührt (als Lösungsmittel kann optional Chloroform verwendet werden). Zur Vervollständigung der Reaktion wurden dann nochmals 9 Tropfen Bortrifluoridetherat gegeben und 3 Stunden bei 30-35°C gerührt. Das Gemisch wurde schließlich in Ether aufgenommen drei mal mit 2N NaOH extrahiert, die organische Phase über MgS04 getrocknet, filtriert und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Rückstand : 8,1 g gelbliches 61, das direkt weiter umgesetzt wurde.

Beispiel 5 2-Hydroxy-3- (2- (4-chlorphenyl)-ethoxy)- 3-phenylbuttersaure (Diastereomer II, verm. 2s, 3s) In 50 ml Dioxan wurden 8,1 g (2s, 3r) 2-Hydroxy-3- (2- (4-chlor- phenyl)-ethoxy)-3-phenylbuttersäuremethylester (Rohprodukt aus Beispiel 1) gelöst mit 69 ml 1M NaOH versetzt und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert, mit Essigester extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrock- net. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 5,8 g 61 isoliert (Diastereomerengemisch (2s, 3s/2s, 3r 87 : 13). Dieses Rohprodukt wurde in wenig Diisopropylether über Nacht aufgerührt.

Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, vom Lösungsmittel befreit (2,3 g weißer Feststoff, diastereomerenrein Smp. 94-95°C) und in Beispiel 6 weiter umgesetzt.

Beispiel 6 2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)- 3- (2- (4-chlorphenyl)-ethoxy)- 3-phenylbuttersäure (Diastereomer II, verm. 2s, 3s) In 10 ml DMF wurden unter Stickstoff 0,28 g NaH (9 mmol, 80% in Weißöl) vorgelegt, 1 g 2-Hydroxy-3- (2- (4-chlorphenyl)-ethoxy)-3- phenylbuttersäure (3 mmol aus Beispiel 5) gelöst in 5 ml DMF zugetropft und nach 10 Minuten 640 mg 2-Chlor-4,6-dimethyl- pyrimidin zugegeben. Dann wurde über Nacht bei Raumtemperatur ge- rührt. Das Gemisch wurde mit Wasser versetzt und mit 2N HC1 auf pH 2 gebracht. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden drei mal mit 2N NaOH aus- geschüttelt und die organische Phase verworfen. Die alkalische Phase wurde mit 2N HC1 auf pH 2 eingestellt und dann mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS04 getrocknet, filtriert, dann das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand (1,25 g gelber Schaum) in Diisopropylether aus- gerührt (1,1 g Produkt, diasteromerenrein).

1H-NMR (270 MHz, DMSO) : 12,5-13,0 ppm (1H, br) ; 7,15-7,4 (9H, m) ; 6,85 (. 1H, s) ; 5,15 (1H, s) ; 3,50-3,65 (1H, m) ; 3,2-3,4 (1H, m) ; 2,7-2,85 (2H, m), 2,25 (6H, s) ; 1,65 (3H, s).

ESI-MS : M+ = 440

Die folgenden Verbindungen wurden analog zu den oben genannten Beispielen hergestellt Beispiel 7 2- (4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3- (2- (4-methylphenyl)- ethoxy)-3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r) 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : 7,0-7,5 ppm (9 H, m) ; 6,25 (1 H, s) ; 5,3 (1 H, s) ; 3,9 (3 H, d) ; 3,65-3,8 (1H, m) ; 3,4-3,6 (1H, m) ; 2,8 3,0 (2H, m) 2,3 (3H, s), 1,8 (3H, m).

Beispiel 8 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4-Methoxy-6-methyl-pyrimidin-2-yloxy)-3- (2- (4-methylphenyl)- ethoxy)-3-phenylbuttersäure (Diastereomer II, verm. 2s, 3s) 1H-NMR (250 MHz, CDC13) : 7,0-7,5 ppm (9 H, m) ; 6,1 (1 H, s) ; 5,5 (1 H, s) ; 3,9 (3 H, d) ; 3,65-3,8 (1H, m) ; 3,4-3,6 (1H, m) ; 2,8 3,0 (2H, m) 2,3 (3H, s), 2,2 (6H, s) ; 1,8 (3H, m).

Beispiel 9 2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)- 3- (2- (4-methylphenyl)- ethoxy)-3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r) 1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 12-13,5 ppm (1H, br) ; 7,0-7,3 (9H, m) ; 6,8 (1H, s) ; 5,3 (1H, s) ; 3,4-3,7 (2H, m) ; 2,7-2,9 (2H, m) ; 2,25 (6H, s) ; 2,2 (3H, s) ; 1,7 (3H, s).

ESI-MS : M+ = 420 Beispiel 10 2- (4,6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)- 3- (3-phenylpropoxy)-3-phenyl- buttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r) 1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 12-13,5 ppm (1H, br) ; 7,1-7,4 (9H, m) ; 6,8 (1H, s) ; 5,3 (1H, s) ; 3,2-3,6 (2H, m) ; 2,5-2,7 (2H, m) ; 2,25 (6H, s) ; 1,7 (3H, s) ; 1,7-1,9 (2H, m).

ESI-MS : M+ = 420

Beispiel 11 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)-3- (2- (naphth-2-yl)-ethoxy)-3- phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r) 1H-NMR (250 MHz, DMSO) : 12-13,5 ppm (1H, br) ; 7,7-7,9 (4H, m) ; 7,1-7,5 (8H, m) ; 6,9 (1H, s) ; 5,3 (1H, s) ; 3,6-3,8 (1H, m) ; 3,4-3,6 (1H, m) ; 2,9-3,1 (2H, m) ; 2,3 (6H, s) ; 1,7 (3H, s).

ESI-MS : M+ = 456 Beispiel 12 2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)- 3- (3- (4-chlorphenyl)- propoxy)-3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r) 1H-NMR (270 MHz, DMSO) : 12,5-13,0 ppm (1H, br) ; 7,15-7,5 (9H, m) ; 6,9 (lH, s) ; 5,2 (1H, s) ; 3,3-3,5 (1H, m) ; 3,1-3,3 (1H, m) ; 2,55-2,7 (2H, m) ; 2,3 (6H, s) ; 1,7 (3H, s) ; 1,65-1,9 (2H, m).

ESI-MS : M+ = 454 Beispiel 13 <BR> <BR> <BR> 2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)- 3- (2- (4-fluorphenyl)-ethoxy)- 3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r) 1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 12,0-13,0 ppm (1H, br) ; 7,0-7,4 (9H, m) ; 6,8 (1H, s) ; 5,2 (1H, s) ; 3,5-3,7 (1H, m) ; 3,3-3,5 (1H, m) ; 2,7-2,85 (2H, m) ; 2,3 (6H, s) ; 1,7 (3H, s).

ESI-MS : M+ = 424 Beispiel 14 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)- 3- (2- (4-fluorphenyl)-ethoxy)- 3-phenylbuttersäure (Diastereomer II, verm. 2s, 3s) 1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 12,5-13,0 ppm (1H, br) ; 7,0-7,4 (9H, m) ; 6,8 (1H, s) ; 5,1 (1H, s) ; 3,5-3,7 (1H, m) ; 3,2-3,4 (1H, m) ; 2,7-2,85 (2H, m) ; 2,3 (6H, s) ; 1,65 (3H, s).

ESI-MS : M+ = 424

Beispiel 15 2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)- 3- (2- (4-methoxyphenyl)- ethoxy)-3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r) 1H-NMR (200 MHz, DMSO) : 12,0-13,0 ppm (1H, br) ; 7,2-7,4 (5H, m) ; 7,1 (2H, d) ; 6,9 (1H, s) ; 6,75 (2H, d) ; 5,2 (1H, s) ; 3,7 (3H, s) ; 3,4-3,6 (1H, m) ; 3,2-3,4 (1H, m) ; 2,7-2,85 (2H, m) ; 2,3 (6H, s) ; 1,7 (3H, s).

ESI-MS : M+ = 436 Beispiel 16 2- (4, 6-Dimethyl-pyrimidin-2-yloxy)- 3- (3- (4-methoxyphenyl)- propoxy)-3-phenylbuttersäure (Diastereomer I, verm. 2s, 3r) Smp : 153-156°C ESI-MS : M+ = 450 Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.

Tabelle1 Nr.R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W I-1 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Phenyl OMe Me CH N N S I-2 COOMe Phenyl Methyl-CH2-CH2-Phenyl CF3 Me CH N N O 1-3 COOH 4-Br-Phaiyl Methyl-CH2-CH2-Phenyl OMe OMe CH N N O 1-4 COOH Phenyl Methyl-CH2-C(CH3)2-(CH3)2- Phenyl OMe Me CH N N O 1-5COOH4-CI-Phenyl CF3-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl MeMe CH NNO 1-6 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N O 1-7 COOH Phenyl Mediyl-CH2-CH2-3, 4-Di-Cl-Plienyl Me Me CH N N O 1-8 COOH Plimyl Ethyl--CH2-CH2-Phenyl Me Me N N CH O 1-9 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-Phenyl Ethyl Me N N N O l-10 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-11 COOH Phenyl Butyl -CH=CH-CH2- Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-12 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-13 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Phenyl OMc CH2-CH2-CH2-C N N S I-14 COOEt Phenyl Methyl-CH2-CH2-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-15 COOH 4-Et-Phenyl CF3-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Me Me CH N N O Nr.Rl R5 R4 R6 R2 R3 Z X Y W I-16 COOH 4-Et-Phenyl Ethyl -CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me N N O I-17 COOMe Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-18 COOEt Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Me Me CH N N S I-19 Tetrazol Phenyl Metliyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-20 COOH PhenylMethyl-C(CH3)2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-21 COOH Phenyl Ethyl-CH2-C (CH3)2- 4-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-22 COOH 4-Cl-Phenyl CF3-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-23 COOH 4-Cl-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-24 COOH 4-Br-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe OMe CH N N O 1-25 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me N N N O I-26 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Me Me N N CH O 1-27 COOH Phenyl Metliyl-CH=CH-CH2-Plienyl Me Me CH N N O 1-28 COOH Phenyl Medlyl-CH=CH-CH2-Phenyl Me Me N N N O I-29 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me N N N O I-30 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Pheryl OMe CH2-CHZ-CH2-C N N S 1-31 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-OMe-Pheenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-32 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N O 1-33 COOEt Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-34 COOH Phenyl Propyl -CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N S 1-35 COOMe Pheiyl Methyl-C (CH3) 2-CH2-- 3, 4-Di-OMe-Phcnyl OMe Me N N CH S 1-36 COOH Phenyl Methyl-C (CH3) 2-CH2- 3, 4-Di-OMe-Plienyl Ethyl Me CH N N O 1-37 COOH 4-Br-Phmyl Metliyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O 1-38 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me N N N O Nr.R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W I-39 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-40 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-Me-Plienyl OMe Me CH N N O I-41 COOH Phenyl Ethyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Pheenyl SMe Me CH N N O 1-42 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N CH O 1-43 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-Phenyl CF3 Me CH N N O 1-44 COOH Phenyl Butyl-CH=CH-CH2-Phenyl OMc Me CH N N O I-45 COOH Phenyl Mediyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N S I-46 COOBzl Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-47 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl Me Me N N N O I--8 COOH 4-Et-Phenyl CF3-CH2-CH2-3-OMe-Plenyl Ethyl Me CH N N O I49 COOH FF-Phenyl Ethyl-CH2-CH2-3, FDi-OMe-Phenyl OMe O-CH2XH2-C N N O I-50 COOH Phenyl Methyl-C (CH3)2-CH2 -3,4,5-Tri-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O I-51 COOH Phenyl Etllyl-CH2-CH2-3-Me4Et-Phenyl OMe CF3 CH N N O I-52 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-MeXEt-Phenyl OMe Me CH N N O 1-53 COOH 4-F-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Br-Phenyl Me Me N N N O 1-54 COOH 4-Cl-Phenyl Butyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-55 COOH 4-CI-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phmyl Me Me CH N N O I-56 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Br-Phellyl Me Me N N CH O I-57 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-Br-Phenyl Ethyl Me CH N N S 1-58 COOH Phenyl CF3-CH2-CH2-2-Me-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-59 COOH Phenyl Ethyl -CH=CH-CH2- 4-Me-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-60 COOH Phenyl Methyl -CH=CH-CH2- 4-Me-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-61 COOH 4-F-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-Me-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O Nr. R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W I-62 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3-Me-4-SMe-Phenyl CF3 Me CH N N O IX3 COOH 4-Et-Phenyl Ethyl-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O 1-G4 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-65 Tetrazol Phenyl Metlryl-CH2-CH2-4-SMe-Pheenyl Me OMe CH N N O 1-66 COOH 3-OMe-Phenyl Butyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-67 COOH Phenyl Methyl -O-CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N O 1-68 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-n-Propoxy-Phellyl Me Me CH N N O I-69 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-n-Propoxy-Phenyl OMe Me CH N N O I-70 COOH Phenyl CF3-CH2-CH2-4-n-Butoxy-Plienyl Me Me CH N N O I-71 COOH Phenyl Ethyl-CH2-CH2-4-n-Butoxy-Phenyl OMe Me CH N N O I-72 COOH Phenyl Methyl-O-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Me Me CH N CH O 1-73 COOH Phenyl Methyl-O-CH2-CH2-4-SMe-Phellyl Ethyl Me CH N N S I-74 COOH Plienyl Methyl-CH2-CH2-CH2-2-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-75 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-2-Me-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-76 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 2-Me-4-SMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O 1-77 COOH Pheenyl Medhyl-C (CH3)2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-78 COOMe Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OEt-3-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O 1-79 COOH Phenyl Metlryl-CH=CH-CH2-4-Me-Phenyl Me Me N N N O I-80 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-Me-Phmyl Ethyl Me CH N N O I-81 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-(Di-Me-Amino)-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-82 COOH 4--Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O 1-83 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-84 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O Nr. R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W 1-85 COOH 3-OMe-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OEt-3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O 1-86 COOH Phenyl Metlryl-0-CH2-CH2-4-OEt-3-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-87 COOH Phenyl Methyl-S-CH2-CH2-3-OMeXCI-Phenyl Me Me CH N N O I-88 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3-OMe-4-Cl-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-89 COOH 3-Me-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3-OMe-4-Cl-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O 1-90 COOH Plienyl Methyl-CH2-CH2-CH2-2-Me-Phenyl Me Me CH N N O I-91 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 2-Me-Phenyl Me Me N N N O 1-92 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OEt-3-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N S 1-93 COOMe Phenyl Butyl-CH2-CH2-4-iPr-Phellyl CF3 Me CH N N O I-94 COOH 2-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-F-Phenyl OMe Me CH N N O I-95 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-Me-Phenyl OMe Me CH N N O I-96 COOH Phenyl Methyl -CH=CH-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me CH N N O I-97 COOH 2-Me-Phenyl CF3-CH2-CH2-4-iPr-Phenyl Me Me CH N N O I-98 COOH Phenyl Methyl -O-CH2-CH2- Phenyl Me Me N N N O !-99COOH4-Et-Phenyl Butyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phcny ! MeMe CH N N O I-100 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Pheuyl Me Me N N N O I-101 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-(Di-Me-Amino)-Phenyl Me Me N N N O 1-102 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4- (Di-Me-Anino)-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-103 COOH 2-Me-Phenyl CF3-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-104 COOH 4-F-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-105 COOH Phenyl Butyl-C (CH3)2-CH2- 3-Cl-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-106 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-2-Me-Phenyl CF3 Me CH N N O I-107 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-2-Me-Phenyl OMe Me | CH N N O Nr.Rl R5 R4 R6 R2 R3 Z X Y W I-108 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Methylendioxyplimyl Me Me N N CH O I-109 COOMe Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl OMe Me CH N N O I-110 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4 Methylendioxyphellyl Me Me CH N N S I-lll COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4iPr-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-l 12 COOH Phenyl Butyl-CH=CH-CH2-4-Me-Phenyl CF3 Me CH N N O I-113 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3,4-Di-Me-Phenyl Me Me CH N N O I-114 COOH Phenyl Methyl -O-CH2-CH2- 3,4-Di-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-115 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phmyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-116 COOH 4-Et-Phenyl CF3 -CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O -117 COOProp Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Methylendioxyphenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-118 COOH Phenyl Butyl -CH2-CH2- 3,4-Di-Me-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-119 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-(Di-Me-Amino)-Phenyl OMe Me CH N N O l-120 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4QDi-Me-Amino)-Phenyl Me Me CH N N O I-121 COOH 4-F-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Me-Plienyl CF3 Me CH N N O I-122 COOH Phenyl CF3 -CH2-CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O -123 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-124 COOH Phenyl Butyl-S-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMe Me CH N N O I-125 COOH Phenyl Methyl-CH (OH)-CH2-4-Me-Phenyl Me Me CH N N O I-126 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-3-OMe-4-Me-Phenyl Me Me CH N N O I-127 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-iPr-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-128 COOH Phenyl CF3 -CH=CH-CH2- 4-iPr-Phenyl OMe Me CH N N O I-129 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Ethyl Me N N CH O I-130 COOH Phenyl Butyl -CH2-CH2- 3-OMe-4-Me-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O Nr.RI R5 R4 Q R6 R2 R3 z x Y Wi I-131 COOH 4-Et-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me N N N O I-132 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-133 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N S I-134 COOButyl Phenyl CF3-CH2-CH2-4-Et-Phenyl CF3 Me CH N N O I-135 COOH 4-I-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Et-Phenyl OMe Me CH N N O I-136 COOH Phenyl Butyl-CH (OH)-CH2-4-Et-Phenyl Me Me CH N N O I-137 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-138 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me CH N N O 1-139 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3-OMe-Plienyl Me Me N N N O I-140 COOH Phenyl CF3-CH2-CH2-2-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-141 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3-OMe-4-Et-Phenyl Me Me N N N O I-142 COOH Phenyl Butyl-CH2-CH2-4-Et-Phenyl Ethyl Me N N N O I-143 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-Ci-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-144 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-Cl-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-145 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe Phenyl OMe Me CH N N O 1-146 COOH Phenyl CF3-CH2-CH2-4-OEt-3-OMePlhenyl Me Me CH N N O I-147 COOH 4-Et-Phenyl Butyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-148 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-149 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-OMe4Et-Phenyl OMe O-CH=CH-C N N O I-150 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-OMe-4-Et-Plienyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-151 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-Cyclohexyl CF3 Me CH N N O 1-152 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Cyclohexyl OMe Ethyl CH N N O I-153 COOMe Phenyl Methyl -CH2-CH2- Cyclohexyl OMe Me CH N N O Nr. RI RU R4 Q R6 R2p3zXYW 1-154 COOH Phenyl CF3-CH2-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O I-155 COOH Phenyl Butyl-CH2-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-156 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Cyclohexyl Me Me CH N CH O I-157 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Cyclohexyl Me Me N N CH O I-158 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- Cyclohexyl Ethyl Me CH N N O 1-159 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-Cl-Phenyl Me Me CH N N O I-160 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-CI-Phenyl Me Me N N N O I-161 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-2-OMe-Phenyl Me Me N N N O I-162 COOH Phenyl CF3-CH2-CH2-2-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-163 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-2-OMe-Phenyl Etliyl Me CH N N O I-164 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-2-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-165 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-Cyclohexyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O 1-166COOHPhenyl Methyl-CH2-CH2-Cyclohexyl OMe0-CH2-CH2-C NNS 1-167COOHPhenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl OMe0-CH2-CH2-C NNO I-168 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OEt-3-OMc-Phenyl CF3 Me CH N N O l-169 COOH Phcllyl CF3-CH2-CH2-3-MeXCI-Phenyl CF3 Me CH N N O I-170 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-171 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O 1-172COOHPhenyl Methyl-CH2-CH2-4-CI-Phenyl OMeMe CH NNS 1-173 COOH 3-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Cl-Plienyl Me Me CH N N O I-174 COOH Phenyl Methyl -O-CH2-CH2- 4-Cl-Phenyl Ethyl Me N N N O I-175 COOH Phenyl Methyl -CH=CH-CH2- 4-Cl-Phenyl CF3 Me CH N N O I-176 COOH Phenyl CF3-CH=CH-CH2-4-Cl-Phenyl OMe Me Nr.Ri Rs R4 Q R6 R2 R3 x Y Wi 1-177 COOH Phenyl Propyl-CH2 CH2-2-Me+CI-Phenyl SMe Me CH N N O 1-178 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Cyclohexyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O 1-179 COOH 4-CF3-Phenyl Metllyl-CH2-CH2-3-OMc Phenyl Me Mc CH N N O I-180 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl Me Me N N N O I-181 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Cyclohexyl OMe O-CH2 CH2-C N N O I-182 COOBzl Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-CI-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-183 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-2-Me-4-Cl-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-184 COOH Phenyl Methyl-CH (OH)-CH2- Naphth-2-yl CF3 Me CH N N O I-185 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-2-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O 1-186 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl Me Me CH N N O I-187 COOH Phenyl -CH2-CH2-CF3 -CH2-CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl Me Me N N N O I-188 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-2-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-189 COOH 2-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-Naphtli-2-yl OMe Me CH N N O I-190 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Naphth-2-yl Me Me CH N N S 1-191 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-CI-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-192 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-iPr-Phenyl Me Me CH N N O I-193 COOH Phenyl-CH2-CH2-CF3-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-194 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-195 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-196 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-197 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Naphth-2-yl Me Me N N CH O I-198 COOH Phenyl CF3-CH2 CH2-1-Me-Naphtll-2-yl Ethyl Me CH N N O 1-199 COOH Plienyl Propyl-CH2-CH2-l-Me-Naphth-2-yl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O Nr.R'R5R4QR6p2R3z. X Y W I-200 COOMe Phenyl Methyl -CH2-CH2- Naphth-2-yl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-201 COOEt Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl CF3 Me CH N N O I-202 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl CF3 Me CH N N O 1-203 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl OMe Me CH N N O 1-204 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Cyclohexyl Me Me N N N O 1-205 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Cycloliexyl Etiyl Me CH N N O I-206 Tetrazol Phenyl -CH2-CH2-CF3 -CH2-CH2 -4-OEt-Phenyl OMe Me CH N N O 1-207 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Etliyl Me CH N N O I-208 COOH Phenyl Methyl -CH=CH-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-209 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OH-Phenyl Me Me CH N N O I-210 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OH-Phenyl Ethyl Me N N CH O I-211 COOH 4-CF3-Phenyl CF3 -CH2-CH2- 3,4 Di-OMe-Phenyl Me Me N N N O 1-212 COOH 4-CF3-Phenyl Propyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-213 COOH Phenyl Butyl-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-214 COOH Phenyl CH2-0-CH2-C-CH2-CH2-2-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O I-215 COOH Phenyl Methyl-CH2 CH2-4-OEt-Phenyl Ethyl Me CH N N S 1-216 COOH Phenyl Methyl-C (CH3) 2-CH2- 4-OEt-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-217 COOH Phenyl -CH2-CH2-CF3 -CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N O I-218 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-CI-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-219 COOH Phenyl Metiyl-CH2-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-220 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me N N N O I-221 COOH Phenyl Methyl-O-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O Nr.R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W 1-222 COOH 4-Br-Phenyl CF3-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-Phenyl CF3 Me N N CH O 1-223 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-224 COOH Phenyl Methyl -CH=CH-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N O I-225 COOH 4-I-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-Plienyl OMe Me CH N N O 1-226 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N CH O I-227 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-228 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-229 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 5-Di OMe-Phenyl Ethyl Me N N N O l-230 COOH Phel2yl Methyl-CH2-CH2-Cyclohexyl OMe Me CH N N O 1-231 COOH Phenyl CH2-0-CH2--CH2-CH2-Cyclohexyl Me Me CH N N O I-232 COOH Plimyl Metliyl-CH (OH)-CH2- 3, 5-Di-OMe-Phenyl Elliyl Me CH N N O I-233 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-4-Cl-Plienyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-234 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl Me Me N N N O I-235 COOH Plienyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl Etliyl Me CH N N O 1-236 COOMe Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-237 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-3-OMe-Phmyl Etliyl Me CH N N O I-238 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O 1-239 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-3, FDi-OMe-Pllenyl CF3 Me CH N N O 1-240 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-241 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 2-Me-3-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O I-242 COOH Phenyl CH2-O-CH2- -CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe Me N N N O CH3 Nr.RI RS R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W 1-243 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-244 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-245 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl OMe OMe CH N N O I-246 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-247 COOH Phenyl CF3-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl Me Me CH N CH O I-248 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me N N CH O I-249 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N S I-250 COOH Phenyl Metiyl-CH2-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl OMe Me CH N N O I-251 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-CI-Phenyl Me Me CH N N O 1-252 COOH 4-F-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-253 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH (CH3)- 3-OMe-Phmyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-254 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-Cyclohexyl CF3 Me CH N N O I-255 COOH Phenyl Butyl-CH=CH-CH2-4-OMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-256 COOH Phenyl Methyl -CH=CH-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-257 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- Cyclohexyl OMe OMe CH N N O I-258 Tetrazol Phenyl Metliyl-CH2-CH2-2-OMe-Plienyl CF3 Me CH N N O 1-259 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-260 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me N N N O I-261 COOH Phenyl CH2-0-CHZ--CH (2-OMe- 2-OMe-Plienyl OMe Me CH N N O CH3 Plienyl)-CH2- I-262 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 2-OMe-4-Br-Phenyl Me Me CH N N O I-263 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me CH N N O 1-264 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl Me Me N N Nr. R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W I-265 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-2-OMe-Phenyl Me Me N N CH O I-266 COOH Phenyl CF3-CH2-CH2-CH2-4-Et-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-267 COOH Phinyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl CF3 Me CH N N O I-268 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-2-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N S I-269 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3,4,5-Tri-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-270 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-4-SMe-Phmyl CF3 Me CH N N O I-271 COOH Phenyl Methyl -CH=CH-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me N N N O I-272 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-273 COOH 4-Br-Phenyl CH2-0-CH2--CH2-CH2-2-OMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O 1-274 COOH Phenyl Methyl-CH (OH)-CH2-2-OMe Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-275 COOH 4-Et-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-276 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O 1-277 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH (4-OMe- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O Pbeiiyl)-CH2- I-278 COOH 4-Cl-Phenyl CF3-CH2-CH2-3-Me-4-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-279 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl Me Me CH N N O 1-280 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Metliylendioxyphenyl Me Me N N N O I-281 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me N N N O I-282 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Et-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-283 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Et-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O 1-284 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Et-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O 1-285 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Et-Plienyl OMe O-CH2-CH2-C N N O Nr.Rl Rs R4 R6 R2 R3 Z X Y W 1-286 COOH 4-Cl-Phenyl CH2-0-CH2--CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N S _ 1-287 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-OMe-Phclyl OMe Me CH N N O 1-288 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-OMe-Phenyl Me Me CH N N O 1-289 COOH 3, 4-Di-CI-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-4-OMe-Plienyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-290 COOEt 4-CI-Phenyl Methyl-CH (OH)-CH2- 3, 4-Di-OMe-Plienyl OMe Me CH N N O 1-291 COOH 4-Et-Phenyl Metiyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Me Me N N N O 1-292 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-293 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O I-294 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O 1-295 COOH 4-Cl-Phenyl CH2-0-CH2--CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Plienyl Me Me CH N CH O mu 1-296 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-C (CH3)2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N O 1-297 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4,5-Tri-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-298 COOH Plimyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-4-Et-Phenyl Me Me CH N N O I-299 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-Et-Phenyl Me Me N N N O 1-300 COOH Phewlyl CF3-CH2-CH2-3,4,5-Tri-OMe-Phenyl OMeCH2-CH2-CH2-C N N O 1-301COOH4-Cl-PhenyI Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl EthylMe NN N 0 I-302 COOH 3,4-Di-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-303 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O 1-304 COOH Phenyl Propyl-CH=CH-CH2-4-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O I-305 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3-Me-4-Et-Phenyl OMe Me CH N N O 1-306 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-Me-Et-Phenyl SMe Me CH N N O 1-307 COOH 4-Et-Phenyl CF3-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMe Me CH N N O Nr.RlR5p4QR6R2X Y W 1-308 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Me-Plimyl Me Me CH N N O 1-309 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-iPr-Pliiyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-310 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl OMe Me CH N N O 1-311 COOH 4-Cl-Phenyl Butyl-CH2-CH2-4-Br-Phenyl Me Me N N N O 1-312 COOH Phenyl Methyi-CH2-CH2-4-Et-Phenyl Me Me N N N O 1-313 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Et-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-314 COOH Phenyl CF3-CH2-CH2-CH2-4-Et-Phenyl CF3 Me CH N N O 1-315 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Et-Phenyl OMe Me CH N N O 1-316COOH4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Br-Phenyl EthylMe N N N O I-317 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH(4-Br-Phenyl)- 4-Br-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O CH2- 1-318 COOH 4-CI-Phenyl Methyl-CH (OH)-CH2- 4-SMo-Phenyl OMe Me CH N N O I-319 COOH Phenyl Propyl -CH2-CH2-CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl Me Me N N N O I-320 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3,4,5-Tri-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-32 1 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-322 COOH Phenyl CF3-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-323 COOH 4-Et-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-324 COOH 4-Et-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-325 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-C (CH3) 2-CH2-4-SMe-Phenyl Me Me CH N CH O I-326 COOH 4-Cl-Phenyl Butyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Me Me N N N S I-327 COOH Phellyl Methyl-CH2-CH2-3,4,5-Tri-OMe-Plicnyl Me Me CH N N O 1-328 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3,4,5-Tri-OMe-Phenyl Me Me N N N O I-329 COOH 4-Cl-Phenyl CF3 -O-CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O Nr. R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W 1-330 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-331 COOH Phenyl Propyl-CH2-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-332 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Pheiyl OMe O-CH=CH-C N N O T-333 COOH 4-CI-Phenyl Methyl-CH (OH)-CH2-4-OEt-3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-334 COOH 4-Cl-Phenyl CF3 -CH(4-SMe- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N O Pheiiyl)-CH2-I 1-335 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2--CH2-3,4,5-Tri-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O 1-336 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3,4,5-Tri-OMe-Phenyl Me Me CH N N O 1-337 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-iPr-Phenyl Me Me N N N O 1-338 COOH 4-Cl-Phenyl Butyl-CH2-CH2-4-iPr-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-339 COOH 4-Me-Plienyl Metliyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N O 1-340 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N O I-341 COOH 3,4-Di-Cl-Phenyl CF3 -CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl Me Me N N N O 1-342 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Et-Phenyl OMe Me CH N N O 1-343 COOH Phenyl Propyl-CH2-CH2-4-Et-Phenyl Me Me CH N N O 1-344 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OEt-3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N S 1-345 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl CH (4-Me-Phenyl)-4-Me-Phenyl OMe Me CH N N O 1-346 COOH Phenyl CF3-CH2-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Me Me CH N N O I-347 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N O I-348 COOMe 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Me Me CH N CH O I-349 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N O I-350 COOH Phenyl Butyl-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-351 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-2-Cl-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O Nr.RR5R4Q R6p2R3 X Y W I-352 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O I-353 COOH 4-Cl-Phenyl CF3 -CH(OH)-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N O I-354 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-355 COOH 4-Me-Phenyl Propyl -CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-356 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O 1-357 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3,4,5-Tri-OMe-Phenyl OMe OMe CH N N O I-358 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O 1-359 COOH 4-Cl-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N S 1-360 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Et-Phenyl OMe Me CH N N S 1-361 COOH 4-Cl-Phenyl Butyl-CH2-CH2-4-Et-Phenyl Me Me CH N CH O 1-362 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Me-Phellyl CF3 Me CH N N O 1-363 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMe Me CH N N O I-364 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-Et-Phenyl Ethyl Me N N N O 1-365 COOH 4-Cl-Phenyl CF3-CH2-CH2-4-iPr-Phenyl OMe Me CH N N O 1-3G6 COOH 4-Cl-Plienyl Ethyl-CH2-CH2-4-iPr-Plimyl Me Me CH N N O I-367 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2-2- Cl-Phenyl Me Me N N N O 1-368 COOH Plienyl Methyl-CH2-CH2-CH2-2-Cl-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-369 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Et-Phenyl SMc Me CH N N O 1-370 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-371 COOH 4-Me-Phenyl Ethyl-CH2-CH2-4-OMe-Plienyl Me Me N N N O I-372 COOH 4-Me-Phenyl CF3 -CH2-CH2-4- OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-373 COOH Pheenyl Methyl-CH2-CH2-4-Et-Phenyl CF3 Me CH N N O I-374 COOH 4-Cl-PhenylMethyl-C (CH3) 2-CH2-4-Et-Phenyl OMe O-CH2-CH 2-C N N O Nr.Rl R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W 1-375 COOH 4-CI-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-CI-Pllenyl OMe Me CH N N S 1-376 COOH 4-Cl-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-1-Me-Naplitli-2-yl OMe Me CH N N O 1-377 COOH Phenyl Methyl-CH2 CH2-3, 5-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-378 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl Ethyl Me CH N N O 1-379 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Metliylendioxyplienyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-380 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3,5-Di-OMe-PhenylMe Me CH N N O 1-381 COOH 4-Cl-Phenyl Butyl-CH (4-OEt-Phenyl)-4-OEt-Phenyl OMe Me CH N N O 1-382COOH4-Cl-Phenyl Metliyl-CH (OH)-CH2- 4-OEt-PhenylMeMe CHNN 0 I-383 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 2-Cl-Phenyl OMe Me CH N N O I-384 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 2-Cl-Phenyl Me Me CH N N O I-385 COOH Phenyl CF3 -CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-386 COOH Phenyl Ethyl -CH2-CH2- 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O I-387 COOH 4-Me-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O 1-388 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-389 COOH 4 Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl Ethyl Me N N CH O 1-390 COOH 3, 4-Di-CI-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O 1-391 COOH 4-Cl-Plienyl Ethyl-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-Cl-Phenyl Me Me CH N N O I-392 COOH 4-Cl-Phenyl CF3-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-Phenyl Me Me N N CH O 1-393 COOH 4-CI-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OEt-3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-394 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl Me Me CH N N O I-395 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl Me Me N N N O 1-396COOH4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OEt-3-OMe-Phenyl OMe0-CH2-CH2-CNN 0 Nr. Rl R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W I-397 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-C (CH3) 2-CH2-3-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O 1-398 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-399 COOH 4-Me-Phenyl Metlryl-CH2-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-400 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-2-CI-Phenyl CF3 Me CH N N O 1-401COOHPhenylButyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMeCH2-CH2-CH2-C NNO 1 402 COOH 4-CI-Phenyl Methyl-C (CH3) 2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me CH N N O 1-403 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-404 COOH 4-CF3-Phenyl Metryl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-405 COOH 4-Et-Phenyl CF3-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N S 1-406 COOH 4-Et-Phenyl Ethyl-CH2-CH2-3-Me-4-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-407 COOH phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1408 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O 1 409 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-Me+OMe-Phenyl Me Me N N CH O 1-410 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Methylendioxypheenyl CF3 Me CH N N O I-411 COOH Phenyl Ethyl -CH2-CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl OMe Me CH N N O I-412 COOH 4-Et-Phenyl CF3-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH CH N O 1-413 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-414 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-415 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Me Me CH N N O I-416 COOH 4-Me-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Me Me N N N O I-417 COOH 4-Et-Plienyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl SMe Me CH N N O I-418 COOMe 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Plienyl Me Me CH N N O I-419 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me CH N N O Nr. R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W I-420 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N O I-421 COOH 4-Et-Phenyl Butyl -CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N S 1-422 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH CH N O 1-423 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OEt-3-OMe-Phenyl Me Me CH N N O 124COOH4-CI-Phenyt Methyt-CH2-CH2-4-OEt-3-OMe-PhenyI MeMe NNNO 1-425 COOH 4-Et-Phenyl CF3-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH=CH-C N N O I-426 COOH Phenyl Ethyl -CH2-CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-427 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-428 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me CH N N O 129COOHPheny ! Methyl-CH2-CH2-4-Me-PhenylMeMe NNNO 130COOH4-Et-Phenyl Metityl-CH2-CH2-3-OMc-Phenyt OMeCFg CH N N O I-431 COOH 4-Me-Phenyl Ethyl -CH2-CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-432 COOH 4-Me-Phenyl CF3 -CH2-CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-433 COOH 4-Et-Phenyl Methyl -CH(3-OMe- 3-OMe-Phenyl Me Me CH N N O Phenyl)-CH2- I-134COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- Naphth-2-yl Me Me CH N N O I-435 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O It36COOH4-CF3-Phenyt Methyt-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMeMe CH N N O I-437 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- Naphth-2-yl Me Me N N N O 1-438 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH (OH)-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me N N N O I-439 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-440 COOH Phenyl Metlzyl-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-441 COOH 4-Et-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me CH N CH O Nr. RU RU R4 Q R6 R² R³ Z X Y W I-442 COOH Phenyl -CH2-CH2-CF3 -CH2-CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N O I-443 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Me Me N N N O 1-444 COOH 4-Et-Phenyl Metliyl-C (CH3)2-CH2- OMe-Phenyl OMe O CH2 CH2-C N N O 145COOHPhenylMethyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyt MeMe CH N N O I-446 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N O I-447 COOH 4-Me-Phenyl CF3-CH2-CH2-CH2-3,4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O 148COOH4-Me-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl OMeO-CHs-CHz-C N N O I-449 COOH 4-Et-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N S 150COOH4-CI-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-2-OMe-Phenyl MeMe CH N N O 1-451 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Me Me N N N O I-452 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-453 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 2-OMe-Phenyl Me Me N N N O I-454 COOBzl 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Me Me CH N N O 1-455 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH CH N O I-456 COOH 4-Et-Phenyl CH2-O-CH2- -CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe Me N N N O CH3 I-457 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-458 COOH Phmyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl CF3 Me CH N N O I-459 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-460 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O 161COOH4-CP3-Phenyl MeÜiyl-CH2-CH2-4-OMe-Phcnyl MeMe N CH N O I-462 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl CF3 Me CH N N O I-463 COOH 4-Me-Phenyl-CH2-CH2-CF3-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O Nr. R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W 1-464 COOH 4-Me-Phmyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N O 1465 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-4-Me-Plimyl OMe Me CH N N O 1-466 COOH 4-CF3-Phenyl Metliyl-C (CH3) 2-CH2-4-OMe-Phellyl Ethyl Me CH N N O 1-467 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-468 COOH 4-CF3-Phenyl CF3 -CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N O 1-469 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Etliyl Me CH CH N O 1-470 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-471 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-Naphtli-2-yl OMe Me CH N N O I-472 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2 N N S 173COOHPhenylMethyl-CH2-CH2-4-OEt-PhenytMeMe CHN N O I-474 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-475 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Plienyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-476 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OEt-PIienyl Me Me N N N O I-477 COOH 4-CF3-Plienyl CH2-0-CH2--CH2-CH2-3-OMe-Phenyl Ethyl Me N N N O CH3 178COOH4-CF3-Phenyl Methy !-CH2-CH2-2-Me-3-OMe-Phenyl OMe0-CH2-CH2-CN N O I-479 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-480 COOH 4-Me-Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-481 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Plienyl OMe OMe CH N N O I-482 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-483 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-484 COOH 4-CF3-Phenyl -CH2-CH2-CF3 -CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-485 COOH 4-CF3-Plienyl Methyl-CH2-CH2-3-Me-4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N O Nr.R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W I-486 COOH 4-Cl-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-3-OMe-Plenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-487 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-2-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-488 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-Cyclohexyl OMe Me CH N N O 1-489 COOH 4-CF3-Phenyl CF3-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Me Me CH N N S I-490 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N O 191COOHPhenylMethyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl MeMe NN N O 1-492 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-Cyclohexyl OMe Me CH N N O I-493 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Me Me N N N O 1-494 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Phinyl Ethyl Me CH N N O 1-495 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-496 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-497 COOH 4-Me-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Me Me CH N N S I-498 COOH Phenyl CH2-O-CH2- -CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O CH3 1-499 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-Phenyl OMe Me CH N N O I-500 COOH Plieiryl Mediyl-CH2-CH2-CH2-Plienyl Me Me CH N N O 1-501COOHPhenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Methylendioxyphenyl OMe0-CH2-CH2-C NNO 1-502 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Me Me N CH N O 1-503 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Etliyl Me CH N N S I-504 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl Me Me N N N O I-505 COOH 4-Cl-Phenyl-CH2-CH2F3-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl Etliyl Me CH N N O I-506 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O 1-507 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O Nr.Rl Rs R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W I-508 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-Cyclopentyl OMe Me CH N N O 1-509 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl CF3 Me CH N N O I-510 COOH Plienyl CF3-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl OMe Me CH N N O I-511 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N O 1-512 COOH 4-CF3-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-513 COOH 4-Me-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N S I-514 COOH 4-Me-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me N N N O 1-515 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-516 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- Phenyl CF3 Me CH N N O I-517 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-518 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Plienyl CF3 Me CH N N O 1-519 COOH 4-Me-Plienyl CH2-0-CH2--CH2-CHZ-4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH CH N O 3 I-520 COOH 4-CI-Phenyl Metlryl-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl Me Me N N N O I-521 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-522 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O 1-523COOHPhenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe0-CH2-CH2-CNNO 1-524 COOMe 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-525 COOMe Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-Plienyl CF3 Me CH N N O I-526 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- Phenyl OMe Me CH N N S 1-527 COOH 4-CF3-Phenyl Mediyl-CHz-CH2-CH2-4-SMe-Phmyl Ethyl Me CH N N O I-528 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O T-529 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Plmyl OMe Me CH N N O Nr.R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W I-530 COOH 4-CI-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Me Me CH N N O I-531 COOH 4-Me-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N O I-532 COOH 4-Me-Phcnyl Methyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-533 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-F-Phenyl Me Me CH N N O I-534 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl Me Me N N N O I-535 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Methylendioxyphellyl Ethyl Me CH N N O 1-536 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-Phenyl Me Me N N CH O I-537 COOH 4-Br-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-538 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Me Me N N N O 1-539 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-540 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Cl-Plienyl OMe Me CH N N O I-541 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl Me Me CH N N O I-542 COOH 4-F-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-543 COOH 4-CF3-Plienyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3-OMe-Plenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-544 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-545 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- Naphth-2-yl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O 1-546 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Naphtli-2-yl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-547 COOH 4-Me-Phenyl Methyl -CH-CH2- 4-Me-Phenyl OMe Me CH N N O 1-548 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Me Me CH N N O I-549 COOMe Phenyl Methyl -CH(Phenyl)-CH2- Phenyl CF3 Me CH N N O CH2- I-550 COOH 4-F-Phenyl Methyl -CH(Phenyl)-CH2- Phenyl OMe Me CH N N O CH2- 1-551 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O Nr.R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W 1-552 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O 1-553 COOH Phenyl Methyl-CH (Phenyl)-CH2-plienyl Me Me CH CH N O 1 CH2-I I-554 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-555 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Plienyl Me Me CH N N O 1-556 COOH 4-Cl-Plienyl Methyl-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-557 COOH 4-Cl-Phenyl Meflryl-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-558 COOH Phenyl Methyl -CH(Phenyl)-CH2- Phenyl OMe Me N N N O CH2- I-559 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-560 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-561 COOH Phenyl Methyl -CH(Phenyl)-CH2- Phenyl Ethyl Me N N N O CH2- I-562 COOMe Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phinyl CF3 Me CH N N O 1-563 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-564 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-565 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3,4,5-Tri-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-566 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4,5-Tri-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-567 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-VOMe-Phenyl OMe Me CH N N S 1-568 COOH Phenyl-CH2-CH2-CF3-CH2-CH2-3, 4-Methylendioxypheimyl OMe Me CH N N O I-569 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl Me Me CH N N O I-570 COOH Phenyl Methyl -CH(Phenyl)-CH2- Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O CH2- 1-571 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O Nr.Rl R5 R4 R6 R2 R3 Z X Y W I-572 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Me Me CH N CH O I-573 COOH Phenyl CF3 -CH2-CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me N N N O I-574 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Et-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-575 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-576 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-577 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Et-Phenyl OMe O-CH2--CH2-C N N O I-578 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-3-CI-4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-579 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Plimyl Me Me CH N N O I-580 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Me Me N N N O I-581 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Naphth-2-yl Me Me N N N O I-582 COOH Phenyl Methyl -CH(Phenyl)-CH2- Phenyl Me Me N N N O CH2- I-583 COOH Phenyl CH2-O-CH2-C -CH2-CH2- Naphth-2-yl Ethyl Me CH N N O H3 1-584 COOH 4-F-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-585 COOH 4-F-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-586 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-587 COOH Phenyl Butyl -CH(Phenyl)-CH2- Phenyl Ethyl Me CH N N O CH2- I-588 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phmyl Me Me N N N O I-589 COOH 4-F-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Plienyl CF3 Me CH N N O I-590 COOH 4-Cl-Phenyl -CH2-CH2-CF3 -CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-591 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-592 COOH 4-CF3-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4 OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O Nr.R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W I-593 COOH 4-CI-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-594 COOH Phenyl Methyl -CH(OH)-CH(OH)- 3,4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O CH2- I-595 COOH 4-Me-Phenyl CF3-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O l-596 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-597 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 3,4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N S I-598 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Me Me N CH N O 1-599 COOH 4-Cl-Plienyl Metliyl-CH2-CH2-3,4,5-Tri-OMe-Pllenyl Me Me CH N N O I-600 COOH 4-CI-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3,4,5-Tri-OMe-PhenylMe Me N N N O 1-601 COOEt Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Etliyl Me CH N N O I-602 COOH Phenyl Methyl -CH(Phenyl)-CH2- Phenyl OMe Me CH N N O CH2- 1403 COOH Phenyl Methyl-CH (Phenyl)-CH2-Phenyl Me Me CH N N O CH2-1 1 I-604 COOH Phenyl CH2-O-CH2-C -CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O H3 IX05 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-3 4-Methylendioxyphenyl CF3 Me CH N N O I606 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N S 1-607 COOH 4-Et-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O l-608 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMe Me CH N N O 1-609 COOH 4-Br-Phenyl Propyl-CH2-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-610 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Et-Phenyl Me Me CH N N O 1-11 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-OMe-Plienyl Me Me N N N O 1412 COOH 4-Me-Phenyl-CH2-CH2-CF3-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O Nr. Rl R5 R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W 1-613 COOH 4-CI-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Et-Phenyl Me Me N N N O I-614 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Ethyl Me N CH N O I-615 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- Naphth-2-yl OMe Me CH N N O 1-616 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Naphth-2-yl Me Me CH N N O 1-617COOHPhenyi CF3 CH (OH)-CH (OH)- 4sMe-Phenyl OMeO-CHz-CH-C NNO 2 1-618 COOH Phmyl Methyl-CH2-CH2-CH2-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-619 COOH Phenyl Methyl-CH (Phenyl)-CH2-phenyl CF3 Me CH N N O CH2-I- I-620 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N CH O 1-621 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe OMe CH N N O I 622 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phellyl OMe Me CH N N O I-623 COOH 4-Et-Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Me Me CH N N O I-624 COOH 4-Et-Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1425 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Me Phenyl CF3 Me CH N N S I-626 COOH 4-Cl-Phenyl CH2-0-CH2--CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N O 3 I-627 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-628 COOH 4-Me-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-629 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N O I-630 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe Me N N N O I-631 COOH Phenyl CF3 -CH(OH)-CH(OH)- 4-Me-Phenyl Me Me CH N N O CH2- I-632 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CHZ-4-Et-Phenyl Ethyl Me CH N N O Nr.R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W I-633 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Et-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-634 COOH 4-F-Phenyl -CH2-CH2-CF3 -CH2-CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N O I-635 COOH 4-CI-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1636 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-Phenyl Me Me N N N O I-637 COOH Phenyl Metlryl-CH2-CH2-CH2-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-638 COOH 4-Cl-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-3,4,5-Tri-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-639 COOH 4-F-Phenyl CF3 -CH2-CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-640 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-iPr-Phenyl Ethyl Me CH N N O I--641 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-642 COOH 4-Et-Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-643 COOH Phmyl Methyl-CH2-CH2-4-iPr-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-644 COOH 4-F-Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-Me-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-645 COOH 4-Me-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-646 COOH 4-Me-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-647 COOH 4-F-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Et-Phenyl CF3 Me CH N N 0 1-648COOH4-Cl-Pheny ! CH2-0-CH2-CH2-CH2-4-Me-Pheny ! OMe0-CH2-CH2-C NNO mu I-649 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-Et-Phenyl OMe Me CH N N O I-50 COOMe Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Et-Phenyl OMe Me CH N N O 1-651 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-652 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-653 COOH 4-Cl-Phenyl Butyl-CH2-CH2-CH2-4-Et-Phenyl OMe Me CH N N O 1454 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Naphth-2-yl CF3 Me Nr.R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W I-655 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 3,4 Di-Cl-Phenyl Me Me N N N O 1-656 COOH 4-F-Plienyl-CH2-CH2-CF3-CH2-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-657 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-658 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl CF3 Me CH N N O 1-659 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Plienyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-660 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I61 COOH Phenyl CF3-CH2-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N S 1-662COOH4-Ct-Phenyt Methyl-CH2-CH2-4-OEt-Phenyt OMe0-CH2-CH2-C NNO I-663 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3,5-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-664 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3-OMe-Plinyl Ethyl Me N CH N O I-665 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl OMe Me N N N O I-666 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-Me-Phenyl OMe Me CH N N O 1-667 COOH 4-Cl-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-4-Me-Plienyl Me Me N N N O 1-668 COOH Plimyl Methyl-CH2-CH2-CH2-2, 3-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-669 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Me Me N N N O 1-670 COOH 4-CI-Phenyl CH2-0-CH2--CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phcnyl Ethyl Me CH N N O riz 1-671 COOH 3, 4-Di-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-672 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-iPr-Phenyl Me Me CH N N O I-673 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Pheuyl Me Me CH N N O 1-674 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-675 COOH Phenyl Propyl-CH2-CH2-4-iPr-Phellyl Me Me N N N O I-676 COOH 3, 4-Di-Cl-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Me Me CH N N O Nr. Rl Rs R4 R6 R2 R3 Z X Y W 1477 COOH 3, 4-Di-CI-Phenyl Methyl-CH2 CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-678 COOH 4-Cl-Phenyl -CH2-CH2-CF3 -CH2-CH2- 4-Me-Phenyl Me Me N N N O I-679 COOH 4-CI-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Me-Plienyl Etliyl Me CH N N O 1-680 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Metliylendioxyphmyl Me Me CH N N O 1-681 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Metliylmdioxyphenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-682COOH3, 4-Di-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe0-CH2-CH2-C NNO 1-683 COOH Phenyl CF3-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-684 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-CI-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-685 COOH Phenyl Methyl -CH(OH)-CH(OH) -2-Cl-Phenyl OMe Me CH N N O CH2- 1-686 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-2-CI-Phenyl Me Me CH CH N O 1-87 COOH 4-Et-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-688 COOH 4-Et-Phenyl Mediyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-689 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- Phenyl Me Me N N N O I-690 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-691 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-2-Cl-Phenyl Me Me N N N S I-692 COOH 4-Cl-Phenyl CH2-O-CH2- CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl Me Me N N N O CH3 1-693 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-94 COOH 4-Cl-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-4-i Pr-Plmyl Ethyl Me CH N N O 1-695 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Methylendioxyphenyl OMe Me CH N N O 1 96 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-2-Cl-Phenyl Ethyl Me CH N N S 1-697 COOMe Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-2-Cl-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O I-698 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2 -3,5-Di-OMe-4-Cl-Phenyl OMe Me CH N N O Nr.Rl RS R4 Q R6 R2 R3 Z X Y W I-699 COOH 4-Cl-Phenyl-CH2-CH2-CF3-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O 1-700 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-701 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-702 COOH 4-Et-Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-703 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-4-Cl-Phenyl Me Me CH N N O I-704 COOH Phenyl CF3 -CH2-CH2 -4-iPr-Phenyl CF3 Me CH N N O I-705 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-iPr-Phenyl OMe Me CH N N O I-706 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-OMe-Phenyl OMe Me CH N N S 1-707 COOMe Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-OMe-Phenyl Me Me CH N N O 1-708 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OEt, 3-OMe-Phenyl OMe0-CH2-CH2-C NNO I-709 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2 -4-iPr-Phenyl Me Me N N N O 1-710 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Me-Phinyl OMe Me CH N N O 1-711 COOH 4-CI-Phenyl Metliyl-CH2-CH2-4-Me-Phenyl Me Me CH N N O 1-712 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-OMe-Phenyl Me Me N CH N O 1-713 COOH Plienyl CH2-0-CH2--CH2-CH2-4-Cl-Phenyl Me Me CH N N O 3 1-714 COOH Phenyl Methyl-CH2-4-Cl-Phenyl Me Me N N N O I-715 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3-OMe-Phmyl Me Me N N N O I-716 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O 1-717 COOH Phenyl Metliyl-CH=CH-CH2-3-CI-4-OMe-Phenyl Etliyl Me CH N N O I-718 COOH Phenyl Methyl -CH=CH-CH2- 3-Cl-4-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-719 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-Phenyl OMe Me l CH N N O 1-720 COOH Phenyl-CH2-CH2-CF3-CH2-CH2-Phenyl Me Me CH N N O Nr. R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W I-721 COOH 4-F-Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O 1-722 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-723 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OEt, 3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-724 COOH 4-CI-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl OMe Me CH N N O 1-725 COOH 4-Cl-Phenyl CF3-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl Me Me CH N N O 1-726 COOMe Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N O 1-727 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-3, 4-Di-OMe-Plienyl Me Me N CH N O 1-728COOHPhenylMethyl-CH=CH-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe0-CH2-CH2-C N N S I-729 COOH FCI-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3-OMe-Phenyl OMe Me CH N N O I-730 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 3-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-731 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Plmryl Ethyl Me CH N N O I-732 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-733 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-Cyclohexyl OMe Me CH N N O I-734 COOH Phenyl CH2-O-CH2- -CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl OMe CH2-CH2-CH2-C N N O CH3 I-735 COOH Phenyl Metlryl-CH2-CH2-4-OEt-3-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-736 COOH 4-Cl-Phenyl Metlryl-CH2-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Me Me N N N O I-737 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-SMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-73 8 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-Cyclohexyl Me Me CH N N O 1-739 COOH Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-4-Me-Phenyl Me Me N N N S I-740 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl -CH2-CH2- 3,4-Methylendioxyphenyl Ethyl Me CH N N O 1-741 COOH 4-Cl-Phenyl CH2-0-CH2-_ CH2-CH2-3, 4-Methylendioxyphenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O 3 Nr. R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W I-742 COOH Phenyl Methyl -C(Phenyl)=CH- Phenyl OMe Me CH N N O CH2- 1-743 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-Plienyl OMe Me CH N N O 1-744 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 5-Di-OMe-Phenyl Me Me CH N N O I-745 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl CF3 Me CH N N O 1-746 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-Cl-Phenyl OMe Me CH N N O 1-747 COOH 4-F-Phenyl Methyl-CH=CH-CH2-Phenyl Me Me CH N N O I-748 COOH 4-F-Phenyl CH2-O-CH2- -CH=CH-CH2- Phenyl Me Me N N N O CH3 I-749 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2- 4-OEt-3-OMe-Phenyl Me Me N N N O 1-750 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl OMe Me CH N N O 1-751 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-SMe-Phenyl Me Me CH N N O I-752 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OEt-3-OMe-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-753 COOH Phenyl Methyl -C(Phenyl)=CH- Phenyl Ethyl Me CH N N O CH2- I-754 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-Naphth-2-yl Etliyl Me CH N N O I-755 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-Naphtli-2-yl OMe O-CH2-CH2-C N N O 1-756 COOH Phenyl CH2-O-CH2--CH=CH-CH2-Phellyl OMe O-CH2-CH2-C N N S _ I-757 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl Me Me CH N N O I-758 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl Ethyl Me CH N N O I-759 COOH Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-4-OEt-Phenyl CF3 Me CH N N O I-760 COOH Phenyl Metliyl-CH2-CH2-CH2-4-OEt-Plienyl OMe Me CH N N O I-761 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Me Me CH N N O Nr. R¹ R5 R4 Q R6 R² R³ Z X Y W 1-762 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-4-OMe-Phenyl Me Me N N N O I-763 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl Etliyl Me CH N N O I-764 COOH 4-Cl-Phenyl Methyl-CH2-CH2-CH2-3, 4-Di-OMe-Phenyl OMe O-CH2-CH2-C N N O I-765 COOH Phenyl Methyl -CH2-CH2-CH2- 4-OEt-Phenyl Me Me CH N N O

Beispiel 17 Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nach- folgend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2 Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte) Beispiel ETA [nM] ETB [nM] 3 20 70 6 95 780 7 35 70 8 72 580 9 36 75 10 700 1000 11 95 100 12 90 850 13 350 930 14 100 145 15 45 140 16 40 230