COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA OFTÁLMICA, PROCESOS DE PREPARACIÓN

Y USOS DE LAS MISMAS

Campo de la Invención

La presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas oftálmicas, más específicamente a composiciones oftálmicas en forma de emulsiones del tipo aceite en agua (O/W); más específicamente la presente invención está en forma de nanoemusliones que comprenden propilenglicol. La presente invención también está dirigida a composiciones oftálmicas que no generan una alta viscosidad debido al proceso de emulsificación y que no contienen conservadores dentro de su formulación. Además, la presente invención también está dirigida a los procesos de preparación de la misma y su uso como composición que, entre otros beneficios, proporciona lubricación a la superficie ocular estabilizando la película lagrimal, evitando al mismo tiempo la evaporación de dicha película que se forma durante su administración. De igual forma, la presente invención está dirigida a un sistema que permite contener las composiciones oftálmicas libre de conservadores, asi como para su administración.

Antecedentes de la Invención

Se conocen en el estado de la técnica diferentes composiciones de lágrimas artificiales que permiten el tratamiento de anomalías en la capa lagrimal del ojo. Dichas afecciones son comúnmente causadas por la falla del ojo para producir ya sea una cantidad adecuada o mantener un equilibrio adecuado de los componentes lagrimales de la mucosa.

En términos generales, una lágrima natural se compone de una fase lipidica (triglicéridos, ácidos grasos, colesterol, fosfolipidos y glucolipidos); una fase serosa acuosa (proteínas, electrolitos (iones de sodio, magnesio, calcio, cloro, bicarbonato)); y una fase mucina (proteínas, hidrocarburos y enzimas). Por el contrario, una lágrima artificial esencialmente se compone de una fase lipídica y una fase acuosa (lubricante, electrolitos, glicerina, polímeros).

En este sentido, las composiciones actuales de lágrimas artificiales diseñadas para reducir o aliviar el ojo seco moderado a severo contienen polímeros que actúan para imitar las capas mucosa, acuosa y/o lipídica de la película lagrimal para mantener la estabilidad de la película y disminuir la rápida evaporación (Horn et al, 2017).

No obstante, la biodisponibilidad ocular de los fármacos de aplicación tópica es muy limitada debido a los mecanismos de protección eficientes que garantizan el correcto funcionamiento del ojo. Estas barreras son difíciles de superar por los fármacos instilados. Otro problema que se debe tener en cuenta es alcanzar una concentración óptima del fármaco en el sitio de acción (Souto et al., 2010).

Las estrategias para mejorar la eficacia de los tratamientos tópicos y superar las barreras oculares siguen siendo un objetivo importante para el suministro de fármacos oculares. En general, la mayoría de los sistemas de administración exitosos están presentes en la superficie ocular durante un período prolongado de tiempo, y estos sistemas generalmente mejoran la biodisponibilidad del fármaco en la cámara anterior (Rawas-Qalaji y Williams, 2012).

Durante las últimas décadas, varios sistemas de administración de fármacos, como liposomas, nanoemulsiones, microemulsiones, nanoparticulas y dendrimeros, se han convertido en estrategias novedosas para mejorar la biodisponibilidad de los fármacos oculares (Souto et al., 2010). Las tecnologías de nanoparticulas en general reúnen varios beneficios, por ejemplo, la solubilización de fármacos hidrófobos y poco solubles; mejora de la biodisponibilidad y propiedades farmacocinéticas; aunado a la protección de drogas contra la degradación física, química y biológica. Además, el tamaño del submicrométrico de estos sistemas permite un transporte eficiente y el cruce de barreras biológicas que protegen el ojo, permitiendo asi la administración apropiada de medicamentos al sitio objetivo.

Respecto a lo anterior, las emulsiones nanométricas, también denominadas en la literatura como miniemulsiones, emulsiones ultrafinas y emulsiones submicrónicas, son emulsiones con gotitas de tamaño nanométrico (menor 100 nm).

A pesar de la apariencia similar entre ambos tipos de dispersiones coloidales, es importante destacar que, a diferencia de las micro emulsiones, que son sistemas termodinámicamente estables (es decir, que se forman espontáneamente), las nano emulsiones son termodinámicamente inestables, requiriendo energia para su formación.

La fuente de la energia requerida puede ser externa (métodos de dispersión o de alta energia) o interna (métodos de condensación o de baja energia). Los métodos de emulsión de alta energia utilizan dispositivos mecánicos para generar fuertes fuerzas disruptivas que rompen las fases de aceite y agua para producir pequeñas gotitas. Los dispositivos más utilizados para producir nanoemulsiones, son los sistemas rotor estator, sistemas de alta presión y ultrasonidos. Otros métodos de emulsificación de alta energía, que se han desarrollado intensamente en los últimos años, son los métodos microfluídicos, que proporcionan gotitas prácticamente mono dispersas y se caracterizan por un consumo relativamente bajo de energía, y métodos de membrana.

En este sentido, por ejemplo, la solicitud internacional No. de publicación WO/2018/071619 describe composiciones de lágrima artificial y de almacenaje de lentes de contacto que comprenden uno o más surfactantes no iónicos, así como agentes viscosantes, un poliol y un electrolito, tal como cloruro de sodio. En dicho documento se muestra un efecto de "atrapamiento de la humedad" o Moísture-Lock que radica en una acción meramente mecánica derivada de la interacción que existe durante la instilación de una gota con alto grado de viscosidad (300-400 cps), no obstante, el uso de gotas muy viscosas eventualmente ocasiona visión borrosa en el usuario.

Por otro lado, la solicitud US 2016/0101050 se refiere a una nano emulsión oftálmica la cual permite incrementar la solubilidad de un principio activo tal como la ciclosporina, al mismo tiempo que alcanza una estabilidad mejorada de toda la composición. Aunque, en comparación con otras composiciones, la distribución del tamaño de partícula no resulta del todo homogénea. Por su parte, la solicitud CN 101391111 revela soluciones para el cuidado de lentes de contacto y gotas para humedecer los ojos, utilizando esencialmente aceite de ricino polioxilado (modificado para ser soluble en agua) y agentes bactericidas. En vista de lo descrito, existe la necesidad de composiciones de lágrima artificial que promuevan la lubricación de la superficie ocular, evitando cualquier desventaja mencionada anteriormente. Asimismo, existe la necesidad de contar con composiciones que mantengan intacta la integrad y eficacia de lentes de contacto.Más aún, existe la necesidad de contar con composiciones de lágrima artificial libres de conservadores.

Sumario de la Invención

Es por tanto un objetivo de la presente invención brindar composiciones oftálmicas en forma de nano emulsiones que comprenden, en una de las modalidades de la presente invención, un compuesto orgánico formado por un diol, un polímero estable, preferentemente un polímero del tipo glucosaminoglicanos, ácidos grasos o fosfolipidos y otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

En otras modalidades preferentes de la presente invención, el compuesto orgánico que comprende un diol, es propilenglicol.

Más aún, en otra de las modalidades de la presente invención, el polímero del tipo glucosaminoglicanos es preferentemente hialuronato de sodio. Además, en otras de las modalidades preferentes, los fosfolipidos comprenden 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3- fosfocolina (DMPC) y aceite de ricino.

Un objetivo adicional de la presente invención es brindar composiciones de lágrima artificial que además no provoquen daño a los lentes de contacto y permitan el alivio de conjuntivitis no bacteriana.

En otro objetivo de la presente invención, se brindan composiciones oftálmicas en donde el uso de hialuronato de sodio no genera una alta viscosidad. En una modalidad preferente de la presente invención, el hialuronato de sodio es sometido a un proceso de emulsificación por alto impacto, lo cual da como resultado la fragmentación de este polímero en monómeros dispersados en la formula, permitiendo así que los principios activos migren más efectivamente al epitelio corneal y ayudarlo en su recuperación. En un objetivo más de la presente invención, se proporcionan composiciones oftálmicas, que brindan lubricación a la superficie ocular estabilizando la película lagrimal, evitando al mismo tiempo la evaporación de dicha película que se forma durante su administración. En otro objetivo de la presente invención, se proporcionan procesos para la preparación de las composiciones oftálmicas.

En otro objetivo, se proporciona un sistema que permite contener las composiciones oftálmicas libre de conservadores, así como para la administración de la misma. Breve descripción de las Figuras de la Invención

Las Figuras 1A y IB muestran imágenes de microscopía electrónica comparativa entre el producto comercial Systane Balance® (1A) y la composición oftálmica de la presente invención (IB).

Las Figuras 2A y 2B muestran gráficos comparativos de la distribución del tamaño de partícula que presenta el producto comercial Systane Balance® (2A) y la composición oftálmica de la presente invención (2B). Las Figuras 3A y 3B muestran gráficos comparativos del potencial zeta para el producto comercial Systane Balance® (3A) y la composición oftálmica de la presente invención (3B).

Las Figuras 4A y 4B muestran gráficos comparativos de movilidad electroforética para el producto comercial Systane Balance® (4A) y para la composición oftálmica de la presente invención (4B). Las Figuras 5A y 5B muestran gráficos comparativos respecto a pruebas de homogeneidad para el producto comercial Systane Balance® (Figura 5A) y para la composición oftálmica de la presente invención (5B). La Figura 6 muestra un gráfico de tolerancia para el diámetro presente en lentes de contacto del Tipo I (Lente de contacto blando de reemplazo mensual, constituido por 67% Polímero (Lotraficon B) y 33% agua) dioptría 1.0.

La Figura 7 muestra un gráfico de tolerancia para el espesor presente en lentes de contacto Tipo I, dioptría 1.0.

La Figura 8 muestra un gráfico de tolerancia para el diámetro presente en lentes de contacto Tipo I, dioptría 6.0.

La Figura 9 muestra un gráfico de tolerancia para la transmitancia de luz UV presente en lente de contacto del Tipo IV (Lente de contacto blando de reemplazo quincenal, constituido por 42% Polímero (Etafilcon) y 58% agua) dioptría

6.0.

La Figura 10 muestra un gráfico de tolerancia para las dioptrías presentes en lentes de contacto Tipo IV, dioptría

6.0.

La Figura 11 muestra un esquema del mecanismo de acción o función del contenedor comprendido en el sistema de la presente invención. Descripción detallada de la Invención

Algunos aspectos de la presente invención se describirán ahora más detalladamente utilizando además referencia a los dibujos adjuntos, en los que se muestran algunas, pero no todas, las ventajas de la presente invención. En realidad, varias modalidades de la invención pueden expresarse de muchas formas diferentes y no deben interpretarse como limitadas a las modalidades aqui descritas; más bien, estas modalidades ejemplares se proporcionan para que esta invención sea exhaustiva y completa, y transmita completamente el alcance de la invención a los expertos en la materia. Por ejemplo, a menos que se indique lo contrario, algo que se describe como primero, segundo o similar no debe interpretarse como un orden particular. Tal como se utiliza en la descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un, uno", "una", "el, la", incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Los aspectos de la presente invención se refieren a composiciones oftálmicas, preferentemente en forma de nano emulsiones tipo aceite en agua (O/W), las cuales de forma evidente son administradas via oftálmica. Como se usa en este documento, el término

"composiciones" pretende abarcar productos que comprenden los compuestos especificados en las cantidades especificadas, asi como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de una combinación de los compuestos especificados en las cantidades especificadas.

De esta forma, en una modalidad de la presente invención, las composiciones oftálmicas se tratan esencialmente de nano emulsiones isotónicas, estériles y homogéneas conteniendo polioles tal como propilenglicol, polietilenglicol 300, Sorbitol.

En una modalidad preferente, la presente composición comprende propilenglicol a una concentración, preferentemente de entre 0.1 a 0.6%.

En otra modalidad de la presente invención, las composiciones oftálmicas pueden contener además un polimero estable, del tipo glucosaminoglicanos, tal como, Goma guar, goma gellan, Hidroxipropilmetilcelulosa, hialuronato de sodio, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinilico; ácidos grasos y otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

En modalidades preferentes, el polímero estable es hialuronato de sodio. En modalidades preferentes los ácidos grasos o fosfolipidos comprenden el DPPC (1,2- dipalmitol- sn-glycero-3-fosfocolina), DSPC (1,2-distearol-sn-glicero- 3-fosfocolina, DOPC (1,2-Dioleol-sn-glicero-3-fosfocolina, DEPC (1,2-dierucil-sn-glicero-3-fosfocolina), pero no están limitados, siendo el ácido graso utilizado el 1,2- dimiristoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (DMPC) y aceite de ricino.

En el contexto de la presente invención el propilenglicol es un compuesto orgánico (un alcohol, más precisamente un diol) incoloro e insípido e inodoro que promueve la lubricación a nivel de superficie ocular estabilizando la película lagrimal y disminuye la evaporación de la película lagrimal.

El compuesto DMPC, es un fosfolipido (ácido graso) el cual se presenta como una molécula anfifilica, que forma parte estructural de la bicapa lipidica de la membrana celular.

El aceite de ricino actúa como agente co-solvente, proporcionando la incorporación a la nano emulsión del agente surfactante, asimismo, integra al sistema (o emulsión) los compuestos de naturaleza lipidica presentes en la formulación, por ejemplo, a los ácidos grasos. De igual manera, este componente constituye la fase oleosa de la presente nano emulsión aceite en agua (O/W). En una modalidad más preferente de la presente invención, las composiciones oftálmicas comprenden aproximadamente: Propilenglicol en una cantidad de 0.1 a 0.6%

Ácido bórico en una cantidad de 0.01 a 0.1%

Borato de sodio decahidratado de 0.01 a 0.5% Dimiristoil fosfatidil colina (DMPC) de 0.001 a 0.01% Edetato disódico dihidratado de 0.01 a 0.1%

Hialuronato de sodio de 0.1 a 0.5 %

Aceite de ricino de 1.0 a 5.0%

Polisorbato 80 de 0.2 a 4.0%

Glicerina de 0.5 a 2.2% Agua de grado para preparación de inyectables c.b.p.

En el contexto de la presente invención, la mezcla de estos componentes se somete a una homogeneización mediante un método físico (emulsión de alta energía) para obtener la emulsión. En otro aspecto de la presente invención, las emulsiones

O/W tienen como una de sus principales propiedades, relacionadas la estabilidad y el mantenimiento de las características fisicoquímicas, el tamaño de partícula de aceite presente de manera dispersa en el medio. De acuerdo con técnicas conocidas por el experto en la materia, la técnica más utilizada para determinar lo anterior es la dispersión dinámica de la luz, en la cual se establece una correlación del tamaño de partícula con respecto a su movimiento. De esta forma, en una modalidad preferente, en la presente invención la micela formada por los ácidos grasos o fosfolipidos tiene una distribución de tamaño de partícula que va desde aproximadamente 30 nm hasta aproximadamente 260 nm; más preferentemente una distribución de tamaño de partícula que va desde aproximadamente 32 nm hasta aproximadamente 255 nm. En una modalidad más preferente la composición de la presente invención tiene una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 82.5 nm hasta aproximadamente 92.5 nm

En otro aspecto de la presente invención, la composición además de funcionar como una lágrima artificial, los inventores han encontrado que la formulación alcanza un primer efecto técnico completamente inesperado, es decir, las composiciones de la presente invención brindan lubricación a la superficie ocular estabilizando la película lagrimal y al mismo tiempo evitan la evaporación de dicha película. Impidiendo además cualquier efecto de visión borrosa. Esto se ha logrado por la migración de los componentes, así como de las partículas o de las micelas conformadas por el aceite de ricino y el DMPC que se integran a la capa lipofílica de la lágrima natural. Los inventores de la presente invención además han encontrado de manera sorprendente que en las composiciones oftálmicas, al someter a un proceso de emulsificación por alto impacto al hialuronato de sodio, se obtiene la fragmentación de este polímero en monómeros dispersados en la formula, permitiendo así que los principios activos migren más efectivamente al epitelio corneal y ayudarlo así en su recuperación.

En este sentido, la sal sódica del ácido hialurónico se incorpora a la emulsión para dar cuerpo o consistencia viscosa, debido a su estructura polimérica la cual está constituida por unidades de disacáridos repetidos de N- acetilglucosamina y ácido D glucurónico, ligados por enlaces glucosídicos '1 - '4.

Durante el proceso de manufactura de las composiciones de la presente invención, las cadenas largas de hialuronato de sodio presente son fragmentadas en pequeñas cadenas, por la acción de corte y presión generado durante el proceso de emulsificación mecánica de tres ciclos en un rango de presión de 10,000 psi a 30,000 psi.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la fabricación de las composiciones oftálmicas. El desarrollo del proceso de fabricación se realiza considerando que la forma farmacéutica es una emulsión, asimismo, se toman en cuenta las características de los componentes de la fórmula y su via de administración del producto (oftálmica). El proceso busca obtener una emulsión homogénea estable.

Cabe señalar que, en vista de la via de administración preferente, se exige un producto estéril, conforme a las características de la fórmula desarrollada y el tipo de envase primario, es posible aplicar esterilización terminal al producto. Por esto, se incluye una esterilización del producto por medio de filtración, disponiendo este producto filtrado en el sistema contendor-cierre estéril, en un ambiente también estéril

En una modalidad preferente, el proceso de formulación se ejecuta en un tanque de acero inoxidable utilizando para la agitación una propela de acero inoxidable.

De forma más preferente, el proceso descrito en la presente solicitud consta esencialmente de dos etapas en su formulación. En la primera etapa de formulación se identifica un tanque en el cual se realiza la preparación, iniciando con la adición de entre el 60 y 65 % de agua de grado para la fabricación de inyectables al tanque con una temperatura en el orden de los 20 a los 30°C y se aplica una agitación constante en el interior del tanque, en el cual se agregan los siguientes componentes, manteniendo una agitación y rango de temperatura constantes: Polisorbato 80, Dimiristil fosfatadil colina (DMPC), Ácido Bórico, Borato de Sodio decahidratado, Edetato Disódico dihidratado, Glicerina, Propilenglicol, Hialuronato de Sodio, y por último Aceite de ricino, siendo este último componente la fase oleosa del sistema o emulsión (O/W).

En este punto esta mezcla de preparación oleosa -acuosa, se adiciona el agua de grado para la fabricación de inyectables necesaria para llegar al afore o volumen predeterminado, sometiéndose a una homogenización previa a la emulsificación de esta mezcla.

En la segunda etapa, esta mezcla de preparaciones oleosa-acuosa se somete al proceso de emulsificación mecánica. Esta emulsificación deberá realizarse a una presión y temperatura controlada. En una modalidad preferente, la adición para el proceso de formulación, asi como las condiciones de temperatura pueden ser las siguientes:

De acuerdo con la presente invención el Aceite de Ricino, además de fungir como un co-solvente para incorporar a la formulación al 1,2-Dimiristoil-SN-glicero-3-fosfocolina (DMPC o Dimiristil fosfatidil colina), debido a que este excipiente es un ácido graso, también representa en la formulación a la fase oleosa (o fase interna) de la emulsión, representando el 1.0% de la concentración total de los componentes presentes en las composiciones de lágrima artificial.

De acuerdo con el proceso descrito en las etapas 10 al 12, este 1.0% de Aceite de Ricino se incorpora a la formulación formándose una mezcla de fase oleosa con la fase acuosa, la cual es sometida a un proceso de homogenización de 60 minutos y finalmente a un proceso de emulsificación mecánica de tres ciclos a una presión en un rango de presión de 10,000 psi a 30,000 psi, obteniendo con esto una homogenización de ambas fases de la emulsión.

Durante el desarrollo del proceso de formulación se verifica que, la velocidad de agitación se encuentre en un intervalo de 78 rpm - 840 rpm que genera un caudal en el interior del tanque al solubilizar las materias primas no presentará turbulencia, la cual genera la incorporación de aire al interior de la emulsión, cuidando por esta misma razón la velocidad de la homogenización previo al proceso de emulsificado a través del equipo.

Finalmente, la etapa de esterilización se lleva a cabo mediante filtración utilizando dos membranas esterilizantes, de manera preferente de Polietilsulfona, con tamaño de poro de 0.2mpi. Los filtros utilizados son sometidos a una prueba de integridad de membrana como control.

En una modalidad preferente, los compuestos señalados se incluyen en sus proporciones respectivas, cuidando que el número de revoluciones de agitación se encuentre en un intervalo de 78 rpm - 840 rpm, el tiempo de solubilización y la temperatura del producto:

Polisorbato 80 0.75%

1,2-dimiristoil-SN-glicero- 3-fosfocolina (DMPC) 0.005%

Ácido bórico 0.100%

Borato de sodio 10 H ₂₀ 0.32%

Edetato disódico 2 H ₂₀ 0.020%

Glicerina 1.660% Propilenglicol 0.600%

Hialuronato de sodio 0.100%

Aceite de ricino 1.000%

En otro aspecto de la presente invención se proporciona un sistema que permite contener las composiciones de lágrima artificial libre de conservadores y la administración de las mismas.

Un aspecto del sistema incluye las composiciones de lágrima artificial para promover la lubricación de la superficie ocular. El sistema comprende, además, contenedores de polietileno de baja densidad con un dispositivo-cierre de polietileno de alta densidad, ensamblado, que cuenta con un sistema de válvulas de silicón y polietileno de baja densidad; asimismo es compatible con un amplio rango de viscosidades, de uso sencillo y que requiere de poca fuerza para hacer funcionar el mecanismo. El mecanismo de acción o función de este contenedor multidosis consiste en dosificar el producto en el interior del frasco, impidiendo la entrada de aire y/o producto contaminado del exterior por medio de una válvula de no retorno, compensando el aire interno por medio de una válvula de venteo que filtra la entrada de aire contaminado, e impidiendo la entrada de líquidos del exterior contaminados (Figura 11).

Teniendo como antecedente el daño causado a las córneas por el uso frecuente de los conservadores, y el que algunas personas pueden desarrollar una hipersensibilidad a ciertos conservadores como el cloruro de benzalconio (que es el conservador más comúnmente utilizado); el uso de un sistema como el que se describe en la presente invención ayuda a minimizar riesgos, principalmente si son medicamentos de uso prolongado. En este sentido, se ha demostrado que el uso frecuente de conservadores debilita la capa externa del ojo, dejándola muy frágil.

En una modalidad relacionada, el sistema proporciona todos los componentes necesarios para la administración de las composiciones de lágrima artificial en una manera segura y convenientes.

En otra modalidad del sistema, las composiciones de lágrima artificial pueden ser administradas preservando la solución estéril sin necesidad de aditivos, tales como antimicrobianos y bateriostáticos.

En otra modalidad relacionada, el sistema permite la conservación y administración de las composiciones de lágrima artificial de la presente invención, a un pH ideal de entre 6.5 a 7.5 y una osmolalidad de 200 a 400 mOsmol/kg. En otra modalidad relacionada, el sistema comprende además una solución amortiguadora a base boratos en un rango no mayor a 0.1%.

En otra modalidad relacionada, el sistema comprende además hialuronato de sodio en una relación correspondiente con la solución amortiguadora de boratos, en donde se observa mayor estabilidad del hialuronato de sodio, por ejemplo:

En otro aspecto de la presente invención, tanto el sistema como las composiciones de lágrima artificial también permiten mantener la integridad de lentes contacto y los parámetros de uso común, tal como el diámetro total, espesor, transmitancia de la luz UV y dioptrías.

EJEMPLOS A continuación, se describe la invención por medio de ejemplos específicos, que únicamente buscan ilustrar las características y ventajas de la misma; sin que esto represente una limitación en cuanto al alcance y modalidades de la presente invención.

Ejemplo 1

Composición de lágrima artificial

CANTIDAD

PRINCIPIO ACTIVO FUNCIÓN mg / mL

Principio Activo

Propilenglicol 6.000 (Lubricante)

ADITIVOS Ácido Bórico 1.000 Agente Amortiguador Borato de Sodio 0.320 Agente Amortiguador Decahidratado Dimiristoil fosfatidil

0.050 Ácido Graso colina (DMPC) Edetato disódico

0.200 Agente Quelante dihidratado Hialuronato de Sodio 1.000 Agente Dispersante Aceite de Ricino 10.000 Agente Cosolvente Agente Estabilizante

Polisorbato 80 7.500 / Tensoactivo

Glicerina 16.600 Agente Osmótico

Agua del grado para preparación de 1.00 mL Vehículo inyectables c.b.p

Ejemplo 2

Las composiciones de lágrima artificial de la presente invención fueron caracterizadas respecto a la morfología microscópica de micelas (partículas de aceite); distribución de tamaño de partícula, conductividad, potencial zeta, movilidad electroforética, compatibilidad con lentes de contacto y homogeneidad de la emulsión. a)Caracterización microscópica El objetivo inicial del estudio se basó en establecer las diferencias y/o similitudes morfológicas entre la composición de la presente invención (referida aqui como PRO-176) y el producto comercial Systane Balance®. Para realizar este estudio se tomó como base lo establecido en el articulo publicado en la revista Micron No. 43 del año 2012 llamado "Electron microscopy of nanoemulsions: An essential tool for characterisation and stability assessment. " Klang et al., 2011.En el cual se establece el uso de un microscopio electrónico de transmisión (microscopía de transferencia electrónica, MTE), utilizando la técnica de cryo-plung para el tratamiento de la muestra. Este estudio se realizó en conjunto con el Instituto Politécnico Nacional de la Ciudad de México.

Con base a los resultados obtenidos, se puede observar en imágenes de MTE una diferencia en el contraste de la capa alrededor de la partícula de aceite de ricino, tanto para PRO-176 (Figura IB), como para Systane Balance® (Figura 1A). Esto debido a que, en el caso del Systane Balance®, el Dimiristil fosfatidil glicerol (DMPG), presenta una menor densidad eléctrica, que se observa como una capa más obscura; en comparación con el PRO- 176, en donde el Dimiristil fosfatidil colina (DMPC), al presentarse una mayor densidad eléctrica, muestra una capa más clara. b)Distribución del tamaño de partícula Se caracterizó la distribución del tamaño de partícula que presenta PRO-176, y el del producto Systane Balance®; utilizando el equipo Zetasizer Modelo Nano ZSP (Red badge) Marca Malvern.

En relación con la distribución del tamaño de partícula, para el Systane Balance® (Figura 2A), se obtuvo una media poblacional de 110.3 d. nm con una distribución que va desde los 28.21 d. nm hasta los 531.2 d. nm, dentro de este rango, se presenta en mayor porcentaje un tamaño de partícula de 141.8 d.nm. En el caso del PRO-176 (Figura 2B), se obtuvo una media poblacional de 83.11 d. nm con una distribución que va desde los 32.67 d. nm hasta los 255.0 d. nm, dentro de este rango se presenta en mayor porcentaje un tamaño de partícula de 91.28 d.nm. Comparando estos resultados para los dos productos, se puede concluir que la distribución del tamaño de partícula para el PRO-176 es más más homogénea en comparación con el Systane Balance®. c)Potencial Zeta

Esta prueba tuvo la finalidad de caracterizar el aporte de carga electrostática o potencial zeta, que proporciona el DMPC a la fórmula del PRO-176, y verificar si existe diferencia y/o similitud con el aporte de carga o potencial zeta que presenta el DMPG presente en la fórmula del producto de referencia Systane Balance®. Utilizando el equipo Zetasizer Modelo Nano ZSP (Red badge) Marca Malvern.

En este sentido, debido a que la viscosidad de la muestra es un parámetro necesario para determinar el potencial zeta en el equipo Zetasizer Modelo Nano ZSP (Red badge) Marca Malvern, fue necesario realizar esta determinación de acuerdo con el procedimiento del

Viscosimetro Brookfield DVT Extra. Con estos resultados fue posible la edición de los métodos para determinar el potencial zeta, siguiendo los pasos establecidos en el procedimiento del equipo Zetasizer Modelo Nano ZSP (Red badge) Marca Malvern. La siguiente Tabla muestra los resultados obtenidos: El resultado de potencial Zeta para el PRO-176 Lote

031740 (Figura 3B) es de -32.6mV y para el producto Systane Balance® (Figura 3A) Lote 263865F, su resultado es de - 10.7mV.

Considerando que el potencial Zeta refiere la estabilidad de la nano emulsión basado en la interacción de cargas presentes entre las partículas de grasa (liposoma), y el medio circundante (sistema); la escala de clasificación de nanoemulsiones de acuerdo con el valor de potencial zeta, se considera que los valores que están más cercanos a 0 mV (punto isoeléctrico) son menos estables, y los valores que están por arriba de +/- 30 mV, son más estables. De acuerdo con los resultados obtenidos, y tomando en cuenta la escala anterior, es posible establecer que la composición del PRO-176 (Potencial Zeta = -32.6 mV), tiene mayor estabilidad con respecto al producto de referencia Systane Balance® (Potencial Zeta = -10.7 mV). d)Movilidad electroforética

Esta prueba tuvo como finalidad conocer el valor de la movilidad electroforética que proporciona el DMPC a la presente composición. De igual manera, se verificó el aporte del DMPG presente en la fórmula del producto Systane Balance®. Utilizando el equipo Zetasizer Modelo Nano ZSP (Red badge) Marca Malvern. En esta medición también se adquiere el dato de conductividad para ambas formulas.

En este sentido la movilidad electroforética es la velocidad de migración de las partículas con carga positiva o negativa hacia el electrodo con carga opuesta. Por tanto, el valor de movilidad electroforética está representado en unidades de velocidad (pm cm/Vs).

La movilidad electroforética para el producto Systane Balance® (Figura 4A) es de -0.3696 pm cm/Vs y el valor de PRO-176 (Figura 4B) es de -1.029 pm cm/Vs, ambos valores están cercanos a cero en la escala negativa, lo que indica que los dos productos tienen un modificador de carga aniónica. Sin embargo, la conductividad presente en el producto Systane Balance® (2.47 mS/cm) es mayor en comparación al obtenido en el PRO-176 (0.379 mS/cm), esto marca un referente en la carga iónica presente en una formulación, siendo mayor en el Systane Balance®, debido al número de componentes y su cantidad presente en esta fórmula. En otro estudio llevado a cabo para la conductividad, se utilizó el mismo equipo a fin de caracterizar la presente composición en comparación con el producto comercial Systane Balance® y en términos del ácido graso utilizado en cada formulación.

El medidor de conductividad es SEVEN Go Mettler Toledo. La realización de la metodología consistió en etapas conocidas por el experto en la materia, se utilizaron dos lotes, uno de cada una de las formulaciones (PRO-176 y Systane Balance®). Se consideró la viscosidad de las muestras a temperatura de 25°C, empleando el indice de refracción y constante dieléctrica del agua (1.33/78.50 respectivamente). Los resultados fueron los siguientes:

Debido a que la conductividad es un parámetro inversamente proporcional a la resistividad que presenta el medio en relación con las partículas circundantes en este. Valores de conductividad alta reflejan una menor resistividad entre las partículas de aceite cargadas; provocando asi la unión entre ellas, lo cual con lleva a la coalescencia de las mismas, dando como resultado la separación entre las fases oleosa y acuosa. En consecuencia, a menor conductividad, mayor es la estabilidad del producto, e) Compatibilidad con lentes de contacto El uso de lentes de contacto está relacionado con la irritación ocular, debido al tiempo de permanencia en la superficie del ojo. Por tal motivo es necesario para algunos usuarios de este tipo de lentes, mantener una lubricación óptima en el ojo, evitando asi el efecto mecánico ocasionado por el roce producido por el lente en la superficie ocular Esta prueba se llevó a cabo para evaluar la composición

PRO-176 y el producto Systane Balance®, al utilizarse en conjunto con lentes de contacto blandos.

En la prueba se evaluaron dos marcas de lentes de contacto, con dos dioptrías diferentes cada uno. En ellas se valoraron los cambios físicos al ser sometidos con ambas formulaciones. Esta prueba se realizó de acuerdo con la guia ISO 11981: 2009 evaluando los siguientes parámetros: diámetro total, espesor, transmisión de luz U.V. y dioptría. Los resultados se muestran en las siguientes dos tablas, una por cada marca de lente de contacto. En ellas se expresa en que parámetros se presentó daño por efecto en el uso de cada producto. Se considera un daño en el lente de contacto al presentarse en el parámetro analizado.

Se observa de las Tablas anteriores que el producto Systane Balance® afecta la transmitancia de la luz UV, diámetro total y espesor del lente de contacto.

En la Tabla anterior, se observa para el Lente Tipo IV de dioptría 1.0, el producto de Systane Balance® afecta el diámetro total en este lente de contacto. En conclusión, para la composición PRO-176, no se presentó alguna modificación en ambos tipos de lentes de contacto en las dos dioptrías analizadas (1.0 y 6.0), en comparación con los cambios y alteraciones que sufrieron estos lentes al ser expuestos con el producto Systane Balance®. f)Homogeneidad de la emulsión

De acuerdo con lo establecido en el marbete del producto comercial Systane Balance®, este necesita agitarse "bien" antes de su instilación. En el caso del PRO-176, el uso de esta leyenda no es necesario ya que, con relación al estudio de "Distribución del Tamaño de partícula", el rango del tamaño de partícula va de los 32.67 d. nm hasta los 255.0 d. nm, lo cual es menor en comparación con el producto comercial (28.21 d.nm a 531.2 d. nm).

Esta diferencia se logra apreciar de manera macroscópica al someter el producto comercial (Figura 5A) a 60°C por 21 dias en un tubo vidrio (esto para acelerar la separación de fases en la emulsión), en donde se forma una capa cerosa adherida a las paredes del tubo.

Por el contrario, en el caso de la composición PRO-176 (Figura 5B), al realizarse esta prueba, la capa se presenta en menor intensidad, manteniendo una apariencia a simple vista más homogénea.

Por otra parte, se realizó un análisis de Tolerancia utilizando una solución control (NaCl), la composición de la presente invención y el producto comercial. Esto con el fin de detectar el comportamiento de los lentes de contacto durante el ensayo. Se graficaron cada uno de los atributos analizados y se compararon con los limites establecidos. Diámetro Lente Tipo I dioptría 1.0 Número de casos: 180

Variable dependiente: diámetro (mm)

Limites: superior 14.7; central 14.5; inferior 14.3 Tiempo de uso 30 dias

La Figura 6 muestra lentes de contacto con diámetros fuera de especificaciones. Tanto los lentes de contacto sometidos con la solución control (NaCl 0.9%) y el producto comercial Systane Balance®. No obstante, los lentes de contacto sometidos con PRO-176 se mantuvieron dentro de las especificaciones establecidas. Espesor Lente Tipo I dioptría 1.0 Número de casos: 180 Variable dependiente: espesor (mm) Limites: superior 0.19; central 0.17; inferior 0.15 Tiempo de uso 30 dias

La Figura 7 muestra lentes de contacto con espesores fuera de especificaciones. Tanto en los lentes de contacto sometidos con la solución control de NaCl 0.9% y el producto comercial Systane Balance®. No obstante, los lentes de contacto sometidos con el PRO-176 se mantuvieron dentro de las especificaciones establecidas.

Diámetro Lente Tipo I dioptría 6.0 Número de casos: 180

Variable dependiente: Diámetro (mm)

Limites: superior 14.7; central 14.5; inferior 14.3 Tiempo de uso 30 dias

La Figura 8 muestra datos de diámetro de lentes de contacto sometidos a prueba con la solución control de NaCl 0.9% y con el producto comercial Systane Balance®, los cuales presentan valores fuera de especificación. No obstante, el diámetro presente en los lentes de contacto sometidos con el PRO-176, se mantuvieron dentro de las especificaciones establecidas.

Transmitancia de luz UV Lente Tipo IV dioptría 6.0 Número de casos: 180

Variable dependiente: Transmitancia de luz UV (%)

Limites: superior 35; central 30; inferior 25 Tiempo de uso 30 dias

La Figura 9 se muestran lentes de contacto con valores de transmitancia de luz UV con tendencia hacia el limite superior e inferior, y con datos fuera de especificaciones en los lentes de contacto metidos con la solución control de NaCl 0.9. En el caso del PRO-176 y el producto comercial, los datos se mantienen dentro de las especificaciones establecidas, aunque, en el caso del producto comercial se muestran datos con tendencia al limite inferior.

Dioptria Lente Tip IV dioptría 6.0 Número de casos: 180 Variable dependiente: dioptrías

Limites: superior 6.25; central 6.00; inferior 5.75 Tiempo de uso 30 dias

La Figura 10 muestra lentes de contacto sometidos a prueba con la solución control de NaCl 0.9% y el producto comercial presentando valore fuera de especificaciones. En el caso de los lentes de contacto tratados con PRO-176, no se presentaron dioptrías fuera de especificaciones durante el estudio.

Ejemplo 3 índice de polidispersidad

Una de las principales propiedades de una emulsión del tipo O/W es la distribución del tamaño de partícula de aceite, ya que esta propiedad está fuertemente relacionada con la estabilidad y el mantenimiento de sus características fisicoquímicas. Esto debido que, al presentarse un mayor número en la variabilidad de tamaño de partícula de aceite, estas floculan entre si, causando con esto la separación de las fases lipidica de la acuosa. A la manera o forma en la que esta distribución se establece se conoce como polidispersidad.

De tal forma que se realizó la determinación del índice de polidispersidad (Pdi), para la composición de la presente invención (PRO-176), realizando un comparativo con el producto comercial antes referido, utilizando un equipo Zetasizer Modelo Nano ZSP. Se consideró la viscosidad de las muestras a temperatura de 25°C, empleando el indice de refracción y constante dieléctrica del agua (1.33/78.50 respectivamente).

Los resultados se muestran a continuación:

De acuerdo con los resultados descritos en la Tabla anterior, se observa que el PRO-176 cuenta con un indice de polidispersidad (0.215 Pdi), y un promedio en el tamaño de partícula (83.03 d. nm) menor en comparación con el producto comercial (0.247 Pdi y 110.63 d. nm). Considerando este producto con una población de tamaños de partícula menos homogénea, que la presentada por el PRO-176 (Propilenglicol 0.6%). Esto se debe a las diferencias entre ambas formulaciones respecto a la cantidad y tipo de aceite disperso, asi como a los agentes surfactantes y agente dispersante utilizados en cada formula.

Muchas modificaciones y otras modalidades de la invención le vendrán a la mente a un experto en la técnica a la que pertenece la invención, que tiene el beneficio de las enseñanzas presentadas en las descripciones anteriores y los dibujos asociados. Por lo tanto, debe entenderse que la invención no debe limitarse a las modalidades especificas descritas, sino que se pretende que las modificaciones y otras modalidades estén incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Aunque los términos específicos se emplean aquí, se usan solo en un sentido genérico y descriptivo y no con fines limitativos.