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Title:
OXABICYCLO DERIVATIVES, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2014/187365
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to a oxabicyclo derivative, preparation method and use thereof, specifically to oxabicyclo derivatives shown by general formula (I) or hydrates, solvates, stereoisomers thereof, pharmaceutically acceptable salts, co-crystals, prodrugs, preparation methods, pharmaceutical compositions comprising the derivatives and pharmaceutical uses for preparing sodium-dependent glucose transporter (SGLT) inhibitors, and the definition of each substituent in general formula (I) is the same as that in description.

Inventors:
LI YAO (CN)
SHI ZONGJUN (CN)
CHEN LEI (CN)
XU BO (CN)
YE FEI (CN)
WEI YONGGANG (CN)
Application Number:
PCT/CN2014/078325
Publication Date:
November 27, 2014
Filing Date:
May 23, 2014
Export Citation:
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Assignee:
SICHUAN HAISCO PHARMACEUTICAL CO LTD (CN)
International Classes:
C07H15/04; A61K31/7048; A61P3/00; A61P3/04; A61P3/06; A61P3/10; A61P9/10; A61P13/12; A61P25/00; C07H1/00
Domestic Patent References:
WO2011051864A12011-05-05
WO2012172566A22012-12-20
WO2013038429A22013-03-21
Foreign References:
CN103570657A2014-02-12
CN103772449A2014-05-07
CN102372722A2012-03-14
CN102149717A2011-08-10
Attorney, Agent or Firm:
BEIJING SANYOU INTELLECTUAL PROPERTY AGENCY LTD. (CN)
北京三友知识产权代理有限公司 (CN)
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Claims:
权利要求书 i、 通式 ω所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受 的盐、 共晶体或前药:

其中-

X选自 -0-、 -S(=0)n-或- NR8-;

R选自 H、 d— 8烷基、 -(CH2)m-C28烯基- R12、 -(CH2)m-C28炔基- R12、 -(CH2)m-C(=0)-R13、 -(CH2)m-C(=0)-0-R13、 -^!!^ ^环烷基、 -(CH2)m-(3至 8元杂环烷基)、 -(CH2)m-C6_14芳基、 -(CH2)m-(6至 14元杂芳基)、 -(CH2)m-(5至 14元螺环基)、 -(CH2)m-(4至 14元并环基)、 -(CH2)m-(4 至 14元桥环基)或 -(CH2)m-S(=0)n-R9, 其中所述的烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 螺环 基、桥环基、并环基、环烷基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、氰基、硝基、异氰基、羟基、醛基、羧基、 d— 8烷基、 d— 8烷氧基、 -(CH2)m-C2_8 烯基 -R12、 -(CH2)m-C2_8炔基 -R12、 -(CH2)m-C3-8环烷基、 -(CH2)m-(3 至 8 元杂环烷基)、 -(CH2)m-C6_14芳基、 -(CH2)m-(6至 14元杂芳基)、 -(CH2)m-(5至 14元螺环基)、 -(CH2)m-(4至 14元并环基)、 -(CH2)m-(4至 14元桥环基)、 -0-C3_8环烷基、 -0-(3至 8元杂环烷基)、 -0-C6_14 芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14元并环基)、 -0-(4至 14 元 桥环 基) 、 -(CH2)m-C(=0)-R13 、 -(CH2)m-C(=0)-0-R13 、 -(CH2)m-0-C(=0)-R13 、 -(CH2)m-0-C(=0)-0-R13、 -(CH2)m-NHC(=0)-R13、 -(CH2)m-C(=O)-NR10Rn、 -NR10Rn 或 -(CH2)m-S(=0)n-R9的取代基所取代; 且所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、桥环基或并环基 可含有 0至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团;

R1, R2和 R3各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_8烷氧基、 -0-C(=0)-R13、 -0-C(=0)-0-R13、 -0-C(=0)-(CH2)m-C614芳基、 -0-C(=0)-0-C614芳基、 -0-(CH2)m-C614芳基、 -O-硅烷基或 -0-C28烯基, 其中所述的烷氧基、芳基或烯基可任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— 8烷基、 d— 8烷氧基、 C38环烷基或 3至 8元杂环烷基的取代基所取代; 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子或基团;

R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 异氰基、 硝基、 羟基、 醛 基、羧基、 C 烷基、 d— 8烷氧基、 -(CH2)m-C28烯基 -R12、 -(CH2)m-C28炔基 -R12、 -(CH2)m-C3-8 环烷基、 -(CH2)m-(3 至 8元杂环烷基)、 -(CH2)m-C6.14芳基、 -(CH2)m-(6至 14元杂芳基)、 -(CH2)m-(5至 14元螺环基)、 -(CH2)m-(4至 14元并环基)、 -(CH2)m-(4至 14元桥环基)、 -0-C38 环烷基、 -0-(3至 8元杂环烷基)、 -0-C6_14芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环 基)、 -0-(4至 14元并环基)、 -0-(4至 14元桥环基)、 -(CH2)m-C(=0)-R13、-(CH2)m-C(=0)-0-R13、 -(CH2)m-0-C(=0)-R13 、 -(CH2)m-0-C(=0)-0-R13 、 -(CH2)m-S(=0)n-R9 、 -NR10Rn 、 -(CH2)m-NHC(=0)-R13 所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环 基或并环基可含有 0至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团, 所述烷基、 烷氧基、烯基、 炔基、环烷基或杂环烷基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 氨基、 氰基、 羟基、 d— 4烷基或者^— 4烷氧基的取代基所取代;

作为选择, R5与 R6、 R6与 R7任一组可以形成一个 3至 10元环, 所形成的环选自环烷 基、 杂环基、 芳基或杂芳基, 而且所形成的环可含 0至 3个选自 N、 0或 3(=0)11杂原子或 基团, 且所述的环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 氰基、 硝基、 异氰基、 羟基、 醛基、 羧基、 d— 8烷基、 d— 8烷氧 基、 -(CH2)m-C2_8烯基 -R12、 -(CH2)m-C2_8炔基 -R12、 -( !^;^ ^环烷基、 -(CH2)m-(3至 8元杂 环烷基)、 -(CH2)m-C6_14芳基、 -(CH2)m-(6至 14元杂芳基)、 -(CH2)m-(5至 14元螺环基)、 -(CH2)m-(4 至 14元并环基)、 -(CH2)m-(4至 14元桥环基)、 -0-C3_8环烷基、-0-(3至 8元杂环烷基)、-0-C6_14 芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14元并环基)、 -0-(4至 14 元 桥环 基) 、 -(CH2)m-C(=0)-R13 、 -(CH2)m-C(=0)-0-R13 、 -(CH2)m-0-C(=0)-R13 、 -(CH2)m-0-C(=0)-0-R13、 -(CH2)m-NHC(=0)-R13、 -(CH2)m-C(=O)-NR10Rn、 -NR10Rn 或 -(CH2)m-S(=0)n-R9的取代基所取代; 所述的杂环烷基、 杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可 含有 0至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子或基团;

W选自单键、 -NH -、 -0-、 -C(=0)-、 -S(=0)n -、 d_3亚烷基或 所述的亚烷基或 "'Ρ 任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 d— 4烷基、 d— 4烷 氧基、 C35环烷基或 3至 5元杂环烷基的取代基所取代, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团;

环 G选自 6至 14元芳基或 5至 14元杂芳基, 所述的芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 氰基、 硝基、 异氰基、 羟基、 醛基、 羧基、 8烷基、 d— 8烷氧基、 -(CH2)m-0-(CH2)m-0-R12、 -(CH2)m-C28烯基 -R12、 -(CH2)m-C28炔基 -R12、 -( !!^ ^环烷基、 -(CH2)m-(3至 8元杂环烷基)、 -(CH2)m-C6_14芳基、 -(CH2)m-(6至 14元 杂芳基)、 -(CH2)m-(5至 14元螺环基)、 -(CH2)m-(4至 14元并环基)、 -(CH2)m-(4至 14元桥环 基)、 -0-C38环烷基、 -0-(3至 8元杂环烷基)、 -0-C614芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5 至 14元螺环基)、 -0-(4 至 14元并环基)、 -0-(4 至 14元桥环基)、 -(CH2)m-C(=0)-R13、 -(CH2)m-C(=0)-0-R13、 -(CH2)m-0-C(=0)-R13、 -(CH2)m-0-C(=0)-0-R13、 -(CH2)m-NHC(=0)-R13、 -(CH2)m-C(=O)-NR10Rn, -NR1QRU或 -(CH2)m-S(=0)n-R9的取代基所取代, 其中所述烷基、 芳 基、 螺环基、 桥环基、 并环基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷基、 杂环烷基、 烯基或炔基任选进 一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 氰基、 异氰基、 硝基、 羟 基、 烷基、 d_8烷氧基、 -(CH2)m-C3_8环烷基、 -(CH2)m-(3至 8元杂环烷基)、 -(CH2)m-C6_i4 芳基、 -(CH2)m-(6至 14元杂芳基)、 -(CH2)m-(5至 14元螺环基)、 -(CH2)m-(4至 14元并环基)、 -(CH2)m-(4至 14元桥环基)、 -0-C3_8环烷基、 -0-(3至 8元杂环烷基)、 -0-C6_14芳基、 -0-(6 至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14元并环基)、 -0-(4至 14元桥环基)、 -(CH2)m-C28烯基 -R12、 -(CH2)m-C2.8炔基 -R12、 -(CH2)m-C(=0)-R13、 -(CH2)m-C(=0)-0-R13、 -NR1QRU或 -(CH2)m-S(=0)n-R9的取代基所取代; 所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基 或并环基可含有 0至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团;

作为选择, 环 G上任意两个取代基可以形成一个 3至 8元环, 所形成的环选自环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基, 而且所形成的环可含 0至 5个选自 N、 0或 3(=0)11杂原子或基团, 且所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、氰基、硝基、异氰基、羟基、醛基、羧基、 d— 8烷基、 d— 8烷氧基、 -(CH2)m-C2_8 烯基 -R12、 -(CH2)m-C2.8炔基 -R12、 -(CH2)m-C3-8环烷基、 -(CH2)m-(3 至 8 元杂环烷基)、 -(CH2)m-C614芳基、 -(CH2)m-(6至 14元杂芳基)、 -(CH2)m-(5至 14元螺环基)、 -(CH2)m-(4至 14元并环基)、 -(CH2)m-(4至 14元桥环基)、 -0-C3_8环烷基、 -0-(3至 8元杂环烷基)、 -0-C6_14 芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14元并环基)、 -0-(4至 14 元 桥环 基) 、 -(CH2)m-C(=0)-R13 、 -(CH2)m-C(=0)-0-R13 、 -(CH2)m-0-C(=0)-R13 、 -(CH2)m-0-C(=0)-0-R13、 -(CH2)m-NHC(=0)-R13、 -(CH2)m-C(=O)-NR10Rn、 -NR10Rn 或 -(CH2)m-S(=0)n-R9的取代基所取代; 所述的杂环烷基、 杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可 含有 0至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子或基团;

R8、 R1Q和 R11各自独立选自 H、 羟基、 d_8烷基、 d_8烷氧基、 C3_8环烷基或 3至 8元 杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子或基团;

R9选自 H、 d— 8烷基、 ^8环烷基或 3至 8元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个 选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团;

R12和 R13各自独立选自 H、 氨基、 羟基、 d— 8烷基、 d— 8烷氧基、 C38环烷基或 3至 8 元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团;

n选自 0、 1或 2;

p选自 1、 2或 3 ; m选自 0、 1、 2、 3或 4。

2、 根据权利要求 1所述通式 (I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R选自 H、 d_4烷基、 -(CH2)m-C3_6环烷基、 -(CH2)m-(6至 8元杂芳基)或者 -(CH2)m-(3至 6元杂环烷基 ), 所述的烷基、 杂环烷基、 杂芳基或者环烷基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 d— 4烷基、 d— 4烷氧基、 -0-C36 环烷基或者 -0-P至 6元杂环烷基;)的取代基所取代; 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团;

R1 , R2和 R3各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_4烷氧基、 -0-C(=0)-R13 、 -0-C(=0)-0-R13、 -O-苄基、 -O-硅烷基、 -O-烯丙基或 -O-乙烯基, 其中所述的烷氧基进一步 被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基;

X选自 -0-或 -S-;

R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 d— 4烷基或者 d— 4烷氧 基, 所述烷基或烷氧基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 氨基、 氰基、 羟基、 d— 4烷基或者 — 4烷氧基的取代基所取代;

W选自 d— 3亚烷基、 -c(=o 或者 ^'p, 所述的亚烷基或 各自独立任选进一步被

0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CF3、 羟基、 d_4烷基、 d_4烷氧基、 C3_4环烷基或 3至 5元杂环 烷基的取代基所取代;

环 G选自苯环、 噻吩或噻唑, 其中苯环、 噻唑或噻吩任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、氰基、硝基、羟基、 C 6烷基、 d— 6烷氧基、 -(CH2)m-0-(CH2)m-0-R12

-(CH2)m-C3_6环烷基、 -(CH2)m-(3至 6元杂环烷基)、 -(CH2)m-(5至 12元螺环基)、 -(CH2)m-(4 至 12元并环基 )、 -(CH2)m-(4至 12元桥环基 )、 -0-C3_6环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基 )、 -0-(5 至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4至 12元桥环基)、 -(CH2)m-S(=0)n-R9或 -NR1QRU 的取代基所取代, 且所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基或并环基可含有 0至 5个 选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团;

R9选自 H、 d— 4烷基、 C36环烷基或 3至 6元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个 选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团;

R1Q和 R11各自独立选自 H、 羟基、 d_4烷基、 C3_6环烷基、 3至 6元杂环烷基或 d_4烷 氧基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团;

R12和 R13各自独立选自 H、 氨基、 羟基、 d— 4烷基、 d— 4烷氧基、 C36环烷基或 3至 6 元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子或基团; p选自 1、 2或 3 ;

n选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1或 2。

3、 根据权利要求 2所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R选自 H、 甲基、 乙基、 环丙基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基、 氧杂环戊基、 氮杂环戊基 或者吡啶基, 且这些基团可以任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 环丙基、 氨基、 氰基或羟基的取代基所取代;

X选自 -0-或 -S-;

R R2和 R3各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、 -0-CH3、 -0-CH2CH3、 -0-CH2F、

-0-CHF2、 -0-CF3、 -0-C(=0)-CH3、 -0-C(=0)-CH2CH3、 -0-C(=0)0-CH3、 -0-C(=0)0-CH2CH3

-o-苄基、 -o-硅烷基、 -o-烯丙基或 -o-乙烯基;

R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自 H、 F、 Cl、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 氰基、 羟基、 乙炔基或丙炔基; W选自 -CH2-或 , 且 -CH2-或 ^ 各自独立任选进一步被 0至 2个选自 F、 Cl、

Br、 -CF3、 甲基、 乙基、 正丙基、 甲氧基或者乙氧基的取代基所取代;

n选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1或 2。

4、 根据权利要求 2所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中包括通式 (II)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共结晶复合物或前药:

其中-

X选自 -0-或 -S-;

R选自 H、 d_4烷基、 -(CH2)m-C3_6环烷基、 -(CH2)m-(6至 8元杂芳基)、 或者 -(CH2)m-(3 至 6元杂环烷基 ), 所述的烷基、 环烷基、 杂芳基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 d— 4烷基或者 d— 4烷氧基的取代 基所取代, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团;

R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 d— 4烷基或者 d— 4烷氧 基;

W选自 d— 3亚烷基或 ^" 所述的亚烷基或 各自任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 -CF3、 羟基、 d— 3烷基或 d— 3烷氧基的取代基所取代;

n选自 0、 1或 2;

p选自 1或 2;

m选自 0、 1或 2。

5、 根据权利要求 1所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、共结晶复合物或前药, 其中包括通式 (III)所示的氧杂双环衍生物或其立体异 构体、 水合物, 溶剂化物、 上可接受的盐、 共晶体或前药:

(III)

其中-

R选自 H、 d_4烷基、 -( !! -^^环烷基、 -(CH2)m-(6至 8元杂芳基)或 -(CH2)m-(3至 4 元杂环烷基 ), 所述的烷基、 环烷基、 杂芳基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 氨基、 氰基、 羟基、 羧基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的取代基所取 代, 且所述的杂环烷基含有 1至 3个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团;

R1'. R2'、 R3'、 R4'和 R5'各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 氰基、 硝 基、羟基、 d_4烷基、 d_4烷氧基、 -(CH2)m-0-(CH2)m-0-R12、 -(CH2)m-C3_6环烷基或者 -(CH2)m-(3 至 6元杂环烷基 ), 所述烷基、 烷氧基、 环烷基或者杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 =0、 氨基、 氰基、 硝基、 羟基、 d— 4烷基或者 d— 4烷氧 基的取代基所取代; 且所述的杂环烷基可含有 0至 3个选自 N、 0或 8(=0)11的原子或基团; 作为选择, R1' R2'、 R3'、 R4'和 R5'任意相邻的两个基团可以形成一个 4至 6元环, 所 形成的环选自环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基, 所形成的杂环烷基或杂芳基含有 1 至 3 个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团, 且所述环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基任选进一 步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 氰基、 羟基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的取 代基所取代;

R12选自 3至 6元环烷基;

n选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1或 2。

6、 根据权利要求 5所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R选自 H、 d— 4烷基、 -(CH2)m-C34环烷基、 -(CH2)m-(6元杂芳基)或 -(CH2)m-(3至 4元杂 环烷基 ),所述的烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 氨基、 氰基、 羟基、 羧基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的取代基所取代; 且所述 的杂环烷基含有 1至 3个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团;

R1'. R2'、 R3'、 R4'和 R5'各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 氰基、 硝 基、 羟基、 CM烷基、 -(CH2)m-0-(CH2)m-0-R12或者 d_4烷氧基;

R12选自 3至 6元环烷基;

n选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1或 2。

7、 根据权利要求 6所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R选自 H、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 2-羟基乙基、 -CH2CHF2、 -CH2CF3、 -CF3、 -CHF2、 -CH2F、 -CH2C≡N、 环丙基、 环丁基、 氧杂环丙基、 吡啶基、 氧杂环丁

R1'. R2'、 R3'、 R4'和 R5'各自独立选自 H、 F、 Cl、 甲氧基、 乙氧基、环丙基、

-0-氧杂环丁基或 -0-氧杂环戊基。

8、 根据权利要求 2所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、共结晶复合物或前药, 其中包括通式 (IV)所示的氧杂双环衍生物或其立体异 构体、 水合物, 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药:

(IV)

其中 X选自 -o-或 -S-;

R选自 H、 d_4烷基、 -(CH2)m-C3_ 垸基、 -(CH2)m-(6元杂芳基)或者 -(CH2)m-(3至 6元 杂环烷基), 所述的烷基、 环烷基、 杂芳基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 d_4烷基或者 _4烷氧基的取代基所 取代, 所述的杂环垸基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0)11的原子或基团;

n选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1、 2、 3或 4。

9、 根据权利要求 8所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

X选自 -0-或 -S-;

R选自甲基、 乙基、 异丙基、 '^ΟΗ、 -CHF2、 ^N、 环丙基或吡啶基。

10、 根据权利要求 1~9所述的任何一项氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶 、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中该氧杂双环衍生物选自:

11、 根据权利要求 1~10中任一项所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶 剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中所述的盐选自钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 钡盐、 铵盐、 三甲胺盐、 三乙胺盐、 吡啶盐、 甲基吡啶盐、 2,6-二甲基吡啶盐、 乙醇胺盐、 二乙醇胺盐、 三乙醇胺盐、 环己胺盐、 二环己基铵盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 硝酸 盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 三氟乙酸盐、 乙酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 柠檬酸盐、 琥珀酸盐、 扁桃酸盐、 富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、 2-羟基丙酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、 葡萄糖醛酸盐、 半乳糖醛酸盐、 枸橼酸盐、 门冬氨酸盐、 谷氨酸盐、 苯甲酸盐、 肉桂酸盐、 对甲苯磺酸盐、 苯磺酸盐、 甲磺酸盐、 乙磺酸盐、 三氟甲磺酸盐或它们的组合。

12、 根据权利要求 1~10中任一项所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶 剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中所述的共晶体是所述化合物与氨基酸、 有机酸、 水、 和 /或其他溶剂形成的共晶体, 其中氨基酸选自 L-赖氨酸、 L-色氨酸、 L-苯丙 氨酸、 L-苏氨酸、 L-异亮氨酸、 L-亮氨酸、 L-缬氨酸、 L-精氨酸、 L-组氨酸、 L-丙氨酸、 L- 天冬氨酸、 L-天冬酰胺、 L-半胱氨酸、 L-谷氨酰胺、 L-谷氨酸、 L-甲硫氨酸、 L-脯氨酸、 L- 丝氨酸、 L-酪氨酸、 L-甘氨酸、 L-焦谷氨酸、 D-赖氨酸、 D-色氨酸、 D-苯丙氨酸、 D-苏氨 酸、 D-异亮氨酸、 D-亮氨酸、 D-缬氨酸、 D-精氨酸、 D-组氨酸、 D-丙氨酸、 D-天冬氨酸、 D-天冬酰胺、 D-半胱氨酸、 D-谷氨酰胺、 D-谷氨酸、 D-甲硫氨酸、 D-脯氨酸、 D-丝氨酸、 D-酪氨酸、 D-甘氨酸或 D-焦谷氨酸。 13、 根据权利要求 12中所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中所述的共晶体是所述化合物与氨基酸、 水、 和 /或 其他溶剂形成的共晶体, 所述氨基酸选自 L-苯丙氨酸、 L-脯氨酸或 L-焦谷氨酸, 所述溶剂 选自 1,2-乙二醇、 1,2-丙二醇或 1-甲基 -1,2-乙二醇。

14、一种如下列通式 0V)所示的合成如权利要求 1所述的通式 (I)的氧杂双环衍生物或其 立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药的中间体或其立体异 构体:

(IV)

其中 R R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 W和环 G与权利要求 1~4任一项所述的定义

15、 根据权利要求 14所述的中间体或其立体异构体, 其中:

R R2和 R3各自独立地选自 H、羟基、 -0-CH3、 -0-CH2CH3、 -0-CHF2、 -0-CF3、 -0-CH2F、 F、 Cl、 Br、 I、 -0-C(=0)-CH3、 -0-C(=0)-CH2CH3、 -0-C(=0)0-CH3、 -0-C(=0)0-CH2CH3

-o-烯丙基或 -o-乙烯基;

R4、 R5、 R6和 R7各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、 乙烯基、 丙烯基、烯丙基、 2-丁烯基、 乙炔基、 丙炔基、 炔丙基、 2-丁炔 -1-基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基或正丁氧基, 当被 取代时, 各自独立地任选被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH2F、 -CHF2、 -CF3、 羟基、 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代;

环 G选自苯基, 任选进一步被 0至 3个选择 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙 氧基、 正丁氧基、 环丙基、 环丁基、 -0-环丙基、 -0-环丁基、 -0-环戊基、 -0-氧杂环丙基、 - -氧杂环丁基、 -0-氧杂环戊基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、呋喃基、 噻吩基、

、 - 或 L 、, 当被取代时, 任意进一步被 0至 4 个 F、 Cl、 Br、 I、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 氰基、 甲氧基或乙氧基的取代 基所取代。 种制备如权利要求 1所述的通式 (I)氧杂双环衍生物的方法, 该方法包括:

Vi a vi-b

通式 (VI-a)化合物在强碱条件下发生消除反应, 得到通式 (VI-b)化合物;

通式 (VI-b)化合物发生环氧化反应, 得到通式 (VI-c)化合物;

通式 (VI-c)化合物在酸性条件下发生开环反应, 得到通式VI-d)化合物;

通式 (VI-d)化合物在强碱下发生关环反应, 得到通式 (VI-e)化合物;

通式 (VI-e)化合物在强碱下亲电取代反应, 得到通式 (VI-f)化合物;

VI

通式 (VI)化合物脱去保护基 P, 得到通式化合物 (I); 其中-

R R2和 R3选自羟基、 -0-C(=0)-CH3、 -0-C(=0)-CH2CH3或者 -0-C(=0)0-CH3、 -0-C(=0)0-CH2CH3;

x选自 o;

W、 R、 G、 R4、 R5、 R6和 R7定义如权利要求 1-4所述的任一项所述;

,为 F、 Cl、 Br或 I;

P选自 CM烷基、 -Q^C -d— 6烷基、 -Q^C O-d— 6烷基、 苄基、 对甲氧基苄基、 苯甲酰 基、 烯丙基、 三甲基硅基、 三乙基硅基、 叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基;

Y选自 H、 d— 4烷基、 甲磺酰基或乙酰基。 17、 一种药物组合物, 所述的组合物包括有效剂量的根据权利要求 1~10中任一项所述 的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前 药和 /或一种或多种其他治疗剂及药学上可接受的载体或赋形剂。

18、 根据权利要求 17所述的组合物, 其中所述的其他治疗剂包括:

(a) SGLT-2抑制剂或药学上可接受的盐, 和 /或

(b) DPP-IV抑制剂或药学上可接受的盐, 和 /或

(c)双胍类、 噻唑烷二酮类、 磺酰脲类、 列奈类、 (X-葡萄糖苷酶抑制剂或胰高血糖 素样肽 -1类似物, 或其药学上可接受的盐或前药。

19、 根据权利要求 18所述的组合物, 其中: 所述的 SGLT-2抑制剂选自达格列净、 坎 格列净、 阿格列净、 恩帕列净、 依帕列净、 托伏列净、 卢斯列净、 瑞格列净、 舍格列净或 依托列净, 所述的 DPP-IV抑制剂选自利拉列汀、 西他列汀、 维格列汀、 阿格列汀、 沙格列 汀、 地那列汀、 卡格列汀、 MK-3102、 美格列汀、 度格列汀、 替格列汀、 吉格列汀或曲格 列汀, 所述的双胍类治疗剂选自二甲双胍或苯乙双胍; 噻唑烷二酮类治疗剂选自环格列酮、 吡咯列酮、 罗格列酮、 曲格列酮、 发格列酮或达格列酮, 磺酰脲类治疗剂选自格列美脲、 甲苯磺丁脲、 格列波脲、 格列本脲、 格列喹酮、 格列吡嗪或格列齐特, 列奈类治疗剂选自 那格列奈、瑞格列奈或米格列奈, (X-葡萄糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波糖或米格列 醇, 胰高血糖素样肽 -1类似物选自艾塞那肽或利拉鲁肽。

20、 权利要求 1~10中任一项所述的化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或其前药在制备钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂中的应用。

21、 根据权利要求 20中所述的应用, 其中所述的钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂用于制 备治疗代谢性疾病的药物。 22、 根据权利要求 21中所述的应用, 其中所述的代谢性疾病选自糖尿病、 糖尿病性视 网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸 或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三脂血症、 X综合症、 糖尿病并发症、 动脉粥样硬化或高血压。

23、 根据权利要求 22中所述的用途, 其中所述的糖尿病为 II型糖尿病。

Description:
氧杂双环衍生物、 制备方法及其应用 技术领域

本发明涉及一种氧杂双环衍生物、 制备方法及其应用, 具体说涉及通式 ω所示氧杂双 环衍生物或其可用药用的盐或其立体异构体, 其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物 , 以及其作为治疗剂特别是作为钠依赖性葡糖转 运蛋白 (SGLT)抑制剂的用途。 背景技术

II型糖尿病是最常见的糖尿病类型, 在世界范围内, II型糖尿病约占所有糖尿病的 90%。 由于现代不健康的生活方式, 如锻炼减少和高热量饮食等原因, II型糖尿病的发病率 呈逐渐增加的趋势。 在 II型糖尿患者中, 由于机体不能有效对胰岛素做出反应, 因此引起 高血糖。 高血糖是心血管疾病、 中风和肾功能衰竭等糖尿病并发症的主要原因 , 这些并发 症进一步加重了糖尿病患者的病情。

目前已批准的用于治疗 II型糖尿病上市的药物主要有胰岛素及其类似 、 磺酰脲类、 双胍类、噻唑烷二酮类 CTZDs)、 ex-葡萄糖苷酶抑制剂、糊精类似物、肠促胰岛 素激素类似物、 二肽基肽酶抑制剂 (DPP-IV)等。然而,患者长期服用这些降糖药仍 能达到预期的糖化血红 蛋白 (HbAlc)降低指标,而且这些降糖药均有副作用 如低血糖、体重增加和心血管风险等。 这些副作用加重了糖尿病患者的负担。 因此, 迫切需要针对 II型糖尿病开发具有高效、 副 作用少的新型降糖药。

SGLT-2 是目前被认为颇具前景的用于治疗 II型糖尿病的新靶点 (Clinical Diabetes,

2010, 28, 5-10)。 SGLT-2 是钠依赖性葡萄糖协同转运体 (SGLTs)跨膜蛋白家族的成员, 由 SLC5基因编码, 主要在肾近曲小管表达,约 90%的肾脏葡萄糖重吸收发生在肾皮质近端小 管 S1段的上皮细胞中, SGLT-2是负责该过程的主要转运体。 SGLT-2是低亲和力、 高容量 的转运体,这使得 SGLT-2可从管腔到肾小管上皮细胞胞浆高效运输 葡萄糖和钠离子 (以 1:2 的摩尔比) (Nephrol Dial Transplant, 2010, 25, 2041-2043)。事实上, 肾小管对葡萄糖的再吸收 非常高效, 在肾脏中过滤的葡萄糖负荷约为 180克 /天, 但只有很少量最终被排出体外。

研究表明,抑制 SGLT-2可减少机体通过肾脏重吸收葡萄糖的能力 , 因此使机体通过尿 液清除体内葡萄糖, 从而达到降低血糖的目的 (Endocrine Reviews, 2011, 32, 515-531)。 在 SGLT-2基因突变的某些家族成员中, 除了尿糖排泄外, 没有明显的肾功能不全、 低血糖或 其它疾病 (J. Am. Soc. Nephrol, 2003, 14, 2873-82)。 一些 SGLT-2抑制剂已经被相继开发, 并 显示了良好的活性和选择性, 其中坎格列净 (Canagliflozin) 和达格列净 (Dapagliflozin) 已上市, 恩帕列净 (Empagliflozin)、依帕列净 ( Ipragliflozin)、托伏列净 ( Tofogliflozin) 、 卢斯列净 (Luseogliflozin) 、 依托列净 (Ertugliflozin) 等则处于临床研究阶段。

综上所述, SGLT-2抑制剂是一类安全有效的抗 II型糖尿病的新型药物。 目前已有一些 SGLT-2抑制剂相关研究的文献被相继报道。

(l) WO2012019496公布了如下结构的化合物作为 SGLT-2蛋白抑制剂,

其中- 环 A选自芳基或杂芳基, 其中芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个 多多个选自卤 素、 烷基、 烯基、 炔基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基等取代基所取代; R 5 、 R 6 各自 独立地选自 H或氘原子, 不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。

(2) WO2010023594 公布了如下结构的化合物作为钠依赖性葡糖转 运蛋白 (SGLT)抑制 剂, 在治疗、 预防 II型糖尿病的用途,

R 2 是 CM烷基、 CM烷氧基、 C 2 4 炔基、 0 -、 、 Cl、 F、酰基、 F代 d— 2 烷基、 -S0 2 -Ci_ 4 烷基、 C 3 6 碳环、 含 1或 2个 0、 S杂原子的 C 5 6 杂环烷基; 不认为此专利中具体描述 是本发明的一部分。

(3) WO2012165914公开了如下结构的化合物具有 SGLT-2抑制剂作用, 作为胰岛素分 泌促 /或治疗药的用途,

X选自 0、 S ; Y选自 d— 7 烷基、 C 2 7 烯基、 C 2 7 炔基、 d— 7 烷氧基、 d— 7 烷氧基 -d— 7 烷 基、 d— 7 烷基亚磺酰基、 d— 7 烷基磺酰基、 d— 7 烷基硫基; 该发明与本发明的化合物结构差 异较大。

(4) WO2013000275公布 SGLT-2抑制剂如下结构的化合物用于治疗糖尿病 ,

其中-

X选自化学单键、 NH、 0、 S、 S0、 S0 2 或亚烷基; R 3 选自 0R 8 、 5-12元螺环基、 5-12 元桥环基、 6-14元并环基或被 N、 0、 S、 SO和 /或 S0 2 的杂原子替代的一个或多个碳原子 的 5-12元螺环基、 5-12元桥环基、 6-14元并环基; 但是, 该发明中并未暗示或提及糖环上 含氧杂桥环的化合物, 不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。

本发明的目的是介绍一类新型 SGLT-2抑制剂,具体而言具有通式 (I)所示的化合物,经 研究表明,此类结构的化合物具有良好的 SGLT-2抑制活性和选择性,具有用于治疗或缓解 糖尿病及类似疾病的前景。 发明内容

本发明涉及一种通式 (I-A)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药:

其中-

X选自 -0-、 -S(=0) n -或 -NR 8 -;

R选自 H、 d— 8 烷基、 -(CH 2 ) m -C 2 8 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 8 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -^!!^ ^环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 8元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 14 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4 至 14元桥环基)或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 , 所述的烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基、并环基、环烷基或杂环烷基任选进一 步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 硝基、 异氰基、 羟基、 醛基、 羧基、 d— 8 烷基、 d— 8 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 8 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 . 8 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 - 8 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3 至 8 元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 14 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元桥环基)、 -0-C 3 _ 8 环烷基、 -0-(3至 8元杂环烷基)、 -0-C 6 _ 14 芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14元并环基)、 -0-(4至 14 元 桥环 基) 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=O)-NR 10 R n 、 -NR 10 R n 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代; 所述的杂环烷基、 杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可 含有 0至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

R R 2 和 R 3 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ 8 烷氧基、 -0-C(=0)-R 13

-0-C(=0)-0-R 13 、 -0-C(=0)-(CH 2 ) m -C 6 14 芳基、 -0-C(=0)-0-C 6 14 芳基、 -0-(CH 2 ) m -C 6 14 芳基、 -O-硅烷基或 -0-C 2 8 烯基, 其中所述的烷氧基、芳基或烯基可任选进一步 被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— 8 烷基、 d— 8 烷氧基、 C 3 8 环烷基或 3至 8元杂环烷基的取代基所取代, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 异氰基、 硝基、 羟基、 醛 基、羧基、 C 烷基、 d— 8 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 8 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 8 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 - 8 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3 至 8元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 . 14 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元桥环基)、 -0-C 3 8 环烷基、 -0-(3至 8元杂环烷基)、 -0-C 6 _ 14 芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环 基)、 -0-(4至 14元桥环基)、 -0-(4至 14元并环基)、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 、 -(CH 2 ) m -C(=O)-NR 10 R u 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 或 -NR 1Q R U , 所述的烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 螺 环基、 桥环基、 并环基、 环烷基或杂环烷基各自独立地任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 硝基、 异氰基、 羟基、 醛基、 羧基、 d— 8 烷基、 d— 8 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 8 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 8 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 8 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3 至 8元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 14 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环 基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元桥环基)、 -0-C 3 8 环烷基、 -0-(3至 8 元杂环烷基)、 -0-C 6 _ 14 芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14元 并环基)、 -0-(4 至 14 元桥环基)、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=O)-NR 10 R n , -NR 1Q R U 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代; 所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基或并环基可含有 0至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团; 作为选择, R 5 与 R 6 、 R 6 与 R 7 任一组可以形成一个 3至 10元环, 所形成的环选自环烷 基、 杂环基、 芳基或杂芳基, 而且所形成的环可含 0至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 杂原子或 基团, 且所述的环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 硝基、 异氰基、 羟基、 醛基、 羧基、 d— 8 烷基、 d— 8 烷氧 基、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 8 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 8 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 8 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 8元杂 环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _i4芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4 至 14元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元桥环基)、 -0-C 3 _ 8 环烷基、-0-(3至 8元杂环烷基)、-0-C 6 _ 14 芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14元并环基)、 -0-(4至 14 元 桥环 基) 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=O)-NR 10 R n 、 -NR 10 R n 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代; 所述的杂环烷基、 杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可 含有 0至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

R 6 '和 R 7 '各自独立选自 H、 羟基 d_ 3 烷氧基或 d_ 3 烷基;

W选自单键、 -NH -、 -0-、 -C(=0)-、 -S(=0) n -、 d— 3 亚烷基或 ^>P,所述的亚烷基或 任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 羟基、 d_ 4 烷基、 d_ 4 烷 氧基、 C 3 5 环烷基或 3至 5元杂环烷基的取代基所取代, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

G选自 6至 14元芳基或 5至 14元杂芳基, 所述的芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5 个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 异氰基、 羟基、 醛基、 羧基、 d— 8 烷基、 d— 8 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 8 烯基- R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 8 炔基- R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 8 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 8元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 14 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环基 )、 -(CH 2 ) m -(4至 14元并环基 )、 -(CH 2 ) m -(4至 14元桥环基 )、 -0 3 _ 8 环烷基、 -0-(3 至 8元杂环烷基)、 -0-C 6 14 芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14 元并环基)、 -0-(4 至 14 元桥环基)、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=O)-NR 10 R n , -NR 1Q R U 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代,且所述烷基、芳基、 螺环基、 桥环基、 并环基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷基、 杂环烷基、 烯基或炔基任选进一步 被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 异氰基、 硝基、 羟基、 C 烷基、 d_ 8 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 8 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 8元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 14 芳 基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元桥环基)、 -0-C 3 _ 8 环烷基、 -0-(3至 8元杂环烷基)、 -0-C 6 _ 14 芳基、 -0-(6 至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14元并环基)、 -0-(4至 14元桥环基)、 -(CH 2 ) m -C 2 8 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 . 8 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -NR 1Q R U 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代; 所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基 或并环基可含有 0至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

作为选择, G环上任意两个取代基可以形成一个 3至 8元环, 所形成的环选自环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基, 而且所形成的环可含 0至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 杂原子或基团, 且所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选 进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、氰基、硝基、异氰基、羟基、醛基、羧基 d— 8 烷基、 d— 8 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 . 8 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 . 8 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 - 8 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3 至 8 元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 14 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元桥环基)、 -0-C 3 8 环烷基、 -0-(3至 8元杂环烷基)、 -0-C 6 . 14 芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14元并环基)、 -0-(4至 14 元 桥环 基) 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=O)-NR 10 R n 、 -NR 10 R n 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代; 所述的杂环烷基、 杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可 含有 0至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

R 8 、 R 1Q 和 R 11 各自独立选自 H、 羟基、 d— 8 烷基、 d— 8 烷氧基、 C 3 8 环烷基或 3至 8元 杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 9 选自 H、 d— 8 烷基、 C 3 8 环烷基或 3至 8元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个 选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 12 和 R 13 各自独立选自 H、 氨基、 羟基、 d— 8 烷基、 d— 8 烷氧基、 C 3 8 环烷基或 3至 8 元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

n选自 0、 1或 2;

p选自 1、 2或 3 ;

m选自 0、 1、 2、 3或 4。

本发明的优选方案, 通式 (I-A)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R 6 '和 R 7 '各自独立选自 H、羟基、 甲基、 乙基或甲氧基,优选 H或羟基,进一步优选 H。 本发明的优选方案, 一种通式 (I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶 剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药:

其中-

X选自 -0-、 -S(=0) n -或 -NR 8 -;

R选自 H、 d— 8 烷基、 -(CH 2 ) m -C 2 8 烯基- R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 8 炔基- R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13

-(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -^!!^ ^环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 8元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 14 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4 至 14元桥环基)或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 , 所述的烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基、并环基、环烷基或杂环烷基任选进一 步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 硝基、 异氰基、 羟基、 醛基、 羧基、 d— 8 烷基、 d— 8 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 8 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 8 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 - 8 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3 至 8 元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 14 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元桥环基)、 -0-C 3 8 环烷基、 -0-(3至 8元杂环烷基)、 -0-C 6 . 14 芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14元并环基)、 -0-(4至 14 元 桥环 基) 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=O)-NR 10 R n 、 -NR 10 R n 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代; 且所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、桥环基或并环基 可含有 0至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 1 , R 2 和 R 3 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ 8 烷氧基、 -0-C(=0)-R 13 、 -0-C(=0)-0-R 13 、 -0-C(=0)-(CH 2 ) m -C 6 14 芳基、 -0-C(=0)-0-C 6 14 芳基、 -0-(CH 2 ) m -C 6 14 芳基、 -O-硅烷基或 -0-C 2 8 烯基, 其中所述的烷氧基、芳基或烯基可任选进一步 被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d— 8 烷基、 d— 8 烷氧基、 ^ 8 环烷基或 3至 8元杂环烷基的取代基所取代; 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 异氰基、 硝基、 羟基、 醛 基、羧基、 d— 8 烷基、 d— 8 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 8 烯基- R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 8 炔基- R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 - 8 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3 至 8元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 . 14 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元桥环基)、 -0-C 3 _ 8 环烷基、 -0-(3至 8元杂环烷基)、 -0-C 6 _ 14 芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环 基)、 -0-(4至 14元并环基)、 -0-(4至 14元桥环基)、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、-(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 、 -NR 1Q R U , 所述的烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 螺 环基、 桥环基、 并环基、 环烷基或杂环烷基各自独立地任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 硝基、 异氰基、 羟基、 醛基、 羧基、 d— 8 烷基、 d_ 8 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 8 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 8 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 8 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3 至 8元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 14 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环 基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元桥环基)、 -0-C 3 8 环烷基、 -0-(3至 8 元杂环烷基)、 -0-C 6 14 芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14元 并环基)、 -0-(4 至 14 元桥环基)、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=O)-NR 10 R n , -NR 1Q R U 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代; 所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基或并环基可含有 0至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团; 作为选择, R 5 与 R 6 、 R 6 与 R 7 任一组可以形成一个 3至 10元环, 所形成的环选自环烷 基、 杂环基、 芳基或杂芳基, 而且所形成的环可含 0至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 杂原子或 基团, 且所述的环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 硝基、 异氰基、 羟基、 醛基、 羧基、 d— 8 烷基、 d— 8 烷氧 基、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 8 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 8 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 8 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 8元杂 环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _i4芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4 至 14元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元桥环基)、 -0-C 3 _ 8 环烷基、-0-(3至 8元杂环烷基)、-0-C 6 _ 14 芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14元并环基)、 -0-(4至 14 元 桥环 基) 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=O)-NR 10 R n 、 -NR 10 R n 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代; 所述的杂环烷基、 杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可 含有 0至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

W选自单键、 -NH -、 -0-、 -C(=0)-、 -S(=0) n -、 d_ 3 亚烷基或 所述的亚烷基或 任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 羟基、 d_ 4 烷基、 d_ 4 烷 氧基、 C 3 5 环烷基或 3至 5元杂环烷基的取代基所取代, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

G选自 6至 14元芳基或 5至 14元杂芳基, 所述的芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5 个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 异氰基、 羟基、 醛基、 羧基、 C 烷基、 d— 8 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 8 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 8 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 8 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 8元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 14 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环基 )、 -(CH 2 ) m -(4至 14元并环基 )、 -(CH 2 ) m -(4至 14元桥环基 )、 -0 3 _ 8 环烷基、 -0-(3 至 8元杂环烷基)、 -0-C 6 _ 14 芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14 元并环基)、 -0-(4 至 14 元桥环基)、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=O)-NR 10 R n , -NR 1Q R U 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代, 其中所述烷基、 芳 基、 螺环基、 桥环基、 并环基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷基、 杂环烷基、 烯基或炔基任选进 一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 异氰基、 硝基、 羟 基、 d— 8 烷基、 d— 8 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 8 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 8元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 . 14 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元桥环基)、 -0 3 _ 8 环烷基、 -0-(3至 8元杂环烷基)、 -0-C 6 _ 14 芳基、 -0-(6 至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14元并环基)、 -0-(4至 14元桥环基)、 -(CH 2 ) m -C 2 8 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 . 8 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -NR 1Q R U 或 -(CH 2 ) m -S(=C n -R 9 的取代基所取代; 且所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环 基或并环基可含有 0至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

作为选择, G环上任意两个取代基可以形成一个 3至 8元环, 所形成的环选自环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基, 而且所形成的环可含 0至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 杂原子或基团, 且所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选 进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、氰基、硝基、异氰基、羟基、醛基、羧基 d_ 8 烷基、 d_ 8 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 . 8 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 . 8 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 - 8 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3 至 8 元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 14 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 14元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 14元桥环基)、 -0-C 3 8 环烷基、 -0-(3至 8元杂环烷基)、 -0-C 6 . 14 芳基、 -0-(6至 14元杂芳基)、 -0-(5至 14元螺环基)、 -0-(4至 14元并环基)、 -0-(4至 14 元 桥环 基) 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=O)-NR 10 R n 、 -NR 10 R n 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代; 所述的杂环烷基、 杂芳基、螺环基、桥环基或并环基可 含有 0至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

R 8 、 R 1Q 和 R 11 各自独立选自 H、 羟基、 d— 8 烷基、 d— 8 烷氧基、 C 3 8 环烷基或 3至 8元 杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

R 9 选自 H、 d— 8 烷基、 C 3 8 环烷基或 3至 8元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个 选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团; R 12 和 R 13 各自独立选自 H、 氨基、 羟基、 d— 8 烷基、 d— 8 烷氧基、 C 3 8 环烷基或 3至 8 元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

n选自 0、 1或 2;

p选自 1、 2或 3 ;

m选自 0、 1、 2、 3或 4。

本发明优选方案, 包括通式 (I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R选自 H、 d_ 6 烷基、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 . 10 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元桥环基)、 -(CH 2 ) m -C 2 . 6 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 . 6 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 ,优选 H、 d— 4 烷基、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3 至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 1Q 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环 基)、 -(CH 2 ) m -(4 至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(5 至 12 元桥环基)、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 4 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 4 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 , 进一 步优选 H、 d_ 4 烷基、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 4 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 4 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 或 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 , 更优选 H、 d— 4 烷 基、 -(CH 2 ) m -C 2 4 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 — 4炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -C 3 4 环烷基或 -(CH 2 ) m -(3至 4元杂环烷基; ); 其中所述的烷基、 杂环烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、 螺环基、 并环基、 桥环基、 烯基或炔基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 异氰基、 羟基、 醛基、 羧基、 d— 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 1Q 芳基、 -(CH 2 ) m -(6 至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12 元桥环基)、 -0-C 3 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -0-C 6 1Q 芳基、 -0-(6至 10元杂芳基)、 -0-(5至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(5至 12元桥环基)、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 6 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 6 炔 基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -NR 10 R n 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代, 优选 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 CM烷基、 d— 4烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元 杂环烷基)、 -0-C 3 _ 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 4 烯基 -R 12 或 - 3¾)„ 1 2 _ 4 炔 基 -R 12 的取代基所取代, 进一步优选 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氨基、 氰基、 羟基、 羧基、 d— 4 烷基或 d— 4 烷氧基的取代基所取代; 且以上所述的杂芳基、 杂环烷基、 螺环基、 桥环基或并环基的 0至 5个碳原子可以被选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团取代, 优选含 有 0至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团; R 1Q 和 R 11 各自独立选自 H、 羟基、 d— 4烷基、 d— 4烷氧基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环 烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 9 选自 H、 d— 4 烷基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个 选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 12 和 R 13 各自独立选自 H、 氨基、 羟基、 d_ 4 烷基、 d_ 4 烷氧基、 C 3 _ 6 环烷基或 3至 6 元杂环烷基, 优选 H、 羟基或 d— 4 烷基, 进一步优选 H、 羟基或 d— 2 烷基; 所述的杂环烷基 含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

n选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1或 2。

本发明优选方案, 包括通式 (I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R选自 Η、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基、 氧杂环戊基、 氧杂环己基、 氮杂环戊基、 氮杂环己基、 吡啶基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、 丙炔基、炔丙基、甲酰基、乙酰基、 -C(=C -CH 2 CH 3 、 -C(=0)-0-CH 3 或 -C(=0)-0-CH 2 CH 3 ,且这些基团可以任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 羟基、 氰基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 甲氧基、 乙 氧基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 氧杂环己基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基、 氧杂 环戊基、 乙烯基、 丙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 丙炔基、 炔丙基、 氨基、 氰基或羟基的取代 基所取代;

进一步优选地, R选自 H、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 -CH 2 CH 2 F、 -CH 2 CF 3 、 -CH 2 C≡N、 甲 基、 羟基乙基、 乙基、 异丙基、 叔丁基、 环丙基、 环丁基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基、 氧 杂环戊基、 吡啶基、 烯丙基、 炔丙基、 甲酰基、 乙酰基、 、、 -C(=0)-0-CH 3 或 -C(=0)-0-CH 2 CH 3 , 优选 H、 -CHF 2 、 -CF 3 、 甲基、 羟基乙基、 环丙基、 乙基或异丙基。

本发明优选方案, 包括通式 (I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

X选自 -0-或 -S -, 优选 -0-。

本发明优选方案, 包括通式 ω所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R 1 , R 2 和 R 3 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、 -0-CH 3 、 -0-CH 2 CH 3 、 -0-CH 2 F、 -0-CHF 2 、 -0-CF 3 、 -0-C(=0)-CH 3 、 -0-C(=0)-CH 2 CH 3 、 -0-C(=0)0-CH 3 、 -0-C(=0)0-CH 2 CH 3

-O-苄基、 -O-硅烷基、 -O-烯丙基或 -O-乙烯基, 优选 H、 F、 羟基、 -0-CH 3 、 -0-C(=0)-CH 3

-0-C(=0)0-CH 3 、 -0-C(=0)0-CH 2 CH 3 、 -O-苄基或者 -O-硅烷基, 进一步优选 H、 OH、 F、 -0-C(=0)-CH 3 、 -0-C(=0)0-CH 3 或者 -0-C(=0)0-CH 2 CH 3

本发明优选方案, 包括通式 (I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 氰基、 异氰基、 硝基、 羟基、 醛 基、羧基、 d— 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 6 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 6 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 - 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 14 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -0-C 3 _ 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -0-C 6 _ 14 芳基、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 、 -NR 10 R n 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 , 优选 H、 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 d— 4 烷 基、 d— 4烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 — 4烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 . 4 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3 至 6 元杂环烷基)、 -0-C 3 -6环烷基、 -0-(3 至 6 元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 , -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR QR 11 ;进一步优选 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氨基、 氰基、 羟基、 d— 4烷基、 d— 4烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 — 4烯基 -R 12 或者 -(CH 2 ) m -C 2 — 4炔 基 -R 12 的取代基所取代; 其中所述烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 芳基、 杂芳基、 环烷基或杂 环烷基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 硝基、 异氰基、 羟基、 醛基、 羧基、 d— 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 6 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 6 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 8 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 8元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 14 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 14元杂芳基)、 -0-C 3 _ 8 环烷基、 -0-(3至 8元杂环烷基)、 -0-C 6 _ 14 芳基、 -0-(6 至 14 元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=O)-NR 10 R n 、 -NR 10 R n 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代, 优选 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氨基、 氰基、羟基、 d— 4烷基、 d— 4烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 — 4烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 — 4炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 - 6 环烷基或 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基;)的取代基所取代;所述的杂环烷 基或杂芳基含有 1至 5 个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 9 选自 H、 d_ 4 烷基、 C 3 _ 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 优选 H、 d_ 4 烷基、 C 3 _ 4 环烷基 或 3至 4元杂环烷基, 进一步优选 11或 — 4 烷基; 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0 或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 1Q 和 R 11 各自独立选自 H、 d_ 4 烷基、 羟基、 d_ 4 烷氧基、 C 3 _ 6 环烷基或 3至 6元杂环 烷基, 优选 H、 d— 4 烷基或 d— 4 烷氧基; 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

R 12 和 R 13 各自独立选自 H、 氨基、 羟基、 d_ 4 烷基、 d_ 4 烷氧基、 C 3 _ 6 环烷基或 3至 6 元杂环烷基, 优选 H、 氨基、 羟基、 d— 4 烷基或 d— 4 烷氧基; 所述的杂环烷基含有 1至 5个 选自 N、 O或 3(=0) 11 的原子或基团;

n选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1或 2。

本发明优选方案, 包括通式 (I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 氨基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、 乙烯基、 丙烯基、烯丙基、 2-丁烯基、 乙炔基、 丙炔基、 炔丙基、 2-丁炔 -1-基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 环丙基、 -0-环丙基、 -0-环丁基、 -0-环戊基、 -0-环己基、 -0-氧杂环丙基、 -0-氧杂环丁基、 -0-氧杂环戊基、 -0-氧杂环己基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基、 氧 杂环戊基或氧杂环己基, 优选 H、 F、 Cl、 Br、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 氰基、 羟基、 环丙基、乙炔基或丙炔基; 当被取代时,各自独立地任选被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 羟基、 氨基、 甲基、 乙基、 乙烯基、 丙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 丙炔基、 炔丙基、 甲氧基、 乙氧基、 环丙基、 环丁基、 氧杂环丙基或氧杂环丁基的取代基 所取代;

进一步优选地, R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 氰基、 羟基、 乙炔基或丙炔基。

本发明优选方案, 包括通式 (I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R 5 选自 F、 Cl、 甲基、 乙基、 甲氧基、 -CHF 2 或 -CF 3 , 优选 Cl。

本发明优选方案, 包括通式 (I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

G选自 6至 10元芳基或 5至 10元杂芳基, 优选 6至 10元芳基或 5至 6元杂芳基, 进 一步优选苯环、 噻吩或噻唑; 其中所述的苯环、 芳基、 噻吩、 噻唑或杂芳基任选进一步被 0 至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 羟基、 羧基、 d_ 6 烷基、 d_ 6 烷氧基、 - 3¾)„^ 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -0-(CH 2 ) m -0-R 12 、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 1Q 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元桥环基)、 -0-C 3 _ 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -O-C 6 _ 10 芳基、 -0-(6至 10元杂芳基)、 -0-(5至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4至 12 元 桥环 基) 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=O)-NR 10 R n 、 -NR 10 R n 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代, 优选被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 羟基、 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷 基)、 -(CH 2 ) m -C 6 10 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4 至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元桥环基)、 -0-C 3 _ 6 环烷基、-0-(3至 6元杂环烷基)、-O-C 6 _ 10 芳基、 -0-(6至 10元杂芳基)、 -0-(5至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4至 12 元桥环基)、 -NR 10 R n 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代, 进一步优选被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 羟基、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3 至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _io芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元桥环基)、 -0-C 3 - 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -0-C 6 1Q 芳基、 -0-(6至 10元杂芳基)、 -0-(5至 12元螺环 基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4至 12元桥环基)、 -NR 10 R n 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基 所取代; 其中所述烷基、 芳基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基、 并环基、 烷氧基、 环烷基或杂 环基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 硝基、 羟基、 烷基、 d_ 6 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _io 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元桥环基)、 -0 3 _ 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -O-C 6 _ 10 芳基、 -0-(6 至 10元杂芳基)、 -0-(5至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4至 12元桥环基)、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -NR 10 R n 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代, 优选 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 硝基、 羟基、 d— 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 -( !!^^^环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4 至 12元并环基 )、 -(CH 2 ) m -(4至 12元桥环基 )、 -0-C 3 _ 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基 )、 -0-(5 至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4至 12元桥环基)、 -NR 1Q R U 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代, 进一步优选 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 硝基、 羟 基、 CM烷基、 d— 4烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 5 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 5元杂环烷基)、 -0-C 3 5 环烷 基、 -0-(3至 5元杂环烷基)、 -NR 1Q R U 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代, 更优选 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 羟基、 d_ 4 烷基或 d_ 4 烷氧基; 且以上所述的杂环 烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基或并环基可含有 0至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基 团;

R 9 选自 H、 d— 6 烷基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 优选 H、 d— 4 烷基、 C 3 6 环烷基 或 3至 6元杂环烷基, 进一步优选 11或^— 4 烷基, 更优选 11或^— 2 烷基; 所述的杂环烷基 含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

R 1Q 和 R 11 各自独立选自 H、 羟基、 氨基、 d_ 6 烷基、 d_ 6 烷氧基、 C 3 _ 6 环烷基或 3至 6 元杂环烷基, 优选 H、 羟基、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 进 一步优选 H、 d— 2 烷基、 d— 2 烷氧基或 C 3 — 4环烷基; 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 12 选自 3至 6元环烷基;

R 13 选自 H、 氨基、 羟基、 d_ 6 烷基、 d_ 6 烷氧基、 C 3 _ 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 优 选 H、氨基、羟基、 d_ 4 烷基、 d_ 4 烷氧基、 3 _ 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基,进一步优选 H、 氨基、 羟基、 d— 2 烷基或 d— 2 烷氧基; 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

n选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1或 2。

本发明优选方案, 包括通式 (I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

G选自 6至 10元芳基或 5至 10元杂芳基, 优选 6至 10元芳基或 5至 6元杂芳基, 进 一步优选苯环、 噻吩或噻挫; 所述的苯环、 噻吩、 噻唑、 芳基或杂芳基任选进一步被 0至 3 个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 羟基、 d— 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 -( !^^ ^环烷基、 -(CH 2 ) m -0-(CH 2 ) m -0-R 12 、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元桥环基)、 -0-C 3 _ 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -0-(5至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4至 12元桥环 基)、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U 的取代基所取代,优选被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F 、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 硝基、 羟基、 CM烷基、 CM烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基 )、 -0-C 3 6 环烷基或 -0-(3至 6元杂环烷基)的取代基所取代,进一 步优选 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 d_ 4 烷基、 d_ 4 烷氧基、 -0-C 3 _ 4 环烷基或 -0-(3至 6元杂环烷 基;)的取代基所取代, 更优选 d— 4 烷氧基或 -0-C 3 4 环烷基; 且所述烷基、 芳基、 螺环基、 桥 环基、 并环基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br 、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 羟基、 d— 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基 、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元桥环基)、 -0-C 3 _ 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -0-(5至 12元螺环基) 、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4至 12元桥环基)、 =0、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U 的取代 基所取代; 且所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基或并环基可含有 0至 5个选自 N 、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

进一步地优选, G选自苯环、 噻吩或噻唑; 所述的苯环、 噻吩、 噻唑、 芳基或杂芳基 任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 硝基、 羟基、 CM烷基、 CM烷氧基、 d— 4烷氧基 -0-C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元 杂环烷基 )、 -0-C 3 6 环烷基或 -0-(3至 6元杂环烷基)的取代基所取代,优选 F -CH 2 F -CHF 2 -CF 3 CM烷基、 CM烷氧基、 d— 4烷氧基 -0-C 3 6 环烷基、 -0-(CH 2 ) M -C 3 — 4环烷基、 -0-(CH 2 ) m -(3 至 6元杂环烷基;)的取代基所取 进一步优选 d— 4 烷氧基或 — 4 烷氧基 -0-C 3 6 环烷基, 更 优选 F、 甲氧基、 、。 , 、 乙氧基或 -Ο-氧杂环戊基;

R 9 选自 H d— 4 烷基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个 选自 N 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 1Q 和 R 11 各自独立选自 H、 羟基、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环 烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

n选自 0 1或 2;

m选自 0 1或 2

本发明优选方案, 包括通式 (I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体 :

W选自 d— 3 亚烷基、 -C(=0)- -CH 2 -或 ;所述的亚烷基、 或\ 各自独立任选进一步被 0至 3个选自 F Cl Br -CF 3 、 羟基、 d_ 4 烷基、 d_ 4 烷氧 基、 C 3 — 4环烷基或 3至 5元杂环烷基的取代基所取代,优选被 0至 2个选自 F Cl Br -CF 3 甲基、 乙基、 丙基、 甲氧基、 乙氧基、 环丙基或环丁基的取代基所取代; 进一步优选地, W选自 -CH 2 - -C(CH 3 ) 2 - -CF 2 -或 优选 -CH 2 -或 进一步 优选 -CH 2 - 本发明优选方案, 包括通式 (II)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共结晶复合物或前药:

(Π)

其中-

X选自 -0- -S(=0) n -或 -NR 8 -;

R选自 H d_ 4 烷基、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 2 . 4 烯基 -R 12 -(CH 2 ) m -C 2 _ 4 炔基 -R 12 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 或 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 , 所述的烷基、 杂环烷基、环烷基、烯基或炔基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 CM烷基、 d— 4烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元 杂环烷基)、 -0-C 3 _ 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 6 烯基 -R 12 或 - 3¾)„ 1 2 _ 6 炔 基 -R 12 的取代基所取代; 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 8(=(¾ 1 的原子或基团; R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、

-(CH 2 ) m -C 2 _ 4 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 4 炔基 -R 12 、 -( !^;^ ^环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷 基)、 -0 3 _ 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U , 所述烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 环烷基或杂环烷基任选进 一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氨基、 氰基、 羟基、 d— 4 烷基、 d— 4烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 — 4烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 — 4炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基或 -(CH 2 ) m -(3 至 6元杂环烷基;)的取代基所取代; 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原 子或基团;

W选自 -NH -、 -0-、 -C(=0)-、 d_ 3 亚烷基或 ^'Ρ , 所述的亚烷基或 各自任选进一 步被 0至 4个选自 F、 Cl、 -CF 3 、 羟基、 d— 3烷基或 d— 3烷氧基的取代基所取代;

G选自 6至 10元芳基或 5至 10元杂芳基,优选选自 6至 10元芳基或 5至 6元杂芳基, 其芳基或杂芳基各自独立任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰 基、 硝基、 羟基、 醛基、 羧基、 d— 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 )m-0-(CH 2 )m-0-R 12 、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 1Q 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元 桥环基 )、 -0-C 3 -8环烷基、 -0-(3至 8元杂环烷基 )、 -O-C 6 . 10 芳基、 -0-(6至 10元杂芳基 )、 -0-(5 至 12元螺环基)、 -0-(4 至 12元并环基)、 -0-(4 至 12元桥环基)、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=O)-NR 10 R n , -NR 1Q R U 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代, 所述烷基、 芳基、 螺环基、 桥环基、 并环基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选 自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 异氰基、 硝基、 羟基、 d— 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 - 3¾)„^ 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 1Q 芳基、 -(CH 2 ) m -(6 至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12 元桥环基)、 -0-C 3 _ 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -0-C 6 _ 1Q 芳基、 -0-(6至 10元杂芳基)、 -0-(5至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4至 12元桥环基)、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 1 \ -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 1 \ -NR 1Q R U 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n R 9 的取代基所取代; 所述的杂环烷基、 杂 芳基、 螺环基、 桥环基或并环基可含有 0至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团; 作为选择, G环上任意两个取代基可以形成一个 3至 8元环, 所形成的环选自环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基, 而且所形成的环可含 0至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 杂原子或基团, 且其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基 任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氰基、 羟基、 d— 6 烷基或 d— 6 烷氧基的取代基所取代;

R 8 、 R 1Q 和 R 11 各自独立选自 H、 羟基、 d_ 6 烷基、 d_ 6 烷氧基、 C 3 _ 6 环烷基或 3至 6元 杂环烷基, 优选 H、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基; 所述的杂环 烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

R 9 选自 H、 d— 6 烷基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 优选 H、 d— 4 烷基、 C 3 6 环烷基 或 3至 6元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团; R 12 和 R 13 各自独立选自 H、 氨基、 羟基、 d— 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 C 3 6 环烷基或 3至 6 元杂环烷基, 优选 H、 氨基、 羟基、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环烷 基; 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

n选自 0、 1或 2;

p选自 1、 2或 3 ;

m选自 0、 1、 2、 3或 4。

本发明优选方案, 包括通式 (II)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共结晶复合物或前药, 其中:

X选自 -0-或 -s(=o) n - ;

R选自 H、 d_ 4 烷基、 -( !! ^^环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 4 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 4 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 或 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 , 所述的烷基、 杂环烷基、 环烷基、 烯基或炔基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 d— 4 烷基或 d— 4 烷氧基的取代基所取代, 所述的杂环烷基含有 1 至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 _ 4 烯基 -R 12 或 -(CH 2 ) m -C 2 _ 4 炔基 -R 12 , 优选 H、 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 甲基、 乙 基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 乙烯基、 丙烯基、 烯丙基、 2- 丁烯基、 乙炔基、 丙炔基、 炔丙基、 2-丁炔 -1-基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基或 丁氧基; 其中所述烷基、 烷氧基、 烯基或炔基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 羟基、 d— 4 烷基或 d— 4 烷氧基的取代基所取代, 优选被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 羟基、 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基的取代基 所取代; 所述的杂环烷基含有 1至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团; w选自 -c(=o)-、 d— 3 亚烷基或 ^^p, 优选 -c¾-或 Δ ; 所述的亚烷基或 ^^各自 任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 -CF 3 、 羟基、 d— 3 烷基或 d— 3 烷氧基的取代基所取代, 优选 F、 Cl、 Br、 -CF 3 、 甲基、 乙基、 正丙基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代;

G选自苯环、 噻吩或噻唑, 其中苯环、 噻唑或噻吩任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、硝基、 羟基、 d— 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 )m-0-(CH 2 )m-0-R 12 、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 10 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元 桥环基 )、 -0-C 3 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基 )、 -0-C 6 10 芳基、 -0-(6至 10元杂芳基 )、 -0-(5 至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4至 12元桥环基)、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U 的取代基所取代; 其中所述烷基、 芳基、 螺环基、 桥环基、 并环基、 杂芳基、 烷氧基、 环 烷基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、羟基、 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -(5 至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元桥环基)、 -0-C 3 _ 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -0-C 6 _ 1() 芳基、 -0-(6至 10元杂芳基)、 -0-(5至 12元螺环基)、 -0-(4 至 12元并环基)、 -0-(4至 12元桥环基)、 =0、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U 的取代基所取 代, 优选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 羟基、 烷基、 d_ 6 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3 至 6 元杂环烷基)、 =0、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U 的取代基所取代; 且以上所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基或并环基可含有 0至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

R 9 选自 H、 d— 4 烷基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个 选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 1Q 和 R 11 各自独立选自 H、 d_ 4 烷基、 d_ 4 烷氧基、 C 3 _ 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

R 12 和 R 13 各自独立选自 H、 氨基、 羟基、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 C 3 6 环烷基或 3至 6 元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

n选自 0、 1或 2;

p选自 1或 2;

m选自 0、 1或 2。

本发明优选方案, 包括通式 (II)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共结晶复合物或前药, 其中:

R选自 H、 d— 4 烷基、、 -(CH 2 ) m -C 2 4 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 — 4炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 - 3¾)„^ 3 _ 4 环烷基或 -(CH 2 ) m -(3至 4元杂环烷基), 所述的烷基、 烯 基、 炔基、 环烷基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氨 基、 氰基、 羟基、 羧基、 d— 4 烷基或 d— 4 烷氧基的取代基所取代, 且所述的杂环烷基含有 1 至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、 乙烯基、 丙烯基、烯丙基、 2-丁烯基、 乙炔基、 丙炔基、 炔丙基、 2-丁炔 -1-基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基或丁氧基, 当被取代 时, 各自独立地任选被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、羟基、 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代; W选自 -CH 2 -或 , 且 -CH 2 -或 各自独立任选进一步被 0至 2个选自 F、 Cl、

Br、 -CF 3 、 甲基、 乙基、 正丙基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代;

G选自苯环、 噻吩或噻唑, 其中苯环、 噻唑或噻吩各自独立任选进一步被 0至 3个选 自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、氰基、硝基、羟基、 d— 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 )m-0-(CH 2 )m-0-R 12 、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 1Q 芳基、 -(CH 2 ) m -(6 至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12 元桥环基)、 -0-C 3 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -0-C 6 1Q 芳基、 -0-(6至 10元杂芳基)、 -0-(5至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4至 12元桥环基)、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U 的取代基所取代, 所述烷基、芳基、螺环基、桥环基、并环基、 杂芳基、烷氧基、 环烷基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、羟基、 d_ 6 烷基、 d_ 6 烷氧基、 - 3 )„^ 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 =0、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U 的取代基所取代; 且所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环 基、 并环基可含有 0至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 9 选自 H、 d— 4 烷基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个 选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 1Q 和 R 11 各自独立选自 H、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

R 12 和 R 13 各自独立选自 H、 氨基、 羟基、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 C 3 6 环烷基或 3至 6 元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

n选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1或 2。

本发明优选方案, 包括通式 (III)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物, 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 :

(III)

其中- R选自 H、 d— 6 烷基、 -(CH 2 ) m -C 2 6 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 6 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13

- 3¾)„ 1 (=0)-0-1 13 、-:¾) 111 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 , 优选 H、 d— 4 烷基、 -(CH 2 ) m -C 2 4 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 — 4炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 - 3¾)„ 1 3 _ 4 环烷基或 -(CH 2 ) m -(3至 4元杂环烷基), 进一步优选 H、 3烷基; 所述的烷基、烯基、炔基、环烷基或杂环烷基 任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氨基、 氰基、 羟基、 羧基、 d— 4 烷基或 d— 4 烷氧基的取代基所取 代; 所述的杂环烷基含有 1至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 1 ', R 2 '、 R 3 '、 R 4 '和 R 5 '各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝 基、羟基、 d_ 6 烷基、 d_ 6 烷氧基、 -(CH 2 )m-0-(CH 2 )m-0-R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3 至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 1Q 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环 基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元桥环基)、 -0-C 3 6 环烷基、 -0-(3至 6 元杂环烷基)、 -0-C 6 _ 1Q 芳基、 -0-(6至 10元杂芳基)、 -0-(5至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元 并环基)、 -0-(4至 12元桥环基)、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U , 优选 H、 F、 Cl、 d— 6 烷氧 基、 -0-C 3 6 环烷基或 -0-(3至 6元杂环烷基), 进一步优选 H、 ?或^— 3 烷氧基; 所述烷基、 芳基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷基、 杂环烷基、 螺环基、 桥环基或并环基任选进一步被 0至 5 个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氨基、 氰基、 硝基、 羟基、 d_ 6 烷基、 d— 6 烷 氧基、 -( ^^^环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 =0、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U 的取代基所取代; 所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基、 并环基可含有 0至 3个选 自 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

作为选择, R 2 '、 R 3 '、 R 4 '和 R 5 '任意相邻的两个基团可以形成一个 4至 8元环, 优 选 4至 6元环, 进一步优选 4元环; 所形成的环选自环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基, 所形成的杂环烷基或杂芳基含有 1至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团, 且所述环烷 基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰 基、 羟基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的取代基所取代。 R 9 选自 H、 d— 4 烷基、 ^ 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 3个 选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 1Q 和 R 11 各自独立选自 H、 d_ 4 烷基、 d_ 4 烷氧基、 C 3 _ 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 3个选自 N、 0或 S(=0;» n 的原子或基团;

R 12 和 R 13 各自独立选自 H、 氨基、 羟基、 d_ 4 烷基、 d_ 4 烷氧基、 C 3 _ 6 环烷基或 3至 6 元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

n选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1、 2、 3或 4, 优选 0、 1或 2。

本发明优选方案, 包括通式 (III)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物, 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R选自 H、 d— 4 烷基、 -(CH 2 ) m -C 2 4 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 — 4炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -( ¾)„ 1 -¾_ 4 环烷基或 -(CH 2 ) m -(3至 4元杂环烷基), 优选 H或 d_ 4 烷 基, 所述的烷基、 烯基、 炔基、 环烷基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氨基、 氰基、 羟基、 羧基、 d— 4烷基或 d— 4烷氧基的取代基所取代; 所述的杂环烷基含有 1至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 1 ', R 2 '、 R 3 '、 R 4 '和 R 5 '各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝 基、羟基、 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 -(CH 2 )m-0-(CH 2 )m-0-R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3 至 6元杂环烷基)、 CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12 元桥环基)、 -0-C 3 _ 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -0-(5至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元 并环基)、 -0-(4至 12元桥环基)或 -NR 1Q R U , 优选 H、 F、 Cl、 d— 6 烷氧基、 -0-C 3 6 环烷基或 -0-(3至 6元杂环烷基), 进一步优选 H、 F、 -0-(3至 6元杂环烷基)或 d— 3 烷氧基; 所述烷 基、 螺环基、 桥环基、 并环基、 烷氧基、 环烷基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、氨基、氰基、硝基、羟基、 d— 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 - 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基 )、 =0或 -NR 1Q R U 的取代基所取代; 所述的杂环烷基、 螺环基、 桥环基、 并环基可含有 0至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 1Q 和 R 11 各自独立选自 H、 d_ 4 烷基、 d_ 4 烷氧基、 C 3 _ 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 优选 11或^— 4 烷基, 进一步优选 11或^— 2 烷基; 所述的杂环烷基含有 1至 3个选自 N、 0 或 3(=0) 11 的原子或基团, 优选含有 1个 N或 0原子;

R 12 和 R 13 各自独立选自 H、 氨基、 羟基、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 C 3 6 环烷基或 3至 6 元杂环烷基, 优选 H、 氨基、 羟基或 d— 4 烷基, 进一步优选 H、 氨基、 羟基或 d— 2 烷基; 所 述的杂环烷基含有 1至 3个选自 N、 0或 S(=0;» n 的原子或基团,优选含有 1个 N或 0原子; n选自 0、 1或 2, 优选 0; m选自 0、 1或 2, 优选 0。

本发明优选方案, 包括通式 (III)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物, 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R选自 H、 甲基、 乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、氧 杂环丙基、氧杂环丁基、 乙烯基、 丙烯基、 烯丙基、 乙炔基、 炔丙基、 乙酰基、 -C(=0)-CH 2 CH 3 、 -C(=0)-CH 3 、 -C(=0)0-CH 2 CH 3 、 -C(=0)-OCH 3 或 -C(=0)-OCH 2 CH 3 , 且这些基团可以任选进一步被 0至 5 个选自 F、 Cl、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 甲基、 乙基、 氨基、 氰基或羟基的取代基所取代;

R 1 ', R 2 '、 R 3 '、 R 4 '和 R 5 '各自独立选自 H、 F、 Cl、 氰基、 '、。〜。、、 羟基、 甲基、 乙 基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧 基、 叔丁氧基、 环丙基、环丁基、 -0-环丙基、 -0-环丁基、 -0-氧杂环丙基、 -0-氧杂环丁基、 - -CH 2 -环丙基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基、 氧杂环戊基、 氧杂环己基、 呋喃基、 噻吩基、

优选 H、 F、 Cl、 乙氧基、 甲氧基、 环丙基、 , -0-氧杂环丁基或 -0-氧杂环戊基,

R l R 2 '和 R 5 '进一步优选 H或者 F, R 3 '和 R 4 '进一步优选 F、 乙氧基、 , 甲氧基 或 -0-氧杂环戊基; 当以上所述的基团进一步被取代时, 任意进一步被 0至 4个1^、 Cl、 甲 基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 氰基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代。

本发明优选方案, 包括通式 (III)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物, 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R选自 H、 d— 3 烷基、 -(CH 2 ) m -C 2 3 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 — 3炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 - 3¾)„^ 3 _ 4 环烷基或 -(CH 2 ) m -(3至 4元杂环烷基), 所述的烷基、 烯 基、炔基、环烷基或杂环烷基任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氨基、 氰基、 羟基、 环丙基、 d— 2 烷基或 d— 2 烷氧基的取代基所取代, 所述的杂环烷基含有 1个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 1 '. R 2 '、 R 3 '、 R 4 '和 R 5 '各自独立选自 H、 F、 Cl、 -CF 3 、 羟基、 d— 3 烷基、 d— 3 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 5 环烷基、 -(CH 2 )m-0-(CH 2 )m-0-R 12 、 -(CH 2 ) m -(3至 5元杂环烷基)、 -0-C 3 _ 5 环烷 基、 -0-P至 6元杂环烷基;)或 -NR 1Q R U , 所述烷基、 烷氧基、 环烷基或杂环烷基任选进一步 被 0至 3个选自 F、 Cl、 羟基、 d— 3 烷基、 d— 3 烷氧基、 =0或 -NR 1Q R U 的取代基所取代, 且 所述的杂环烷基可含有 1个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 10 和 R 11 各自独立选自 H或 d— 4 烷基;

R 12 选自 H;

R 13 各自独立选自 H、 氨基、 羟基或 d_ 3 烷基;

n选自 0;

m选自 0。

本发明优选方案, 包括通式 (III)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物, 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R选自 H、 甲基、乙基、正丙基、异丙基、 2-羟基乙基、 -CH 2 C≡N、 -CH 2 CHF 2 、 -CH 2 CF 3 、 环丙基、 环丁基、 氧杂环丙基、 吡啶基、 氧杂环丁基、 氧杂环戊基、 乙烯基、 烯丙基、 炔 丙基、 -C(=0)-CH 3 、 -C(=0)-CH 2 CH 3 、 -C(=0)-OCH 3 、 -C(=0)-OCH 2 CH 3 、 -CF 3 、 -CHF 2 、 -CH 2 F 或^ i, 优选 H、 甲基、 乙基、 异丙基、 环丙基、 氧杂环丙基、 -CH 2 C≡N、 -CHF 2 或者吡 啶基;

R 1 '. R 2 '、 R 3 '、 R 4 '和 R 5 '各自独立选自 H、 F、 Cl、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙 氧基、 环丙基、 -0-氧杂环丁基、 -(CH 2 )m-0-(CH 2 )m-0-R 12 或 -0-氧杂环戊基。

本发明优选方案, 包括通式 (I-B)所示氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物, 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶 :

(I-B)

其中:

R选自 H、 d— 4 烷基、 -(CH 2 ) m -C 2 4 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 — 4炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 - 3¾)„ 1 (=0)-0-1 13 、-:¾) 111 3 _ 4 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 4元杂环烷基)或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 , 优选 11或^— 3 烷基; 所述的烷基、 烯基、 炔基、 环烷基或杂环烷基任选进一步被 0至 4个 选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氨基、 氰基、 羟基、 羧基、 d— 4 烷基或 d— 4 烷氧基 的取代基所取代; 所述的杂环烷基含有 1至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团, 优选 含有 1个 N或 0原子;

R 3 '和 R 4 '各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 羟基、 d— 6 烷基、 烷氧基、 -(CH 2 )m-C 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 1Q 芳基、 -(CH 2 ) m -(6 至 10 元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -0-(CH 2 ) m -0-R 12 、 -(CH 2 ) m -(5 至 12 元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元桥环基)、 -0-C 3 _ 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环 烷基)、 -0-C 6 1() 芳基、 -0-(6至 10元杂芳基)、 -0-(5至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元并环基) 、 -0-(4至 12元桥环基)、 -(CH 2 )m-S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U , 优选 H、 F、 羟基、 C1-6烷基、 C1-6烷氧基或 -0-(3至 6元杂环烷基), 进一步优选 H、 F、 C1-4烷氧基或 -0-(3至 5元杂环 烷基; ),更优选 F或 C1-4烷氧基; 所述烷基、 芳基、 螺环基、 桥环基、 并环基、 杂芳基、 烷 氧基、 环烷基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH2F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氨基、 氰基、 硝基、 羟基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 -(CH 2 )m-C 3 6 环烷基、 -(CH 2 )m-(3 至 6元杂环烷基)、 =0、 -(CH 2 )m-S(=0)n-R 9 或 -NR 1Q R U 的取代基所取代,优选 F、 Cl、 -CH 2 F 、 -CHF 2 、 -CF 3 、 羟基、 d— 4烷基、 d— 4烷氧基所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基 、 并环基可含有 0至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 9 选自 H、 d— 4 烷基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 优选 H、 d— 3 烷基或 C 3 4 环烷 基, 进一步优选 H或 d— 2 烷基; 所述的杂环烷基含有 1至 3个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子 或基团;

R 1Q 和 R 11 各自独立选自 H、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 优选 H、 d— 3 烷基或 C 3 4 环烷基, 进一步优选 11或 — 2 烷基; 所述的杂环烷基含有 1至 3个 选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 12 和 R 13 各自独立选自 H、 氨基、 羟基、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 C 3 6 环烷基或 3至 6 元杂环烷基, 优选 H、 氨基、 羟基、 d— 4 烷基或 d— 4 烷氧基, 进一步优选 H、 氨基、 羟基、 2烷基或 d— 2 烷氧基; 所述的杂环烷基含有 1至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团; n选自 0、 1或 2, 优选 0或 1, 进一步优选 0;

m选自 0、 1或 2, 优选 0或 1, 进一步优选 0。

本发明优选方案, 包括通式 (I-B)所示氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物, 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R 3 '和 R 4 '各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 羟基、 d— 4 烷基、 d_ 4 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 1Q 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -0-(CH 2 ) m -0-R 12 、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4 至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元桥环基)、 -0-C 3 6 环烷基、-0-(3至 6元杂环烷基)、-0-C 6 1() 芳基、 -0-(6至 10元杂芳基)、 -0-(5至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4至 12 元桥环基)、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U , 优选 H、 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰 基、硝基、羟基、 d— 4烷基、 d— 4烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 1Q 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元桥环基)、 -0-C 3 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -O-C 6 . 10 芳基、 -0-(6至 10元杂芳基)、 -0-(5至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4至 12 元桥环基)、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U ,进一步优选 H、 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 羟基、 d_ 4 烷基、 d_ 4 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷 基 )、 -0-C 3 6 环烷基或 -0-(3至 6元杂环烷基 ), 更优选 1^或 — 4 烷氧基; 所述烷基、 芳基、 螺环基、 桥环基、 并环基、 杂芳基、 烷氧基、 环烷基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选 自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氨基、 氰基、 硝基、 羟基、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 -( !! ^^环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 =0、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U 的取 代基所取代, 优选 F、 Cl、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 羟基、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基; 所述的杂 环烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基、 并环基可含有 0至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或 基团;

R 9 选自 H、 d— 4 烷基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 优选 H、 d— 3 烷基或 C 3 4 环烷 基, 进一步优选 H或 d— 2 烷基; 所述的杂环烷基含有 1至 3个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子 或基团;

R 1Q 、 R 11 和 R 12 各自独立选自 H、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环 烷基, 优选 H、 d— 3 烷基或 C 3 4 环烷基, 进一步优选 11或 — 2 烷基; 所述的杂环烷基含有 1 至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

n选自 0、 1或 2, 优选 0或 1, 进一步优选 0;

m选自 0、 1或 2, 优选 0或 1, 进一步优选 0。

本发明优选方案, 包括通式 (I-B)所示氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物, 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R 3 '和 R 4 '各自独立选自 H、 F、 d_ 4 烷氧基或者 〜°^7, 优选 H、 F、 乙氧基或者 。〜。 本发明优选方案, 包括通式 (I-B)所示化合物或其立体异构体、 水合物, 溶剂化物、 药 学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中: R 3 '选自乙氧基或者 〜°^ 。

本发明优选方案, 包括通式 (I-B)所示氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物, 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R 4 '选自 11或?。

本发明优选方案, 所述通式 (I)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂 化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R选自 H、 d_ 4 烷基、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(6至 8元杂芳基)或者 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基 ), 所述的烷基、 杂芳基、 杂环烷基或者环烷基任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 -0-C 3 6 环烷基或者 -0-P至 6元杂环烷基;)的取代基所取代; 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R R 2 和 R 3 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ 8 烷氧基、 -0-C(=0)-R 13

-0-C(=0)-0-R 13 、 -O-苄基、 -O-硅烷基、 -O-烯丙基或 -O-乙烯基; , 其中所述的烷氧基进一 步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ 4 烷基或 d_ 4 烷氧基;

X选自 -0-或 -S-;

R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 d— 4 烷基或者 d— 4 烷氧 基, 所述烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 环烷基或杂环烷基各自独立地任选进一步被 0至 4 个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氨基、 氰基、 羟基、 d— 4 烷基或者 d— 4 烷氧 基的取代基所取代;

W选自 d— 3 亚烷基、 -c(=o 或者 ^ 所述的亚烷基或 各自独立任选进一步被

0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CF 3 、 羟基、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 C 3 4 环烷基或 3至 5元杂环 烷基的取代基所取代。

环 G选自苯环、 噻吩或噻唑, 其中苯环、 噻唑或噻吩任选进一步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、氰基、硝基、羟基、 d_ 6 烷基、 d_ 6 烷氧基、 -(CH 2 ) m -0-(CH 2 ) m -0-R 12 、 -( !!^^^环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4 至 12元并环基 )、 -(CH 2 ) m -(4至 12元桥环基 )、 -0 3 _ 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基 )、 -0-(5 至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4至 12元桥环基)、 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U 的取代基所取代, 且所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基或并环基可含有 0至 5个 选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 9 选自 H、 d— 4 烷基、 ^ 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个 选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 1Q 和 R 11 各自独立选自 H、 羟基、 d_ 4 烷基、 C 3 _ 6 环烷基、 3至 6元杂环烷基或 d_ 4 烷 氧基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 12 和 R 13 各自独立选自 H、 氨基、 羟基、 d_ 4 烷基、 d_ 4 烷氧基、 C 3 _ 6 环烷基或 3至 6 元杂环烷基, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0)n的原子或基团;

p选自 1、 2或 3 ;

n选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1或 2。 本发明优选方案, 所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R选自 H、 甲基、 乙基、 环丙基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基、 氧杂环戊基、 氮杂环戊基 或者吡啶基, 且这些基团可以任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 环丙基、 氨基、 氰基或羟基的取代基所取代;

X选自 -0-或 -S-;

R 1 , R 2 和 R 3 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、 -0-CH 3 、 -0-CH 2 CH 3 、 -0-CH 2 F、 -0-CHF 2 、 -0-CF 3 、 -0-C(=0)-CH 3 、 -0-C(=0)-CH 2 CH 3 、 -0-C(=0)0-CH 3 、 -0-C(=0)0-CH 2 CH 3

-o-苄基、 -o-硅烷基、 -o-烯丙基或 -o-乙烯基;

R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 氰基、 羟基、 乙炔基或丙炔基;

W选自 -CH 2 -或 , 且 -CH 2 -或 ^ 各自独立任选进一步被 0至 2个选自 F、 Cl、 Br、 -CF 3 、 甲基、 乙基、 正丙基、 甲氧基或者乙氧基的取代基所取代;

n选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1或 2。

本发明优选方案, 所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中包括通式 (Π)所示的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共结晶复合物或前药:

其中-

X选自 -0-或 -S-;

R选自 H、 d_ 4 烷基、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(6至 8元杂芳基)、 或者 -(CH 2 ) m -(3 至 6元杂环烷基 ), 所述的烷基、 环烷基、 杂芳基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 d— 4 烷基或者 d— 4 烷氧基的取代 基所取代, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 d— 4 烷基或者 d— 4 烷氧 基; W选自 d— 3亚烷基或 ^>P, 所述的亚烷基或 "'Ρ各自任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 -CF 3 、 羟基、 d— 3烷基或 d— 3烷氧基的取代基所取代;

n选自 0、 1或 2;

p选自 1或 2;

m选自 0、 1或 2。

本发明优选方案, 所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、共结晶复合物或前药, 其中包括通式 (III)所示的氧杂双环衍生物或其立体异 构体、 水合物, 溶剂化物、 上可接受的盐、 共晶体或前药:

其中-

R选自 H、 d_ 4 烷基、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 4 环烷基、 -(CH 2 ) m -(6至 8元杂芳基)或 -(CH 2 ) m -(3至 4 元杂环烷基 ), 所述的烷基、 环烷基、 杂芳基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氨基、 氰基、 羟基、 羧基、 d— 4 烷基或 d— 4 烷氧基的取代基所取 代, 且所述的杂环烷基含有 1至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 1 '. R 2 '、 R 3 '、 R 4 '和 R 5 '各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝 基、羟基、 CM烷基、 d_ 4 烷氧基、 -(CH 2 ) m -0-(CH 2 ) m -0-R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 6 环烷基或者 -(CH 2 ) m -(3 至 6元杂环烷基 ), 所述烷基、 烷氧基、 环烷基或者杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、 氨基、 氰基、 硝基、 羟基、 d— 4 烷基或者 d— 4 烷氧 基的取代基所取代; 且所述的杂环烷基可含有 0至 3个选自 N、 0或 3(=(¾的原子或基团; 作为选择, R 1 ' R 2 '、 R 3 '、 R 4 '和 R 5 '任意相邻的两个基团可以形成一个 4至 6元环, 所 形成的环选自环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基, 所形成的杂环烷基或杂芳基含有 1 至 3 个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团, 且所述环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基任选进一 步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 羟基、 d— 4 烷基或 d— 4 烷氧基的取 代基所取代;

R 12 选自 3至 6元环烷基;

n选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1或 2。 本发明优选方案, 包括通式 (1)、 (II)或者 (III)所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R选自 H、 d_ 4 烷基、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 4 环烷基、 -(CH 2 ) m -(6元杂芳基)或 -(CH 2 ) m -(3至 4元杂 环烷基 ),所述的烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基 选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氨基、 氰基、 羟基、 羧基、 d— 4 烷基或 d— 4 烷氧基的取代基所取代; 且所述 的杂环烷基含有 1至 3个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

R 1 '. R 2 '、 R 3 '、 R 4 '和 R 5 '各自独立选自 H、 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝 基、 羟基、 CM烷基、 -(CH 2 ) m -0-(CH 2 ) m -0-R 12 或者 d_ 4 烷氧基;

R 12 选自 3至 6元环烷基;

n选自 0、 1或 2;

m选自 0、 1或 2。

本发明优选方案, 包括所述的通式①、 (II)或者 (III)的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

R选自 H、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 2-羟基乙基、 -CH 2 CHF 2 、 -CH 2 CF 3 、 -CF 3 、 -CHF 2 、 -CH 2 F、 -CH 2 C≡N、 环丙基、 环丁基、 氧杂环丙基、 吡啶基、 氧杂环丁基或

R 1 '. R 2 '、 R 3 '、 R 4 '和 R 5 '各自独立选自 H、 F、 Cl、 甲氧基、 乙氧基、环丙基、 '、。〜。、、 -0-氧杂环丁基或 -0-氧杂环戊基。

本发明优选方案, 所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、共结晶复合物或前药, 其中包括通式 (IV)所示的氧杂双环衍生物或其立体异 构体、 水合物, 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药:

(IV)

其中,

X选自 -0-或 -S- ;

R选自 H、 d_ 4 烷基、 -(CH 2 ) m -C 3 _ 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(6元杂芳基)或者 -(CH 2 ) m -(3至 6元 杂环烷基 ), 所述的烷基、 环烷基、 杂芳基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 羟基、 羧基、 氨基、 d— 4 烷基或者 d— 4 烷氧基的取代基所 取代, 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团;

n选自 0、 1或 2; m选自 0、 1、 2、 3或 4。

本发明优选方案,通式 (IV)所述的氧杂双环衍生物或其立体异构体、 合物、溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药, 其中:

X选自 -0-或 -S-;

R选自甲基、 乙基、 异丙基、 ^、0 - C HF 2 、 "-^Ν , 环丙基或吡啶基;

本发明优选方案, 本发明涉及化合物选自, 但不限于:

化合物编号 化学结构式 中文名称

化合物 1 (1 S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基

)苯基) -1-乙氧基 -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛 烷 -2,3,4-三醇

化合物 2 (1 S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基

)苯基) -1-甲氧基― 6 , 8 —二氧杂二环 [ 3 . 2 .1]辛 烷 -2,3,4-三醇

化合物 2-1 (lS,2S,3R,4R,5S)-5-(3-(4-乙氧基苄基)苯基

)-1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4- 三醇

化合物 3 (1 S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基

)苯基)小(2-羟基乙基) -6,8-二氧二环 [3.2.1] 辛烷 -2,3,4-三醇

化合物 4 (1 S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟 苄基)苯基 1-异丙基氧基 -6,8-二氧二环 [3.

2.1]辛烷 -2,3,4-三醇

化合物 (1 S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟 苄基)苯基) -1-乙氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1] 辛烷 -2,3,4-三醇

化合物 6 (1 S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟 苄基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1] 辛烷 -2,3,4-三醇

化合物 (lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧 基乙氧基;)苄基)苯基 )- 1 -甲氧基 -6,8-二氧二 环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 化合物 8 (lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧 基乙氧基;)苄基;)苯基 )- 1 -二氟甲氧基 -6,8-二 氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 化合物 9 (1 S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基

)苯基) -1-环丙基氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]

辛烷 -2,3,4-三醇

化合物 10 (1 S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄 基)苯基) - 2,3,4-三羟基 -6,8-二氧二环

[3.2.1]辛烷 -1-基;)氧基)乙腈 化合物 11 (1 S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基

)苯基) -1- (二氟甲氧基 )-6,8-二氧二环 [3.2.1]

辛烷 -2,3,4-三醇

化合物 12 (1 S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基

)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷-

2,3,4-三醇与 L-苯丙氨酸的 1 : 1络合物 化合物 13 (lS,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基) 苯基) -2,3-二羟基 -1-甲氧基 -6,8-二氧二环[

3.2.1]辛烷 -4-基 乙酸酯 化合物 13-1 (lS,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基) 苯基) -2,3-二羟基 -1-甲氧基 -6,8-二氧二环[

3.2.1]辛烷 -3-基 乙酸酯 化合物 13-2 (lS,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基) 苯基) -2,3-二羟基 -1-甲氧基 -6,8-二氧二环[

3.2.1]辛烷 -2-基 乙酸酯 化合物 14 (lS,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基) 苯基) -2,3-二羟基 -1-甲氧基 -6,8-二氧二环[

3.2.1]辛烷 -4-基碳酸乙酯

化合物 14-1 (lS,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基) 苯基) -2,3-二羟基 -1-甲氧基 -6,8-二氧二环[

3.2.1]辛烷 -3-基碳酸乙酉 I 化合物 14-2 (lS,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基) 苯基) -2,3-二羟基 -1-甲氧基 -6,8-二氧二环[

3.2.1]辛烷 -2-基碳酸乙酯

化合物 15 (lR,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基

)苯基) -1- (吡啶 -2-基巯基 )-6,8-二氧二环 [3. 2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 本发明还涉及一种通式 0V)所示的化合物或其立体异构体,其作为合成 通式 (I)氧杂双环 衍生物的中间体:

其中 R R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 6 、 R 7 、 W和环 G与通式 (I)化合物所述定义一致。

优选地, I 1 、 R 2 和 R 3 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、 d— 8 烷氧基、 -0-C(=0)-R 13 、 -0-C(=0)-0-R 13 、 -0-C(=0)-(CH 2 ) m -C 6 14 芳基、 -0-C(=0)-0-C 6 14 芳基、 -0-(CH 2 ) m -C 6 14 芳基、 -O-硅烷基或 -0-C 2 8 烯基, 其中所述的烷氧基、 芳基、 环烷基或烯基可任选进一步被 0至 5 个选自 F、 Cl、 Br、 I、 羟基、 d_ 8 烷基、 d_ 8 烷氧基、 C 3 _ 8 环烷基或 3至 8元杂环烷基的取 代基所取代;优选 I 1 、 R 2 和 R 3 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、羟基、 -0-CH 3 、 -0-CH 2 CH 3 、 -0-CH 2 F、 -O-CHF2、 -O-CF3、 -0-C(=0)-CH 3 、 -0-C(=0)-CH 2 CH 3 、 -0-C(=0)0-CH 3 、 -0-C(=0)0-CH 2 CH 3 、 -O-苄基、 -O-硅烷基、 -O-烯丙基或 -O-乙烯基, 进一步优选 H、 F、 -0-C(=0 CH 3 或羟基, 更优选羟基。

优选地, R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 d— 4 烷基、 d— 4 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 4 烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 4 炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6 元杂环烷基)、 -0-C 3 -6 环烷基、 -0-(3 至 6 元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 1 \ -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 或 -NR 1Q R U , 所述烷基、 烷氧基、 烯基、 炔基、 环 烷基或杂环烷基各自独立地任选进一步被 0至 4个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 =0、氨基、氰基、羟基、 d— 4烷基、 d— 4烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 2 — 4烯基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 2 — 4炔基 -R 12 、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基或 -(CH 2 ) m -(3至 6元杂环烷基)的取代基所取代; 优选 R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 各自独立地选 β Η、 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 甲基、 乙基、 甲氧基、 乙氧基、 氰 基、羟基、硝基、 乙炔基或丙炔基, 进一步优选 F、 Cl、 甲基、 乙基、 甲氧基、 -CHF 2 或 -CF 3 ; 所述的杂环烷基含有 1至 5个选自 N、 0或 3(=0) 11 的原子或基团; 进一步优选地, R 5 选自 F、 Cl、 甲基、 乙基、 甲氧基、 -CHF 2 或 -CF 3 , 进一步优选 Cl、 甲基、 乙基或甲氧基, 更进 一步优选 Cl。

优选地, G选自 6至 10元芳基或 5至 6元杂芳基, 优选苯环、 噻吩或噻唑; 其中所述 的苯环、噻吩、噻唑、芳基或杂芳基任选进一 步被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 羟基、 羧基、 d— 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3 至 6元杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -0-(CH 2 ) m -0-R 12 、 -(CH 2 ) m -C 6 . 10 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元桥环基)、 -0-C 3 - 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环烷基)、 -0-C 6 _ 1Q 芳基、 -0-(6至 10元杂芳基)、 -0-(5至 12元螺环 基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4至 12元桥环基)、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、-(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -0-C(=0)-0-R 13 、 -(CH 2 ) m -NHC(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=O)-NR 10 R n , -NR 1Q R U 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代, 优选 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 羟基、 d_ 6 烷基、 d_ 6 烷氧基、 -0-C 3 _ 6 环烷基或 -0-(3 至 6元杂环烷基)的取代基所取代, 进一步优选 F、 Cl、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 羟基、 d— 4 烷基、 CM烷氧基、 -0-C 3 5 环烷基或 -0-(3至 5元杂环烷基)的取代基所取代, 更优选 F、 d.4 烷氧基或 -O-P至 5元杂环烷基; I; 且所述烷基、 芳基、 螺环基、 桥环基、 并环基、 杂芳基、 烷氧基、环烷基或杂环烷基任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 羟基、 羧基、 6 烷基、 d— 6 烷氧基、 -(CH 2 ) m -C 3 6 环烷基、 -(CH 2 ) m -(3至 6元 杂环烷基)、 -(CH 2 ) m -C 6 _ 1() 芳基、 -(CH 2 ) m -(6至 10元杂芳基)、 -(CH 2 ) m -(5至 12元螺环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元并环基)、 -(CH 2 ) m -(4至 12元桥环基 )、 -0-C 3 6 环烷基、 -0-(3至 6元杂环 烷基)、 -0-C 6 _ 1() 芳基、 -0-(6至 10元杂芳基)、 -0-(5至 12元螺环基)、 -0-(4至 12元并环基)、 -0-(4 至 12 元桥环基)、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R 13 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-0-R 13 、 -NR 10 R n 或 -(CH 2 ) m -S(=0) n -R 9 的取代基所取代, 优选被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 氰基、 硝基、 羟基、 d— 4 烷基或 d— 4 烷氧基的取代基所取代, 进一步优选被 0至 3个 选自 F、 Cl、 羟基或 d— 4烷基; 以上所述的杂环烷基、 杂芳基、 螺环基、 桥环基、 并环基可 含有 0至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的原子或基团;

R 9 选自 H、 d— 4 烷基、 C 3 6 环烷基或 3至 6元杂环烷基, 优选 11或^— 4 烷基, 进一步优 选 11或 — 2 烷基;

R 1Q 和 R 11 各自独立选自 H、 d— 4 烷基、 氨基、 羟基、 C 3 6 环烷基、 3至 6元杂环烷基或 CM烷氧基, 优选优选11、 d— 4 烷基、氨基、羟基或 d— 4 烷氧基, 进一步优选 11或^— 2 烷基; n选自 0、 1或 2, 优选 0或 1, 进一步优选 0;

m选自 0、 1或 2, 优选 0或 1, 进一步优选 0。

本发明优选方案, 一种通式 (IV)所示的化合物或其立体异构体, 其中 R R 2 和 R 3 各自 独立地选自 H、 羟基、 -0-CH 3 、 -0-CH 2 CH 3 、 -0-CHF 2 、 -0-CF 3 、 -0-CH 2 F、 F、 Cl、 Br、 I、 -0-C(=0)-甲基、 -0-C(=0)-乙基、 -O-烯丙基或 -O-乙烯基, 优选 H、 F、 -0-C(=0)-CH 3 或羟 基, 进一步优选 OH。

R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 氨基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、 乙烯基、 丙烯基、烯丙基、 2-丁烯基、 乙炔基、 丙炔基、 炔丙基、 2-丁炔 -1-基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 环丙基、 -0-环丙基、 -0-环丁基、 -0-环戊基、 -0-环己基、 -0-氧杂环丙基、 -0-氧杂环丁基、 -0-氧杂环戊基、 -0-氧杂环己基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基、 氧 杂环戊基或氧杂环己基, 优选 H、 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 乙烯基、 丙烯基、 烯丙基、 2-丁烯 -1-基、 乙炔基、 丙 炔基、 炔丙基、 2-丁炔 -1-基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基或丁氧基, 进一步优 选11、 F、 Cl、 甲基、 乙基、 甲基、 乙基; 当以上所述基团被取代时, 各自独立地任选进一 步被 0至 3选自 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 甲基、 乙基、 乙烯基、 丙 烯基、 烯丙基、 乙炔基、 丙炔基、 炔丙基、 甲氧基、 乙氧基、 环丙基、 环丁基、 氧杂环丙 基、 氧杂环丁基, 优选 F、 Cl、 Br、 I、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代, 优选 F、 Cl、 甲基或乙基;

G选自苯基, 任选进一步被 0至 5个选自 F、 Cl、 Br、氰基、羟基、 氨基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 己基、 乙 烯基、 丙烯基、 烯丙基、 2-丁烯 -1-基、 乙炔基、 丙炔基、 炔丙基、 2-丁炔 -1-基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 叔丁氧基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 -0-环丙基、 -0-环丁基、 -0-环戊基、 -0-环己基、 。〜。、、 -0-氧杂环丙基、 -0-氧杂环 丁基、 -0-氧杂环戊基、 -0-氧杂环己基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基、 氧杂环戊基、 氧杂环己 基、 氮杂环丙基、 氮杂环丁基、 氮杂环戊基、 氮杂环己基、 -C(=0)-CH 3 、 -C(=0)-CH 2 CH 3 、 -C(=0)-OCH 3 、 -C(=0)-OCH 2 CH 3 、 苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 咪 唑基、 吡唑基、

的取代基所取代, 优选被 0至 3个选择 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异 丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁 氧基、 叔丁氧基、 环丙基、 环丁基、 -0-环丙基、 -0-环丁基、 -0-环戊基、 -0-氧杂环丙基、

-0-氧杂环了《、 、 、。〜。、、 ·0·氧杂环腿、 氧杂环腿、 氧杂环了《、 氧杂环戊基、 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、

丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 环丙 基、 环丁基、 -0-环丙基、 -0-环丁基、 -0-环戊基、 -0-氧杂环丙基、 -0-氧杂环丁基、 -0-氧 杂环戊基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基、 氧杂环戊基、 呋喃基、 噻吩基或吡咯基, 进一步优 选 F、 Cl、 、 。〜。、、 甲氧基、 乙氧基、 环丙基、 -0-氧杂环丁基或 -0-氧杂环戊基; 当上述基团被取代时, 任选进一步被 0至 4个1^、 Cl、 Br、 I、 甲基、 乙基、 正丙基、 氰基、 异丙基、 环丙基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代, 优选被 0至 2个1^、 Cl、 甲基或乙基的 取代基所取代。

本发明优选方案, 一种通式 (IV)所示的化合物或其立体异构体, 其中:

R R 2 和 R 3 各自独立地选自 H、羟基、 -0-CH 3 、 -0-CH 2 CH 3 、 -0-CHF 2 、 -0-CF 3 、 -0-CH 2 F、 F、 Cl、 Br、 I、 -0-C(=0)-CH 3 、 -0-C(=0)-CH 2 CH 3 、 -0-C(=0)0-CH 3 、 -0-C(=0)0-CH 2 CH 3

-o-烯丙基或 -o-乙烯基;

R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 各自独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、 乙烯基、 丙烯基、烯丙基、 2-丁烯基、 乙炔基、 丙炔基、 炔丙基、 2-丁炔 -1-基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基或正丁氧基, 当被 取代时, 各自独立地任选被 0至 3个选自 F、 Cl、 Br、 -CH 2 F、 -CHF 2 、 -CF 3 、 羟基、 甲基、 乙基、 甲氧基或乙氧基的取代基所取代;

环 G选自苯基, 任选进一步被 0至 3个选择 F、 Cl、 Br、 氰基、 羟基、 甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 环丙基、 环丁基、 -0-环丙基、 -0-环丁基、 -0-环戊基、 -0-氧杂环丙基、 -0-氧

-0-氧杂环戊基、 氧杂环丙基、 氧杂环丁基、 氧杂环戊基、 呋喃基、 噻吩基、 吡

。或 当被取代时, 任意进一步被 0至 4 个 F、 Cl、 Br、 I、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 氰基、 甲氧基或乙氧基的取代 基所取代。

本发明还涉及一种制备通式①所述氧杂双环衍 生物的方法, 该方法包括:

V卜 a Vl-b

通式 (VI-a)化合物在强碱条件下发生消除反应, 得到通式 (VI-b)化合物;

其中优选在氮气氛下, 极性非质子性溶剂中, 在适宜的温度下, 化合物 (VI-a)在强碱条 件下发生消除反应, 得到化合物 (VI-b);

所述极性非质子性溶剂可选自, 但不限于: 1,4-二氧六环、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺 /正己烷混合溶剂 (V/V = 1 :5-5: 1);

其中强碱可选自 (但不限于; I: 1,8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳 -7-烯 (简称 DBU)、 氢化钠、 氢化钙、 氨基钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂、 氢化铝锂、 叔丁基 锂、 叔丁基钾、 叔丁醇钾、 二异丙基氨基锂或氢氧化钡;

其中优选条件为: 氮气氛下, 以 Ν,Ν-二甲基甲酰胺为溶剂, 30~40'C下化合物 (VI-a)在 氢化钠为碱的条 2~8小时;

Vl-b Vl-c

通式 (VI-b)化合物发生环氧化反应, 得到通式 (VI-c)化合物;

其中优选在氮气氛下, 极性非质子性溶剂中, 在适宜的温度下, 化合物 (VI-b)在氧化剂 条件下发生环氧化反应, 得到化合物 (VI-c);

其中极性非质子性溶剂可选自, 但不限于: 二氯甲烷、 氯仿或 1,2-二氯乙烷; 其中氧化剂可选自 (但不限于; I: 四氧化锇、 锇酸钾、 双氧水、 氧气、 过氧叔丁醇、 过氧 单硫酸钾、 过氧丙酮、 三氟过氧丙酮或间氯过氧苯甲酸;

优选条件为: 以二氯甲烷为溶剂, 10~35'C下化合物 (VI-b)在以间氯过氧苯甲酸为氧化 剂的条件下发生环氧化反应, 搅拌反应 2~8小时;

其中还优选在氮气气氛下, 以二氯甲烷为溶剂, 10~35'C下化合物 (VI-b)在以间氯过氧 苯甲酸为氧化剂 2~8小时;

通式 (VI-c)化合物在酸性条件下发生开环反应, 得到通式 (VI-d)化合物;

其中优选非质子性溶剂 /水的混合溶剂中, 在适宜的温度下, 化合物 (VI-c)在酸性条件下 发生开环反应, 得到化合物 (VI-d) ;

其中更优选在氮气氛下,非质子性溶剂 /水的混合溶剂中,在适宜的温度下,化合物 (VI-c) 在酸性条件下发生开环反应, 得到化合物 (VI-d) ;

其中非质子性溶剂 /水的混合溶剂可选, 自但不限于: 四氢呋喃/水^/¥ = 1 : 5〜5: 1;)、 1,4- 二氧六环 /水 (V/V = 1:5〜5: 1)或者丙酮 /水 (V/V = 1 :5〜5: 1);

其中酸可选自 (但不限于): 三氟乙酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸、 对甲苯磺酸 吡啶盐、 盐酸、 硫酸或者醋酸;

优选条件为: 以四氢呋喃 /水 (V/V = 4: 1) 混合溶剂为反应溶剂, 以三氟乙酸为酸, 10~40°C下化合物 (VI-c)发生开环反应, 搅拌反应 10~20小时; 进一步优选条件为: 氮气氛下, 以四氢呋喃 /水(V/V = 4:1)混合溶剂为反应溶剂, 以 三氟乙酸为酸, 10~40°C (; VI-c)发生开环反应, 搅拌反应 10~20小时;

通式 (VI-d)化合物在强碱下发生关环反应, 得到通式 (Vl-e)化合物;

其中优选质子性溶剂中, 在适宜的温度下, 化合物 (VI-d)在强碱下发生关环反应, 得到 化合物 (VI-e);

其中更优选氮气氛下, 质子性溶剂中, 在适宜的温度下, 化合物 (VI-d)在强碱下发生关 环反应, 得到化合物 (VI-e);

其中质子性溶剂选自, 但不限于: 甲醇、 乙醇、 叔丁醇或异丙醇;

其中强碱选自, 但不限于: DBU、 氢化钠、 氢化钙、 氨基钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 氢氧 化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂、 氢化铝锂、 叔丁基锂、 叔丁基钾、 叔丁醇钾、 二异丙基氨基 锂或者氢氧化钡;

优选条件为: 以甲醇为溶剂, 甲醇钠作碱, 10~35°C下化合物 CVI-d)搅拌反应 1~5小时; 进一步优选条件为: 氮气氛下, 以甲醇为溶剂, 甲醇钠作碱, 10~35'C下化合物 (VI-d) 搅拌反应 1~5小时;

通式 (VI-e)化合物在强碱下亲电取代反应, 得到通式 (VI)化合物;

其中优选极性非质子性溶剂中, 在适宜的温度下, 化合物 (VI-e)在强碱下发生亲电取代 反应, 得到化合物 CVI);

其中更优选氮气氛下, 极性非质子性溶剂中, 在适宜的温度下, 化合物 (VI-e)在强碱下 发生亲电取代反应, 得到化合物 (VI);

其中极性非质子性溶剂可选自, 但不限于: 1,4-二氧六环、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺或 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺 /正己烷混合溶剂 (V/V = 1:5-5:1);

其中强碱可选自, 但不限于: 1,8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳 -7-烯 (简称 DBU)、 氢化钠、 氢化钙、 氨基钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂、 氢化铝锂、 叔丁基 锂、 叔丁基钾、 叔丁醇钾、 二异丙基氨基锂或者氢氧化钡; 优选条件为: 以 Ν,Ν-二甲基甲酰胺为溶剂, 10~35°C下化合物 (; VI-e)搅拌反应 1~6小时; 进一步优选条件为: 氮气氛下, 以 Ν,Ν-二甲基甲酰胺为溶剂, 10~35'C下化合物 (VI-e) 搅拌反应 1~

通式 (VI)化合物脱去保护基 P, 得到化合物 (I);

其中优选在质子或非质子性溶剂中, 在适宜的温度和催化剂下, 化合物 (VI)脱除保护基 P, 得到化合物 (I);

其中质子或非质子性溶剂可选自, 但不限于: 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 甲酸、 冰醋酸、 四氢呋喃或乙腈;

其中催化剂可选用: 钯 /炭、氢氧化钯 /炭、 甲酸铵和钯 /炭、三氯化硼、三氟乙酸、盐酸、 硫酸、 磷酸、 氢氧化锂、 碳酸钾-甲醇、 甲醇-甲醇钠、 氯化钯、 四正丁基氟化铵、 氟化氢- 吡啶或氟化氢-三乙胺;

优选条件为: 以甲醇为溶剂, 10%钯 /炭作催化剂, 在氢气存在下, 室温常压反应 1~10 小时;

其中:

R 1 , R 2 和 R 3 选自羟基、 -0-C(=0)-CH 3 、 -0-C(=0)-CH 2 CH 或者 -0-C(=0)0-CH 3 、 -0-C(=0)0-CH 2 CH 3 ;

X为 0;

W、 R、 G、 R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 定义如通式 (I)或 (II)中所述;

'为 F、 Cl、 Br或 I;

P为羟基保护基, P优选自 d— 4烷基、 -C^C -d— 6 烷基、 苄基、 对甲氧基苄基、 苯甲酰 基、 烯丙基、 三甲基硅基、 三乙基硅基、 叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基, 进一步 优选苄基、 乙酰基或烯丙基;

Y选自 H、 d_ 4 烷基、三氟甲磺酸基、 甲磺酰基、对甲苯磺酰基或乙酰基, 优选 H、 d_ 4 烷基、 甲磺酰基或乙酰基, 进一步优选甲基。

本发明前面任意通式所示的化合物或其立体异 构体或其药学上可接受的盐, 其中所述 的盐包括, 但不限于钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 钡盐、 铵盐、 三甲胺盐、 三乙胺盐、 吡啶 盐、 甲基吡啶盐、 2,6-二甲基吡啶盐、 乙醇胺盐、 二乙醇胺盐、 三乙醇胺盐、 环己胺盐、 二 环己基铵盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 磷酸盐、 甲酸盐、 三氟乙酸盐、 乙酸 盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 柠檬酸盐、 琥珀酸盐、 扁桃酸盐、 富马酸盐、 丙二酸盐、 苹果 酸盐、 2-羟基丙酸盐、 草酸盐、 羟乙酸盐、 水杨酸盐、 葡萄糖醛酸盐、 半乳糖醛酸盐、 枸橼 酸盐、 门冬氨酸盐、 谷氨酸盐、 苯甲酸盐、 肉桂酸盐、 对甲苯磺酸盐、 苯磺酸盐、 甲磺酸 盐、 乙磺酸盐、 三氟甲磺酸盐或它们的组合, 优选钠盐、 钾盐、 铵盐、 三乙胺盐、 乙醇胺 盐、 二乙醇胺盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 磷酸盐、 三氟乙酸盐、 乙酸盐、 马来酸盐、 天冬氨酸盐、 谷氨酸盐、 苹果酸盐或它们的组合。

本发明前面任意通式所述的化合物或其药学上 可接受的共晶体, 其中所述的共晶体是 所述化合物与氨基酸、 有机酸、 水、 和 /或其他溶剂形成的共晶体, 其中氨基酸选自 L-赖氨 酸、 L-色氨酸、 L-苯丙氨酸、 L-苏氨酸、 L-异亮氨酸、 L-亮氨酸、 L-缬氨酸、 L-精氨酸、 L- 组氨酸、 L-丙氨酸、 L-天冬氨酸、 L-天冬酰胺、 L-半胱氨酸、 L-谷氨酰胺、 L-谷氨酸、 L- 甲硫氨酸、 L-脯氨酸、 L-丝氨酸、 L-酪氨酸、 L-甘氨酸、 L-焦谷氨酸、 D-赖氨酸、 D-色氨酸、 D-苯丙氨酸、 D-苏氨酸、 D-异亮氨酸、 D-亮氨酸、 D-缬氨酸、 D-精氨酸、 D-组氨酸、 D-丙 氨酸、 D-天冬氨酸、 D-天冬酰胺、 D-半胱氨酸、 D-谷氨酰胺、 D-谷氨酸、 D-甲硫氨酸、 D- 脯氨酸、 D-丝氨酸、 D-酪氨酸、 D-甘氨酸或 D-焦谷氨酸, 氨基酸优选 L-苯丙氨酸、 L-脯氨 酸或 L-焦谷氨酸, 溶剂优选 1,2-乙二醇、 1,2-丙二醇或 1-甲基 -1,2-乙二醇。

本发明涉及一种药物组合物, 所述的组合物包括有效剂量的通式 ω所述的氧杂双环衍 生物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学上可接受的盐、 共晶体或前药和 /或一种或 多种其他治疗剂及药学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂。

本发明优选所述的其他治疗剂包括:

(a) SGLT-2抑制剂或药学上可接受的盐; 和 /或

(b) DPP-IV抑制剂或药学上可接受的盐; 和 /或

(c)双胍类、 噻唑烷二酮类、 磺酰脲类、 列奈类、 (X-葡萄糖苷酶抑制剂或胰高血糖素样 肽 -1类似物, 或其药学上可接受的盐或前药;

其中优选所述的 SGLT-2抑制剂选自达格列净 (Dapagliflozin)、坎格列净 (Canagliflozin)、 阿格列净 (Atigliflozin)、 恩帕列净(Empagliflozin)、 依帕列净(Ipragliflozin)、 托伏列净 (Tofogliflozin), 卢斯列净 (Luseogliflozin)、 瑞格列净 (Remogliflozin)、 舍格列净 (Sergliflozin) 或依托列净 (Ertugliflozin);

其中优选所述的 DPP-IV抑制剂选自利拉列汀 (Linagliptin)、 西他列汀 (Sitagliptin)、维格 列汀 (Vildagliptin)、 阿格列汀 (Alogliptin)、沙格列汀 (Saxagliptin)、地那列汀 (Denagliptin)、卡 格列汀(Carmegliptin)、 MK-3102 ( Omarigliptin ) 、 美格列汀(Melogliptin)、 MK-3102 ( Omarigliptin) 、 度格列汀 (Dutogliptin)、 替格列汀 (Teneligliptin)、 吉格列汀 (Gemigliptin) 或曲格列汀 (Trelagliptin);

其中优选所述的治疗剂双胍类治疗剂选自二甲 双胍或苯乙双胍, 噻唑烷二酮类治疗剂 选自环格列酮 (Ciglitazone)、 吡咯列酮 (Pioglitazone)、 罗格列酮 (Rosiglitazone)、 曲格列酮 (Troglitazone), 发格列酮 (Farglitazar)或达格列酮 (Darglitazoan), 磺酰脲类治疗剂选自格列美 脲(Glimepiride)、 甲苯磺丁脲(Tolglybutamide)、 格列波脲(Glibomuride)、 格列本脲 (Glibenclamide),格列喹酮 (Gliquidone)、格列吡嗪 (Glipizide)或格列齐特 (Gliclazipe), 列奈类 治疗剂选自那格列奈 (Nateglinide)、瑞格列奈 (Repaglinide)或米格列奈 (Mitiglinide), α-葡萄糖 苷酶抑制剂选自阿卡波糖 (Acarbose)、 伏格列波糖 (Voglibose)或米格列醇 (Miglitol), 胰高血 糖素样肽 -1类似物选自艾塞那肽 (Exenatide)或利拉鲁肽 (Limgl U tide;»。

本发明所述药物组合物可以制成固体口服制剂 、 液体口服制剂、 注射剂等剂型。 口服 直接包括片剂、 分散片、 糖衣剂、 颗粒剂、 干粉剂、 胶囊剂和溶液剂, 注射剂包括小针、 大输液和冻干粉针等。

进一步, 本发明涉及通式 (I)所述的化合物或其立体异构体、 水合物、 溶剂化物、 药学 上可接受的盐、 共晶体或其前药作为钠依赖性葡糖转运蛋白抑 制剂的用途;

其中钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂的用途选自 代谢性疾病;

所述的代谢性疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三脂血症、 X综合症、 糖尿病并发症、 动脉粥样硬化或高血压;

其中糖尿病优选 II型糖尿病。

除非有相反的陈述, 在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述 含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、 氢、 氧、 硫、 氮或卤素均包括它们的同位素, 及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、 氢、 氧、 硫、 氮或卤素任选进一步被一个或多 个它们对应的同位素所替代,其中碳的同位素 包括 12 C、 13 C和 14 C,氢的同位素包括氕(H)、 氘 (D, 又称为重氢 )、 氚 (Τ, 又称为超重氢 ), 氧的同位素包括 16 0、 17 0和 18 0, 硫的同位 素包括 32 S、 33 S、 34 S和 36 S, 氮的同位素包括 14 N和 15 N, 氟的同位素 19 F, 氯的同位素包括 35 C1和 37 C1, 溴的同位素包括 79 Br和 81 Br。

"烷基 "是指直链和支链的饱和脂肪族烃基团, 主链包括 1至 20个碳原子, 优选为 1至 12个碳原子, 进一步优选为 1至 8个碳原子, 更优选为 1至 6个碳原子, 再进一步优选 1 至 4个碳原子的直链与支链基团, 最优选 1至 2个碳原子。 烷基的实例包括但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 2-戊基、 3-戊基、 2- 甲基 -2-丁基、 3-甲基 -2-丁基、 3-甲基 -1-丁基、 2-甲基 -1-丁基、 正己基、 2-己基、 3-己基、 2- 甲基 -2-戊基、 3-甲基 -2-戊基、 4-甲基 -2-戊基、 3-甲基 -3-戊基、 2-甲基 -3-戊基、 2,3-二甲基 -2- 丁基、 3,3-二甲基 -2-丁基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己基、 5-甲基己基、 2,2-二甲基戊基、 2,3-二甲基戊基、 2,4-二甲基戊基、 3,3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基 戊基、 正辛基、 2,2-二甲基己基、 2,3-二甲基己基、 2,4-二甲基己基、 2,5-二甲基己基、 3,3- 二甲基己基、 4,4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基和正癸基等。 烷基可以是取代的或未取代 的, 当被取代时, 取代基可以在任何可使用的连接点上被取代, 取代基优选为 1至 5个选 自 F、 Cl、 Br、 I、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 卤代烷基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基烷基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -0-(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-NR b R c 、 -(CH 2 ) m S(=0) n R a 、 -(CH 2 ) m -烯基 -R a 、 OR d 或 -(CH 2 ) m -炔基 -R a (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基 硫基、 硫代羰基、 硅烷基或 -NR b R 其中 R b 与 R e 独立选自包括 H、 羟基、 氨基、 羰基、 烷 基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基, 作为选择, R b 与 R e 可形成五或六元环烷基或杂环烷基。 R a 与 R d 各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧 基、 环烷基、 杂环烷基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基、 并环基。

"亚烷基"是指上述烷基去除两个氢原子衍生的 链或支链烷烃, 包括 -(CH 2 ) V -( V 为 1至

18的整数), 亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、 亚乙基和亚丙基等。 亚烷基可以是取代的 或未取代的, 当被取代时, 取代基优选为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 烷基、 环烷基、 烷 氧基、 卤代烷基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环 基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、 =0、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R\ -0-(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-NR b R c 、 -(CH 2 ) m S(=0) n R a 、 -(CH 2 ) m -烯基 -R a 、 OR d 或 -(CH 2 ) m -炔基 -R a (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅烷基或 -NR b R e , 其中 R b 与 R e 独立选自包括 H、 羟基、 氨基、 羰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基, 作为选择, R b 与 R e 可形成五或六元环烷基或杂环基。 R a 与 R d 各自独立选自芳基、 杂芳基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。

"烷氧基"是指 -0-烷基, 其中烷基如本文上述定义。 烷氧基可以是取代的或未取代的, 烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基和正己氧基等 。当被取代时,取代基优选为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 卤代烷基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基烷基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -0-(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-NR b R c 、 -(CH 2 ) m S(=0) n R a 、 -(CH 2 ) m -烯基 -R a 、 0R d 或 -(CH 2 ) m -炔基 -R a (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基 硫基、 硫代羰基、 硅烷基或 -NR b R 其中 R b 与 R e 独立选自包括 H、 羟基、 氨基、 羰基、 烷 基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基, 作为选择, R b 与 R e 可形成五或六元环烷基或杂环基 R a 与 R d 各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧 基、环 烷基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。

"烷氧基烷基 "指与烷氧基相连的烷基。烷氧基烷基可以是 代的或未取代的,其非限制 性实施例包括, 甲氧基甲基、 甲氧基乙基、 乙氧基甲基、 乙氧基乙基、 丙氧基甲基、 丙氧 基乙基、 2-丙氧基甲基、 丁氧基丙基、 叔丁氧基乙基、 戊氧基乙基、 己氧基乙基、 环丙氧基 甲基、 环丙氧基乙基、 环丙氧基丙基和环己氧基甲基; 当被取代时, 取代基优选为 1 至 5 个选自 F、 Cl、 Br、 I、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 卤代烷基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨 基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基烷基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -0-(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-NR b R c , -(CH 2 ) m S(=0) n R a 、 -(CH 2 ) m -烯基 -R a 、 OR d 或 -(CH 2 ) m -炔基 -R a (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基 硫基、 硫代羰基、 硅烷基或 -NR b R 其中 R b 与 R e 独立选自包括 H、 羟基、 氨基、 羰基、 烷 基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基, 作为选择, R b 与 R e 可形成五或六元环烷基或杂环基。 R a 与 R d 各自独立选自芳基、 杂芳基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。

"烯基 "是指至少含一个碳 -碳双键组成的如本文上述定义的烷基,优选 有 2至 20个碳 原子, 进一步优选 2至 12个碳原子, 更优选在主链上有 2至 8个碳原子, 烯基可以是取代 的或未取代的。 非限制性实施例包括乙烯基、 烯丙基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-丁烯基、 2- 丁烯基、 3-丁烯基、 1-戊烯基、 2-戊烯基、 3-戊烯基、 4-戊烯基、 1-甲基 -1-丁烯基、 2-甲基 -1- 丁烯基、 2-甲基 -3-丁烯基、 1-己烯基、 2-己烯基、 3-己烯基、 4-己烯基、 5-己烯基、 1-甲基 -1- 戊烯基、 2-甲基 -1-戊烯基、 1-庚烯基、 2-庚烯基、 3-庚烯基、 4-庚烯基、 1-辛烯基、 3-辛烯 基、 1-壬烯基、 3-壬烯基、 1-癸烯基、 4-癸烯基、 1,3-丁二烯、 1,3-戊二烯、 1,4-戊二烯、 1,4- 己二烯、 3-十一烯基、 4-十二烯基和 4,8,12-十四碳三烯基等。 当被取代时, 取代基为 1至 5 个选自 F、 Cl、 Br、 I、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 卤代烷基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨 基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基烷基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -0-(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-NR b R c , -(CH 2 ) m S(=0) n R a 、 -(CH 2 ) m -烯基 -R a 、 OR d 或 -(CH 2 ) m -炔基 -R a (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基 硫基、 硫代羰基、 硅烷基或 -NR b R 其中 R b 与 R e 独立选自包括 H、 羟基、 氨基、 羰基、 烷 基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基, 作为选择, R b 与 R e 可形成五或六元环烷基或杂环基。 R a 与 R d 各自独立选自芳基、 杂芳基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。 "炔基"是指包含至少一个碳 -碳三键组成的如本文上述定义的烷基,优选 有 2至 20个 碳原子, 进一步优选 2至 8个碳原子, 更优选在主链上有 2至 4个碳原子的炔基。 炔基可 以是取代的或未取代的。 非限制性实施例包括乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基、 丁炔基、 2-丁 炔基、 3-丁炔基、 1-甲基 -2-丙炔基、 4-戊炔基、 3-戊炔基、 1-甲基 -2-丁炔基、 2-己炔基、 3- 己炔基、 2-庚炔基、 3-庚炔基、 4-庚炔基、 3-辛炔基、 3-壬炔基、 4-癸炔基、 3-十一炔基和 4-十二炔基等; 当被取代时, 取代基优选为一个或多个以下基团, 独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 卤代烷基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基烷基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧 酸酯、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -0-(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-NR b R c 、 -(CH 2 ) m S(=0) n R a 、 -(CH 2 ) m -烯基 -R a 、 OR d 或 -(CH 2 ) m -炔基 -R a (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅烷基或 -NR b R e , 其中 R b 与 R e 独立选自包括 H、 羟基、 氨基、 羰基、 烷基、 烷氧基、 环烷 基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基, 作为选择, R b 与 R e 可形成五或六元 环烷基或杂环基。 R a 与 R d 各自独立选自芳基、 杂芳基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。

"氨基 "是指 -NH 2 , 可以是取代的或未取代的, 当被取代时, 取代基优选为 1至 3个以 下基团, 独立地选自烷基、 环烷基、 卤代烷基、 硫醇、 羟基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基烷基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧 酸酯、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -0-(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-NR b R c 、 -(CH 2 ) m S(=0) n R a 、 -(CH 2 ) m -烯基 -R a 、 OR d 或 -(CH 2 ) m -炔基 -R a (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅烷基或 -NR b R e , 其中 R b 与 R e 独立选自包括 H、 羟基、 氨基、 羰基、 烷基、 烷氧基、 环烷 基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基, 作为选择, R b 与 R e 可形成五或六元 环烷基或杂环基。 R a 与 R d 各自独立选自芳基、 杂芳基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。

"烷硫基"是指 -S-烷基或 -S- (未被取代环烷基 ), 非限制性实施例包括甲硫基、 乙硫基、 丙硫基和丁硫基等。

"酰基 "或"羰基"是指 -C(=0)-R a 基团, 其中 R a 如上文定义。

"酸"是指 -C(=0)-H。

"=0"是指 =0。

"硫代 "是指 =S。

"卤素 "是指氟、 氯、 溴、 碘。

"羟基 "是指 -OH。

"氰基 "是指 -C≡N。 "异氰基"是指 -N≡C。

"硝基 "是指 -N0 2

"羧酸 "是指 -C(=0)-OH。

"羧酸酯"是指 -C(=0)-0-R d , R d 选自烷基、 环烷基或杂环基。

"卤代烷基"是指卤素取代的如本文上述定义的 基,非限制性实施例包括一氟甲基、二 氟甲基、 三氟甲基、 一溴甲基、 二溴甲基、 三溴甲基、 1-氟乙基 -2-基、 2-氟乙基 -2-基、 1,1- 二氟乙基 -2-基、 1,2-二氟乙基 -2-基、 1,1,1-氟乙基 -2-基、 1-溴乙基 -2-基、 2-溴乙基 -2-基和 1,1,1- 三溴乙基 -2-基等。

"巯基 "是指 -SH。

"硫醇 "是指烷基中的一个或多个氢原子被巯基取代 烃, 非限制性实施例包括甲硫醇、 乙硫醇、 1,2-二硫醇。

"硫酰基"或"硫代羰基"是指 -C(=S)-R a 基团, 其中 R a 如上文定义。

"羟烷基"是指烷基被一个或多个羟基取代, 优选为被 1、 2或 3个羟基取代, 烷基优选 为低级烷基。 非限制性实施例包括羟甲基、 2-羟乙基、 1-羟乙基、 1,2-二羟基丙基、 1,3-二羟 基丙基和 2,3-二羟基丙基等。

"环烷基"是指饱和或不饱和的单环环烃基, 可以是取代的或未取代的, 环碳原子包括 3 至 20个碳原子, 优选 3至 10个碳原子, 进一步优选 3至 8个碳原子, 非限制性实施例包 括环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 环丙烯基、 环丁烯基、 环戊烯基、 环己烯基、 环庚烯基、 1,5-环辛二烯基、 1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。 当被取代时, 取 代基为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 卤代烷基、 硫醇、 羟基、 硝 基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟 基烷基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -0-(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-NR b R c 、 -(CH 2 ) m S(=0) n R a 、 -(CH 2 ) m -烯基 -R a 、 OR d 或 -(CH 2 ) m -炔基 -R a (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅烷基或 -NR b R e , 其中 R b 与 R e 独立选自包括 H、 羟基、 氨基、 羰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺 酰基, 作为选择, R b 与 R e 可形成五或六元环烷基或杂环基。 R a 与 R d 各自独立选自芳基、 杂芳基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。

"杂环烷基"或"杂环基"是指取代的或未取代的 和或不饱和的至少含有 1 至 5个选自 N、 0、 S、 S(=0)或 S(=0) 2 杂原子或基团的非芳香环系统, 非芳香环系统包含 3至 20个环 原子, 优选 3至 10个环原子, 更优选 3至 8个环原子。 杂环基环中选择性取代的 N、 S可 被氧化成各种氧化态。 非限制性实施例包括氧杂环丙烷基、 氧杂环丁基、 氧杂环戊基、 氧 杂环己基、 氧杂环己基、 氧杂环辛基、 氮杂环丙烷基、 氮杂环丁基、 氮杂环戊基、 氮杂环 己基、 氮杂环丙烯基、 1,3二氧环戊基、 1,4-二氧环戊基、 1,3-二氧环戊基、 1,3-二氧环己基、 1,3-二硫环己基、 氮杂环庚烯基、 吗啉基、 哌嗪基、 吡啶基、 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 吡 喃基、 N-烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 咪唑基、 哌啶基、 硫代吗啉基、 二氢吡 喃、 噻二唑基、 噁唑基、 噁二唑基、 吡唑基、 1 ,4-二氧杂环己二烯基、 2H-1,2-噁嗪基、 2,5-

等。 当被取代时, 取代基为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 卤代烷 基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基烷基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -0-(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-NR b R c 、 -(CH 2 ) m S(=0) n R a 、 -(CH 2 ) m -烯基 -R a 、 OR d 或 -(CH 2 ) m -炔基 -R a (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅烷基或 -NR b R e , 其中

R b 与 R e 独立选自包括 H、 羟基、 氨基、 羰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基, 作为选择, R b 与 R e 可形成五或六元环烷基或杂环基。 R a 与 R d 各自独立选自芳基、 杂芳基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。

"螺环"是指取代的或未取代的单环之间共用一 碳原子 (称螺原子;)的 5至 20元多环基 团, 其可以包含 0至 5个双键, 且可以含有 0至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 的杂原子。 优选 一步优选为 6 至 12 元, 更有选 6 至 10元, 其非限定性实例包括

- χ 。 >ο >θ— ο ¾ -OCo j i

ύο - >ο ioo γ οο O

。 当被取代时, 取代基为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 卤代烷基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环 基、并环基、羟基烷基、 =0、羰基、醛、羧酸、羧酸酯、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R\ -0-(CH 2 ) m -C(=0)-R\

-(CH 2 ) m -C(=0)-NR b R c 、 -(CH 2 ) m S(=0) n R a 、 -(CH 2 ) m -烯基 -R a 、 OR d 或 -(CH 2 ) m -炔基 -R a (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅烷基或 -NR b R e , 其中 R b 与 R e 独立选自包括 H、 羟基、 氨基、 羰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 磺酰基、 三氟甲磺 酰基, 作为选择, R b 与 R e 可形成五或六元环烷基或杂环基。 R a 与 R d 各自独立选自芳基、 杂芳基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。

"并环 "是指系统中的每个环与体系中的其他环共享 邻的一对碳原子的多环基团,其中 一个或多个环可以含有 0个或多个双键, 且可以是取代的或未取代, 并环体系中的各个环 可以含 0至 5个选自 N、 3(=0) 11 或0的杂原子。 优选为 5至 20元, 进一步优选为 5至 14

12 元, 再进一步 5 至 10 元。 非限定性实例包括

卤代烷基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥 环基、 螺环基、 并环基、 羟基烷基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -0-(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-NR b R c 、 -(CH 2 ) m S(=0) n R a 、 -(CH 2 ) m -烯基 -R a 、 OR d 或 -(CH 2 ) m -炔基 -R a (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅烷基或 -NR b R e , 其中 R b 与 R e 独立选自包括 H、 羟基、 氨基、 羰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基, 作为选择, R b 与 R e 可形成五或六元环烷基或杂环基。 R a 与 R d 各自独立选自芳基、 杂芳基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。

"桥环"是指任意两个不直接连接的碳原子的多 基团,可以含有 0个或多个双键,且可 以是取代的或未取代的, 并环体系中的任意环可以含 0至 5个选自 N、 3(=(¾ 1 或0杂原子 或基团 (其中 n为 1、 1、 2)。 环原子包含 5至 20个原子, 优选为 5至 14个原子, 进一步优 5至 12个, 在进一步 5至 10个。 非限定性实例包括

和金刚烷。 当被取代时, 取代基为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 卤代烷基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥 环基、 螺环基、 并环基、 羟基烷基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -0-(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-NR b R c 、 -(CH 2 ) m S(=0) n R a 、 -(CH 2 ) m -烯基 -R a 、 OR d 或 -(CH 2 ) m -炔基 -R a (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅烷基或 -NR b R e , 其中

R b 与 R e 独立选自包括 H、 羟基、 氨基、 羰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基, 作为选择, R b 与 R e 可形成五或六元环烷基或杂环基。 R a 与 R d 各自独立选自芳基、 杂芳基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基或并环基。

"苄基 "是指 -CH 2 -苯基, 所述苯基为取代的或未取代的, 其非限制性实施例包括 -CH 2 - 苯基、 -CH 2 -对甲基苯基等。

"芳基 "是指取代的或未取代的 6至 14元环状芳香基团,包括单环芳香基和稠环芳 基。 优选 6至 14元芳香环, 进一步优选 6至 10元芳香环, 其非限制性实例包括苯基、 萘基、 蒽基和菲基等。 所述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环烷基环上, 其中与母体结构连 接在一起的环为芳基环, 非限制性实施例包含:

当被取代时, 取代基为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 卤代烷 基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基烷基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -0-(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-NR b R c 、 -(CH 2 ) m S(=0) n R a 、 -(CH 2 ) m -烯基 -R a 、 OR d 或 -(CH 2 ) m -炔基 -R a (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅烷基或 -NR b R e , 其中 R b 与 R e 独立选自包括 H、 羟基、 氨基、 羰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基, 作为选择, R b 与 R e 可形成五或六元环烷基或杂环基。 R a 与 R d 各自独立选自芳基、 杂芳基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基、 并环基。

"杂芳基"是指取代或未取代的 5至 14元芳香环, 且含有 1至 5个选自 N、 0或 S(=0) n 杂原子或基团, 优选 5至 10元杂芳香环, 进一步优选 5至 6元。 杂芳基的非限制性实施例 包括但不限于吡啶基、 呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡喃基、 N-烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪 基、 哒嗪基、 咪唑基、 哌啶基、 吗啉、 硫代吗啉、 1,3-二噻烷、 苯并咪唑、 哌叮基、 苯并咪 唑、 苯并吡啶、 吡咯并吡啶等。 所述杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环烷基环上, 其 中 与母体结构连接在一起 的环为杂芳基环 , 非限制性实施例包含 和 '

当被取代时, 取代基为 1至 5个选自 F、 Cl、 Br、 I、 烷基、 环烷基、 烷氧基、 卤代烷 基、 硫醇、 羟基、 硝基、 巯基、 氨基、 氰基、 异氰基、 芳基、 杂芳基、 杂环基、 桥环基、 螺环基、 并环基、 羟基烷基、 =0、 羰基、 醛、 羧酸、 羧酸酯、 -(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -0-(CH 2 ) m -C(=0)-R a 、 -(CH 2 ) m -C(=0)-NR b R c 、 -(CH 2 ) m S(=0) n R a 、 -(CH 2 ) m -烯基 -R a 、 0R d 或 -(CH 2 ) m -炔基 -R a (其中 m、 n为 0、 1或 2)、 芳基硫基、 硫代羰基、 硅烷基或 -NR b R e , 其中 R b 与 R e 独立选自包括 H、 羟基、 氨基、 羰基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂 芳基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基, 作为选择, R b 与 R e 可形成五或六元环烷基或杂环基。 R a 与 R d 各自独立选自芳基、 杂芳基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 羰基、 酯基、 桥环基、 螺环基、 并环基。

"芳基硫基"是指如本文定义的 -S-芳基或 -S-杂芳基。芳基硫基实例包括但不限于苯硫基 、 吡啶基硫基、 呋喃基硫基、 噻吩基硫基、 嘧啶基硫基等。

"硅烷基"是指硅甲烷中的一个或多个氢原子被 基取代所形成的基团,实施例包括但不 限于三甲基硅基、 三乙基硅基、 叔丁基二甲基硅基和叔丁基二苯基硅基等。

术语"单键"是指化学单键, 例如" A与 B之间为一个单键"表示 A与 B之间存在一个化 学单键, 即: A-B。

"任选 "或"任选地 "是指随后所描述的事件或环境可以但不必须 生,该说明包括该事件 或环境发生或不发生的场合。 如: "任选被 F取代的烷基"指烷基可以但不必须被 F取代, 说明包括烷基被 F取代的情形和烷基不被 F取代的情形。

"药学上可接受的盐 "或"其药学上可接受的盐 "指的是保持游离酸或游离碱的生物有效 性和特性, 且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱 , 或所述的游离酸通过与无毒的 无机酸或有机酸反应获得的那些盐, 包括碱金属盐, 如钠盐、 钾盐、 锂盐等; 碱土金属盐, 如钙盐、 镁盐等; 其他金属盐, 如铁盐、 铜盐、 钴盐等; 有机碱盐, 如铵盐、 三乙胺盐、 吡啶盐、 甲基吡啶盐、 2,6-二甲基吡啶盐、 乙醇胺盐、 二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、 乙二胺盐、 胍盐、 异丙基胺盐、 三甲基胺盐、 三丙基胺盐、 三乙醇胺盐、 二乙醇胺盐、 乙 醇胺盐、 二甲基乙醇胺盐、 二环己基胺盐、 咖啡碱盐、 普鲁卡因盐、 胆碱盐、 甜菜碱盐、 苯明青霉素盐、 葡萄糖胺盐、 N-甲基葡糖胺盐、 可可碱盐、 氨丁三醇盐、 嘌吟盐、 哌嗪盐、 吗啉盐、 哌啶盐、 N-乙基哌啶盐、 四甲基胺盐、 二苄基胺盐和苯基甘氨酸烷基酯盐等; 氢 卤酸盐, 如氢氟酸盐、 盐酸盐、 氢碘酸盐、 氢溴酸盐等; 无机酸盐, 如硝酸盐、 硫酸盐、 高氯酸盐、 磷酸盐等; 低级烷磺酸盐, 如甲磺酸盐、 三氟甲磺酸盐、 乙磺酸盐等; 芳基磺 酸盐, 如苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐等; 有机酸盐, 如蚁酸盐、 富马酸盐、 甲酸盐、 三氟乙 酸盐、 糠酸盐、 葡萄糖酸盐、 谷氨酸盐、 乙醇酸盐、 羟乙磺酸盐、 乳酸盐、 马来酸盐、 苹 果酸盐、 扁桃酸盐、 粘液酸盐、 双羟萘酸盐、 泛酸盐、 硬脂酸盐、 琥珀酸盐、 磺胺酸盐、 酒石酸盐、 丙二酸盐、 2-羟基丙酸盐、 柠檬酸盐、 水杨酸盐、 草酸盐、 羟乙酸盐、 葡萄糖醛 酸盐、 半乳糖醛酸盐、 枸橼酸盐、 赖氨酸盐、 精氨酸盐、 门冬氨酸盐、 肉桂酸盐等。

"药物组合物 "表示一种或多种文本所述化合物或其生理学 /药学上可接受的盐或前体药 物的组合或 /和临床上使用的用于治疗、预防糖尿病的药 或 /和 SGLT-2抑制剂或 /和 DPP-IV 抑制剂与其他组成成分的混合物,其中其它组 分包含生理学 /药学上可接受的载体和赋形剂。 临床上使用的用于治疗、预防糖尿病的药物包 括双胍、 噻唑烷二酮、磺酰脲、 列奈、 (X-葡萄 糖苷酶抑制剂、 GLP-1 类似物或其药学上可接受的盐, 例如二甲双胍、 苯乙双胍、 环格列 酮( Ciglitazone )、吡咯列酮 ( Pioglitazone )、罗格列酮( Rosiglitazone )、曲格列酮( Troglitazone )、 发格列酮 (Farglitazar) 、 达格列酮 (Darglitazoan) 、 格列美脲 ( Glimepiride ) 、 甲苯磺丁 脲 (Tolglybutamide) 、 格列波脲 ( Glibornuride) 、 格列本脲 ( Glibenclamide) 、 格列喹酮 ( Gliquidone) 、 格列吡嗪(glipizide) 、 格列齐特 (gliclazipe) 、 那格列奈(Nateglinide) 、 瑞格列奈 (Repaglinide) 、 米格列奈 (mitiglinide) 、 阿卡波糖 (Acarbose ) 、 伏格列波糖 (Voglibose) 、 米格列醇 (Miglitol) 、 艾塞那肽 (Exenatide) 或利拉鲁肽 ( Liraglutide ) , SGLT-2 抑制剂例如达格列净 (Dapagliflozin ) 、 坎格列净 ( Canagliflozin ) 、 恩帕列净 ( Empagliflozin ) 、 依帕列净 ( Ipragliflozin ) 、 托伏列净 ( Tofogliflozin ) 、 卢斯列净 ( Luseogliflozin ) 、 瑞格列净 ( Remogliflozin ) 、 舍格列净 ( Sergliflozin ) 或依托列净 (Ertugliflozin) , DPP-IV抑制剂例如利拉列汀 (Linagliptin) 、 西他列汀 ( Sitagliptin) 、 MK-3102 ( Omarigliptin) 、 维格列汀 (Vildagliptin) 、 阿格列汀 (Alogliptin) 、 沙格列汀 ( Saxagliptin)、地那列汀(Denagliptin)、卡格列汀( Carmegliptin)、美格列汀 (Melogliptin)、 度格列汀 (Dutogliptin) 、 替格列汀 (Teneligliptin) 、 吉格列汀 (Gemigliptin) 或曲格列汀 (Trelagliptin) 。 药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给 药。

"载体 "指的是不会对生物体产生明显剌激且不会消 所给予化合物的生物活性和特性 的载体或稀释剂。

"赋形剂"指的是加入到药物组合物中以进一步 赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的 实例包括但不限于碳酸钙、 磷酸钙、 各种糖和不同类型的淀粉、 纤维素衍生物 (包括微晶纤 维素)、 明胶、 植物油、 聚乙二醇类、 稀释剂、 成粒剂、 润滑剂、 粘合剂、 崩解剂等。

"前药 "是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为 有生物活性的本发明化合物的化 合物。 本发明的前药通过修饰在该化合物中的酚基团 来制备, 该修饰可以按常规的操作或 在体内被除去, 而得到母体化合物。 当本发明的前体药物被施予哺乳动物个体时, 前体药 物被割裂而分别形成游离的羟基。 前药的例子包括, 但不限于本发明化合物的酚羟基和磷 酸成钠盐衍生物。

"共晶体"或"共晶"是指活性药物成分 (active pharmaceutical ingredient, API)和共晶形 成物 (cocrystal former, CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成 晶体,其中 API和 CCF 的纯态在室温下均为固体, 并且各组分间存在固定的化学计量比。 共晶是一种多组分 晶体, 既包含两种中性固体之间形成的二元共晶, 也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的 多元共晶。所述"共晶形成物"包括但不限于各 药学上可接受的酸、碱、非离子化合物、水 氨基酸、 醇或其他溶剂, 其非限制性实例包括丙氨酸 CAla)、 缬氨酸 (; Val)、 亮氨酸 (; Leu)、 异亮氨酸 (Ile)、脯氨酸 (Pro)、苯丙氨酸 (Phe)、色氨酸 (Trp)、蛋氨酸 (Met)、甘氨酸 (Gly)、 丝氨酸 (Ser)、 苏氨酸 (Thi、 半胱氨酸 (Cys 酪氨酸 (Tyr^N 天冬酰胺 (Asn)、 谷氨酰胺 (Gin), 赖氨酸 (Lys)、 精氨酸 (Arg)、 组氨酸(His)、 天冬氨酸 (Asp)、 谷氨酸 (Glu)、 焦谷 氨酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 氢溴酸、 盐酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 苯磺酸、 苯甲酸、 苯乙酸、 水杨酸、 褐藻酸、 氨茴酸、 樟脑酸、 柠檬酸、 乙烯磺酸、 蚁酸、 富马酸、 糠酸、 葡萄糖酸、 葡萄糖醛酸、 谷氨酸、 乙醇酸、 羟乙磺酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 扁桃酸、 粘液酸、 双 羟萘酸、 泛酸、 硬脂酸、 琥珀酸、 磺胺酸、 酒石酸、 对甲苯磺酸、 丙二酸、 2-羟基丙酸、 草 酸、 羟乙酸、 葡萄糖醛酸、 半乳糖醛酸、 枸橼酸、 赖氨酸、 精氨酸、 门冬氨酸、 肉桂酸、 对甲苯磺酸、 甲磺酸、 乙磺酸或三氟甲磺酸、 氨、 异丙基胺、 三甲基胺、 二乙胺、 三乙胺、 三丙基胺、 二乙醇胺、 乙醇胺、 三乙醇胺、 二甲基乙醇胺、 2-二甲基氨基乙醇、 2-二乙基氨 基乙醇、 二环己基胺、 咖啡碱、 普鲁卡因、 胆碱、 甜菜碱、 苯明青霉素、 乙二胺、 葡萄糖 胺、 甲基葡糖胺、 可可碱、 氨丁三醇、 嘌吟、 哌嗪、 哌啶、 N-乙基哌啶、 甲醇、 乙醇、 丁 炔二醇、 1 ,2-丙二醇、 (R)l ,2-丙二醇、 (S)l ,2-丙二醇或 1-甲基 -1 ,2-乙二醇。

"X 综合症 "是指代谢综合症的病症、 疾病和疾患。 详细描述见 Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab.,1997,82,727-734。

"有效剂量"指引起组织、系统或受试者生理或 学翻译的化合物的量,此量是所寻求的, 包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的 疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减 轻至某种程度的化合物的量。

"溶剂化物"指本发明化合物或其盐,它们还包 以分子间非共价力结合的化学计量或非 化学计量的溶剂。 当溶剂为水时, 则为水合物。

"IC 5Q "指半数抑制浓度, 指达到最大抑制效果一半时的浓度。

本发明化合物的合成方法

为了完成本发明的目的, 本发明采用如下技术方案:

本发明通式 ω所述的化合物或其可药用的盐或其立体异构 的制备方法, 包括如下步 骤:

其中-

R R2和 R 3 选自羟基、 -0-C(=0)-CH 3 、 -0-C(=0)-CH 2 CH 或者 -0-C(=0)0-CH 3 、 -0-C(=0)0-CH 2 CH 3 ;

X为 O;

W、 R、 G、 R 4 、 R 5 、 R 6 和 R 7 定义如通式 (I)中所述;

'为 F、 Cl、 Br或 I;

P为羟基保护基, P优选自 CM烷基、 -C^C -d— 6 烷基、 苄基、 对甲氧基苄基、 苯甲酰 基、 烯丙基、 三甲基硅基、 三乙基硅基、 叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基, 进一步 优选苄基、 乙酰基、 烯丙基;

Y选自 H、 d_ 4 烷基、三氟甲磺酸基、 甲磺酰基、对甲苯磺酰基或乙酰基, 优选 H、 d_ 4 烷基、 甲磺酰基或乙酰基, 进一步优选甲基;

(1)氮气氛下, 极性非质子性溶剂中, 在适宜的温度下, 化合物 (VI-a)在强碱条件下发 生消除反应, 得到化合物VI-b); 极性非质子性溶剂可选自, 但不限于: 1 ,4-二氧六环、 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 /正己烷混合溶剂, 其强碱可选自, 但不限于: 1 ,8-二氮 杂二环 [5.4.0]十一碳 -7-烯 (简称 DBU)、 氢化钠、 氢化钙、 氨基钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 氢氧化 钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂、 氢化铝锂、 叔丁基锂、 叔丁基钾、 叔丁醇钾、 二异丙基氨基锂 或者氢氧化钡;优选条件为:氮气氛下,以 Ν,Ν-二甲基甲酰胺为溶剂, 30~40'C下化合物 (VI-a) 在氢化钠为碱的条件下发生消除反应, 搅拌反应 2~8小时;

(2)氮气氛下, 极性非质子性溶剂中, 在适宜的温度下, 化合物 (VI-b)在氧化剂条件下 发生环氧化反应, 得到化合物 (VI-c); 极性非质子性溶剂可选自, 但不限于: 二氯甲烷、 氯 仿或 1,2-二氯乙烷, 其氧化剂可选自, 但不限于: 四氧化锇、 锇酸钾、 双氧水、 氧气、 过氧 叔丁醇、 过氧单硫酸钾、 过氧丙酮、 三氟过氧丙酮或间氯过氧苯甲酸; 优选条件为: 氮气 氛下, 以二氯甲烷为溶剂, 10~35'C下化合物 (VI-b)在以间氯过氧苯甲酸为氧化剂的条件下 发生环氧化反应, 搅拌反应 2~8小时;

(3)氮气氛下, 非质子性溶剂 /水的混合溶剂中, 在适宜的温度下, 化合物 (VI-c)在酸性 条件下发生开环反应, 得到化合物 (VI-d); 非质子性溶剂 /水的混合溶剂可选, 自但不限于: 四氢呋喃 /水、 1,4-二氧六环 /水或者丙酮 /水, 酸可选自, 但不限于: 三氟乙酸、 甲磺酸、 三 氟甲磺酸、 对甲苯磺酸、 对甲苯磺酸吡啶盐、 盐酸、 硫酸或者醋酸; 优选条件为: 氮气氛 下, 以四氢呋喃 /水(V/V = 4:l) 混合溶剂为反应溶剂, 以三氟乙酸为酸, 10~40°C下化合物 (VI-c)发生开环反应, 搅拌反应 10~20小时;

(4)氮气氛下, 质子性溶剂中, 在适宜的温度下, 化合物 (VI-d)在强碱下发生关环反应, 得到化合物 (VI-e) ; 质子性溶剂选自, 但不限于: 甲醇、 乙醇、叔丁醇或异丙醇, 强碱选自, 但不限于: DBU、 氢化钠、 氢化钙、 氨基钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 氢 氧化锂、 氢化铝锂、 叔丁基锂、 叔丁基钾、 叔丁醇钾、 二异丙基氨基锂或者氢氧化钡; 优 选条件为: 氮气氛下, 以甲醇为溶剂, 甲醇钠作碱, 10~35°C下化合物 CVI-d)搅拌反应 1~5 小时;

(5)氮气氛下, 极性非质子性溶剂中, 在适宜的温度下, 化合物 (VI-e)在强碱下发生亲 电取代反应, 得到化合物 CVI); 极性非质子性溶剂可选自, 但不限于: 1,4-二氧六环、 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 /正己烷混合溶剂, 其强碱可选自, 但不限于: 1,8-二氮 杂二环 [5.4.0]十一碳 -7-烯 (简称 DBU)、 氢化钠、 氢化钙、 氨基钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 氢氧化 钾、 氢氧化钠、 氢氧化锂、 氢化铝锂、 叔丁基锂、 叔丁基钾、 叔丁醇钾、 二异丙基氨基锂 或者氢氧化钡;优选条件为:氮气氛下,以 Ν,Ν-二甲基甲酰胺为溶剂, 10~35'C下化合物 (VI-e) 搅拌反应 1~6小时;

(6)质子或非质子性溶剂中, 在适宜的温度和催化剂下, 化合物 (VI)脱除保护基 P, 得 到化合物 质子或非质子性溶剂可选自, 但不限于: 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 甲酸、 冰醋 酸、 四氢呋喃或乙腈, 催化剂可选用: 钯 /炭、 氢氧化钯 /炭、 甲酸铵和钯 /炭、 三氯化硼、 三 氟乙酸、 盐酸、 硫酸、 磷酸、 氢氧化锂、 碳酸钾-甲醇、 甲醇-甲醇钠、 氯化钯、 四正丁基氟 化铵、 氟化氢 -吡啶或氟化氢-三乙胺; 优选条件为: 以甲醇为溶剂, 10%钯 /炭作催化剂, 在 氢气存在下, 室温常压反应 1~10小时。 具体实施方式 以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过 程和产生的有益效果, 旨在帮助阅读者 更好地理解本发明的实质和特点, 不作为对本案可实施范围的限定。 化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和 /或质谱(MS)来确定的。

NMR位移 (δ) 以 10- 6 (ppm)的单位给出。

NMR 的测定是用 (Bruker ADVANCE III 400) 核磁仪, 测定溶剂为氘代二甲基亚砜 (DMSO-d 6 ), 氘代氯仿 (CDC1 3 ), 氘代甲醇 (CD 3 OD), 内标为四甲基硅烷(TMS), ^MR 信息以下列格式来列表: 化学位移 (多重峰 (s,单峰; d, 双重峰; t, 三重峰; q, 四重峰; m, 多重峰 ),质子数 )。

MS的测定用 (Agilent 6120B)。

HPLC的测定使用安捷伦 1260DAD高压液相色谱仪(Zorba x SB-C18 100 x 4.6 mm)。 薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板, 薄层色谱法 (TLC)使用 的硅胶板采用的规格是 0.15 mm~0.20 mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是 0.4 mm~0.5 mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体。

化合物名称使用 ChemBioDraw ultra 12工具命名。

无特殊说明, 氢化钠、 三苯基磷、 硫代硫酸钠、 甲醇钠、 碘、 三氟乙酸、 二环己基碳 二亚胺、邻二氯苯购买于成都市科龙化工试剂 厂; 过氧苯甲酸购买于爱斯特(成都) 医药技 术有限公司; 碘乙烷、 4-二甲氨基吡啶、 氯化硼、 2-巯基吡啶 -N-氧化物、 二乙胺基三氟化 硫购买于安耐吉化学; 钯碳购买于成都聚慧化工科技有限公司; 四氢硼锂、 戴斯马丁购买 于上海泰坦科技股份有限公司; 2-碘丙烷购买于上海毕得医药科技有限公司; 甲酸乙酯购 买于国药集团化学试剂有限公司; 醋酸碘苯购买于上海德默医药科技有限公司。

氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氮气气球。

氢气氛是指反应瓶连接一个约 2L容积的氢气气球。

氢化反应通常抽真空, 充入氢气, 反复操作 3次。

实施例中无特殊说明, 溶液是指水溶液。

实施例中无特殊说明, 反应的温度为室温。

室温为最适宜的反应温度, 为 20°C~30°C。

Bn: 苄基;

Et: 乙基;

Ac: 乙酰基;

Me: 甲基。 中间体 1 :

(l S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8-二氧二环 [3.2.1] 辛烷 -1-醇 (中间体 1)

(l S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy benzyl)phenyl)-6,8-dioxabicyclo

[3.

第一步: (2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基 -2-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -6- (碘甲基) -2- 甲氧基-四氢吡喃 (IB)

(2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-2-(4-chloro-3-(4-etho xybenzyl)phenyl)-6-(iodomethyl) -2-methoxytetrahydro-2H-pyra

将甲苯(100 mL)加入((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄基氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基) 苯基) -6-甲氧基四氢 -2H-吡喃 -2-基)甲醇 1A (10.00 g, 14.10 mmol, 上海喀露蓝科技有限公 司)、 三苯基磷(7.40 g, 28.20 mmol)和咪唑(4.1 1 g, 60.50 mmol) 的混合物中, 再加入碘 (7.16 g, 28.20 mmol), 70。C下搅拌反应 3小时。 将混合物用乙酸乙酯 (90 mL)稀释, 有机 相依次用硫代硫酸钠(60 mL, 10%)和饱和食盐水(60 mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 将滤液减压浓缩。 残留物用柱层析分离纯化 (乙酸乙酯: 正己烷 = 1 :30) , 得淡黄色糖浆物 (2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三苄氧基 -2-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -6- (碘甲基) -2-甲氧基-四氢吡 喃 lB (9.60 g,产率 83%)。

¾ NMR(400 MHz): 57.20-7.40(m, 16H), 7.00-7.18(m, 4H), 6.76(d, 2H), 4.74-4.99(m, 4H), 4.49(d, IH), 3.86-4.20(m, 6H), 3.53-3.59(m, 3H), 3.30-3.34(m, 2H), 3.08(s, 3H), 1.39(t, 3H)。 第二步: (2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三苄氧基 -2-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -2-甲氧基-四氢吡 喃 -6-甲叉基-四氢吡喃 (1C)

(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxyb enzyl)phenyl)-2-methoxy-6- methylenetetrahydro-2H-pyran

将 (2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三 (苄基氧基) -2-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -6- (碘甲基) -2-甲 氧基-四氢吡喃 1B (3.85 g, 4.70 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (30 mL) 中, 搅拌均匀, 加 入氢化钠 (0.23 g, 9.40 mmol)。氮气氛下,在 30°C下搅拌反应 3小时。用饱和氯化铵溶液(60 mL)稀释反应液, 乙酸乙酯 (100 mL X 3)萃取, 有机相用水(100 mL)洗涤, 无水硫酸钠 干燥, 过滤, 将滤液减压浓缩。 残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯: 正己烷 = 1 :20), 得 淡黄色糖浆物 (2S,3R,4S,5S 3,4,5-三苄氧基 -2-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -2-甲氧基-四氢吡 喃 -6-甲叉基-四氢吡喃 1C (3.00 g,产率 90%)。

¾ NMR(400 MHz): δ 7.16-7.59(m, 16H), 7.05(d, 2H), 6.9 l(d, 2H), 6.76(d, 2H), 4.66-4.92(m, 6H), 4.36(d, IH), 4.07(d, 2H), 3.91-3.97(m, 5H), 3.73(d, IH), 3.01(s, 3H), 1.38(t, 3H)。

第三步: (5S,6R,7R,8S)-6,7,8-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -5-甲氧基 -1,4- 二氧螺 [2.5]辛烷(1D)

(5S,6R,7R,8S)-6,7,8-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxyb enzyl)phenyl)-5-methoxy-l,4- dioxaspiro[2.5]octane

将 (2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三 (苄基氧基) -2-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -6-甲叉基-四氢吡喃 1C (0.50 g, 0.71 mmol)溶于二氯甲烷(6 mL) 中, 搅拌均匀, 加入碳酸 氢钠溶液(2 mL, 0.5 M)和间氯过氧苯甲酸(0.25 g, 1.42 mmol), 室温下搅拌反应 4小时。 向反应液中加入二氯甲烷(10 mL), 分液, 水相用二氯甲烷(50 mL x 3)萃取, 合并有机相 并依次用氢氧化钠溶液(50 mL, 1 M)和水(50 mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 将滤液 减压浓缩, 得到淡黄色糖浆物 (5S,6RJR,8S)-6,7,8-三 ( 基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯 基) -5-甲氧基 -1,4-二氧螺 [2.5]辛烷 1D (0.40 g,粗产物)。

第四步: (2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基 -1-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -6-羟基己烷基 -1 酮 (1E)

(2R,3S,4S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-l-(4-chloro-3-(4-ethoxybenz yl)phenyl)-6-hydroxyhexane-l

将上步粗产物 (5S,6R,7R,8S)-6,7,8-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧苄基)苯基) -5-甲氧基 -1,4-二氧螺 [2.5]辛烷 1D溶于四氢呋喃和水的混合溶剂 (20 mL, V/V=4: l) 中,搅拌均匀,加 入三氟乙酸 (0.06 g, 0.56 mmol),在 30。C下搅拌反应过夜。反应液用饱和碳酸氢钠 溶液(30 mL)稀释, 乙酸乙酯 (50 mL x 3)萃取。 有机相用水(50mL x 3)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 将滤液减压浓缩。 残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯: 正己烷 = 1 :5), 得到淡黄色 糖浆物 (2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基 -1-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -6-羟基己烷基 -1,5-二酮 1E (0.29 g, 两步产率 60%)。

¾ NMR(400 MHz): δ 7.16-7.26(m, 16H), 6.97(d, 4H), 6.76(d, 2H), 4.76(d, 1H), 4.55(d, 2H) : 4.30-4.41(m, 5H), 4.22(t, 1H), 4.10-4.22(m, 2H), 3.93-4.01(m, 4H), 1.36(t, 3H)。

第五步: (lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基 -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -6,8-二氧杂二 环 [3.2.1]辛烷 -1-醇(中间体 1)

(lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-etho xybenzyl)phenyl)-6,8-dioxabicyclo [3.2.1]octan-l-ol

将 (2R,3S,4S)-2,3,4-三苄氧基 -1-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -6-羟基己烷基 -1,5-二酮 3d (300mg, 0.43mmol), 溶于甲醇 (30 mL) 中, 滴加甲醇钠溶液(0.65 mmol甲醇钠溶于 5 mL 甲醇中,科龙), 氮气氛, 室温下搅拌反应 2个小时。 反应液用饱和氯化铵溶液(50 mL)稀 释, 二氯甲烷(60 mL x 3)萃取。 有机相用水(50 mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 将 滤液减压浓缩。 残留物用柱层析分离纯化 (乙酸乙酯: 正己烷 = 1 : 10) , 得到白色固体 (lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛 烷 -1-醇 (中间体 1) (0.18 g,产率 60%)。

¾ NMR(400 MHz): δ 7.14-7.37(m, 16H), 7.08(d, 2H), 6.88(d, 2H), 6.77(d, 2H), 4.80-5.01(m, 4H), 4.43(d, IH), 4.30(d, IH), 3.89-4.03(m, 7H), 3.68(t, IH), 3.54(t, IH), 1.41(t, 3H)。

中间体 2

(lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8-二氧二环 [3.2.1] 辛烷 -1-醇 (中间体 2)

(lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-etho xybenzyl)phenyl)-6,8-dioxabicyclo -l-ol

将 ((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三 (苄基氧基) -6-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟代苄基)苯基) -6-甲氧 基四氢 -2H-吡喃 -2-基)甲醇 2A (10.00 g, 13.8 mmol, 上海喀露蓝科技有限公司 )、 三苯基磷 (7.23 g, 27.6 mmol)和咪唑 (4.70 g, 69.0 mmol)溶于甲苯 (100 mL)中, 加入碘 (7.01 g, 27.6 mmol), 在 70°C搅拌反应 3小时。 反应液用乙酸乙酯 (90 mL)稀释, 有机相依次用 10%的 硫代硫酸钠 (60 mL)和饱和食盐水(60 mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 残 留物用柱层析分离纯化 (乙酸乙酯 /正己烷 = 1 :30) , 得到淡黄色糖浆物 (2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三 (苄基氧基) -2-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6- (碘代甲基) -2-甲氧基 四氢 -2H-吡喃 2B (10.0 g,产率 85%)。

第二步:(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三 (苄基氧基) -2-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苯基)苯基) -2-甲氧基 -6-甲叉基四氢 -2H-吡喃 (2C)

(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxy- 3-fluorobenzyl)phenyl)-2-methoxy -6-methylenetetrahydro-2H-pyr

将 (2S,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三 (苄基氧基) -2-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6- (碘代甲基) -2- 甲氧基四氢 -2H-吡喃 2B (9.5 0 g, 11.4 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (100 mL) 中, 搅拌均 匀, 加入氢化钠 (0.55 g, 22.8 mmol), 氮气氛, 在 30°C下搅拌反应 3小时。 反应液用饱和氯 化铵溶液(100 mL)稀释, 乙酸乙酯 (100 mL x 3)萃取。有机相用水(80 mL x 3)洗涤, 无 水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯 /正己烷 = 1:20), 得 淡黄色糖浆物 (2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三 (苄基氧基) -2-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苯基)苯基) -2-甲氧 基 -6-甲叉基四氢 -2H-吡喃 2C (6.40 g, 80%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.40 -7.25 (m, 13H), 7.21 -7.13 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 6.82 (m, 3H), 4.84 -4.65 (m, 6H), 4.39 (d, IH), 4.11 -3.99 (m, 4H), 3.93 (m, 3H), 3.73 (d, IH), 3.02 (s, 3H), 1.42 (d, 3H

第三步:(5S,6RJR,8S)-6,7,8-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -5-甲氧基 -1,4-二氧螺环 [2.5]辛烷(2D)

(5S,6R,7R,8S)-6,7,8-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy- 3-fluorobenzyl)phenyl)-5-methoxy -l,4-dioxaspiro[2.5]octane

将 (2S,3R,4S,5S)-3,4,5-三 (苄基氧基) -2-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苯基)苯基) -2-甲氧基 -6-甲 叉基四氢 -2H-吡喃 2C (6.40 g, 9.0 mmol)溶于二氯甲烷(60 mL), 搅拌均匀, 加入碳酸氢钠 溶液(10 mL, 0.5 M)及间氯过氧苯甲酸 (3.10 g, 18.0 mmol), 室温下搅拌反应 2.5小时。 反 应液用二氯甲烷(60 mL)稀释, 水相用二氯甲烷(60 mL x 3;»萃取, 合并有机相。 有机相 依次用的氢氧化钠 (50 mL, 1 M)和水(50 mL) 洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 得到淡黄色糖浆物 (5S,6R,7R,8S)-6,7,8-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -5- 甲氧基 -1,4-二氧螺环 [2.5]辛烷 2D (7.10 g,粗产物), 直接用于下一步反应。

第四步: (2R,3S,4S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -1-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -6-羟基己烷 基 -1,5-二酮 (2E)

(2R,3S,4S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-l -(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl)-6- hydroxyhexane- 1 ,5-dione

将上步粗产物 (5S,6R,7R,8S)-6,7,8-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -5- 甲氧基 -1,4-二氧螺环 [2.5]辛烷 2D溶于四氢呋喃和水(60 mL, V/V=4: l) 的混合溶液中,搅拌 均匀,加入三氟乙酸 (0.57 g, 5 mmol),在 30°C下反应过夜。反应液用饱和碳酸氢钠溶液 50 mL)稀释, 乙酸乙酯 (80 mL x 3)萃取。 有机相用水(80 mL x 3)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯 /正己烷 = 1:6), 得到淡黄色糖浆物 (2R,3S,4S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -1-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -6-羟基己烷基 -1,5-二酮 2E (3.50 g, 两步产率 60%)。

^ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.39 -7.11 (m, 16H), 6.98 (d, 2H), 6.83 -6.72 (m, 3H), 4.76 ( 1H), 4.60 (d, 1H), 4.45 -4.30 (m, 6H), 4.13 (q, 2H), 4.00 (m, 3H), 3.91 (s, 2H), 1.41 (t, 3H)。

第五步: (lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -6,8- 二氧杂二环 [3.2.1]辛烷 -1-醇 (中间体 2)

(lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-etho xy-3-fluorobenzyl)phenyl)-6,8- dioxabicyclo[3.2. ljoctan- 1 -ol

将 (2R,3S,4S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -l-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -6-羟基己烷基 -1,5- 二酮 2E (3.50 g, 4.70 mmol)溶于甲醇 (200 mL),滴加甲醇钠溶液(7.1 mmol甲醇钠溶于 20 mL甲醇中 ), 氮气氛, 室温下搅拌反应 2小时。 反应液用饱和氯化铵溶液(150 mL)稀释, 二氯甲垸(80 mL x 3)萃取。 有机相用水(50 mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓 缩。 残留物用柱层析分离纯化 (乙酸乙酯 /正己垸 = 1 : 10), 得到白色固体 (l S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛垸 -1-醇 (中间体 2) (1.50 g,产率 50%)。

lH NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.39 -7.23 (m, 13H), 7.16 (m, 3H), 6.90 -6.74 (m, 5H), 4.85 (m, 4H), 4.42 (d, IH), 4.29 (d, IH), 4.02 (m, 4H), 3.91 -3.83 (m, 3H), 3.65 (d, IH), 3.53 -3.46 (m, IH), 1.41 (t, 3H)。

中间体 3

(l S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基) -6,8-二 氧二环 [3.2.1 ]辛烷 -1-醇 (中间体 3)

(lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-(2-c yclopropoxyethoxy)benzyl)phenyl) - -dioxabicyclo[3.2.1]octan-l-ol

第一步: 2-环丙基氧基乙醇 (3B)

2-cyclopropoxyethanol 将镁粉(8.9 g, 0.36 mol)与催化量单质碘混合,在氮气氛、 40~55°C下,将二溴乙烷(46 g, 0.24 mol) 的四氢呋喃 (200 mL)溶液加入混合物中。将 2-(2-溴乙基 )-1,3-二氧戊环 3A (10 g, 0.056 mol) 的四氢呋喃 (75 mL)溶液加入反应中, 45°C反应 16小时。 用氯化铵水溶液 (200 mL)猝灭反应, 二氯甲烷(100 mL x 2)萃取, 有机相用饱和氯化钠溶液(100 mL x 2) 洗涤, 无水硫酸镁干燥, 过滤, 减压浓缩。 残留物用柱层析分离纯化(石油醚 /乙酸乙酯 = 10: 1), 得到淡黄色油状物 2-环丙基氧基乙醇 3B(1.08 g,产率 19%)。

第二步: 2-环丙基氧基乙基 4-甲基苯磺酸酯 (3C)

2-cyclopropoxyethyl 4-methylbenzenesulfonate

将 2-环丙基氧基乙醇 3B (500 mg, 4.9 mmol)加入氢氧化钠 (588 mg, 14.7 mmol)水溶 液(4 mL) 与四氢呋喃 (7 mL) 的混合溶液中,冷却至 0°C,将对甲苯磺酰氯 (1 g, 5.4 mmol) 的四氢呋喃 (4 mL)溶液滴加至混合物中, 0°C下反应 6 小时。 将反应液用乙酸乙酯( 10 mL x 2)萃取, 有机相用饱和氯化钠溶液(10 mL x 2)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压 浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚 /乙酸乙酯 = 30: 1), 得到无色油状物 2-环丙基氧基 乙基 4-甲基苯磺酸酯 3C(540 mg,产率 43%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.80-7.78 (d, 2H), 7.33-7.35 (d, 2H), 4.16-4.14 (t, 2H), 3.69-3.66 (t, 3H), 3.27-3.22 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 0.50-0.48 (m, 2H), 0.43-0.42 (m, 2H)。

第三步: 4-溴 -1-氯 -2-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯 (3E)

4-bromo- 1 -chloro-2-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benzyl)benzene

将 4-(5-溴 -2-氯苄基)苯酚 3D(500 mg, 1.69 mmol) 与碳酸铯 (1.1 g, 3.38 mmol) 混合物 溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺(3 mL) 中, 室温下搅拌反应 0.5小时。 将 2-环丙基氧基乙基 4-甲 基苯磺酸酯 3C(432 mg, 1.69 mmol)加入反应中, 室温搅拌反应过夜。 用水(3 mL)稀释反 应液, 乙酸乙酯 (5 mL X 2)萃取, 有机相分别用水 (5 mL x 1)、 饱和氯化钠溶液 (5 mL x 1) 洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 残留物用柱层析分离纯化(石油醚 /乙酸乙酯 = 20: 1),得到无色油状物 4-溴 -1-氯 -2-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯 3E(520 mg,产率 81%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.27-7.19 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 2H), 6.86-6.84 (m, 2H), 4.09-4.06 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.85-3.83 (t, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 0.64-0.60 (m, 2H), 0.50-0.45 (m, 2H)。 第四步: (2S,3R,4R,5R)-2,3,4,6-四 (苄基氧基) - 1 -(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯 基)己烷 -1,5-二醇 (3G)

(2S,3R,4R,5R)-2,3,4,6-tetrakis(benzyloxy)-l-(4-chloro-3-(4-( 2-cyclopropoxyethoxy)benzyl) phenyl)hexane- 1 ,5-diol

将 4-溴 -1-氯 -2-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯 3E的四氢呋喃溶液(2 mol/L, 5 mL)加 入到镁条(1.21 g, 50.5 mmol) 与 2粒碘单质混合物中, 加热引发反应。 继续滴加 4-溴 -1-氯 - 2 -(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯 3E的四氢呋喃溶液(2 mol/L, 35 mL), 升温至 80°C搅拌 反应 1小时。

将 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三 (苄基氧基) -6- ((苄基氧基)甲基)四氢 -2H-吡喃 -2-醇 3F的干燥的 四氢呋喃 (40 mL)溶液在冰浴下滴加至上述反应液中, 升温至 70°C搅拌反应 2小时。 冰浴 下用 lmol/L稀盐酸调节反应液至中性, 分液, 水相用乙酸乙酯 (40 mL X 2)萃取, 合并有 机相, 用饱和氯化钠溶液 (60 mL x l)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 残留物用柱 层析分离纯化(石油醚 /乙酸乙酯 = 9: 1),得到淡黄色油状物 (2S,3R,4R,5R)-2,3,4,6-四 (苄基氧 基) -1-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷 -1,5-二醇 3G(15.2 g,产率 92%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.38-7.28 (m, 12H), 7.25-7.21 (m, 5H), 7.17-7.16 (d, IH), 7.11-7.02 (m, 7H), 4.58-4.51 (m, 3H), 4.46-4.36 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.07-3.90 (m, 6H), 3.80-3.78 (m, 3H), 3.75-3.74 (t, IH), 3.69-3.67 (m, IH), 3.59-3.58 (d, 2H), 3.38-3.34 (m, IH), 0.62-0.58 (m, 2H), 0.49-0.44 (m, 2H)。

第五步: (2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三 (苄基氧基) -6-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基) 苯基)己烷 -1,2,6-三基三乙酸酯 (3H)

(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(2-c yclopropoxyethoxy)benzyl)phenyl) hexane- 1 ,2,6-triyl triacetate

将 (2S,3R,4R,5R)-2,3,4,6-四 (苄基氧基) -l-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己 烷 -1,5-二醇 3G(14.83 g, 17.6 mmol)溶于乙酸酐 (90 mL) 中, 冰浴下将对甲苯磺酸 (3.9 g, 22.9 mmol),升温至 70°C搅拌反应 2小时。将反应液加入冰水中,二氯甲烷(200 mL x 3)萃 取,有机相用饱和碳酸氢钠溶液(250 mL x 2)、水(200 mL x 2)、饱和食盐水(200 mL x 2)洗 涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 浓缩得到黑色液体 (2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三 (苄基氧基) -6-(4- 氯—3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基;)苄基;)苯基 )己烷 -1,2,6-三基三乙酸酯 3H粗品 (15.3 g), 直接 投入下一步反应。

第六步: (3R,4R,5S)-3,4,5-三 (苄基氧基) -6-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基) 己烷 -1,2,6-三醇 (31)

(3R,4R,5S)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopr opoxyethoxy)benzyl)phenyl) hexane-l,2,6-triol

冰浴下, 将碳酸钾 (7.17 g, 51.9 mmol) 加入上述粗品 (2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-三 (苄基氧 基) -6-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷 -1,2,6-三基三乙酸酯 3H (15.3 g) 的 甲醇 (86 mL)溶液, 升至室温搅拌反应 2小时。 过滤除去碳酸钾, 用氯化铵稀溶液将反应 液调节至中性, 减压浓缩除去甲醇, 残余物用二氯甲烷(100 mL x 3)萃取, 有机相用饱和食 盐水(150 mL x l)洗涤,无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石 油醚 /乙酸乙酯 = 4: 1),得到黑色液体 (3R,4R,5S)-3,4,5-三 (苄基氧基) -6-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧 基乙氧基)苄基)苯基)己烷 -1,2,6-三醇 31(4.6 g,产率 36%)。

¾ NMR(400 MHz): δ 7.15-7.37(m, 16H), 6.09-7.09(m, 4H), 6.78(d, 2H), 4.34-4.54(m, 4H), 4.22(d, IH), 4.02-4.15(m, 4H), 3.88-3.98(m, 4H), 3.68-3.82(m, 6H), 3.40-3.34(m, IH), 0.60-0.62 (m, 2H), 0.46-0.48 (m, 2H)。

第七步: (2S,3R,4R)-2,3,4-三 (苄氧基) -6-((四叔丁基二甲基硅烷基)氧基) -l-(4-氯 -3-(4-(2- 环丙基氧基乙氧基;)苄基;)苯基;)己烷 -1,5-二醇 (3 J)

(2S,3R,4R)-2,3,4-tris(benzyloxy)-6-((tert-butyldimethylsilyl )oxy)-l-(4-chloro-3-(4-(2- cyclopropoxyethoxy)benzyl)phenyl)hexane- 1 ,5-diol

将 (3R,4R,5S)-3,4,5-三 (苄基氧基) -6-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷 -1,2,6-三醇 31(4.6 g, 6.27 mmol)溶于二氯甲烷 (12 mL) 中, 加入咪唑 (0.64 g, 7.53 mmol), 冰浴下逐勺加入叔丁基二甲基氯硅 (1.13 g, 7.53 mmol),升至室温搅拌反应 3小时。将水(35 mL), 二氯甲烷(20 mL)加入反应液中, 分液, 水相用二氯甲烷(40 mL x 3;»萃取, 合并有 机相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩, 得到黑色油状液体 (2S,3R,4R 2,3,4-三 (苄氧 基 )-6- ((四叔丁基二甲基硅烷基)氧基) 氯 -3-(4-( 2 -环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷 -1,5-二醇 3J粗品 (5 g), 直接进行下一步反应。

第八步: (2R,3R,4S)-2,3,4-三 (苄氧基) -6-((四叔丁基二甲基硅烷基)氧基) -1-(4-氯 -3-(4-(2- 环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷- 1 ,5-二酮 (3K)

(2R,3R,4S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-6-((tert-butyldimethylsilyl )oxy)-l-(4-chloro-3-(4-(2- cyclopropoxyethoxy)benzyl)phenyl)hexane- 1 ,5-dione

将二甲基亚砜(2.79 g,35.79 mmol) 与二氯甲烷(10 mL) 混合,干冰-乙醇冷却下,滴加 三氟乙酸酐 (5.57 g, 26.55 mmol) 的二氯甲烷溶液(10 mL), 搅拌反应 20分钟。 滴加上述 化合物 (2S,3R,4R)-2,3,4-三 (苄氧基) -6-((四叔丁基二甲基硅烷基)氧基) -1-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基 氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷 -1,5-二醇 3J粗品 (5 g) 的二氯甲烷(10 mL) 溶液,搅拌 1小时。 将三乙胺 (4.84 g, 47.9 mmol) 与二氯甲烷(5 mL) 的混合液滴加到反应液中,搅拌 15分钟, 升至室温搅拌反应 0.5小时。 缓慢将水(40 mL)在冰浴条件下加入反应液中, 分液, 水相 用二氯甲烷(50 mL x 2)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠洗涤至体系为 性,水洗一次,干燥, 过滤, 减压浓缩得到黄色油状液体 (2R,3R,4S)-2,3,4-三 (苄氧基) -6- ((四叔丁基二甲基硅烷基) 氧基)小 (4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷 -1,5-二酮 3K粗品 (5.54 g), 直接进 行下一步反应。

第九步: (lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基) 苯基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-醇 (中间体 3)

-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethox y)benzyl)phenyl)

将上述 (2R,3R,4S)-2,3,4-三 (苄氧基) -6- ((四叔丁基二甲基硅烷基)氧基) -1-(4-氯 -3-(4-(2-环 丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)己烷 -1,5-二酮 3K粗品 (5.54 g)溶于四氢呋喃 (11 mL) 中, 冰 浴下滴加四丁基氟化铵(2.5 g, 9.6 mmol) 的四氢呋喃 (2.5 mL)溶液, 升至室温搅拌反应 1 小时。 加入水(20 mL) 猝灭反应, 分液, 水相用乙酸乙酯 (30 mL x 3)萃取, 合并有机相 并用饱和氯化钠 (50 mL x l)洗涤, 干燥, 过滤, 减压浓缩。 残留物用柱层析分离纯化(石 油醚 /乙酸乙酯 = 12: 1),得到淡黄色固体(18,28,38,4! ,58)-2,3,4-三( 基氧基)-5-(4-氯-3-(4-(2- 环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-醇 (中间体 3) (1.57 g,产率 33%)。

¾ NMR(400 MHz): δ 7.36-7.23(m, 13H), 7.14-7.10(m, 3H), 7.03(d, 2H), 6.82(d, 2H), 6.75(d, 2H), 4.93-4.76 (m, 4H), 4.38 (d, IH), 4.27(d, IH), 4.04-3.98 (m, 4H), 3.87-3.86 (m, 2H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.63 (d, IH), 3.47 (d,lH), 3.39-3.35 (m, 2H), 0.62-0.60 (m, 2H), 0.48-0.46 (m, 2H) o 实施例 1

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-乙氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 1)

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-l-eth oxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1 ]

第一步:(lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-乙氧基 -6,8- 二氧杂二环 [3.2.1]辛烷(la)

(lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-etho xybenzyl)phenyl)-l-ethoxy-6,8 -dioxabicyclo[3.2.1]octane

(lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8-二氧二环 [3.2.1] 辛烷 -1-醇 (中间体 l) (0.4 g, 0.58 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (10 mL), 搅拌均匀, 加入碘 乙烷(0.18 g, 1.16 mmol), 冰浴下加入氢化钠 (0.03 g, 1.16 mmol, )。 氮气氛, 室温下搅拌反 应 3小时。 反应液用饱和氯化铵溶液(20 mL) 稀释, 乙酸乙酯 (30 mL x 3)萃取。 有机相 依次用饱和食盐水(90 mL)和水(50 mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 残留 物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯 /正己烷 = 1 : 15),得到白色固体 (lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄 氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-乙氧基 -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛烷 la (0.35 g,产率 83%)

O NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.43 (d, IH), 7.39 -7.24 (m, 12H), 7.22 -7.13 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 6.90 -6.85 (m, 2H), 6.79 -6.75 (m, 2H), 4.98 (d, IH), 4.89 (d, IH), 4.80 (d, 2H), 4.31 (d, IH), 4.24 (d, IH), 4.01 (m, 4H), 3.90 (m, 3H), 3.85 -3.75 (m, 2H), 3.73 -3.63 (m, 2H), 1.41 (t, 3H),

第二步:(1 S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) - 1 -乙氧基 -6,8-二氧杂二环 [3.2.1 ] 辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 1)

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-l-eth oxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1] octane-2,3,4-triol

将 (lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-乙氧基 -6,8-二氧 杂二环 [3.2.1]辛烷 la (0.35 g, 0.48 mmol)、邻二氯苯 (0.71 g, 4.8 mmol)和钯炭 (0.35 g, 10%) 加入甲醇和四氢呋喃 (20 mL, V/V = 1 : 1) 的混合溶剂中, 氢气置换三次, 室温下搅拌反应 4.5小时。 反应混合物用甲醇 (25 mL)稀释, 抽滤, 用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂 (60 mL, V/V=l : l)洗涤, 合并滤液并减压浓缩。 残留物用柱层析分离纯化(甲醇 /二氯甲烷 = 1:25), 得到白色固体 (lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-乙氧基 -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 1) (0.17 g, 81%)。

¾ NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.40 (s, IH), 7.38 -7.33 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.10 (d, IH), 4.02 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.85 -3.78 (m, 2H), 3.69 (m, IH), 3.63 -3.57 (m, 2H), 3.52 (d, IH), 1.34 (t, 3H), 1.19 (t, 3H)。

MS m/z (API): 405.3 [M-OCH2CH3]。

HPLC: 94.10%。 实施例 2

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 2)

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-l-met hoxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1 ]octane-2,3,4-triol

第一步: (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基 -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -1-甲氧基 -6,8- 二氧杂二环 [3.2.1]辛烷(2a)

(l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy benzyl)phenyl)-l-methoxy-6 ,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

将 (l S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基 -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -6,8-二氧杂二环 [3.2.1] 辛烷 -1-醇 (中间体 l) (0.24 g, 0.35 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (4 mL) 中, 搅拌均匀, 加 入碘甲烷(0.10 g, 0.70 mmol)。 冰水浴下加入氢化钠 (0.02 g, 0 .70 mmol), 氮气氛, 室温下 搅拌反应 3小时。 反应液用饱和氯化铵溶液(20 mL)稀释, 乙酸乙酯 (30 mL x 3)萃取。 有机相依次用饱和食盐水(90 mL)和水(50 mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 将滤液减 压浓缩。 残留物用柱层析分离纯化(乙酸乙酯: 正己烷 = 1 : 15) , 得到白色固体 (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基 -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛烷 2a (0.21 g,产率 90%)。

¾ NMR(400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.13-7.35(m, 16H), 7.06(d, 2H), 6.85(d, 2H), 6.75(d, 2H),

4.74-4.95(m, 4H), 4.27(d, IH), 4.20(d, IH), 3.80-4.01(m, 8H), 3.62(t, IH), 3.43(s, 3H), 1.38(t, 3H)。

MS m/z (API): 405.1 [M-OCH 3 ]。

第二步:(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧杂二环 [3.2.1] 辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 2)

(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-l-metho xy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1] octane-2,3,4-triol

(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三 醇 (化合物 2-1)

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-l-methoxy-6,8- dioxabicyclo[3.2.1]octane-2 ,3,4-triol

将 (lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基 -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧杂 二环 [3.2.1]辛烷 2a (1.60 g, 2.30 mmol)、邻二氯苯 (3.33 g, 23.00 mmol)和钯碳 (1.60 g, 10%) 悬浮于甲醇和四氢呋喃 (120 mL, V/V=l : l) 混合溶剂中, 氢气置换反应体系三次。 氢气氛, 室温下搅拌反应 4个小时。反应液用甲醇 (100 mL)稀释,抽滤,用甲醇和二氯甲烷(50 mL, V/V=l : l) 的混合溶剂洗涤滤饼。 合并滤液, 减压浓缩, 残留物用硅胶柱层析分离纯化 (甲 醇 /二氯甲烷 = 1:20), 得到白色固体 (lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -1-甲氧 基 -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇(化合物 2) (0.70 g, 产率 70%) 、 (lS,2S,3R,4R,5S)-5-(3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化 合物 2-1) (8 mg, 0.8%)

化合物 2: ¾ NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.39(s, 1Η), 7.23-7.30(m, 2H), 7.04(d, 2H), 6.74(d,

2H), 3.85-4.02(m, 6H), 3.75(t, 1H), 3.61-3.68(m, 2H), 3.35(s, 3H), 1.33(t, 3H);

HPLC: 95.15%;

化合物 2-1: ¾ NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42― 7.32 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.11― 7.06 (m, 2H), 6.81― 6.77 (m, 2H), 4.12― 4.01 (m, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.66― 3.53 (m, 3H), 3.45 (d, 3H), 1.34 (t, 3H);

HPLC: 77.6%。 实施例 3

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -l-(2-羟基乙基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛 烷 -2,3,4-三醇 (化合物 3)

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-l-(2- hydroxyethoxy)-6,8-dioxabicyclo [3.2.1]octane-2,3,4-triol

8'9-(lAu3qd(iAzu3qA oqi3-i7)-£-oJOiqo-i7)-S-(A oiAzu3q)sui-i7'£'^-(SS'"ai'"a£'S^'Sl)))-^ 二-8'9-(¾*(¾^¾¾2 )-£-¾ )- -(¾¾¾^)三 '£'乙-(8 ¾7'¾£'8乙'81)))-乙

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S9C.8l/M0Z OAV 将乙基 -2-(((lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基 -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基) 苯基) -6,8-二氧杂 二环 [3.2.1]辛烷 -1-基)氧基)乙酸乙酯 3a (1.00 g, 1.30 mmol)溶于四氢呋喃 (50 mL)中, 搅拌 均匀, 加入四氢硼锂 (0.11 g, 5.20 mmol), 氮气氛, 室温下搅拌反应 5小时。 反应液用饱和 氯化铵溶液(50 mL)稀释, 乙酸乙酯 (100 mL x 3)萃取。 有机相用水(100 mL)洗涤, 无 水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。残留物用硅 胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯 /正己烷 = 1 : 10), 得到淡黄色糖浆 2-(((lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8- 二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-基)氧基)乙醇 3b (0.73 g,产率 76%)。

¾ NMR(400 MHz): δ 7.12-7.34(m, 16H), 7.05(d, 2H), 6.85(d, 2H), 6.74(d, 2H), 4.78-4.92(m, 4H), 4.24-4.28(m, 2H), 3.73-3.92(m, 7H), 3.63-3.70(m, 6H), 1.38(t, 3H)。

第三步: (lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -l-(2-羟基乙氧基) -6,8-二氧二 环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇(化合物 3)

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-l-(2- hydroxyethoxy)-6,8-dioxabicyclo [3.2.1]octane-2,3,4-triol

将 2-(((lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8-二氧二环

[3.2.1]辛烷 -1-基)氧基)乙醇 3b (0.52 g, 0.70 mmol)、 邻二氯苯 (1.00 g, 7.00 mmol)和钯炭 (0.50 g, 10%)悬浮于甲醇和四氢呋喃 (30 mL, V/V = 1 : 1) 的混合溶剂中,氢气置换三次,室 温下搅拌反应 2小时。 将反应混合物用甲醇(90 mL)稀释, 抽滤, 用甲醇和二氯甲烷的混 合溶剂 (60 mL, V/V=l : l)洗涤, 合并滤液, 减压浓缩。 残留物用硅胶柱层析分离纯化(甲 醇 /二氯甲烷 = 1 :20), 得到白色固体 (lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-(2-羟 基乙氧基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 3) (0.26 g, 80%)。

¾ NMR(400 MHz): δ 7.40(s, 1Η), 7.36(t, 2H), 7.08(d, 2H), 6.79(d, 2H), 4.1 l(d, 1H), 4.02(s, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.80-3.86(m, 2H), 3.65-3.73(m, 4H), 3.6 l(t, 1H), 3.53(d, 1H), 1.35(t, 3H)。

HPLC: 95.89%。

MS m/z (API): 489.0[M+Na]。 实施例 4

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 3-氟苄基)苯基) -1-异丙基 -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛 烷 -2,3,4-三醇 (化合物 4)

(1 S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl )- 1 -isopropoxy-6,8-dioxabicyclo [3.2.1]octane-2,3,4-triol

中间体 2 4a 化合物 4

第一步: (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-异丙基

-6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛烷 (4a)

(l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy -3-fluorobenzyl)phenyl)- l -isopropoxy-6,8-dioxabicyclo[3.2 1]octane

将 (l S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -6,8-二氧耳 环 [3.2.1]辛烷 -1-醇 (中间体 2) <;0.5 g, 0.7mmoi;)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (5 mL), 搅拌均匀, 加入 2-碘丙烷(0.134 g, 2.8 mmol), 冰浴下加入氢化钠 (0.476 g, 2.8 mmol), 氮气氛, 室温 下搅拌反应 2小时。 用饱和氯化铵溶液(20 mL)稀释反应液, 乙酸乙酯 (10 mL x 3)萃取。 有机相用饱和食盐水(90 mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 残留物用柱层析 分离纯化 (乙酸乙酯 /正己烷 = 1 :20-1 : 15) , 得到无色糖浆 (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧 基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-异丙基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 4a (50 mg, 产率 10.5%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.39 -7.21 (m, 13H), 7.21 -7.08 (m, 3H), 6.94 -6.73 (m, 5H), 4.98 (d, IH), 4.87 (d, IH), 4.76 (dd, 2H), 4.32 (d, IH), 4.20 (d, IH), 4.14 (dt, IH), 4.04 (q, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.91 (d, IH), 3.88 -3.80 (m, 2H), 3.76 (d, IH), 3.59 (d, IH), 1.42 (t, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.15 (d, 3H)。

第二步:(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -1-异丙基氧基 -6,8-二氧二 环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇(化合物 4)

(1 S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl )- 1 -isopropoxy-6,8-dioxabicyclo [3.2.1]octane-2,3,4-triol

将 (lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-异丙基 -6,8-二 氧二环 [3.2.1]辛烷 4a (50 mg, 0.066 mmol)、 邻二氯苯 (0.10 g, 0.66 mmol)和钯炭 (0.05 g, 10%)加入甲醇和四氢呋喃 (2mL,V/V=l : l) 的混合溶剂中, 氢气置换三次, 室温下搅拌反 应 2小时。 反应液用甲醇(15 mL)稀释, 抽滤, 用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂洗涤, 合并 滤液, 减压浓缩, 残留物用柱层析分离纯化 (甲醇 /二氯甲烷 = 1:20), 得到无色糖浆 (lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -1-异丙基 -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4- 三醇 (化合物 4) (25 mg,产率 78%)。

¾ NMR (400 MHz, CD 3 OD): δ 7.38 (d, 3H), 7.02 -6.79 (m, 3H), 4.21 (dt, IH), 4.13 -3.97 (m, 5H), 3.75 (dd, IH), 3.65 -3.54 (m, 2H), 3.49 (d, IH), 1.38 (t, 3H), 1.19 (d, 3H), 1.16 (d, 3H)。

MS m/z (API): 423.1 [M-OCH(CH 3 ) 2 ]。 实施例 5

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -1-乙氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 5)

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phen yl)-l-ethoxy-6,8-dioxabicyclo [3.2.

巾 |'uj体 2 5a 化合物 5

第一步: (lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -1-乙 氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 (5a)

(lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-etho xy-3-fluorobenzyl)phenyl)-l- ethoxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

将 (l S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -6,8-二氧二 环 [3.2.1]辛烷 -1-醇 (中间体 2) (0.30 g, 0.5 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺(10 mL),搅拌均匀, 加入碘乙烷 (0.15 g, 1.0 mmol), 冰浴下加入氢化钠 (0.02 g, 1.0 mmol), 氮气氛, 室温下搅 拌反应 2小时。 反应液用饱和氯化铵溶液(20 mL)稀释, 乙酸乙酯 (50 mL x 3;»萃取。 有 机相依次用饱和食盐水(90 mL)和水(50 mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 残留物用硅胶柱层析分离纯化 (乙酸乙酯 /正己烷 = 1 : 15) , 得到白色固体 (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -1-乙氧基 -6,8-二氧 二环 [3.2.1]辛烷 5a (0.29 g,产率 96%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.40 -7.22 (m, 13H), 7.21 -7.10 (m, 3H), 6.92 -6.74 (m, 5H), 4.95 (d, IH), 4.87 (d, IH), 4.77 (d, 2H), 4.31 (d, IH), 4.21 (d, IH), 4.02 (m, 4H), 3.93 -3.85 (m, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 1.22 (t, 3H)。

第二步: (l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -1-乙氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 5)

(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl )-l-ethoxy-6,8-dioxabicyclo [3.2.1]octane-2,3,4-triol

将 (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -1-乙氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 5a (0.28 g, 0.40 mmol)、邻二氯苯 (0.45 g, 4.0 mmol)和钯碳 (0.30 10%)溶于甲醇和四氢呋喃 (20 mL, V/V = l : l) 的混合溶剂中, 氢气置换三次, 室温下搅拌 反应 2小时。反应液用甲醇和二氯甲烷(20 mL, V/V = l : l)稀释, 抽滤, 用甲醇和二氯甲烷 (60 mL, V/V = l : l) 的混合溶剂洗涤, 合并滤液, 减压浓缩。 残留物用硅胶柱层析分离纯化 (甲醇 /二氯甲烷 = 1 :30) , 得到白色固体 (lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯 基) -1-乙氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 5) (0.15 g,产率 86%)。

¾ NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.42 (s, IH), 7.41 -7.35 (m, 2H), 6.96 (t, IH), 6.90 (d, 2H), 4.12 -4.08 (m, IH), 4.07 (s, IH), 4.04 (t, 3H), 3.85 -3.80 (m, 2H), 3.75 -3.66 (m, IH), 3.64 -3.57 (m, 2H), 3.52 (d, IH), 1.38 (t, 3H), 1.20 (t, 3H)。

HPLC: 96.46%。

MS m/z (API) : 423.0[M-OCH 2 CH 3 ]。 实施例 6

(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 6)

(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl )-l-methoxy-6,8-dioxabicyclo [3.2.1]octane-2,3,4-triol

第一步: (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -1-甲 氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷(6a)

(l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy -3-fluorobenzyl)phenyl)-l- methoxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

将 (l S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -6,8-二氧二 环 [3.2.1]辛烷 -1-醇 (中间体 2) (0.35 g, 0.5 mmol)、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (10 mL), 搅拌均匀, 加 入碘甲烷(0.17 g, 1.0 mmol), 冰浴下加入氢化钠 (0.02 g, 1.0 mmol), 氮气氛, 室温下搅拌 反应 2小时。 反应液用饱和氯化铵溶液(30 mL)稀释, 乙酸乙酯(50 mL X 3)萃取。 有机 相依次用饱和食盐水(90 mL)和水(90 mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 残 留物用硅胶柱层析分离纯化 (乙酸乙酯 /正己烷 = 1 : 15) , 得到白色固体 (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧 二环 [3.2.1]辛烷 6a (0.33 g,产率 90%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.40 -7.22 (m, 13H), 7.22 -7.09 (m, 3H), 6.94 -6.73 (m, 5H), 4.94 (d, IH), 4.86 (d, IH), 4.77 (m, 2H), 4.31 (d, IH), 4.20 (d, IH), 4.08 -3.96 (m, 4H), 3.93 -3.86 (m, 3H), 3.83 (d, IH), 3.66 -3.61 (m, IH), 3.44 (s, 3H), 1.41 (t, 3H)。

第二步: (l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟苄基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 6)

(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy-3-fluorobenzyl)phenyl )-l-methoxy-6,8-dioxabicyclo [3.2.1]octane-2,3,4-triol 3irepo[ I '1' £]o AoiqB oi -g'9-A oqi3ui- \ - (lAu3qd(iAzu3q(A oqi3A odojdo Ao-^)-i7)-£-oJOiqo-i7)-S-(A oiAzu3q)sui-i7'£'^-(SS'"ai'"a£'S^'Sl)

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氮气氛下, 将 (l S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄 基)苯基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-醇 (中间体 3) (0.3 g, 0.4 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (4 mL),冰浴冷却至 0°C,加入碘甲烷(1 14 mg, 0.8 mmol),搅拌均匀。将氢化钠 (19 mg, 0.8 mmol)分批多次加入反应中, 升至室温搅拌反应 1小时。 冰浴下用氯化铵调节混合体系至 中性,水相用乙酸乙酯 (20mL x 3),合并有机相并用水(20 mL x 2)、饱和食盐水(20 mL x l) 洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 残留物用硅胶柱层析分离纯化 (石油醚 /乙酸乙 酯 = 25: 1),得到淡黄色液体 (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基 乙氧基)苄基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 3a (84 mg,产率 27%)。

¾ NMR(400 MHz): δ 7.1 1-7.39(m, 16H), 7.06(d, 2H), 6.85(d, 2H), 6.75(d, 2H),

4.74-4.95(m, 4H), 4.27(d, IH), 4.20(d, IH), 3.96-4.10(m, 4H), 3.90-3.86 (m, 3H), 3.84-3.80 (m, 3H), 3.62(t, IH), 3.43(s, 3H), 3.36-3.39 (m, IH), 0.62-0.61 (m, 2H), 0.49-0.47 (m, 2H)。

第二步: (l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基) -1-甲氧基 -6,8- 二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 7)

(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benzyl )phenyl)-l-methoxy-6,8- dioxabicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-tri

将(1 S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基 )-5-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯 基) -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 3a (84 mg, 0.1 1 mmol)溶于四氢呋喃 (1 mL) 与甲醇 (1 mL) 的混合溶剂中, 加入邻二氯苯(162 mg, 1.1 mmol)、 钯炭(67 mg,质量分数 80%)。 反应体系用氢气置换 3次, 氢气氛下室温搅拌反应 1小时。 过滤反应液, 除去钯炭, 滤饼 用二氯甲烷与甲醇的混合液(V/V = 1 : 1 , 20 mL)洗涤, 将滤液减压浓缩, 残留物用硅胶柱层 析分离纯化(石油醚 /乙酸乙酯 = 20: 1), 得白色固体 (l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基 氧基乙氧基)苄基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 7) (30 mg, 55%)

Ή NMR(400 MHz): δ 7.33-7.41(m, 3Η), 7.09(d, 2H), 6.83(d, 2H), 4.1 1-4.05(m, 5H), 3.95(d IH), 3.85-3.83(m, 2H), 3.79-3.76(m, 2H), 3.71(d, IH), 3.47(s, 3H), 3.39 (m, IH), 0.63-0.60 2H), 0.50-0.47 (m, 2H)。 HPLC: 95.40%。 实施例 8

(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基) -1-二氟甲氧基 -6,8-二氧 二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 8)

(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benzyl )phenyl)-l-difluoromethoxy

- -dioxabicyclo[3.2.1 ]octane-2,3,4-triol

中间体 3 8a 化合物 8

第一步: (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基) 苯基) -1-二氟甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 (8a)

(lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-(2-c yclopropoxyethoxy)benzyl)phenyl) - 1 -difluoromethoxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1] octane

将(1 S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基 )-5-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯 基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-醇 (中间体 3) (0.8 g, 1.07 mmol)溶于乙腈 (12 mL)和水 (2 mL) 中, 冰浴冷却至 -5°C, 加入氢氧化钾 (0.72 g, 12.8 mmol), 搅拌均匀。 保持 -5°C下一次 性加入溴氟甲基膦酸二乙酯 (0.85 g, 3.2 mmol), 升至室温搅拌反应 2小时。 冰浴下加入水 (30 mL),用乙酸乙酯 (50 mL x 3)萃取,合并有机相并依次用饱和氯化铵溶液 30 mL x 2)、 饱和食盐水(20 mL x 2)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 残留物用硅胶柱层析分 离纯化 (石油醚 /乙酸乙酯 = 30: 1) , 得到淡黄色液体 (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧 基 )- 5 -(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基) -1-二氟甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 8a (300 mg,产率 35%)。

19 F NMR (376 MHz, CDC1 3 ): δ -79.52, -79.99, -84.00, -84.47。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.39 - 7.26 (m, 11H), 7.25 -7.20 (m, 2H), 7.20 -7.10 (m, 3H), 7.04 (t, 2H), 6.85 -6.80 (m, 2H), 6.80 -6.75 (m, 2H), 6.73- 6.37 (t, IH), 4.95 (d, IH), 4.84 (d, IH), 4.76 (d, 2H), 4.45 (d,l H), 4.27 (d, IH), 4.08 -3.98 (m, 4H), 3.95 (dd, IH), 3.89 -3.86 (m, IH), 3.86 -3.80 (m, 3H), 3.77 (d, IH), 3.65 (d, IH), 3.38 (tt, IH), 0.64 -0.58 (m, 2H), 0.51 -0.44 (m, 2H)。

第二步: (lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基) -1-二氟甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 8)

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-(2-cyclopropoxyethoxy)benz yl)phenyl)-l-difluoromethoxy -6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane- -triol

将(1 S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基 )-5-(4-氯 -3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯 基) -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 8a (300 mg, 0.37 mmol)溶于四氢呋喃 (3 mL) 与甲醇 (3 mL) 的混合溶剂中,加入邻二氯苯(540 mg, 3.76 mmol)、钯炭(300 mg,质量分数 80%)。 反应体系用氢气置换 3次, 氢气氛下室温搅拌反应 3小时。 过滤反应液, 除去钯炭, 滤饼 用二氯甲烷与甲醇的混合液(V/V = l : l, 20 mL x 3)洗涤, 将滤液减压浓缩, 残留物用硅胶 柱层析分离纯化(二氯甲烷 /甲醇 = 30: 1), 得白色固体 (lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-(2-环丙 基氧基乙氧基)苄基)苯基) -1-二氟甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 8) (120 mg,产率 63%)。

19 F NMR (376 MHz, CDC1 3 ) : 5 -81.31, -81.77, -82.50, -82.96。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.38 (d, IH), 7.34 -7.27 (m, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.85 -6.80 (m, 2H), 6.72 -6.36 (t, IH), 4.32 (d, IH), 4.08 -4.02 (m, 4H), 3.94 (d, IH), 3.85 -3.79 (m, 2H), 3.76 (d, IH), 3.71 (m, 2H), 3.37 (m, IH), 0.64 -0.57 (m, 2H), 0.50 -0.44 (m, 2H)。

HPLC: 95.6%。 实施例 9

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-环丙基氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 9)

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-l-cyc lopropoxy-6,8-dioxabicyclo[ 3.2.1]octane-2,3,4-triol

第一步: (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-(2-碘乙 基氧基 )-6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 (9a)

(lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-etho xybenzyl)phenyl)-l-(2-iodoethoxy) -6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

将 2-(((l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-基)氧基)乙醇 3b (4.8 g, 6.52 mmol)溶于甲苯(65 mL), 加入三苯基膦(3.4 g, 13.0 mmol)和咪唑 (2.2 g, 32.6 mmol), 冰水浴下加入碘 (3.3 g, 13.0 mmol), 升温至 70°C反 应 1小时。冷至室温, 加入乙酸乙酯 (100 mL)稀释反应液, 冰水浴下滴加硫代硫酸钠水溶 液至反应液颜色消失, 加入水(100 mL)分层, 水层用乙酸乙酯(200 mL X 2)萃取, 合并 有机层, 依次用 2M稀盐酸 (100 mL)、 10%碳酸氢钠水溶液(100 mL)洗涤, 无水硫酸钠干 燥, 过滤, 减压浓缩。残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙 酸乙酯 /正己烷 = 1 :20~1 : 10), 得到 淡黄色糖浆 (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-(2-碘乙基 氧基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 9a(5.4 g,产率 98%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.35 -7.10 (m, 16H), 7.06 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 5.02 (d, IH), 4.87 (d, IH), 4.79-4.75 (m, 2H), 4.23-4.29 (m, 2H), 4.02-3.74 (m, 10H), 3.62 (d, 1H) : 3.22 (t, 2H), 1.38 (t, 3H)。

第二步: (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-乙烯基 氧基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 (9b)

(l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy benzyl)phenyl)-l-(vinyloxy) -6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

将 (lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -l-(2-碘乙基氧 基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 9a (5.4 g, 6.38 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (65 mL), 在冰水 浴下分批加入氢化钠 (1.55 g, 32.3 mmol), 升温至 35°C反应 1小时。冰水浴下加入饱和氯化 铵水溶液(30 mL)和水(50 mL), 用乙酸乙酯 (150 mL x 2)萃取, 合并有机层, 用氯化铵 水溶液(80 mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩。 残留物用硅胶柱层析分离纯化(乙 酸乙酯 /正己烷 = 1 :20), 得到淡黄色糖浆 (lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4- 乙氧基苄基)苯基) -1-乙烯基氧基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 9b(3.4 g,产率 74%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.39 -7.11 (m, 16H), 7.05 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.60 (dd, IH), 4.97 (d, IH), 4.86 (d, IH), 4.78 (d, 2H), 4.75 (d, IH), 4.70 (dd, 2H), 4.36-4.35 (m, IH), 4.07-3.87(m, 7H), 3.77 (dd, IH), 3.66 (d, IH), 1.37 (t, 3H)。

第三步: (lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-环丙基 氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 (9c)

(lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-etho xybenzyl)phenyl)-l-cyclopropoxy- 6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane

将二氯甲烷(13 mL) 置于反应瓶中,冰水浴下加入二乙基锌 (0.89 g, 7.24 mmol),搅拌 5分钟后加入二碘甲烷(1.93 g, 7.24 mmol), 升温至 5°C, 加入 (lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄 基氧基 )-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-乙烯基氧基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 9b(1.30 g, 1.81 mmol), 升至室温搅拌反应 24小时。 冰水浴下加入饱和氯化胺水溶液(50 mL), 分层, 水层用二氯甲烷(80 mL x 3)萃取, 合并有机层, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 残留 物用硅胶柱层析分离纯化 (乙酸乙酯 /正己烷 = 1 :50) , 得到淡黄色糖浆 (lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-环丙基氧基 -6,8-二氧 二环 [3.2.1]辛烷 9c (0.50 g,产率 37.6%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.40 -7.09 (m, 16H), 7.06 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.79 -6.73

(m, 2H), 5.01 (d, IH), 4.86 (d, IH), 4.77 (dd,2H), 4.26 (dd, 2H), 4.07 -3.72 (m, 1 IH), 3.62 (d, 1H) : 3.22 (t, 2H), 1.38 (t,3H)。

第四步: (lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-环丙基氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 9)

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-l-cyc lopropoxy-6,8-dioxabicyclo[ 3.2.1]octane-2,3,4-triol

将 (lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-环丙基氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 9c (0.50 g, 0.68 mmol)溶于四氢呋喃 (3 mL) 与甲醇 (3 mL) 的混 合溶剂中, 加入邻二氯苯(l.O mg, 6.8 mmol)、 钯炭(0.4 g,质量分数 80%)。 反应体系用氢 气置换 4次, 氢气氛下室温搅拌反应 1小时。 过滤反应液, 除去钯炭, 滤饼用二氯甲烷与 甲醇的混合液(V/V = l : l, 60 mL x 3)洗涤, 将滤液减压浓缩, 残留物用硅胶柱层析分离纯 化(二氯甲烷 /甲醇 = 50: 1), 得白色固体 (lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1- 环丙基氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇化合物 9 (0.25 g,产率 80%)。

¾ NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.37 (d, 3H), 7.11 -7.06 (m, 2H), 6.83 -6.78 (m, 2H), 4.10 (d, IH), 4.03 (s, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.90 (dd, IH), 3.81 (dd, IH), 3.66 -3.56 (m, 2H), 3.51 (d, IH), 1.35 (t, 3H), 0.73 (ddd, IH), 0.59 (ddd, IH), 0.55 -0.48 (m, 2H)。

HPLC: 96.1%。 实施例 10

(lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) - 2,3,4-三羟基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-基)氧基)乙腈 (化合物 10)

2-(((lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-2 ,3,4-trihydroxy-6,8-dioxabicyclo [3.2. ljoctan- 1 -yl)oxy)acetonitril

第一步: 2-(((lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8-二氧 二环 [3.2.1]辛烷 -1-基)氧基)乙腈 (10a)

2-(((l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxy benzyl)phenyl)-6,8- dioxabicyclo[3.2. ljoctan- 1 -yl)oxy)acetonitrile

将(l S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-醇 (中间体 l) (1.50 g, 2.17 mmol)溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 (15 mL), 冰浴下加 入氢化钠 (0.21 g, 4.40 mmol), 搅拌 5 分钟, 加入溴乙腈(0.52 g, 4.33 mmol), 氮气氛、 室 温下搅拌反应 3小时。反应液用水(25 mL)稀释, 加入饱和氯化铵溶液调节 pH值至 7, 乙 酸乙酯 (40 mL x 3)萃取。 有机相依次用饱和氯化铵水溶液(30 mL) 、 水(30 mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 残留物用硅胶柱层析分离纯化 (乙酸乙酯 /正己烷 = 1 : 10) , 得到淡黄色糖浆 2-(((l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯 基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-基)氧基)乙腈 10a(0.70 g,产率 44%)。

1HNMR(400 MHz): δ 7.1 l-7.37(m, 16H), 7.07(d, 2H), 6.84(d, 2H), 6.75(d, 2H), 4.83-4.91(m,

2H), 4.78-4.73(m, 2H), 4.33(d, 2H), 4.31-4.25(m, 2H), 4.06-3.93(m, 4H), 3.88(s, 2H), 3.86(d, 1H) : 1.38(t, 3H), 1.24(t, 3H)。

第二步: (l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) - 2,3,4-三羟基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-基)氧基)乙腈 (化合物 10)

2-(((lS,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-2 ,3,4-trihydroxy-6,8-dioxabicyclo [3.2. ljoctan- 1 -yl)oxy)acetonitrile

将 2-(((l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-基)氧基)乙腈 10a (0.50 g, 0.68 mmol)溶于二氯甲烷 (10 mL), 降温至 -74°C, 氮气保护下滴加三氯化硼的甲苯溶液(12.2 mL, 12.2 mmol), 保持 -74。C搅拌反应 4小时。 反应液用二氯甲烷(10 mL)稀释, 缓慢加入甲醇 (26 mL), 浓缩, 残余物溶于二氯甲烷 (80 mL), 用饱和碳酸氢钠水溶液(50 mL)洗涤, 水层用二氯甲烷(40 mL x 3)萃取, 合并有机 层, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 柱层析纯化 (二氯甲烷 /甲醇 = 40: 1), 得到白色固 体 (l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) - 2,3,4-三羟基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1- 基)氧基)乙腈 (化合物 10) (0.13 g, 产率 41%)。

1 HNMR(400 MHz): δ 7.44(s, IH), 7.37(s, 2H), 7.09(d, 2H), 6.79(d, 2H), 4.57(s, 2H), 4.17(d, IH), 4.03(s, IH), 3.98 (q, 2H), 3.81(dd, IH), 3.69(dd, IH), 3.60(t, IH), 3.54(d, IH), 1.35(t, 3H)。

HPLC: 96.51%。 MS m/z (API) : 462.1 [M+H 实施例 1 1

(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1- (二氟甲氧基 )-6,8-二氧二环 [3.2.1]辛 烷 -2,3,4-三醇 (化合物 11)

(lR,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-l-(di fluoromethoxy)-6,8-dioxabicyclo -2,3,4-triol

中间体 1 1 1 a 化合物 11

第一步: (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-( 氧基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 (11a)

( l R,2S,3R,4R,5S)-2,3 ,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)- l -( difluoromethoxy)-6,8-dioxabicycl

将(l S,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三(苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-醇 (中间体 l) (12.5 g, 18 mmol)溶于乙腈 (150 mL)和水 (25 mL) 中, 冰浴冷 却至 -5°C, 加入氢氧化钾 (12.1 g, 216 mmol), 搅拌均匀。保持 -5°C条件下一次性加入溴氟甲 基膦酸二乙酯 (14.4 g, 54 mmol), 升至室温搅拌反应 3小时。 冰浴下加入水(100 mL), 用 乙酸乙酯 (200 mL x 3) 萃取, 合并有机相并用饱和氯化铵溶液(150 mL x 3)、水(100 mL x 2)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 残留物用硅胶柱层析分离纯化(石油醚 /乙酸 乙酯 = 30: 1),得到淡黄色液体 (l S,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基) 苯基) -1- (二氟甲氧基 )-6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 11a (6.3 g,产率 47%)。

1 9 F NMR (376 MHz, CDC1 3 ): δ -79.51 , -79.97, -84.03, -84.49。

¾ NMR (400 MHz, CDC1 3 ): δ 7.39 -7.27 (m, 1 IH), 7.25 -7.10 (m, 5H), 7.05 (t, 2H), 6.83 ( 2H), 6.78 -6.71 (m, 2H), 6.71 - 6.37 (t, IH), 4.95 (d, IH), 4.83 (t, IH), 4.76 (d, 2H), 4.45 (d, IH), 4.26 (d, IH), 3.99 (tt, 5H), 3.87 (dd, 2H), 3.78 (d, IH), 3.66 (d, IH), 1.38 (t, 3H)。

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S9C.8l/M0Z OAV 第一步: (l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1] 辛烷 -2,3,4-三醇与 L-苯丙 1 : 1络合物 (化合物 12)

将 (l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 2) (1.09 g, 2.5 mmol), L-苯丙氨酸 (0.45 g, 2.75 mmol)溶于乙醇 (4 mL) 和水(8 mL) 中, 加热至 85°C下回流反应 30分钟, 搅拌下缓慢冷却至室温, 在冰浴下继续 放置 30分钟, 抽滤, 用乙醇与水的混合溶剂(5 mL, V/V = 1 : 1)洗涤, 50°C下恒温干燥 1 小时, 得到白色固体 (lS,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄基氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1- 甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷与 L-苯丙氨酸的 1 : 1络合物化合物 12 (1.28 g,产率 85%)。

¾ NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.43 (d, IH), 7.41 -7.27 (m, 7H), 7.14 -7.08 (m, 2H), 6.85 -6.80 (m, 2H), 4.1 1 (d, IH), 4.06 (s, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.86 (dd, IH), 3.80 (dd, IH), 3.68 -3.63 IH), 3.62 (d, IH), 3.54 (d, IH), 3.48 (s, 3H), 3.38 -3.33 (m, IH), 3.02 (dd, IH), 1.38 (t, 3H)。 实施例 13

(l S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -2,3-二羟基 -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -4-基 乙酸酯 (化合物 13)

(l S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-2,3-dih ydroxy- l -methoxy-6,8- dioxabicyclo [3.2.1 ] octan-4-yl acetate

(l S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -2,3-二羟基 -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -3-基 乙酸酯 (化合物 13-1)

(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-2,4-dih ydroxy- l -methoxy-6,8- dioxabicyclo [3.2.1 ] octan-3 -yl acetate

(l S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -2,3-二羟基 -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2-基 乙酸酯 (化合物 13-2)

(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-3,4-dih ydroxy- l -methoxy-6,8- dioxabicyclo[3.2.1 ]octan-2-yl acetate

(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇化合物 2(0.545 g, 1.25 mmol) 与二氯甲烷(2.5 mL) 混合, 搅拌均匀, 将三乙胺 (0.378 g, 3.75mmol) 加入到混合物中, 氮气保护下, 降温至 0°C, 加入乙酰氯 (0.097 g, 1.25mmol), 室温搅拌过夜。 以饱和氯化铵溶液(20 mL)稀释, 乙酸乙酯萃取 (3 x 15 mL), 有机相用水(30 mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 柱层析分离, 洗脱剂: 二 氯甲烷: 甲醇 = 50: 1, 得淡黄色固体 (l S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -2,3-二 羟基 -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -4-基 乙酸酯 (化合物 13) (23 mg, 产率 3%)、 (l S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -2,3-二羟基 -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛 烷 -3-基 乙酸酯 (化合物 13-1) (56 mg,产率 6%)、 (l S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基) 苯基) -2,3-二羟基 -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2-基 乙酸酯 (化合物 13-2) (60 mg,产率 8%)。

化合物 13: ¾ NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.46 (s, IH), 7.42― 7.36 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.33 (dd, IH), 4.15 (d, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.98 (q, 2H), 3.81 (t, IH), 3.68 (dd, IH), 3.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.36 (t, 3H);

HPLC: 96.8%;

化合物 13-1: ^ NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.50― 7.33 (m, 3H), 7.1 1 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 5.18 (t, IH), 4.23 (d, IH), 4.10 - 3.95 (m, 5H), 3.70 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.37 (t, 3H);

HPLC: 98.3%;

化合物 13-2: ^ NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.28 - 7.16 (m, 3H), 6.94 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), yyy dobcco3. e cboeixail22lthlarnat--

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(l S,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苯基)苯基) -1-甲氧基 -6,8-二氧杂二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇化合物 2(0.872 g, 2 mmol) 与二氯甲烷(4 mL) 混合,搅拌均匀,将三乙胺 (0.606 g, 6 mmol)加到混合物中, 氮气保护下, 降温至 0°C, 加入氯甲酸乙酯 (0.216 g, 2 mmol), 室温下搅拌过夜。 用饱和氯化铵溶液(20 mL)稀释, 乙酸乙酯 (3 x 15 mL)萃取。 有机相 用水(30 mL)洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 将滤液减压浓缩。 柱层析分离纯化 (二氯甲烷 /甲醇 = 100: 1),得淡黄色固体 (l S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -2,3-二羟基 -1- 甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -4-基 碳酸乙酯(化合物 14) (13 mg, 产率 1.5%)、 (l S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -2,3-二羟基 -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛 烷 -3-基碳酸乙酯 (化合物 14-1) (23 mg,产率 2.3%)、(l S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄 基)苯基) -2,3-二羟基 -1-甲氧基 -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -2-基碳酸乙酯 (化合物 14-2) (35 mg, 产率 3.5%)。

化合物 14: HPLC: 92.8%;

化合物 14-1: ¾ NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.45 (s, IH), 7.42― 7.35 (m, 2H), 7.1 1 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.95 (t, IH), 4.25― 4.17 (m, 3H), 4.07― 3.98 (m, 5H), 3.72 (dd, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.37 (t, 3H), 1.30 (t, 3H);

HPLC: 91.6%;

化合物 14-2: ¾ NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.36 (t, 3H), 7.06 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 4.80 (d, IH), 4.16 (d, IH), 3.89-4.00 (m, 7H), 3.81 (t,lH), 3.67 (d,lH), 3.49 (s, 3H), 1.36 (t, 3H), 1.06 (t, 3H);

HPLC: 92.4%。 实施例 15

(lR,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1- (吡啶 -2-基巯基 )-6,8-二氧二环 [3.2.1] 辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 15)

(lR,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-l-(py ridin-2-ylthio)-6,8-dioxabicyclo -2,3,4-triol

15d 1 5e 化合物 15 第一步:(lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-甲醛 (15b)

(lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-etho xybenzyl)phenyl)-6,8-dioxabicyclo [3.2. l]octane-l-carbaldehyde

室温下, 将 ((lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8-二氧 二环 [3.2.1]辛烷 -1-基)甲醇 15a (13 g, 18.5 mmol,上海喀露蓝科技有限公司)溶于 1,2-二氯乙 烷(156 mL), 加入醋酸碘苯 (14 g, 49.9 mmol), 加热回流反应 6小时。 将反应液抽滤, 用二 氯甲烷(70 mL)洗涤滤饼, 滤液用饱和硫代硫酸钠溶液(50 mL), 饱和碳酸氢钠溶液(50 mL)洗涤。 水相用二氯甲烷(50 mL)萃取, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓 缩, 直接投入下一步反应。

第二步:(lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-甲酸 (15c)

(lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4-etho xybenzyl)phenyl)-6,8-dioxabicyclo [3.2.1 joctane- 1 -carboxylic acid

室温下, 将第一步产品(lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯 基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-甲醛 15b粗品加入水(27 mL)和乙腈(108 mL) 的混合溶液 中, 冰浴下, 依次加入二水磷酸氢钠 (0.78 g, 5 mmol)、双氧水(30%, 4.2 g, 37 mmol)、亚氯 酸钠 (5.0 g, 55.5 mol 升至室温反应 2小时。 冰浴冷却反应液, 滴加硫代硫酸钠 (10%, 50 mL), 搅拌 10分钟, 加入乙酸乙酯 (70 mL)和水(70 mL), 分液。水层用乙酸乙酯 (70 mL x 2)萃取, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩, 残留物用硅胶柱层析分析纯化 (石 油醚 /乙酸乙酯 = 6: 1 ~ 3: 1), 得到白色固体 (lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙 氧基苄基)苯基 )-6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-甲酸 15c(10 g,产率 75%)。

1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.44 (s, 1H), 7.23 (d, 15H), 7.03 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.72

(d, 2H), 4.87― 4.70 (m, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.08― 3.89 (m, 6H), 3.84 (d, 1H), 3.72 (d, 1H), 1.36 (t, 3H)。

第三、第四步:2-(((lR,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8- 二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-基)巯基)吡啶 (15e)

2-(((lR,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-tris(benzyloxy)-5-(4-chloro-3-(4- ethoxybenzyl)phenyl)-6,8- dioxabicyclo[3.2.1 ] octan- 1 -yl)thio)pyridine

室温下,将 (lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8-二氧二 环 [3.2.1]辛烷 -1-甲酸 15c(4 g, 5.57 mmol)、 二环己基碳二亚胺 (1.4 g, 6.13 mmol)、 4-二甲氨 基吡啶 (68 mg, 0.56 mmol)溶于二氯甲烷 (20 mL)中。避光下,加入 2-巯基吡啶 -N-氧化物 (2.1 g, 16.7 mmol), 室温搅拌反应过夜。 加入硫粉 (620 mg, 2.42 mmol), 在 500瓦钨灯光照反应 1小时。 冰浴冷却反应液, 加入硼氢化钠 (4.2 g, 111.4 mmol) 的甲醇溶液 (45 mL), 升至室温 反应 30分钟。将反应液过滤, 滤液中加入饱和氯化铵 (lOOmL), 分液, 水层用二氯甲烷(50 mL x 2)萃取, 合并有机相, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩。 残留物溶于乙醇与四氢呋 喃的混合溶剂 (5 mL, V/V = 1: 1) 中, 冰浴下加入氢氧化钠 (122 mg, 3.05 mmol), 室温搅拌 30 分钟, 浓缩。 硅胶柱层析分析纯化(石油醚 /乙酸乙酯 = 15: 1) , 得到白色固体 2-(((lR,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛 烷 -1-基)巯基)吡啶 15e(560 mg,产率 12.8%)。

¾ NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.50 (d, 1H), 7.53 (ddd, 2H), 7.40― 7.26 (m, 11H), 7.23― 7.09 (m, 6H), 7.05 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.87― 4.76 (m, 3H), 4.65 (d, 1H), 4.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.27 (d, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 5H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.71 (d, 1H), 1.39 (t, 3H);

LC-MS (APCI): 786.3[M+1]。

第五步: (lR,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1- (吡啶 -2-基硫基 )-6,8-二氧二 环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 15)

(lR,2S,3R,4R,5S)-5-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-l-(py ridin-2-ylthio)-6,8-dioxabicyclo[ 3.2.1]octane-2,3,4-triol

将 2-(((lR,2S,3R,4R,5S)-2,3,4-三 (苄氧基) -5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -6,8-二氧二环 [3.2.1]辛烷 -1-基)巯基)吡啶 15e(130 mg, 0.17 mmol)溶于二氯甲烷中, 降温至 -70°C, 滴加氯 化硼 (3.4 mL, 1 mol/L, 3.4 mmol), 滴加完毕继续搅拌反应 1.5小时。 向反应体系中滴加二氯 甲烷与甲醇的混合溶剂 (10 mL, V/V=l : l), 滴加水(10 mL)、 饱和碳酸氢钠 (20 mL)。 分液, 水相用二氯甲烷(10 mL x 2)萃取, 合并有机相, 用饱和碳酸氢钠 (10 mL x 2)洗条, 无水 硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,残留物用硅胶 柱层析分析纯化 (二氯甲烷 /甲醇 = 40: 1 ~ 30: 1), 得到白色固体 (lR,2S,3R,4R,5S)-5-(4-氯 -3-(4-乙氧基苄基)苯基) -1- (吡啶 -2-基硫基 )-6,8-二氧 二环 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 (化合物 15) (20 mg,产率 23%)。

¾ NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.38 (dt, 1H), 7.57 (dd, 2H), 7.34― 7.15 (m, 4H), 7.00 (d,

2H), 6.73 (d, 2H), 4.32 (d, 1H), 3.92 (dt, 4H), 3.61 (d, 2H), 3.56 (t, 1H), 3.47 (d, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 3H);

LC-MS (APCI): 516.0[M+1]。 生物测试

1. SGLT-2体外抑制试验

利用 SGLT-2体外抑制试验评价本发明化合物的活性。

试验方法如下:将受试化合物溶解于 DMSOC二甲亚砜;)中制备储存液,之后稀释至所 需 浓度。 试验开始前一天, 将 hSGLT-2细胞铺于 96孔板中, F12完全培养基培养。 培养 48 小时后, 每孔细胞用 pH值为 7.4的缓冲液洗 3次。 每孔加入 ΙΟΟμΙ含有不同受试化合物和 [14C]-cx-甲基-葡萄糖苷(10 μα/ml) 的缓冲液。 37°C孵育 2小时后中止反应,并用缓冲液洗 5次。每孔加入 20μ1预冷的 100 mM NaOH使细胞充分裂解。最后每孔加入 80 μΐ Microscint 40, 用 MicroBeta Trilux (PerkinElmer)液闪仪检测, 试验结果见表 1。

表 1 SGLT-2体外抑制试验结果

结论: 本发明化合物可明显抑制 SGLT-2活性。

2. SGLT-1/SGLT-2体外选择性测定

利用 SGLT-1、 SGLT-2体外抑制试验评价化合物 2、 化合物 11的选择性。

试验方法如下:将受试化合物溶解于 DMSOC二甲亚砜;)中制备储存液,之后稀释至所 需 浓度。试验开始前一天, 将 hSGLTl细胞铺于 96孔板中, F12完全培养基培养。 培养 48小 时后, 每孔细胞用 pH值为 7.4的缓冲液洗 3次。 每孔加入 ΙΟΟμΙ含有不同受试化合物和 [14C]-cx-甲基-葡萄糖苷(ΙΟ μα/ml) 的缓冲液。 37°C孵育 2小时后中止反应,并用缓冲液洗 5次。每孔加入 20μ1预冷的 100 mM NaOH使细胞充分裂解。最后每孔加入 80 μΐ Microscint 40, 用 MicroBeta Trilux (PerkinElmer)液闪仪检测, 试验结果见表 2。

表 2试验结果

结论: 本发明化合物 2和 11对 SGLT-2选择性高。

3.尿糖试验

研究目的 利用尿糖实验评价本发明化合物在大鼠中的活 性。

受试化合物

化合物 1、 2、 5、 6、 8、 11、 12、 13、 13-1、 13-2、 14、 14-1、 14-2。

试验动物

SD(Sprague Dawley)大鼠, 8周龄, 雄性, 购自成都达硕生物科技有限公司, 动物生产 合格证号: SOXK (川) 2008-24。

试验方法

称取 l.Omg受试化合物, 先用 0.05ml的二甲基亚砜溶解, 再加入 0.05ml的 Solutol, 待 溶解后再加入 0.95ml的生理盐水, 配制成 1.0mg/ml的溶液。 再称取葡萄糖溶于超纯水中, 制备 50%葡萄糖溶液, 备用。 将 SD大鼠禁食 18小时后, 测量每只动物的体重, 并按照体 重将动物分组, 每组 3只大鼠。然后将大鼠单独装入代谢笼, 按照 3mg/kg和 10mg/kg剂量 将受试化合物灌服到各只动物, 对照组灌服生理盐水。 30分钟后, 所有动物口服葡萄糖溶 液(2g/kg)。 1小时后, 给动物添加饲料, 24小时后, 收集动物尿液, 使用尿糖试剂盒测试 尿糖含量, 试验结果见表 3、 表 4。

表 3大鼠以 3mg/kg剂量灌服的尿糖试验结果

化合物 1 1221

化合物 5 768

化合物 6 899

化合物 8 2481

化合物 1 1 2693 结论: 本发明化合物可明显增加大鼠尿糖量。

4、 猴尿糖实验

研究目的

利用尿糖实验评价本发明化合物在猴中的活性 。

受试化合物

化合物 2、 8、 1 1。

试验动物

体重年龄较为接近的正常成年猴, 8只, 雌雄各半。

试验方法

1、 将猴分为 4组, 分别为空白组、 Canagliflozin组、 化合物 2组、 化合物 8组, 每组 各 2只, 1雌 1雄。 单独于代谢笼中禁食 18小时, 不禁水。

2、 第二天, 收集尿液, 测量体积, 取样冻存与 -20度。 称量动物体重, 按体重给予原 料药胶囊, 剂量为 25mg/kg ; 对照组给予空胶囊。

3、 30分钟后, 每只动物灌服 50%的葡萄糖溶液, 剂量为 2g/kg ; 1个小时后, 给予动 物饲料。

4、分别于 0-6h、 6-24h、 24-48h、 48-72h、 72-96h后, 收集各只动物的尿液, 测量体积, 取样冻存与 -20度。

表 5猴尿糖实验

结论: 本发明化合物与上市的药物坎格列净相比, 更有效的促进尿糖。