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Patent Searching and Data


Title:
OXADIAZOLIDINEDIONE COMPOUND
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/054423
Kind Code:
A1
Abstract:
[PROBLEMS] To provide a compound which is useful as a medicinal agent having an agonistic activity on a GPR40 receptor, particularly an insulin secretion promoter or a prophylactic and/or therapeutic agent for diabetes. [MEANS FOR SOLVING PROBLEMS] A study was made on the compounds having an agonistic activity on a GPR40 receptor. As a result, it is now found that an oxadiazolidinedione compound which has, at position-2 in an oxadiazolidinedione ring, a substituent (e.g., a benzyl group) that is bound to a substituent (e.g., a phenyl group) through a linker or a pharmaceutically acceptable salt of the compound has an excellent GPR40 agonistic activity. The oxadiazolidinedione compound has an excellent activity of promoting the insulin secretion and an excellent activity of inhibiting the increase in blood glucose level, and therefore can be used as an insulin secretion promoter or a prophylactic and/or therapeutic agent for diabetes.

Inventors:
NEGORO KENJI (JP)
IWASAKI FUMIYOSHI (JP)
OHNUKI KEI (JP)
KUROSAKI TOSHIO (JP)
TSUCHIYA KAZUYUKI (JP)
KURAMOTO KAZUYUKI (JP)
YOSHIDA SHIGERU (JP)
SOGA TAKATOSHI (JP)
Application Number:
PCT/JP2008/069164
Publication Date:
April 30, 2009
Filing Date:
October 22, 2008
Export Citation:
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Assignee:
ASTELLAS PHARMA INC (JP)
NEGORO KENJI (JP)
IWASAKI FUMIYOSHI (JP)
OHNUKI KEI (JP)
KUROSAKI TOSHIO (JP)
TSUCHIYA KAZUYUKI (JP)
KURAMOTO KAZUYUKI (JP)
YOSHIDA SHIGERU (JP)
SOGA TAKATOSHI (JP)
International Classes:
C07D271/06; A61K31/4245; A61K31/454; A61P3/04; A61P3/10; A61P5/50; A61P43/00; C07D413/12
Domestic Patent References:
WO2007123225A12007-11-01
WO2004041266A12004-05-21
WO2005087710A12005-09-22
WO2004041266A12004-05-21
WO2005063729A12005-07-14
WO2005063725A12005-07-14
WO2005030203A12005-04-07
WO1994025448A11994-11-10
WO1995030664A11995-11-16
WO1997041097A21997-11-06
WO2005087710A12005-09-22
WO2007123225A12007-11-01
Foreign References:
JP2006083154A2006-03-30
JP2000212174A2000-08-02
US5480896A1996-01-02
JPH072848A1995-01-06
Other References:
MALAMAS, M.S. ET AL.: "Antihyperglycemic activity of new 1,2,4-oxadiazolidine-3,5-diones", EUR J MED CHEM, vol. 36, no. 1, 2001, pages 31 - 42, XP008134717
NATURE, vol. 422, 2003, pages 173 - 176
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 36, 2001, pages 31 - 42
PROGRESS IN MEDICINE, vol. 5, 1985, pages 2157 - 2161
"Molecular Design", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN, article "Iyakuhin no Kaihatsu", pages: 163 - 198
GREENE; WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999
A. R. KATRITZKY; R. J. K. TAYLOR: "Comprehensive Organic Functional Group Transformations II", vol. 2, 2005, ELSEVIER PERGAMON
"Jikken Kagaku Koza", vol. 14, 2005, MARUZEN
NUCLEIC ACIDS RESEARCH, vol. 18, 1990, pages 5322
See also references of EP 2216330A4
Attorney, Agent or Firm:
MORITA, Hiroshi et al. (3-11 Nihonbashi-Honcho 2-chom, Chuo-ku Tokyo, JP)
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Claims:
式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩。

(式中の記号は以下の意味を示す。
 L 1 及びL 3 は、同一又は互いに異なって、CH又はNを示し、
 L 2 は、O又はNHを示し、
 R 1 は、-H又はC 1-6 アルキルを示し、
 R 2 は、式(II)又は式(III)の基を示し、

 L 4 は、CH又はNを示し、
 A及びBは、同一又は互いに異なって、-O-(G 1 群より選択される1つ以上の基で置換されたC 1-6 アルキル)、G 2 群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいアミノ、-H又は-R 3 を示し(但し、AとBのうち少なくとも一方は、-H及び-R 3 以外の基を示す)、
 R 3 は、同一又は互いに異なって、-OH及びハロゲンからなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC 1-6 アルキル、ハロゲン又は-O-(C 1-6 アルキル)を示し、
 R 4 は、G 1 群より選択される1つ以上の基で置換されたC 1-6 アルキルを示し、
 nは、1又は2を示し、
 G 1 群は、-NHCO 2 R Z 、-NH 2 、-NHCOR Z 、-NHCO-(シクロアルキル)、-NHCO-(アリール)、-NHSO 2 R Z 、1~5個のC 1-6 アルキルで置換されていてもよい1,3-ジオキソラン-4-イル、-OH、-OCOR Z 、-OR Z 、-CO 2 R Z 、-CO 2 H、-CONHR Z 及び-CON(R Z ) 2 からなる群を示し、
 G 2 群は、-CO 2 R Z 及び-R Z からなる群を示し、
R Z は、同一又は互いに異なって、-OH及び-OCO-(C 1-6 アルキル)からなる群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよいC 1-6 アルキルを示す。)
L 3 がCHであり、R 1 が-H又はメチルであり、R 2 が式(II)の基であり、A又はBのいずれか一方が、-O-(G 1 群より選択される1つ以上の基で置換されたC 1-6 アルキル)であり、A又はBの残る他方が、-H又は-R 3 であり、R 3 が、同一又は互いに異なって、1つ以上のハロゲンで置換されていてもよいメチル、ハロゲン又は-O-メチルである、請求の範囲1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
A又はBのいずれか一方が、-O-(-NHCOR Z 、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-OR Z からなる群より選択される1つ以上の基で置換されたC 1-6 アルキル)であり、R Z が1つ以上の-OHで置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり、A又はBの残る他方が、-H、メチル又はハロゲンである、請求の範囲2記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R 3 がメチルである、請求の範囲3記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R 1 がメチルである、請求の範囲4記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
A又はBのいずれか一方が、-Hであり、nが2である、請求の範囲5記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
A又はBのいずれか一方が、メチル又はハロゲンであり、nが1である、請求の範囲5記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Aが、-O-(-NHCOR Z 、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-OR Z からなる群より選択される1つ以上の基で置換されたC 1-6 アルキル)である、請求の範囲6若しくは請求の範囲7記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Aが、-O-(1つ以上の-OHで置換されたC 1-6 アルキル)である、請求の範囲8記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
L 1 がCHである、請求の範囲9記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
L 2 がOである、請求の範囲10記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
L 2 がNHである、請求の範囲10記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({2,2',6'-トリメチル-4'-[3-(プロピオニルアミノ)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{3-[(シクロプロピルカルボニル)アミノ]プロポキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[3'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',3'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-({6-[(4'-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}メチル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-({6-[(4'-{[(3S)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピリジン-3-イル}メチル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({3-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,4-ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル}オキシ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[(6-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-yl]メチル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2S)-3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{[6-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ピリジン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、又は、
2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル]オキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオンである、請求の範囲1記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩。
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、又は、
2-(4-{[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオンである、請求の範囲1記載の化合物若しくはその製薬学的に許容される塩。
請求の範囲1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
請求の範囲1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、GPR40アゴニスト。
請求の範囲1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、インスリン分泌促進剤。
請求の範囲1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、糖尿病の予防及び/又は治療用医薬組成物。
インスリン分泌促進剤若しくは糖尿病の予防及び/又は治療薬の製造のための、請求の範囲1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
請求の範囲1記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、インスリン分泌促進方法若しくは糖尿病の予防及び/又は治療方法。
Description:
オキサジアゾリジンジオン化合

 本発明は医薬、殊にインスリン分泌促進 、糖尿病の予防及び/又は治療剤として有用 なオキサジアゾリジンジオン化合物に関する 。

 糖尿病は、慢性的な高血糖を主徴とする 患であり、インスリン作用の絶対的または 対的な不足により発症する。臨床において その特徴からインスリン依存性糖尿病 (1型 糖尿病)とインスリン非依存性糖尿病 (2型糖 病)に大別される。インスリン非依存性糖尿 病において、膵β細胞からのインスリン分泌 下は、主要な発症原因の一つであり、特に 期のインスリン分泌障害による食後高血糖 認められる。

 最近、大規模臨床試験により、糖尿病性 併症の発症ならびに進展抑制には食後高血 の是正が重要であることが確認された。ま 、食後高血糖のみの時期に動脈硬化が発症 ること、食後軽度高血糖の持続が心血管疾 等の原因による死亡率を高めることが報告 れている。食後高血糖はたとえ軽度であっ も心血管死の独立した危険因子であること 示している。以上のような知見により、食 高血糖に対する薬物治療の必要性が認識さ るようになっている。

 現在、インスリン分泌促進剤としてはス フォニルウレア尿素(SU)剤が主流であるが、 低血糖を起こしやすく、長期投与においては 膵臓の疲弊により二次無効を引き起こすこと が知られている。また、SU剤は食間の血糖コ トロールには有効であるが、食後の過血糖 抑制することは困難である。

 GPR40は、脂肪酸の受容体として同定された 臓のβ細胞に高発現しているG蛋白質共役型 容体であり、脂肪酸のインスリン分泌作用 関与していることが報告されている(非特許 献1)。
 従って、GPR40受容体アゴニストはインスリ 分泌促進作用に基づき、食後高血糖の是正 期待されることから、インスリン依存性糖 病 (1型糖尿病)、インスリン非依存性糖尿病  (2型糖尿病)及びその境界型(耐糖能・空腹時 血糖値異常)の予防及び/又は治療剤として有 である。

 特許文献1では、広範な化合物を含む式(A)の 化合物がGPR40受容体調節作用を有し、インス ン分泌促進薬や糖尿病の予防及び/又は治療 薬として有用であることが報告されている。 しかしながら、オキサジアゾリジンジオン構 造を有する化合物の具体的開示はない。

(式中、環Pは置換基を有していてもよい芳香 を、環Qは

以外にさらに置換基を有していてもよい芳香 環を、X及びYはスペーサーを、

はカチオンを放出しうる基を示す。)

 特許文献2では、式(B)の化合物がGPR40受容体 節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖 病の予防及び/又は治療薬として有用である ことが報告されている。

(式中の記号は当該公報参照。)

 特許文献3では、式(C)の化合物がGPR40受容体 節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖 病の予防及び/又は治療薬として有用である ことが報告されている。

(式中の記号は当該公報参照。)

 特許文献4では、式(D)のオキサジアゾリジン ジオン化合物がプラスミノーゲン活性化阻害 因子(PAI)-1阻害作用を有し、血栓、心房細動 心筋虚血、糖尿病等の治療に有用であるこ が報告されている。

(式中、Xは

を示す。他の記号は当該公報参照。)

 特許文献5では、式(E)の2つのオキサジアゾ ジンジオン構造を有する化合物がインスリ 感受性増強作用を有し、糖尿病の治療に有 であることが報告されている。

(式中の記号は当該公報参照。)

 特許文献6では、式(F)のオキサゾリジンジオ ン化合物が血糖低下作用及び血中脂質低下作 用を有し、糖尿病の治療に有用であることが 報告されている。

(式中の記号は当該公報参照。)

 特許文献7では、式(G)のオキサジアゾリジン ジオン化合物が血糖低下作用を有し、糖尿病 の治療に有用であることが報告されている。

(式中の記号は当該公報参照。)

 特許文献8では、式(H)の化合物が血糖低下作 用を有し、糖尿病の治療に有用であることが 報告されている。

(式中の記号は当該公報参照。)

 特許文献9では、式(J)のオキサジアゾリジン ジオン化合物が血糖低下作用を有し、糖尿病 の治療に有用であることが報告されている。

(式中のXは酸素原子又は硫黄原子を意味する 他の記号は当該公報参照。)

 特許文献10では、式(K)の化合物が、高脂血 、高血糖症、肥満等に有用であることが報 されている。

(式中のAは酸素原子又は硫黄原子を意味する 他の記号は当該公報参照。)

 非特許文献2では、式(L)のオキサジアゾリジ ンジオン化合物が血糖低下作用を有し、糖尿 病の治療に有用であることが報告されている 。

(式中、XはO、S又はNを、YはC又はNを、nは1又 2を意味する。他の記号は当該文献参照。)

 特許文献11では、式(M)の化合物がGPR40受容体 調節作用を有し、インスリン分泌促進薬や糖 尿病の予防及び/又は治療薬として有用であ ことが報告されている。

(式中の記号は当該公報参照。)

 また、本願の優先日後に公開された特許文 12では、式(N)の化合物がGPR40受容体調節作用 を有し、インスリン分泌促進薬や糖尿病の予 防及び/又は治療薬として有用であることが 告されている。

(式中の記号は当該公報参照。)

「ネイチャー(Nature)」、(英国)、2003年、4 22巻、p.173-176 「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メ ディシナル・ケミストリー(European Journal of  Medicinal Chemistry)」、(仏国)、2001年、36巻、p.31 -42

国際公開第2004/041266号パンフレット

国際公開第2005/063729号パンフレット

国際公開第2005/063725号パンフレット

国際公開第2005/030203号パンフレット

国際公開第94/25448号パンフレット

日本国特許出願 特開2000-212174号公報

国際公開第95/30664号パンフレット

国際公開第97/41097号パンフレット

米国特許第5480896号公報

日本国特許出願 特開平7-2848号公報

国際公開第2005/087710号パンフレット

国際公開第2007/123225号パンフレット

GPR40受容体アゴニスト作用を有する医薬、 にインスリン分泌促進剤、糖尿病の予防及 /又は治療剤として有用な化合物を提供する 。

 本発明者らは、GPR40受容体アゴニスト作用 有する化合物について検討した結果、オキ ジアゾリジンジオン環の2位に、リンカーを してフェニル基等の置換基と結合している ンジル基等の置換基を有することを特徴と るオキサジアゾリジンジオン化合物が、優 たGPR40受容体アゴニスト作用を有すること 知見した。さらに、これらのオキサジアゾ ジンジオン化合物が優れたインスリン分泌 進作用を有し、糖負荷後の血糖上昇を強力 抑制することを知見し、本発明を完成した
 即ち、本発明は、式(I)の化合物又はその製 学的に許容される塩、並びに、式(I)の化合 又はその製薬学的に許容される塩、及び製 学的に許容される賦形剤を含有する医薬組 物に関する。

(式中の記号は以下の意味を示す。
 L 1 及びL 3 は、同一又は互いに異なって、CH又はNを示し 、
 L 2 は、O又はNHを示し、
 R 1 は、-H又はC 1-6 アルキルを示し、
 R 2 は、式(II)又は式(III)の基を示し、

 L 4 は、CH又はNを示し、
 A及びBは、同一又は互いに異なって、-O-(G 1 群より選択される1つ以上の基で置換されたC 1-6 アルキル)、G 2 群より選択される1つ以上の基で置換されて てもよいアミノ、-H又は-R 3 を示し(但し、AとBのうち少なくとも一方は、 -H及び-R 3 以外の基を示す)、
 R 3 は、同一又は互いに異なって、-OH及びハロゲ ンからなる群より選択される1つ以上の基で 換されていてもよいC 1-6 アルキル、ハロゲン又は-O-(C 1-6 アルキル)を示し、
 R 4 は、G 1 群より選択される1つ以上の基で置換されたC 1-6 アルキルを示し、
 nは、1又は2を示し、
 G 1 群は、-NHCO 2 R Z 、-NH 2 、-NHCOR Z 、-NHCO-(シクロアルキル)、-NHCO-(アリール)、-N HSO 2 R Z 、1~5個のC 1-6 アルキルで置換されていてもよい1,3-ジオキ ラン-4-イル、-OH、-OCOR Z 、-OR Z 、-CO 2 R Z 、-CO 2 H、-CONHR Z 及び-CON(R Z ) 2 からなる群を示し、
 G 2 群は、-CO 2 R Z 及び-R Z からなる群を示し、
R Z は、同一又は互いに異なって、-OH及び-OCO-(C 1-6 アルキル)からなる群より選択される1つ以上 基で置換されていてもよいC 1-6 アルキルを示す。
以下同様。)

 また、本発明は、式(I)の化合物又はその製 学的に許容される塩を含有する、GPR40受容 アゴニスト又はインスリン分泌促進剤に関 る。
 また、本発明は、式(I)の化合物又はその製 学的に許容される塩を含有する、糖尿病の 防及び/又は治療用医薬組成物、即ち、式(I) の化合物又はその製薬学的に許容される塩を 含有する糖尿病の予防及び/又は治療剤に関 る。
 さらに、本発明は、インスリン分泌促進剤 しくは糖尿病の予防及び/又は治療用医薬組 成物の製造のための式(I)の化合物又はその製 薬学的に許容される塩の使用、並びに、式(I) の化合物又はその製薬学的に許容される塩の 有効量を患者に投与することからなる、イン スリン分泌促進方法若しくは糖尿病の予防及 び/又は治療方法に関する。
即ち、
(1)式(I)の化合物又はその製薬学的に許容され る塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含 有する医薬組成物。
(2)式(I)の化合物又はその製薬学的に許容され る塩を含有する、GPR40アゴニスト。
(3)式(I)の化合物又はその製薬学的に許容され る塩を含有する、インスリン分泌促進剤。
(4)式(I)の化合物又はその製薬学的に許容され る塩を含有する、糖尿病の予防及び/又は治 用医薬組成物。
(5)インスリン分泌促進剤若しくは糖尿病の予 防及び/又は治療薬の製造のための、式(I)の 合物又はその製薬学的に許容される塩の使 。
(6)式(I)の化合物又はその塩の有効量を患者に 投与することを含む、インスリン分泌促進方 法若しくは糖尿病の予防及び/又は治療方法

 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容さ る塩は、GPR40受容体アゴニスト作用を有し インスリン分泌促進剤、糖尿病(インスリン 存性糖尿病 (1型糖尿病)、インスリン非依 性糖尿病 (2型糖尿病)及びその境界型(耐糖 ・空腹時血糖値異常))、及び肥満等のGPR40が 与する疾患の予防及び/又は治療剤として使 用しうる。

 本発明により、以下が提供される。
[1]式(I)の化合物又はその製薬学的に許容され る塩。

(式中の記号は以下の意味を示す。
 L 1 及びL 3 は、同一又は互いに異なって、CH又はNを示し 、
 L 2 は、O又はNHを示し、
 R 1 は、-H又はC 1-6 アルキルを示し、
 R 2 は、式(II)又は式(III)の基を示し、

 L 4 は、CH又はNを示し、
 A及びBは、同一又は互いに異なって、-O-(G 1 群より選択される1つ以上の基で置換されたC 1-6 アルキル)、G 2 群より選択される1つ以上の基で置換されて てもよいアミノ、-H又は-R 3 を示し(但し、AとBのうち少なくとも一方は、 -H及び-R 3 以外の基を示す)、
 R 3 は、同一又は互いに異なって、-OH及びハロゲ ンからなる群より選択される1つ以上の基で 換されていてもよいC 1-6 アルキル、ハロゲン又は-O-(C 1-6 アルキル)を示し、
 R 4 は、G 1 群より選択される1つ以上の基で置換されたC 1-6 アルキルを示し、
 nは、1又は2を示し、
 G 1 群は、-NHCO 2 R Z 、-NH 2 、-NHCOR Z 、-NHCO-(シクロアルキル)、-NHCO-(アリール)、-N HSO 2 R Z 、1~5個のC 1-6 アルキルで置換されていてもよい1,3-ジオキ ラン-4-イル、-OH、-OCOR Z 、-OR Z 、-CO 2 R Z 、-CO 2 H、-CONHR Z 及び-CON(R Z ) 2 からなる群を示し、
 G 2 群は、-CO 2 R Z 及び-R Z からなる群を示し、
R Z は、同一又は互いに異なって、-OH及び-OCO-(C 1-6 アルキル)からなる群より選択される1つ以上 基で置換されていてもよいC 1-6 アルキルを示す。)
[2]
L 3 がCHであり、R 1 が-H又はメチルであり、R 2 が式(II)の基であり、A又はBのいずれか一方が 、-O-(G 1 群より選択される1つ以上の基で置換されたC 1-6 アルキル)であり、A又はBの残る他方が、-H又 -R 3 であり、R 3 が、同一又は互いに異なって、1つ以上のハ ゲンで置換されていてもよいメチル、ハロ ン又は-O-メチルである、[1] 記載の化合物又 はその製薬学的に許容される塩。
[3]
A又はBのいずれか一方が、-O-(-NHCOR Z 、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-OR Z からなる群より選択される1つ以上の基で置 されたC 1-6 アルキル)であり、R Z が1つ以上の-OHで置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり、A又はBの残る他方が、-H、 チル又はハロゲンである、[2] 記載の化合物 又はその製薬学的に許容される塩。
[4]
R 3 がメチルである、[3] 記載の化合物又はその 薬学的に許容される塩。
[5]
R 1 がメチルである、[4] 記載の化合物又はその 薬学的に許容される塩。
[6]
A又はBのいずれか一方が、-Hであり、nが2であ る、[5] 記載の化合物又はその製薬学的に許 される塩。
[7]
A又はBのいずれか一方が、メチル又はハロゲ であり、nが1である、[5] 記載の化合物又は その製薬学的に許容される塩。
[8]
Aが、-O-(-NHCOR Z 、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-OR Z からなる群より選択される1つ以上の基で置 されたC 1-6 アルキル)である、[6]若しくは[7] 記載の化合 物又はその製薬学的に許容される塩。
[9]
Aが、-O-(1つ以上の-OHで置換されたC 1-6 アルキル)である、[8] 記載の化合物又はその 製薬学的に許容される塩。
[10]
L 1 がCHである、[9] 記載の化合物又はその製薬 的に許容される塩。
[11]
L 2 がOである、[10] 記載の化合物又はその製薬 的に許容される塩。
[12]
L 2 がNHである、[10] 記載の化合物又はその製薬 的に許容される塩。
[13]
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチ ]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチ ]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン- 3,5-ジオン、
2-[4-({[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2 ,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ )ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオ 、
2-[4-({3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,5-ジメチル ピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)ベ ンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン
2-(4-{[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2, 2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベン ル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチ ]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチ ]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ} -2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル] ミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5 -ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ} -2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル] ミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5 -ジオン、
2-[4-({2,2',6'-トリメチル-4'-[3-(プロピオニルア ノ)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ) ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオ 、
2-{4-[(4'-{3-[(シクロプロピルカルボニル)アミ ]プロポキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3- イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾ ジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキ シ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジ ン、
2-{4-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキ シ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジ ン、
2-(4-{[3'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2'- メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジ )-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',5 '-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベ ジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',3 '-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベ ジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-({6-[(4'-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2' ,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピ リジン-3-イル}メチル)-1,2,4-オキサジアゾリジ ン-3,5-ジオン、
2-({6-[(4'-{[(3S)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2' ,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピ リジン-3-イル}メチル)-1,2,4-オキサジアゾリジ ン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピ ]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル )メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジ -3,5-ジオン、
2-[4-({3-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,4- ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル} キシ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5 -ジオン、
2-[(6-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメ チルビフェニル-3-イル]メトキシ}ピリジン-3- ル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジ ン、
2-(4-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',5'-トリメ ルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2 ,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメ チルビフェニル-3-yl]メチル}アミノ)ベンジル] -1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2S)-3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピ ]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル )メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジ -3,5-ジオン、
2-{[6-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリ チルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ピリ ン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3 ,5-ジオン、
2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,4 -ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル] アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3, 5-ジオン、又は、
2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,4 -ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル] オキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3, 5-ジオンである、[1] 記載の化合物若しくは の製薬学的に許容される塩。
[14]
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチ ]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチ ]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン- 3,5-ジオン、
2-[4-({[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2 ,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ )ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオ 、
2-[4-({3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,5-ジメチル ピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)ベ ンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン
2-(4-{[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2, 2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベン ル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチ ]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチ ]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ} -2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル] ミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5 -ジオン、又は、
2-(4-{[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ} -2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル] ミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5 -ジオンである、[1] 記載の化合物若しくはそ の製薬学的に許容される塩。
[15]
[1] 記載の化合物又はその製薬学的に許容さ る塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を 有する医薬組成物。
[16]
[1] 記載の化合物又はその製薬学的に許容さ る塩を含有する、GPR40アゴニスト。
[17]
[1] 記載の化合物又はその製薬学的に許容さ る塩を含有する、インスリン分泌促進剤。
[18]
[1] 記載の化合物又はその製薬学的に許容さ る塩を含有する、糖尿病の予防及び/又は治 療用医薬組成物。
[19]
インスリン分泌促進剤若しくは糖尿病の予防 及び/又は治療薬の製造のための、[1] 記載の 化合物又はその製薬学的に許容される塩の使 用。
[20]
[1]記載の化合物又はその塩の有効量を患者に 投与することを含む、インスリン分泌促進方 法若しくは糖尿病の予防及び/又は治療方法

 以下、本発明を詳細に説明する。
 本明細書中において、「C 1-6 アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が 1から6のアルキル、例えばメチル、エチル、n -プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ チル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n -ヘキシル基等である。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを意味する。
「シクロアルキル」とは、C 3-10 の飽和炭化水素環基であり、例えばシクロプ ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク チル、アダマンチル基等である。別の態様と しては、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル基である。
 「アリール」とは、C 6-14 の芳香族炭化水素環基であり、例えばフェニ ル、ナフチル及びテトラヒドロナフチル基等 である。別の態様としては、フェニル基であ る。

 本明細書において、「置換されていても い」とは、無置換、若しくは置換基を1乃至 5個有していることを意味し、別の態様とし は、無置換、若しくは置換基を1乃至2個有し ていることを意味する。「置換されている」 とは、置換基を1乃至5個有していることを意 し、別の態様としては、置換基を1~2個有し いることを意味する。なお、複数個の置換 を有する場合、それらの置換基は同一であ ても、互いに異なっていてもよい。

 本発明のある態様を以下に示す。
(1)(1-1)R 1 が-H又はメチルである化合物。(1-2)別の態様 して、R 1 が-Hである化合物。(1-3)さらに別の態様とし 、R 1 がメチルである化合物。
(2)(2-1)R 2 が式(II)又は式(III)の基である化合物。(2-2)別 態様として、R 2 が式(II)の基である化合物。
(3)(3-1)R 2 が式(II)の基であり、A又はBのいずれか一方が 、-O-(G 1 群より選択される1つ以上の基で置換されたC 1-6 アルキル)であり、A又はBの残る他方が、-H又 -R 3 である化合物。(3-2)別の態様として、R 2 が式(II)の基であり、A又はBのいずれか一方が 、-O-(-NHCOR Z 、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-OR Z からなる群より選択される1つ以上の基で置 されたC 1-6 アルキル)であり、R Z が、1つ以上の-OHで置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり、A又はBの残る他方が、-H、 チル又はハロゲンである化合物。(3-3)さらに 別の態様として、R 2 が式(II)の基であり、A又はBのいずれか一方が 、-O-(-NHCOR Z 、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-OR Z からなる群より選択される1つ以上の基で置 されたC 1-6 アルキル)であり、R Z が、1つ以上の-OHで置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり、A又はBの残る他方が、-Hで り、nが2である化合物。(3-4)さらに別の態様 して、R 2 が式(II)の基であり、A又はBのいずれか一方が 、-O-(-NHCOR Z 、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-OR Z からなる群より選択される1つ以上の基で置 されたC 1-6 アルキル)であり、R Z が、1つ以上の-OHで置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり、A又はBの残る他方が、メチ 又はハロゲンであり、nが1である化合物。(3 -5)さらに別の態様として、Aが、-O-(-NHCOR Z 、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-OR Z からなる群より選択される1つ以上の基で置 されたC 1-6 アルキル)であり、R Z が、1つ以上の-OHで置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり、Bが、-H、メチル又はハロゲ ンである化合物。(3-6)さらに別の態様として R 2 が式(II)の基であり、Aが、-O-(-NHCOR Z 、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-OR Z からなる群より選択される1つ以上の基で置 されたC 1-6 アルキル)であり、R Z が、1つ以上の-OHで置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり、Bが、-Hであり、nが2である 合物。(3-7)さらに別の態様として、R 2 が式(II)の基であり、Aが、-O-(-NHCOR Z 、-NHCO-(シクロアルキル)、-OH及び-OR Z からなる群より選択される1つ以上の基で置 されたC 1-6 アルキル)であり、R Z が、1つ以上の-OHで置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり、Bが、メチル又はハロゲン あり、nが1である化合物。(3-8)さらに別の態 として、R 2 が式(II)の基であり、Aが、-O-(1つ以上の-OHで 換されたC 1-6 アルキル)であり、Bが、-H、メチル又はハロ ンである化合物。(3-9)さらに別の態様として 、R 2 が式(II)の基であり、Aが、-O-(1つ以上の-OHで 換されたC 1-6 アルキル)であり、Bが、-Hであり、nが2である 化合物。(3-10)さらに別の態様として、R 2 が式(II)の基であり、Aが、-O-(1つ以上の-OHで 換されたC 1-6 アルキル)であり、Bが、メチル又はハロゲン あり、nが1である化合物。
(4)(4-1)R 2 が式(II)の基であり、R 3 が、同一又は互いに異なって、1つ以上のハ ゲンで置換されていてもよいメチル、ハロ ン又は-O-メチルである化合物。(4-2)別の態様 としては、R 2 が式(II)の基であり、R 3 がメチルである化合物。
(5)(5-1)L 1 がCH又はNである化合物。(5-2)別の態様として 、L 1 がCHである化合物。(5-3)さらに別の態様とし は、L 1 がNである化合物。
(6)(6-1)L 2  がO又はNHである化合物。(6-2)別の態様とし は、L 2 がOである化合物。(6-3)さらに別の態様として は、L 2 がNHである化合物。
(7)(7-1)L 3 がCH又はNである化合物。(7-2)別の態様として 、L 3 がCHである化合物。(7-3)さらに別の態様とし は、L 3 がNである化合物。
(8)(8-1)R 2 が式(II)の基であり、L 4 がCH又はNである化合物。(8-2)別の態様として 、R 2 が式(II)の基であり、L 4 がCHである化合物。(8-3)さらに別の態様とし は、R 2 が式(II)の基であり、L 4 がNである化合物。
(9)上記(1)乃至(8)に記載の各基の矛盾しないい ずれか二以上の組み合わせである化合物。

 本発明に包含される化合物としては、以下 化合物を挙げることができる。
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチ ]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチ ]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン- 3,5-ジオン、
2-[4-({[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2 ,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ )ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオ 、
2-[4-({3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,5-ジメチル ピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル}アミノ)ベ ンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン
2-(4-{[5'-フルオロ-4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2, 2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベン ル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチ ]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチ ]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン- 3,5-ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3R)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ} -2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル] ミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5 -ジオン、
2-(4-{[(4'-{[(3S)-3,4-ジヒドロキシブチル]オキシ} -2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチル] ミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5 -ジオン。

 また、本発明に包含される化合物の別の態 として、以下の化合物を挙げることができ 。
2-[4-({2,2',6'-トリメチル-4'-[3-(プロピオニルア ノ)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ) ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオ 、
2-{4-[(4'-{3-[(シクロプロピルカルボニル)アミ ]プロポキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3- イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾ ジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキ シ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジ ン、
2-{4-[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキ シ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジ ン、
2-(4-{[3'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2'- メチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジ )-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',5 '-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベ ジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-(4-{[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,2',3 '-トリメチルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベ ジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-({6-[(4'-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2' ,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピ リジン-3-イル}メチル)-1,2,4-オキサジアゾリジ ン-3,5-ジオン、
2-({6-[(4'-{[(3S)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,2' ,6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ピ リジン-3-イル}メチル)-1,2,4-オキサジアゾリジ ン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2R)-2-ヒドロキシ-3-メトキシプロピ ]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル )メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジ -3,5-ジオン、
2-[4-({3-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,4- ジメチルピリジン-3-イル]-2-メチルベンジル} キシ)ベンジル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5 -ジオン、
2-[(6-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメ チルビフェニル-3-イル]メトキシ}ピリジン-3- ル)メチル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジ ン、
2-(4-{[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',5'-トリメ ルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2 ,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-[4-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリメ チルビフェニル-3-yl]メチル}アミノ)ベンジル] -1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン、
2-{4-[(4'-{[(2S)-3-ヒドロキシ-2-メトキシプロピ ]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル )メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジ -3,5-ジオン、
2-{[6-({[4'-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2',6'-トリ チルビフェニル-3-イル]メチル}アミノ)ピリ ン-3-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-3 ,5-ジオン、
2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,4 -ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル] アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3, 5-ジオン、
2-(4-{[3-(6-{[(3R)-3-ヒドロキシブチル]オキシ}-2,4 -ジメチルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル] オキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3, 5-ジオン。

 式(I)の化合物及びその製薬学的に許容され 塩(以下、「式(I)の化合物」と記すことがあ る)は、置換基の種類によっては他の互変異 体や幾何異性体が存在する場合がある。本 細書中、それら異性体の一形態のみで記載 ることがあるが、本発明にはこれらの異性 も包含し、異性体の分離されたもの、ある はそれらの混合物も包含する。
 また、式(I)の化合物は不斉炭素原子や軸不 を有する場合があり、これに基づく、(R)体 (S)体等の光学異性体が存在しうる。本発明 これらの光学異性体の混合物や単離された のをすべて包含する。

 さらに、本発明には、式(I)の化合物の薬 学的に許容されるプロドラッグも含まれる 薬理学的に許容されるプロドラッグとは、 溶媒分解により又は生理学的条件下で、式( I)の化合物のアミノ基、水酸基、カルボキシ 基等に変換できる基を有する化合物である プロドラッグを形成する基としては、例え 、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の 発」(廣川書店、1990年)第7巻 分子設計163-198 に記載の基が挙げられる。

 また、式(I)の化合物は、置換基の種類に っては、酸付加塩又は塩基との塩を形成す 場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容さ る塩である限りにおいて本発明に包含され 。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化 素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、 酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロ 酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳 、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベン イル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン 、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 ンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸 アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸 の酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグ シウム、カルシウム、アルミニウム等の無 塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタ ールアミン、リシン、オルニチン等の有機 基との塩、アセチルロイシン等の各種アミ 酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウ 塩等が挙げられる。

 さらに、本発明は、式(I)の化合物及びそ 製薬学的に許容される塩の各種の水和物や 媒和物、及び結晶多形の物質をも包含する また、本発明は、種々の放射性又は非放射 同位体でラベルされた化合物も包含する。

(製造法)
 式(I)の化合物及びその製薬学的に許容され 塩は、その基本骨格、或いは、置換基の種 に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成 を適用して製造することができる。その際 官能基の種類によっては、当該官能基を原 乃至中間体の段階で適当な保護基(容易に当 該官能基に転化可能な基)に置き換えておく とが製造技術上効果的な場合がある。この うな保護基としては、例えば、グリーン(Gree ne)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Org anic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基 を挙げることができ、これらの反応条件に じて適宜選択して用いればよい。このよう 方法では、当該保護基を導入して反応を行 ったあと、必要に応じて保護基を除去する とにより、所望の化合物を得ることができ 。
 また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上 保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特 の基を導入、或いは、得られた式(I)の化合 を用いてさらに反応を行なうことで製造で る。反応は通常のエステル化、アミド化、 水等、当業者に公知の方法を適用すること より行うことができる。
 以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説 する。各製法は、当該説明に付した参考文 を参照して行うこともできる。なお、本発 の製造法は以下に示した例には限定されな 。

製法1:環化反応

(式中、Lvは脱離基を意味する。以下同様。)
 本製法は、化合物(1)と化合物(2)を用いた環 築反応により、本発明化合物(I)を製造する 法である。Lvの脱離基としては、クロロ、 ロモ等のハロゲン、メトキシ、エトキシ等 アルコキシ基が好ましい。
 反応は、化合物(1)と化合物(2)を等量若しく 一方を過剰量用いてジエチルエーテル、テ ラヒドロフラン(THF)、ジオキサン若しくは メトキシエタン(DME)等のエーテル類、ジクロ ロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロ ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ 、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭 水素類等の溶媒中、冷却下、室温下乃至加 下に行うことができる。
 化合物(1)がヒドロキシアミノ基以外に水酸 を有する場合には、水酸基がカルバモイル されることがある。カルバモイル基の除去 、当業者が脱カルバモイル化に通常用いる 法により行うことができる。例えば、メタ ール、エタノール等のアルコール類または 等の溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナト ウムエトキシド、水酸化ナトリウム等の塩 を用いて、冷却下、室温下乃至加熱下に行 ことができる。

製法2:カップリング反応

(式中、Lv 1 及びLv 2 はいずれか一方はハロゲンまたはトリフルオ ロメタンスルホニルオキシ基を、他方は-B(OH) 2 、-B(OR 0 ) 2 または-Sn(C 1-6 アルキル) 3 を示し、R 0 はC 1-6 アルキル、或いは、2つのR 0 が一体となってC 2-6 アルキレンを意味する。以下同様。)
 本製法は、化合物(3)と化合物(4)のカップリ グ反応により、本発明化合物(I)を製造する 法である。
 反応は、テトラキストリフェニルホスフィ パラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウ 錯体を触媒として用い、エーテル類、アル ール類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭 水素類または水等の溶媒中、或いは、これ の混合溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下 化合物(3)と化合物(4)を等量若しくは一方を 剰量用いて行うことができる。また、炭酸 トリウム、炭酸セシウム、ナトリウム tert- ブトキシド等の塩基や塩化リチウム、臭化リ チウム等のリチウム塩の存在下に反応させる のが、反応を円滑に進行させる上で有利な場 合がある。

製法3:還元的アミノ化

 本製法は、化合物(6)を用いて、化合物(5)を 元的アミノ化することにより、本発明化合 (I-a)を製造する方法である。
 反応は、化合物(5)と化合物(6)とを等量若し は一方を過剰量用い、還元剤の存在下、反 に不活性な溶媒中、-45℃から加熱還流下、 ましくは0℃~室温において、通常0.1時間乃 5日間撹拌することによって行なわれる。こ に、溶媒としては、例えば、アルコール類 エーテル類、或いはこれらの混合物が挙げ れる。還元剤としては、シアン化水素化ホ 素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が げられる。モレキュラーシーブス等の脱水 、又は酢酸、塩酸、チタニウム(IV)イソプロ ポキシド錯体等の酸存在下に反応を行うこと が好ましい場合がある。反応によっては、中 間体として反応系内に生成するイミン体を安 定に単離できる場合には、当該イミン体を得 た後、別途還元反応を行ってもよい。
〔文献〕 A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著 「Comprehensive Organic Functional Group Transformatio ns II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(200 5年)(丸善)

製法4:その他の製法
 さらに、式(I)のいくつかの化合物は以上の うに得られた本発明化合物から公知のアミ 化、酸化、加水分解等、当業者が通常採用 うる工程を任意に組み合わせることにより 造することもできる。例えば以下の反応が 応できる。

4-1:アミド化
 アミド化合物は、カルボン酸化合物とアミ 化合物との反応により得ることができる。
 この反応では、カルボン酸化合物とアミン 合物とを等量若しくは一方を過剰量用い、 れらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に 活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好まし は-20℃~60℃において、通常0.1時間~5日間撹 する。ここで用いられる溶媒の例としては 特に限定はされないが、芳香族炭化水素類 ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、N,N-ジ チルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキ ド(DMSO)、ジメチルアセトアミド(DMA)、酢酸エ チル、アセトニトリル又は水、及びこれらの 混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボ ジイミド(EDCI)又はその塩、ジシクロヘキシル カルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミダゾ ル、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化 ンが挙げられるが、これらに限定されるも ではない。添加剤(例えば1-ヒドロキシベン トリアゾール)を用いることが、円滑な反応 には好ましい場合がある。トリエチルアミン 、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN- メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カ リウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリ ウム等の無機塩基の存在下で反応を行うこと が、反応を円滑に進行させる上で有利な場合 がある。
 また、カルボン酸化合物を反応性誘導体へ 換した後にアミン化合物と反応させる方法 用いることができる。カルボン酸の反応性 導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化 オニル等のハロゲン化剤と反応して得られ 酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等 反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロ シベンゾトリアゾール等と縮合して得られ 活性エステル等が挙げられる。これらの反 性誘導体とアミン化合物との反応は、ハロ ン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エー ル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下~加 下、好ましくは、-20℃~60℃で行うことがで る。

4-2:酸化
 スルフィド化合物のS原子を、種々の酸化剤 で酸化することにより、スルホキシド化合物 若しくはスルホン化合物を製造することがで きる。反応は、例えば、m-クロロ過安息香酸 過酢酸、過酸化水素水、デス-マーチン(Dess- Martin)試薬(1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1 ,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン)等を酸化 として等量乃至過剰量用いて、ハロゲン化 化水素類、酢酸、水等の溶媒中、冷却下、 温下乃至加熱下に行うことができる。

4-3:加水分解
 エステル基を有する化合物を加水分解する とにより、カルボキシル基を有する化合物 製造することができる。例えば、芳香族炭 水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素 、アルコール類、DMF、DMA、N-メチル-2-ピロ ジノン(NMP)、DMSO、ピリジン、水等の反応に 活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等 鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸等の酸存在下; は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水 化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ 、炭酸セシウム若しくはアンモニア等の塩 存在下、冷却下乃至加熱下に行うことがで る。

(原料化合物の製法)
 本発明化合物の製造に使用する原料は、例 ば、下記の方法、後述の製造例に記載の方 、公知の方法または当業者にとって自明な 法、或いは、それらの変法を適用すること よって製造することができる。

原料合成
原料合成1:O-アルキル化

(式中、Lv 3 は-OHまたはハロゲン、メタンスルホニルオキ シ、p-トルエンスルホニルオキシ等の脱離基 示す。以下同様。)
 本製法は、化合物(7)で化合物(8)をO-アルキ 化して、化合物(9)を得る製法である。
 Lv 3 が-OHの化合物(7)を用いる場合、当業者が通常 用いる光延反応で行うことができる。例えば 、トリブチルホスフィン、トリフェニルホス フィン等のリン化合物とアゾジカルボン酸ジ エチル、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジ 等のアゾジカルボニル化合物より調整され 活性化剤もしくはシアノメチレントリブチ ホスホラン等の試薬を用いて、ハロゲン化 化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類 の溶媒中、冷却下、室温下乃至加熱下で行 ことが出来る。
 Lv 3 がハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-ト エンスルホニルオキシ等の脱離基である化 物(7)の場合、例えば、炭酸カリウム、炭酸 シウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナ リウム等の塩基の存在下、化合物(7)と化合 (8)を等量若しくは一方を過剰量用いてハロ ン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化 素類等、DMF等の溶媒中、冷却下、室温下乃 加熱下で行うことが出来る。

原料合成2

第一工程:オキシム化
 本工程は、化合物(10)をオキシム化して、化 合物(11)を得る工程である。
 オキシム化は、当業者が通常用いるオキシ 化の方法を適用することができる。例えば 化合物(10)とヒドロキシルアミンまたはその 塩を等量若しくは一方を過剰量用いて、アル コール類、酢酸、ピリジン、水等の溶媒中、 冷却下、室温下乃至加熱下に行うことができ る。化合物の種類によっては酢酸ナトリウム 、p-トルエンスルホン酸等を加えると反応の 行に有利な場合がある。

第二工程:還元
 本工程は、化合物(11)を還元して、化合物(1) を得る工程である。
 オキシムの還元反応は、当業者が通常用い オキシムの還元の方法を適用することがで る。例えば、化合物(11)とボラン-ピリジン 体、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等の 元剤を等量若しくは一方を過剰量用いて、 ーテル類、アルコール類、芳香族炭化水素 等、酢酸等の溶媒中、冷却下、室温下乃至 熱下に行うことができる。

 式(I)の化合物は、遊離化合物、その製薬学 に許容される塩、水和物、溶媒和物、ある は結晶多形の物質として単離され、精製さ る。式(I)の化合物の製薬学的に許容される は、常法の造塩反応に付すことにより製造 ることもできる。
 単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分 クロマトグラフィー等、通常の化学操作を 用して行なわれる。

 各種の異性体は、適当な原料化合物を選 することにより製造でき、あるいは異性体 の物理化学的性質の差を利用して分離する とができる。例えば、光学異性体は一般的 光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸 とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や 、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィ 等)により、光学的に純粋な異性体に導くこ ができる。また、適当な光学活性な原料化 物から製造することもできる。

 式(I)の化合物の薬理活性は、以下の試験 より確認した。なお、特に断りがない場合 以下に示す試験例は公知の方法に従って実 可能であって、市販の試薬やキット等を用 る場合には市販品の指示書に従って実施可 である。

試験方法1:GPR40アゴニスト活性測定
i) ヒトGPR40のクローニング
 以下に示す手順に従って、ヒトgenomic DNA(Clo ntech社)をテンプレートとして、PCR法により、 GPR40の全長配列を取得した。
 配列番号1で表される塩基配列からなるオリ ゴヌクレオチドをフォワードプライマーとし て、配列番号2で表される塩基配列からなる リゴヌクレオチドをリバースプライマーと て用いた。なお、前記フォワードプライマ 及びリバースプライマーの各々の5'末端には 、XbaI認識部位を含む塩基配列が付加されて る。PCRは、Taq DNAポリメラーゼ(Ex Taq DNA pol ymerase;タカラバイオ社)を用いて、5%DMSO存在下 で、94℃(15秒間)/55℃(30秒間)/72℃(1分間)から るサイクルを30回繰り返した。その結果、約 0.9 kbpのDNA断片が増幅された。このDNA断片をX baIで消化した後、プラスミドpEF-BOS-dhfr(Nucleic Acids Research, 18, 5322, 1990)のXbaI部位に挿入 ることにより、プラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40を た。
 プラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40におけるGPR40遺伝 の塩基配列は、DNAシークエンサー(ABI377 DNA  Sequencer; Applied Biosystems社)を用いてジデオキ ターミネーター法により決定した。GPR40遺 子の塩基配列は、配列番号3で表される塩基 列のとおりであった。配列番号3で表される 塩基配列は、903塩基のオープンリーディング フレーム(ORF)を有しており、このORFから予測 れるアミノ酸配列(300アミノ酸)は、配列番 4で表されるアミノ酸配列のとおりであった
ii) GPR40安定発現細胞の取得
 GPR40タンパク質を発現させる細胞としてCHO  dhfr - 細胞(ジヒドロ葉酸レダクターゼ(dhfr)遺伝子 失のCHO細胞)を使用した。また、GPR40タンパ 質を発現させるための発現プラスミドとし 、前記i)で得られたプラスミドpEF-BOS-dhfr-GPR40 を用いた。6ウェルプレート(旭テクノグラス )に、CHO dhfr - 細胞を、80-90%コンフルエントとなるように、 10%牛胎児血清(FCS)を含むαMEM培地中で播種し 一晩培養後、1ウェル当たり2 μgのプラスミ pEF-BOS-dhfr-GPR40を、トランスフェクション試 (Lipofectamine2000; Invitrogen社)を用いて遺伝子 入した。遺伝子導入から24時間培養した後、 細胞を希釈して播種し直した。その際、10% F CSを含むαMEM培地から、10% FCSを含むが、核酸 を含まないαMEM培地に変更した。20日間培養 たのち、形成された細胞のコロニーを個別 回収して培養してGPR40を安定に発現するCHO細 胞を取得した。この中から内在性リガンドで あるオレイン酸、リノール酸に反応性の高い 細胞を選択した。
iii) GPR40アゴニスト活性測定
 細胞内カルシウム濃度の変動を指標とし、F LIPR(登録商標、モレキュラーデバイス社)で測 定した。以下、試験方法について示す。
 ヒトGPR40を発現させたCHO細胞株を384穴ブラ クプレート(ベクトン・デッキンソン社)に1 あたり6x10 3 個で撒き、CO 2 インキュベーターで一晩培養した。
発光色素はCalcium-3 アッセイキット(モレキュ ラーデバイス社)を使用し、1瓶に対してHBSS-HE PESバッファー(PH7.4、1xHBSS、20 mM HEPES、イン トロジェン社)10 mlに溶解した。プロベネシ (シグマ社)35.68 mgを1M NaOH 250 μlで溶解後 HBSS-HEPESバッファー250 μlを加えて調整した 蛍光色素溶液はプレート1枚あたり、HBSS-HEPES バッファー16 ml、蛍光色素640 μl、32 μlプロ ベネシドを混合し、調整した。プレートの培 地を除き、蛍光色素溶液を1穴あたり40 μl分 後、室温で2時間インキュベートした。被検 化合物はDMSOで溶解後、HBSS-HEPESバッファーで 釈し、10 μlをプレートに分注により、反応 を開始し、細胞内カルシウム濃度の変動をFLI PRで測定した。測定1分後の蛍光強度変化の用 量反応曲線により、被検化合物のEC 50 値を算出した。
  その結果、本発明化合物は、GPR40アゴニス ト活性作用を示した。いくつかの本発明化合 物について、EC 50 値を表1に示す。Exは実施例化合物番号を示す 。

試験方法2:MIN6細胞を用いたインスリン分泌促 進作用
 マウス膵β細胞株であるMIN6細胞を用いて被 化合物のインスリン分泌促進作用を検討し 。以下、試験方法を示す。
 96穴プレートに5x10 4 個/穴(200μl)になるようにMIN6細胞を撒いた。 地は10% FBS、55 μM 2-メルカプトエタノール 100 U/mlペニシリン、100 μg/mlストレプトマ シンを含むDMEM(25 mMグルコース)を用いた。2 後に培地をアスピレーターで除き、37℃に めた2.8 mMグルコースを含むKRB-HEPES(116 mM NaC l、4.7 mM KCl、1.2 mM KH 2 PO 4 、1.2 mM MgSO 4 、0.25 mM CaCl 2 、25 mM NaHCO 3 、0.005% FFA Free BSA、24 mM HEPES(pH 7.4))200 μl 一度洗い、再度、同緩衝液200 μlをいれて1 間、37℃でインキュベートした。上記緩衝 をアスピレーターで除き、再度、緩衝液で 浄(200 μl)後、2.8 mM または22.4 mM グルコー スを含むKRB-HEPESに所定の濃度の被検化合物を 添加したものを、各穴に100 μlずつ加え、2時 間37℃でインキュベートした。上記サンプル 分取し、100倍希釈して、インスリン濃度を ンスリンRIAキット(アマシャムRI社)を用いて 定量した。
 その結果、本発明化合物のいくつかの化合 は本試験において120%以上のインスリン分泌 促進作用を示し、本発明化合物が優れた当該 作用を有することが確認された。

試験方法3:正常マウス単回経口糖負荷試験
 正常マウスを用いて被検化合物の糖負荷後 血糖上昇抑制作用について検討した。以下 試験方法を示す。
 1週間予備飼育した雄性ICRマウス(6週齢)を一 晩絶食し、被検動物として用いた。被検化合 物は0.5%メチルセルロース懸濁液とし、グル ース(2 g/kg)負荷30分前に経口投与した。さら に、いくつかの被検化合物については、前採 血(0分値)し、被検化合物を経口投与した時の グルコース負荷後、5、15、30、60、120分の血 値を測定した。対照群は0.5%メチルセルロー 投与とした。評価は以下の方法で行った。
(評価1)被検化合物を10 mg/kgで経口投与した時 のグルコース負荷30分時の対照群に対する血 上昇抑制率(%)を算出した。その結果、本発 化合物のいくつかの化合物は、血糖上昇抑 作用を示し、本発明化合物が優れた当該作 を有することが確認された。結果を表2に示 す。Exは実施例化合物番号を示す。

(評価2)被検化合物を、10、3、1、0.3、又は0.1  mg/kgで経口投与した時のグルコース負荷30分 の対照群に対する血糖上昇抑制率(%)を算出 、血糖上昇抑制率が20%以上を示した最小投 量、又は対照群に対して有意(Dunnet 多重比 検定)な低下を示した最小投与量を、最小有 用量(MED)とした。結果を、表3に示す。Exは 施例化合物番号を示す。また、表3中、「以 」と記載があるMEDについては、記載された 量未満では試験を実施していないことを示 。

(評価3)前採血での血糖値、及び被検化合物を 30、10、3、1、又は0.3 mg/kgで経口投与した時 グルコース負荷後、5、15、30、60、120分の血 値から、0~120分の血糖値の血中濃度-時間曲 下面積(AUC)を算出し、対照群に対して有意(D unnet 多重比較検定)な低下を示した用量及び 糖上昇抑制率が20%になる用量(ED 20 値)を算出した。その結果、比較化合物(国際 開第2005/087710号パンフレットに記載の実施 36の化合物)は、30 mg/kgの用量で有意な血糖 の低下を示し、ED 20 値は17.8 mg/kgであった。一方、本発明化合物 中には、3mg/kg以下の用量でも有意な血糖値 低下を示し、ED 20 値が3 mg/kg以下である化合物があった。

 以上の各試験の結果、本発明化合物は優 たGPR40アゴニスト作用を有することから、 ンスリン分泌促進剤、糖尿病(インスリン依 性糖尿病 (1型糖尿病)、インスリン非依存 糖尿病 (2型糖尿病)及びその境界型(耐糖能 空腹時血糖値異常))等のGPR40が関与する疾患 予防・治療剤として有用であることは明ら である。

 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容され 塩の1種又は2種以上を有効成分として含有 る医薬組成物は、当分野において通常用い れている薬剤用賦形剤、薬剤用担体等を用 て、通常使用されている方法によって調製 ることができる。
 投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、 剤、液剤等による経口投与、又は、関節内 静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤 眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付 、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等に る非経口投与のいずれの形態であってもよ 。

 経口投与のための固体組成物としては、錠 、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよう 固体組成物においては、1種又は2種以上の 効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤 例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒ ロキシプロピルセルロース、微結晶セルロ ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、及 /又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等 と混合される。組成物は、常法に従って、不 活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシ ウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスタ ーチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤 、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又 は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは 腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に 容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロッ 剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用 られる不活性な希釈剤、例えば精製水又は タノールを含む。当該液体組成物は不活性 希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤の うな補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防 剤を含有していてもよい。

 非経口投与のための注射剤は、無菌の水 又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を 有する。水性の溶剤としては、例えば注射 蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性 溶剤としては、例えばプロピレングリコー 、ポリエチレングリコール又はオリーブ油 ような植物油、エタノールのようなアルコ ル類、又はポリソルベート80(局方名)等があ る。このような組成物は、さらに等張化剤、 防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤 、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは 例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過 、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化され る。また、これらは無菌の固体組成物を製造 し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に 溶解又は懸濁して使用することもできる。

 外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリ ム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ロー ョン剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一 に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、 性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含 する。例えば、軟膏又はローション基剤と ては、ポリエチレングリコール、プロピレ グリコール、白色ワセリン、サラシミツロ 、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノ テアリン酸グリセリン、ステアリルアルコ ル、セチルアルコール、ラウロマクロゴー 、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げら る。

 吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液 又は半固体状のものが用いられ、従来公知 方法に従って製造することができる。例え 公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤 界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が 宜添加されていてもよい。投与は、適当な 入又は吹送のためのデバイスを使用するこ ができる。例えば、計量投与吸入デバイス の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化 物を単独で又は処方された混合物の粉末と て、もしくは医薬的に許容し得る担体と組 合わせて溶液又は懸濁液として投与するこ ができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は 数回の投与用のものであってもよく、乾燥 末又は粉末含有カプセルを利用することが きる。或いは、適当な駆出剤、例えば、ク ロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアル ン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用し 加圧エアゾールスプレー等の形態であって よい。

 通常経口投与の場合、1日の投与量は、体 重あたり約0.0001~50 mg/kg、好ましくは約0.001~10  mg/kgが適当で、さらに好ましくは0.01~1 mg/kg 適当であり、これを1回で、或いは、2乃至4 に分けて投与する。静脈投与される場合は 1日の投与量は体重あたり約0.0001~3 mg/kg、好 ましくは約0.0001~0.3 mg/kgが適当で、1日1回乃 複数回に分けて投与する。投与量は症状、 令、性別等を考慮して個々の場合に応じて 宜決定される。

 式(I)の化合物は、前述の式(I)の化合物が有 性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤 は予防剤と併用することができる。当該併 は、同時投与、或いは別個に連続して、若 くは所望の時間間隔をおいて投与してもよ 。同時投与製剤は、配合剤であっても別個 製剤化されていてもよい。
併用しうる薬剤としては、インスリン、GLP-1 容体アゴニスト、SU剤、DPP4阻害剤、α-グリ シダーゼ阻害剤、SGLT阻害剤、ビグアナイド 剤及びインスリン抵抗性改善剤を挙げること ができ、具体的にはバイエッタ、グリベンク ラミド、グリメピリド、シタグリプチン、ビ ルダグリプチン、アカルボース、ボグリボー ス、メトフォルミン及びピオグリタゾン等の 薬剤を挙げることができる。

 以下、実施例に基づき、式(I)の化合物の 造法をさらに詳細に説明する。なお、本発 は、下記実施例に記載の化合物に限定され ものではない。また、原料化合物の製法を 造例に示す。また、式(I)の化合物の製造法 、以下に示される具体的実施例の製造法の に限定されるものではなく、式(I)の化合物 これらの製造法の組み合わせ、或いは、当 者に自明である方法によっても製造されう 。

 また、実施例、製造例及び後記表中におい 、以下の略号を用いることがある。
PEx:製造例番号、Ex:実施例番号、Str:構造式(構 造式中にHCl又はH 2 SO 4 がある場合は、その化合物が、それぞれ塩酸 塩又は硫酸塩であることを意味する。)、Syn: 造法(数字のみの場合は同様に製造した化合 物の実施例番号を、数字の前にPがある場合 同様に製造した化合物の製造例番号をそれ れ示す。)、Data:物理化学的データ(NMR1:DMSO-d 6 中の 1 H NMRにおけるδ(ppm)、NMR2:CDCl 3 中の 1 H NMRにおけるδ(ppm)、NMR3:CD 3 OD中の 1 H NMRにおけるδ(ppm)、FAB+:FAB-MS [M+H] + 、FAB-:FAB-MS [M-H] - 、ESI+:ESI-MS [M+H] + 、ESI-:ESI-MS [M-H] - 、APCI+:APCI-MS [M+H] + 、APCI-:APCI-MS [M-H] - 、EI:EI-MS [M] + 、CI:CI-MS [M+H] + )、Me:メチル、Et:エチル、Boc:tert-ブトキシカ ボニル、TBS:tert-ブチルジメチルシリル、Ac: セチル。

製造例1
 氷冷下tert-ブチル [5-(ヒドロキシメチル)ピ ジン-2-イル]カルバマート(2.13 g)、トリエチ ルアミン(5.3 ml)及びDMSO(15 ml)の混合物に、三 酸化硫黄-ピリジン錯体(3.02 g)のDMSO(15 ml)溶 を滴下し、室温で4.5時間撹拌した。反応混 物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有 層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を除 後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ ン-酢酸エチル)で精製し、tert-ブチル (5-ホ ミルピリジン-2-イル)カルバマート2.00 gを た。

製造例2
 tert-ブチル (5-ホルミルピリジン-2-イル)カ バマート(1.99 g)、THF(20 ml)及びメタノール(20  ml)の混合物に、ヒドロキシルアミン 塩酸 (747 mg)及び酢酸ナトリウム(955 mg)の水溶液(4  ml)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混 合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、溶 媒を減圧下留去した。得られた残渣に、酢酸 (50 ml)及びシアン化水素化ホウ素ナトリウム( 4.90 g)を加え室温で27時間撹拌した。反応混 物をクロロホルムで希釈し、1M水酸化ナトリ ウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、ク ロロホルム-メタノール(4:1)で抽出した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤 を除き、溶媒を減圧下留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( ロロホルム-メタノール)により精製して得ら れた固体(0.79 g)に、THF(10 ml)及びクロロカル ニルイソシアナート(0.293 ml)を加えて室温 1.5時間撹拌し、析出した固体を濾取し、減 下加熱乾燥することにより、tert-ブチル {5-[ (3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル )メチル]ピリジン-2-イル}カルバマート 塩酸 805 mgを得た。

製造例3
 tert-ブチル{5-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジア リジン-2-イル)メチル]ピリジン-2-イル}カル マート 塩酸塩(773 mg)のメタノール(5 ml)溶 に4M塩化水素ジオキサン溶液(15 ml)を加え、 室温で一晩撹拌した。残渣に酢酸エチルを加 え、生じた固体を濾取後、減圧下加熱乾燥す ることにより、2-[(6-アミノピリジン-3-イル) チル]-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン  酸塩712 mgを得た。

製造例4
 3-ブロモ-2-メチルフェノール(2.60 g)、イミ ゾール(1.23 g)及びDMF(30 ml)の混合物に室温に てtert-ブチル(ジメチル)シリルクロリド(2.70 g )を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物 ヘキサン(30 ml)及び水(100 ml)を加え、ジエ ルエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化 トリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネ ウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下 媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル ラムクロマトグラフィー(ヘキサン)により精 製し、(3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)(tert-ブ ル)ジメチルシラン3.86 gを得た。

製造例5
 (3-ブロモ-2-メチルフェノキシ)(tert-ブチル) メチルシラン(3.85 g)のTHF(40 ml)溶液に-75℃に て1.57 M n-ブチルリチウム ヘキサン溶液(9.0 ml)を滴下にて加えた。反応混合物を-75℃に 1時間撹拌した。反応混合物に-75℃にてホウ トリイソプロピル(3.6 ml)のTHF(7 ml)溶液を滴 下にて加えた。反応混合物を-75℃にて1時間 拌後、室温まで3時間掛けて昇温した。反応 合物にメタノール(7 ml)を加えた後、反応混 合物を1M塩酸(30 ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽 した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( キサン-酢酸エチル)により精製し、(3-{[tert- チル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-メチルフェ ニル)ボロン酸3.05 gを得た。

製造例6
 窒素雰囲気下、3-ブロモ-2-メチル安息香酸 チル(53.00 g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2 ,2'-ビス-1,3,2-ジオキサボロラン(88.10 g)、二塩 化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(8. 12 g)、トリフェニルホスフィン(6.07 g)、酢酸 カリウム(68.10 g)及びジオキサン(530 ml)の混 物を100℃で29時間撹拌後、室温まで放冷した 。反応混合物をセライト濾過し、酢酸エチル で洗浄した。得られた濾液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、2-メチル- 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン -2-イル)安息香酸メチル54.00 gを得た。

製造例7
 窒素雰囲気下、tert-ブチル(3,5-ジメトキシフ ェノキシ)ジメチルシラン(10.00 g)のTHF(80 ml) 液に、1.6 M n-ブチルリチウム ヘキサン溶 (26 ml)を-78℃で滴下にて加えた。反応液を室 温まで昇温し、同温で5時間撹拌後、再度-78 まで冷却した。その後、反応液に2-イソプロ ポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボ ラン(9.12 ml)のTHF(20 ml)溶液を滴下にて加え 反応液を室温まで昇温し、同温で3時間撹拌 た。反応液を氷-メタノール浴にて冷却下、 ジエチルエーテル(100 ml)、水(250 ml)を加え、 酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナ トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ ウムで乾燥後、濾過にて乾燥剤を除去し、濾 液を減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノ ール(6 ml)を加え、氷冷後、固体を濾取し、 量の冷メタノールにて洗浄後、減圧下乾燥 ることにより、tert-ブチル[3,5-ジメトキシ-4-( 4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2- イル)フェノキシ]ジメチルシラン6.67 gを得た 。

製造例8
 3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピリジン-2(1H) -オン(5.77 g)の酢酸(50 ml)溶液に、10%パラジウ ム-活性炭(50%含水品、4.42 g)を加え、4 kg/cm 2 の水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触 をセライト濾過にて除去し、エタノールに 洗浄した。濾液を減圧下濃縮することによ 、3,6-ジメチルピリジン-2(1H)-オン6.26 gを得 。

製造例9
 3,6-ジメチルピリジン-2(1H)-オン(7.23 g)の酢 (60 ml)溶液に、10℃付近で臭素(2.6 ml)の酢酸( 25 ml)溶液を滴下にて加えた。反応混合物を 温まで昇温し、同温にて1時間撹拌した。反 混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽 炭酸水素ナトリウム水溶液(100 ml)をゆっく と加え、その後、水(100 ml)を加え、酢酸に pH6に調整した。析出物を濾取し、水で洗浄 、減圧下60℃にて乾燥することにより、5-ブ ロモ-3,6-ジメチルピリジン-2(1H)-オン6.91 gを た。

製造例10
 ブロモ-4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル) ンゼン(3.00 g)、酢酸 2-ヒドロキシエチル(1.7 4 ml)、水素化ナトリウム(ミネラルオイル約40 %添加、642 mg)及びDMF(30 ml)の混合物を室温で1 時間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧 下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチ ルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム 水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去し て得られた残渣に、メタノール(15 ml)、THF(15 ml)、1M水酸化ナトリウム水溶液(15 ml)を加え 室温で25分間撹拌した。反応混合物に1M塩酸 (15 ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。、有 層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を き、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ ン-酢酸エチル)で精製し、2-[4-ブロモ-3-(トリ ルオロメチル)フェノキシ]エタノール1.59 g 得た。

製造例11
 窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム(5.67 g)、水( 28 ml)、4-ブロモ-3-メチルフェノール(5.00 g)、 (3-ホルミルフェニル)ボロン酸(4.40 g)、エタ ール(20 ml)及びトルエン(40 ml)の混合物にテ ラキストリフェニルホスフィンパラジウム( 1.54 g)を加え、80℃にて13時間撹拌後、室温ま で放冷した。反応混合物に活性炭(0.5 g)を加 、5分間撹拌後、セライト濾過し、酢酸エチ ル、水で洗浄した。得られた濾液を分液し、 水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わ せ、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムと活性炭(0.5 g)を えた。濾過にて乾燥剤と活性炭を除去し、 液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリ ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン- 酸エチル)にて精製することにより、4'-ヒド キシ-2'-メチルビフェニル-3-カルバルデヒド 4.42 gを得た。

製造例12
 窒素雰囲気下、tert-ブチル[3,5-ジメチル-4-(4, 4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2- ル)フェノキシ]ジメチルシラン(9.49 g)、3-ブ モ-2-メチル安息香酸メチル(5 g)、酢酸パラ ウム(II) (245 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジ メトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(896 mg )、リン酸三カリウム(9.27 g)、トルエン(100 ml )及び水(10 ml)の混合物を60℃で17時間撹拌し 。減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和塩化ア モニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出 た。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 燥剤を除き、溶媒を減圧下留去し、得られ 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (ヘキサン-酢酸エチル)で精製し、4'-{[tert-ブ ル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2',6'-トリメチ ルビフェニル-3-カルボン酸メチル8.40 gを得 。

製造例13
 3-(6-アミノ-2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-2- チル安息香酸メチル(4.00 g)のtert-ブタノール (40 ml)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(4.84 g)を え95℃にて13時間撹拌した。減圧下溶媒を留 去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製す ることにより3-{6-[(tert-ブトキシカルボニル) ミノ]-2,4-ジメチルピリジン-3-イル}-2-メチル 息香酸メチル3.24 gを得た。

製造例14
 4'-メトキシ-2,2',5'-トリメチルビフェニル-3- ルボン酸メチル(2.70 g)のジクロロメタン(15 ml)溶液に氷冷下、塩化アルミニウム(3.80 g) 加え、室温まで昇温した。反応混合物に室 にてドデカン-1-チオール(4.6 ml)を加え、室 で2時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、 合物を室温にて1時間撹拌後、分液した。有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥 剤を除去し、減圧下溶媒を留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ ン-酢酸エチル)により精製し、4'-ヒドロキシ -2,2',5'-トリメチルビフェニル-3-カルボン酸メ チル2.30 gを得た。

製造例15
 窒素雰囲気下、氷冷下にてTHF(40 ml)に水素 アルミニウムリチウム(700 mg)を加え、次い 4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2'- ジメチルビフェニル-3-カルボン酸メチル(4.67 g)のTHF(20 ml)溶液を滴下にてゆっくり加えた 反応混合物を氷冷下2時間撹拌後、酢酸エチ ル(0.4 ml)、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 m l)を滴下にてゆっくり加え、同温にて0.5時間 拌した。反応混合物に酢酸エチル-メタノー ル-トリエチルアミン(87:10:3)の混合溶液(100 ml )を加え、0.5時間撹拌した。混合物をセライ ろ過し、不溶物を除去した。得られた濾液 減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水 ナトリウム水溶液(100 ml)を加え、酢酸エチ で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム 溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムに 乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去し、濾液 減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エ チル)にて精製することにより、(4'-{[tert-ブチ ル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2'-ジメチルビ ェニル-3-イル)メタノール3.74 gを得た。

製造例16
 (4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2 '-ジメチルビフェニル-3-イル)メタノール(3.58 g)のクロロホルム(70 ml)溶液に二酸化マンガ (4.55 g)を加え、反応混合物を50℃で3時間撹 した。反応混合物を60℃まで昇温し、同温 11時間撹拌した。不溶物をセライト濾過によ り除去し、クロロホルムにて洗浄した。濾液 を減圧下濃縮することにより、4'-{[ tert-ブチ ル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2'-ジメチルビ ェニル-3-カルバルデヒド3.39 gを得た。

製造例17
 3-[6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,4-ジメチルピ ジン-3-イル]-2-メチルベンズアルデヒド(1.67  g)のピリジン(7 ml)溶液に無水酢酸(1.0 ml)を滴 下にて加え、室温で2時間撹拌した。反応混 物にエタノール(2 ml)を加え、10分間撹拌後 減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチ 及び水を加え分液後、水層を再度酢酸エチ で抽出した。有機層を合わせ、10%クエン酸 溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄 、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾 にて乾燥剤を除去し、濾液を減圧下濃縮し 。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ グラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製 ることにより、酢酸 2-{[5-(3-ホルミル-2-メチ ルフェニル)-4,6-ジメチルピリジン-2-イル]オ シ}エチル1.48 gを得た。

製造例18
 2,2'-{[3'-(ヒドロキシメチル)-2',6-ジメチルビ ェニル-3,4-ジイル]ビス(オキシ)ジエタノー (0.95 g)、二酸化マンガン(1.25 g)及びTHF(20 ml) の混合物を50℃で12時間撹拌した。反応混合 に二酸化マンガン(1.25 g)を加え、60℃で12時 撹拌した。反応混合物に二酸化マンガン(2.5 0 g)を加え、60℃で4日間撹拌した。不溶物を ライト濾過により除去後、減圧下溶媒を留 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ フィー(クロロホルム-メタノール)により精 し、4',5'-ビス(2-ヒドロキシエトキシ)-2,2'-ジ メチルビフェニル-3-カルバルデヒドを42 mg得 た。得られた4',5'-ビス(2-ヒドロキシエトキシ )-2,2'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(7 4 mg)及びピリジン(1.5 ml)の混合物に室温にて 無水酢酸(0.085 ml)を加え、室温にて2時間撹拌 した。反応混合物にエタノール(0.5 ml)を加え 、10分間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽 した。有機層を1M塩酸、水、飽和塩化ナト ウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネ ウムで乾燥した。乾燥剤を除去後、減圧下 媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク マトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)によ 精製し、(3'-ホルミル-2',6-ジメチルビフェニ -3,4-ジイル)ビス(オキシエタン-2,1-ジイル)  アセタート78 mgを得た。

製造例19
 2,2',6'-トリメチル-4'-[(2-メチルプロプ-2-エン -1-イル)オキシ]ビフェニル-3-カルバルデヒド( 1.00 g)をTHF(60 ml)及び水(100 ml)に溶解し、氷 下にて4-メチルモルホリン 4-オキシド及び2. 5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (3.1 ml)を順次加えた。同温にて30分撹拌した 、室温に昇温し12時間撹拌した。10%チオ硫 ナトリウム水溶液を加え1時間撹拌した後、 圧下溶媒を留去した。残渣に水を加えた後 クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭 水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリ ム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸マグネ ウムにて乾燥した。乾燥剤を除去した後、 圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢 エチル)にて精製することにより、4'-(2,3-ジ ドロキシ-2-メチルプロポキシ)-2,2',6'-トリメ ルビフェニル-3-カルバルデヒド1.22 gを得た 。

製造例20
 4'-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2'-メチ ビフェニル-3-カルバルデヒド(2.60 g)、ピリ ン(1.5 ml)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(1.0 7 g)及びクロロホルム(25 ml)の混合溶液に、 冷下無水酢酸(1.65 ml)を滴下にて加えた。反 混合物を室温まで昇温し、同温で11時間撹 した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム 溶液(100 ml)を加え、クロロホルムで抽出し 。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無 硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過にて乾 剤を除去し、濾液を減圧下濃縮した。得ら た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製すること より、酢酸 3-[(3'-ホルミル-2-メチルビフェ ル-4-イル)オキシ]-1,1-ジメチルプロピル1.57 g を得た。

製造例21
 3-{6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,4-ジ メチルピリジン-3-イル}-2-メチル安息香酸メ ル(3.20 g)のTHF(48 ml)溶液に氷冷下、1.0 M水素 化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液( 22 ml)を滴下により加えた。同温で40分撹拌し た後、室温で2時間撹拌した。再度氷冷下、1. 0 M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエ 溶液(11 ml)を滴下により加え、室温で12時間 拌した。氷冷下、反応混合物に飽和酒石酸 リウムナトリウム水溶液を加え10分間撹拌 た後、減圧下溶媒を留去した。得られた残 に水を加えクロロホルムで抽出した。有機 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和 化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マ ネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去し、溶 を減圧下留去し、tert-ブチル {5-[3-(ヒドロキ シメチル)-2-メチルフェニル]-4,6-ジメチルピ ジン-2-イル}カルバマート2.87 gを得た。

製造例22
 窒素雰囲気下、氷冷下にてTHF(50 ml)に水素 アルミニウムリチウム(1.00 g)を加え、次い 3-[6-(2-アセトキシエトキシ)-2,5-ジメチルピリ ジン-3-イル]-2-メチル安息香酸メチル(4.64 g) THF(40 ml)溶液を滴下にてゆっくり加えた。反 応混合物を同温で2時間撹拌後、水(3.0 ml)を 下にてゆっくりと加え、その後THF(100 ml)を え15分間撹拌した。反応混合物に無水硫酸ナ トリウムを加え乾燥後、セライト濾過しTHFで 洗浄した。得られた濾液を減圧下濃縮するこ とにより、2-({5-[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチ フェニル]-3,6-ジメチルピリジン-2-イル}オキ シ)エタノールの粗精製物を3.84 g得た。得ら た2-({5-[3-(ヒドロキシメチル)-2-メチルフェ ル]-3,6-ジメチルピリジン-2-イル}オキシ)エタ ノールの粗精製物(3.84 g)のクロロホルム(75 m l)溶液に二酸化マンガン(5.65 g)を加え、反応 合物を60℃まで昇温し、同温で17時間撹拌後 、室温まで放冷した。不溶物をセライト濾過 により除去し、クロロホルムで洗浄した。濾 液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸 チル)にて精製することにより、3-[6-(2-ヒド キシエトキシ)-2,5-ジメチルピリジン-3-イル] -2-メチルベンズアルデヒド3.38 gを得た。

製造例23
 -76℃に冷却したメチル 2-(4-{[tert-ブチル(ジ チル)シリル]オキシ}-2-メチルフェニル)イソ ニコチン酸(4.1 g)のトルエン(41 ml)溶液に、1. 0 M水素化ジイソブチルアルミニウムトルエ 溶液(27.5 ml)を-70℃以下で滴下し、-75℃で30 間撹拌した。反応混合物にメタノール(10 ml) 、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(30 m l)を加え、室温まで昇温した後、室温で1時間 撹拌した。セライト濾過により不溶物を濾別 し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エ ル)で精製し、2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シ ル]オキシ}-2-メチルフェニル)イソニコチン ルデヒド3.09 gを得た。

製造例24
 氷冷下、2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル] キシ}-2-メチルフェニル)イソニコチンアル ヒド(3.09 g)のエタノール(31 ml)溶液に水素化 ホウ素ナトリウム(428 mg)を加え、同温で30分 撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢 エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナト ウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシ ムにて乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減 下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ クロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) 精製し、[2-(4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル] キシ}-2-メチルフェニル)ピリジン-4-イル]メ ノール2.57 gを得た。

製造例25
 4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2,2' -ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド(3.39 g )のTHF(35ml)溶液に、氷冷下1.0 M テトラブチル アンモニウムフルオリドのTHF溶液(11.0 ml)を 下にて加え、同温で2時間撹拌した。反応混 物を酢酸エチル(100 ml)で希釈し、飽和塩化 ンモニウム水溶液(50 ml)を加え、酢酸エチ で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム 溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムに 乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去し、濾液 減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エ チル)にて精製することにより、4'-ヒドロキ -2,2'-ジメチルビフェニル-3-カルバルデヒド2. 23 gを得た。

製造例26
 氷冷下(3-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノー ル(13.40 g)、トリエチルアミン(11.15 ml)、酢酸 エチル(134 ml)の混合物に、メシルクロライド (5.67 ml)を滴下し、0℃で1時間撹拌した。不溶 物を濾別し、減圧下溶媒を留去して得られた 油状物に、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(9.7 7 g)、炭酸セシウム(26.10 g)、DMF(134 ml)を加え て50℃で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し 、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、1M 酸化ナトリウム水溶液で3回洗浄、飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マ グネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し て得られた固体に、ヘキサンを加え、固体を 濾取し、減圧下加熱乾燥し、4-[(3-ブロモ-2-メ チルベンジル)オキシ]ベンズアルデヒドを8.14  g得た。さらに濾液から減圧下溶媒を留去し 、減圧下加熱乾燥し、4-[(3-ブロモ-2-メチルベ ンジル)オキシ]ベンズアルデヒド4.37 gを得た 。

製造例27
 氷冷した(3-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノ ール(6.09 g)のDMF(51 ml)溶液に、水素化ナトリ ム(ミネラルオイル約40%添加、1.21g)を加え、 同温で25分間撹拌した後、6-クロロニコチノ トリル(3.50 g)を加え、室温で1時間撹拌した 減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加え、酢 エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナト ウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシ ムにて乾燥した。乾燥剤を除き、溶媒を減 下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ クロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) 精製し、6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジル)オキ シ]ニコチノニトリル7.66 gを得た。

製造例28
 -75℃に冷却した6-[(3-ブロモ-2-メチルベンジ )オキシ]ニコチノニトリル(8.90 g)のジクロ メタン(50 ml)溶液に、1.0M水素化ジイソブチ アルミニウム トルエン溶液(44 ml)を-70℃以 で滴下し、-73℃で1.5時間撹拌した。反応混 物にメタノール(10 ml)、飽和酒石酸カリウ ナトリウム水溶液(40 ml)を加え、室温まで昇 温し、セライト濾過により不溶物を濾別し、 濾液を水で洗浄した後減圧下溶媒を留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、6-[(3- ブロモ-2-メチルベンジル)オキシ]ニコチンア デヒド9.01 gを得た。

製造例29
 窒素雰囲気下、(4'-{[tert-ブチル(ジメチル)シ リル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3- ル)メタノール(51.50 g)、4-ヒドロキシベンズ アルデヒド(21.17 g)のTHF(500 ml)溶液に氷冷下 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(47.40 g) を加え、次いでトリブチルホスフィン(47 ml) 滴下にて加えた。反応混合物を室温まで昇 し、同温で2時間撹拌した。不溶物を濾過に て除去し、THFで洗浄後、濾液を減圧下濃縮し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製 することにより、4-[(4'-{[tert-ブチル(ジメチル )シリル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル -3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド59.68 gを た。

製造例30
 4-[(4'-ヒドロキシ-2,2',6'-トリメチルビフェニ ル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデヒド(7.00 g) tert-ブチル (3-ブロモプロピル)カルバマー (5.77 g)、炭酸セシウム(7.90 g)及びDMF(70 ml)の 懸濁液を60℃で13時間撹拌した。減圧下溶媒 留去し、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶 を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を 和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫 マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去後 溶媒を減圧下留去し、tert-ブチル [3-({3'-[(4- ルミルフェノキシ)メチル]-2,2',6-トリメチル ビフェニル-4-イル}オキシ)プロピル]カルバマ ート9.20 gを得た。

製造例31
 4-[(4'-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4- ル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3- イル)メトキシ]ベンズアルデヒド(1.23 g)のTHF( 12.3 ml)溶液に1M塩酸(5 ml)を加え室温で30分間 拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残 に水を加え、クロロホルムで抽出した。有 層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を 去後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ ロホルム-メタノール)にて精製し、4-[(4'-{[(2S) -2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-ト メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズア ルデヒド770 mgを得た。

製造例32
 4-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ }-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メトキ ]ベンズアルデヒド(770 mg)及びトリエチルア ミン(0.38 ml)のジクロロメタン(4.0 ml)溶液に 冷下、tert-ブチル(ジメチル)シリルクロリド( 414 mg)のジクロロメタン(1.6 ml)溶液を加え、 温で1時間撹拌した後、室温で3時間撹拌し 。水及びクロロホルムを加え分液後、有機 を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無 硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除 、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシ カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン- 酢酸エチル)にて精製することにより、4-[(4'-{ [(2R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2 -ヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチ ルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアルデ ド350 mgを得た。

製造例33
 4-[(4'-{[(2R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル] キシ}-2-ヒドロキシプロピル]オキシ}-2,2',6'- リメチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズ アルデヒド(350 mg)及びヨウ化メチル(0.4 ml)の アセトニトリル(3.5 ml)溶液に、酸化銀(I) (227  mg)を加え、60℃にて13時間撹拌した。固体を 濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ サン-酢酸エチル)にて精製することにより4-[ (4'-{[(2R)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキ }-2-メトキシプロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメ ルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンズアル ヒド132 mgを得た。

製造例34
 窒素雰囲気下、酢酸 2-{[5-(3-ホルミル-2-メ ルフェニル)-4,6-ジメチルピリジン-2-イル]オ シ}エチル(856 mg)のエタノール(17 ml)溶液に 冷下水素化ホウ素ナトリウム(150 mg)を加え 同温で0.5時間撹拌した。反応混合物に10%ク ン酸水溶液(20 ml)をゆっくりと加え、酢酸 チルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリ ム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウム 乾燥した。濾過にて乾燥剤を除去し、濾液 減圧下濃縮することにより、酢酸 2-({5-[3-( ドロキシメチル)-2-メチルフェニル]-4,6-ジメ ルピリジン-2-イル}オキシ)エチルの粗精製 を934 mg得た。得られた酢酸 2-({5-[3-(ヒドロ シメチル)-2-メチルフェニル]-4,6-ジメチルピ リジン-2-イル}オキシ)エチルの粗精製物(934 m g)及び4-ヒドロキシベンズアルデヒド(383 mg) THF(7 ml)溶液にトリブチルホスフィン(0.85 ml) 、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(860 mg )を加え、反応混合物を室温で11時間撹拌した 。不溶物を濾過にて除去し、THFで洗浄後、減 圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチ )にて精製することにより、酢酸 2-[(5-{3-[(4- ホルミルフェノキシ)メチル]-2-メチルフェニ }-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)オキシ]エチ 599 mgを得た。

製造例35
 酢酸 2-({5-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6 -メチルピリジン-2-イル}オキシ)エチル(750 mg) 、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(365 mg)及び リブチルホスフィン(0.80 ml)のTHF(7.5 ml)溶液 を氷冷し、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリ ン(816 mg)を加えて室温で3時間撹拌した。不 物を濾過にて除去し、酢酸エチルで洗浄後 減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲ カラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸 チル)にて精製し、油状物を得た。得られた 状物をエタノール(3 ml)及びTHF(6 ml)に溶解 、1 M水酸化ナトリウム水溶液(3 ml)を加えて 室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加 、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫 マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減 下溶媒を留去して、4-({3-[6-(2-ヒドロキシエ キシ)-2-メチルピリジン-3-イル]ベンジル}オ シ)ベンズアルデヒド850 mgを得た。

製造例36
 酢酸 2-{[5-フルオロ-3'-(ヒドロキシメチル)-2 ,2'-ジメチルビフェニル-4-イル]オキシ}エチル (1.00 g)、4-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.45  g)、トリブチルホスフィン(0.98 ml)及びTHF(10 m l)の混合物に氷冷下、1,1'-(アゾジカルボニル) ジピペリジン(1.00 g)を加え、室温で2日間撹 した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去 た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ ィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、 られた固体(1.20 g)、THF(10 ml)及びメタノール (10 ml)の混合物に室温にて1 M水酸化ナトリウ ム水溶液(10 ml)を加え、室温にて1時間撹拌し た。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をク ロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤 を除き、減圧下溶媒を留去後、得られた残渣 を減圧下乾燥して、固体(0.99 g)を得た。得ら れた固体(0.99 g)、ピリジン(3 ml)の混合物に 温にて、無水酢酸(0.48 ml)を加え、室温で2時 間撹拌した。反応混合物にエタノール(5 ml) 加え、10分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した 。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽 出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。乾燥剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し 、酢酸 2-({5-フルオロ-3'-[(4-ホルミルフェノ シ)メチル]-2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル} キシ)エチル1.00 gを得た。

製造例37
窒素雰囲気下、5-ブロモ-6-メチルピリジン-2- ン(2.00 g)のDMF(20 ml)懸濁液に氷冷下水素化 トリウム(ミネラルオイル約40%添加、468 mg) 加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物を 温に昇温後、30分間撹拌した。反応混合物 室温で4-メチルベンゼンスルホン酸 3-ヒド キシ-3-メチルブチル(3.02 g)を加え、2日間撹 した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム 溶液及び水を加え、クロロホルムで抽出し 。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得 れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ ィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製し、4 -[(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)オキシ]-2 -メチルブタン-2-オール2.13 gを得た。

 上記製造例1~37の方法と同様にして、製造 例化合物38~235をそれぞれ対応する原料を使用 して製造した。表4~30に製造例化合物の製造 、構造及び物理化学的データを示す。

実施例1
 tert-ブチル [3-({3'-[(4-ホルミルフェノキシ) チル]-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-}オキシ) プロピル]カルバマート(9.10 g)のエタノール(9 1 ml)溶液に、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(1.5 0 g)及び2.8 M酢酸ナトリウム水溶液(8.4 ml)を 次加え、室温で12時間撹拌した。減圧下溶 を留去後、残渣に水を加えクロロホルムで 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムに 乾燥後、乾燥剤を除去し、減圧下溶媒を留 した。残渣を酢酸(91 ml)に溶解し、シアン化 水素化ホウ素ナトリウム(2.84 g)を加え室温に て撹拌した。反応溶液にクロロホルムを加え た後、1 M水酸化ナトリウム水溶液を加えて ルカリ性とし、分液操作を行った。水層を ロロホルム-2-プロパノール(10:1)で抽出し、 られた有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウ 水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 燥した。乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒 留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム ロマトグラフィー(クロロホルム-メタノール )にて精製し、泡状物を得た。得られた泡状 をTHF(136 ml)に溶解し、氷冷下にてクロロカ ボニルイソシアナート(1.53 ml)を滴下により え、同温にて30分撹拌した後、室温に昇温 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得ら た残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し 。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗 した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒を留去し 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト ラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し tert-ブチル (3-{[3'-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オ サジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ} チル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オ シ}プロピル)カルバマート7.20 gを得た。

実施例2
 tert-ブチル (3-{[3'-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オ サジアゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ} チル)-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オ シ}プロピル)カルバマート(7.20g)の酢酸エチ (3.6 ml)溶液に、氷冷下4 M塩化水素ジオキサ ン溶液(6.1 ml)を滴下により加え1時間撹拌し 後、室温に昇温し4時間撹拌した。減圧下溶 を留去し、析出した固体を濾取し、減圧下 熱乾燥することにより2-(4-{[4'-(3-アミノプロ ポキシ)-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル] トキシ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン- 3,5-ジオン 塩酸塩5.83 gを得た。

実施例3
 2-(4-{[4'-(3-アミノプロポキシ)-2,2',6'-トリメ ルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2, 4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン 塩酸塩(500  mg)、酢酸(0.082 ml)、EDCI塩酸塩(273 mg)及び3H-[1, 2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オール(194 mg) DMF(7.5 ml)懸濁液にトリエチルアミン(0.27 ml) を氷冷下滴下により加え、室温で12時間撹拌 た。N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン(0.18  ml)を加え10分間撹拌した後、1 M塩酸を加えク ロロホルム-2-プロパノール(10:1)を加え、分液 操作を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム 水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒を 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー(クロロホルム-メタノール)にて精 製することにより、泡状物を424 mg得た。得 れた泡状物をTHF(5 ml)に溶解し、1 M水酸化ナ トリウム水溶液(0.79 ml)を加え1時間撹拌した 、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残 をODSカラムクロマトグラフィー(アセトニト リル-水)にて精製し、泡状物を得た。得られ 泡状物にジエチルエーテルを加え粉砕した 、濾取することによりナトリウム 2-(4-{[4'-( 3-アセトアミドプロポキシ)-2,2',6'-トリメチル ビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-3,5-ジ キソ-1,2,4-オキサゾリジン-4-イド299 mgを得 。

実施例4
 2-(4-{[4'-(3-アミノプロポキシ)-2,2',6'-トリメ ルビフェニル-3-イル]メトキシ}ベンジル)-1,2, 4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン 塩酸塩(800  mg)のピリジン(8 ml)溶液にメタンスルホン酸 水物(0.8 ml)を滴下により加えた。減圧下溶 を留去した後、1 M塩酸及びクロロホルム-2- ロパノール(10:1)で抽出した。得られた有機 を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無 硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除 し、減圧下溶媒を留去した後、得られた残 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク ロロホルム-メタノール)にて精製し、泡状物 318 mg得た。得られた泡状物をTHF(8 ml)に溶 し、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.56 ml)を加 1時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、残 にジエチルエーテルを加え粉砕した後、濾 することによりナトリウム3,5-ジオキソ-2-{4- [(2,2',6'-トリメチル-4'-{3-[メタンスルホニル) ミノ]プロポキシ}ビフェニル-3-イル)メトキ ]ベンジル}-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド19 8 mgを得た。

実施例5
 酢酸2-[(3-{[3'-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジ アゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル )-2,2',6-トリメチルビフェニル-4-イル]オキシ} ロピル)アミノ]-2-オキソエチル(375 mg)のTHF(3 .75 ml)溶液に1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5  ml)を加え2時間撹拌した。1 M塩酸を加え、pH 約5とした後、減圧下にて溶媒を留去した。 られた残渣に水を加えクロロホルム-イソプ ロパノール(10:1)で抽出した。得られた有機層 を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除去 し、減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ク ロホルム-メタノール)にて精製することによ り泡状物を278 mg得た。得られた泡状物をTHF(3 .75 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液 (0.61 ml)を加え1時間撹拌した。減圧下溶媒を 去し、得られた残渣をODSカラムクロマトグ フィー(アセトニトリル-水)にて精製し、泡 物を得た。得られた泡状物にジエチルエー ルを加え粉砕し、濾取することでナトリウ  2-[4-({4'-[3-(グリコロイルアミノ)プロポキ ]-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル}メトキ シ)ベンジル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾ ジン-4-イド220 mgを得た。

実施例6
 4-[(4'-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4- ル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3- イル)メトキシ]ベンズアルデヒド(997 mg)のエ ノール(10 ml)溶液に、ヒドロキシルアミン  塩酸塩(180 mg)及び2.8 M酢酸ナトリウム水溶液 (1 ml)を順次加え、室温で12時間撹拌した。減 圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え 、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を除き、減 圧下溶媒を留去して泡状物を得た。得られた 泡状物に、酢酸(5 ml)及びシアン化水素化ホ 素ナトリウム(408 mg)を加え室温で撹拌した 反応混合物をクロロホルムを加え希釈し、1 M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ とし分液操作を行った。得られた有機層を 水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤 除去し、減圧下溶媒を留去した。得られた 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー( クロロホルム-メタノール)にて精製し泡状物 得た。得られた泡状物をTHF(15 ml)に溶解し エトキシカルボニルイソシアナート(0.23 ml) 氷冷下にて滴下により加えた。同温にて1時 間撹拌した後、室温にて1時間撹拌した。反 液に1 M水酸化ナトリウム水溶液(2.2 ml)を加 、室温にて12時間撹拌した。反応液に5%クエ ン酸水溶液を加えpHを約5とした後、クロロホ ルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製 し、2-{4-[(4'-{[(4R)-2,2-ジメチルl-1,3-ジオキソラ ン-4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェ ル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジ アゾリジン-3,5-ジオン700 mgを得た。

実施例7
 2-{4-[(4'-{[(4R)-2,2-ジメチルl-1,3-ジオキソラン- 4-イル]メトキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニ -3-イル)メトキシ]ベンジル}-1,2,4-オキサジア リジン-3,5-ジオン(700 mg)のTHF(7 ml)溶液に1 M 塩酸(1.3 ml)を加え室温で30分間撹拌した後、5 0℃で14時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した 後、得られた残渣に水を加えクロロホルムで 抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒を留去 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(クロロホルム-メタノール)にて 精製し、泡状物を325 mg得た。得られた泡状 をTHF(7 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水 溶液(0.64 ml)を加え1時間撹拌した。減圧下溶 を留去し、得られた残渣をODSカラムクロマ グラフィー(アセトニトリル-水)にて精製を い泡状物を得た。得られた泡状物にジエチ エーテルを加え粉砕し、濾取することによ ナトリウム 2-{4-[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシ ロピル]オキシ}-2,2',6'-トリメチルビフェニル -3-イル)メトキシ]ベンジル}-3,5-ジオキソ-1,2,4- オキサジアゾリジン-4-イド258 mgを得た。

実施例8
 {[3'-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジ ン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル)-2,2',6-ト リメチルビフェニル-4-イル]オキシ}酢酸エチ のエタノール(18 ml)溶液に、1 M水酸化ナト ウム水溶液(7 ml)を加え、室温で1.5時間撹拌 した。減圧下溶媒を留去し、残渣に1 M塩酸 加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥 を除き、溶媒を減圧下留去し、{[3'-({4-[(3,5- オキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-2-イル)メチ ル]フェノキシ}メチル)-2,2',6-トリメチルビフ ニル-4-イル]オキシ}酢酸1.69 gを得た。

実施例9
 酢酸 (1S)-2-({3'-[(4-ホルミルフェノキシ)メチ ル]-2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル}オキシ)-1- メチルエチルをエタノール(5 ml)及びTHF(5 ml) 溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(104 mg) び酢酸ナトリウム(142 mg)の水溶液(1.5 ml)を え、室温で22時間撹拌した。反応混合物に を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を 和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫 マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、 圧下溶媒を留去し、シロップ状物質を得た 得られたシロップ状物質をメタノール(4 ml) びTHF(4 ml)に溶解し、シアン化水素化ホウ素 ナトリウム(218 mg)を加えて氷冷し、4 M塩化 素ジオキサン溶液(1.7 ml)を滴下にて加えた 反応混合物を室温まで昇温し、5.5時間撹拌 た。反応混合物を氷冷し、1 M水酸化ナトリ ム水溶液(10 ml)を加え、クロロホルムで抽 した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去する とにより、シロップ状物質を得た。得られ シロップ状物質のTHF(5 ml)溶液を氷冷し、エ キシカルボニルイソシアナート(0.13 ml)を加 え、30分間撹拌した。反応混合物を室温まで 温し、1時間撹拌した。反応混合物に1 M水 化ナトリウム水溶液(2.5 ml)を加え、室温で12 時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加え クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫 マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減 下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸 エチル)にて精製し、シロップ状物質(250 mg) 得た。得られたシロップ状物質(250 mg)をTHF(5  ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0. 53 ml)を加え、室温で15分間撹拌した。減圧下 溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエー テルを加え、生じた固体を濾取後、減圧下加 熱乾燥して、ナトリウム 2-{4-[(4'-{[(2S)-2-ヒド ロキシプロピル]オキシ}-2,2'-ジメチルビフェ ル-3-イル)メトキシ]ベンジル}-3,5-ジオキソ-1 ,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド225 mgを得た。

実施例10
 酢酸 3-[(3'-ホルミル-2-メチルビフェニル-4- ル)オキシ]-1,1-ジメチルプロピル(500 mg)、2-( 4-アミノベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3 ,5-ジオン(320 mg)及び酢酸(6 ml)の混合物を室 で12.5時間撹拌した。反応混合物にトリアセ キシ水素化ホウ素ナトリウム(623 mg)を加え 室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加 え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、 溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリ カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン- 酸エチル)にて精製することにより、泡状物 を700 mg得た。得られた泡状物(700 mg)をエタ ール(3.5 ml)及びTHF(3.5 ml)に溶解し、1 M水酸 ナトリウム水溶液(2.7 ml)を加え、反応混合 を50℃で5時間撹拌した。反応混合物に1 M水 酸化ナトリウム水溶液(1.3ml)を加え、50℃で1.5 時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し 、1 M塩酸を加えて弱酸性とした後、クロロ ルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ ウムで乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ クロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル) て精製することにより、アメ状物を170 mg得 。得られたアメ状物(170 mg)をTHF(5 ml)に溶解 し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.35 ml)を加 、室温で30分間撹拌した。減圧下溶媒を留 し、得られた残渣にジエチルエーテルを加 、生じた固体を濾取後、減圧下加熱乾燥し 、ナトリウム 2-[4-({[4'-(3-ヒドロキシ-3-メチ ブトキシ)-2'-メチルビフェニル-3-イル]メチ }アミノ)ベンジル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサ アゾリジン-4-イド140 mgを得た。

実施例11
 酢酸 2-[(3'-ホルミル-2,2'-ジメチルビフェニ -4-イル)オキシ]エチル(600mg)、2-(4-アミノベ ジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオン(478  mg)及び酢酸(7.5 ml)の混合物を室温で20.5時間 撹拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム(814 mg)を加え、室温で40. 5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ク ロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マ ネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、溶媒を 圧下留去した。得られた残渣をシリカゲル ラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチ ル)にて精製することにより、泡状物を得た 得られた泡状物をメタノール(6 ml)に溶解し ナトリウムメトキシド(415 mg)を加え、50℃ 7時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷 、10%クエン酸水溶液を加え、クロロホルム- 2-プロパノールで抽出した。有機層を無水硫 マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、溶 を減圧下留去した。得られた残渣をシリカ ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢 エチル)にて精製することにより、泡状物を5 70mg得た。得られた泡状物(570 mg)をTHF(10 ml)に 溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1.2 ml) 加え、室温で10分間撹拌した。減圧下溶媒を 留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを 加え、生じた固体を濾取後、減圧下加熱乾燥 して、ナトリウム 2-[4-({[4'-(2-ヒドロキシエ キシ)-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル]メチル }アミノ)ベンジル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジ アゾリジン-4-イド550 mgを得た。

実施例12
 4'-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル ]メトキシ}-2,2'-ジメチルビフェニル-3-カルバ デヒド(491 mg)、2-(4-アミノベンジル)-1,2,4-オ キサジアゾリジン-3,5-ジオン(359 mg)及び酢酸( 6.5 ml)の混合物を室温で20.5時間撹拌した。反 応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナト リウム(611 mg)を加え、室温で40.5時間撹拌し 。反応混合物に水を加え、クロロホルムで 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 燥後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去し 。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ グラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製 ることにより、泡状物を得た。得られた泡 物をTHF(10 ml)に溶解し、1 M塩酸(10 ml)を加え 、反応混合物を50℃で7時間撹拌した。反応混 合物を室温まで放冷し、1 M水酸化ナトリウ 水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 加えて弱酸性とした後、クロロホルムで抽 した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 後、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去した 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト ラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)にて精製す ことにより、泡状物を370 mg得た。得られた 状物(370 mg)をTHF(10 ml)に溶解し、1 M水酸化 トリウム水溶液(0.75 ml)を加え、室温で10分 撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた 渣にジエチルエーテルを加え、生じた固体 濾取後、減圧下加熱乾燥して、ナトリウム 2-(4-{[(4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ シ}-2,2'-ジメチルビフェニル-3-イル)メチル]ア ミノ}ベンジル)-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジア リジン-4-イド250 mgを得た。

実施例13
 4-({3-[1-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-3,5-ジ チル-1H-ピラゾール-4-イル]-2-メチルベンジ }オキシ)ベンズアルデヒド(1.15 g)のエタノー ル(20 ml)溶液にヒドロキシルアミン 塩酸塩(6 00 mg)及び2.8 M酢酸ナトリウム水溶液(4 ml)を え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を 圧下濃縮し、残渣に水(50 ml)を加え、クロロ ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒 を留去することにより、シロップ状物質を1.1 6 g得た。得られたシロップ状物質(1.16 g)の タノール(10 ml)及びTHF(10 ml)溶液にシアン化 素化ホウ素ナトリウム(712 mg)を加え、その 氷冷下4 M塩化水素ジオキサン溶液(5.7 ml)を 滴下にてゆっくり加えた。反応混合物を室温 まで昇温し、2時間撹拌した。反応混合物に アン化水素化ホウ素ナトリウム(300 mg)を加 、その後室温で0.5時間撹拌した。反応混合 に氷冷下、5 M水酸化ナトリウム水溶液(8 ml) 、水(30 ml)を加え、クロロホルムで抽出した 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 燥剤を除き、減圧下溶媒を留去することに り、シロップ状物質を1.56 g得た。得られた シロップ状物質(1.56 g)のTHF(14 ml)溶液に氷冷 、エトキシカルボニルイソシアナート(0.30  ml)を滴下にて加え、氷冷下15分間撹拌した。 応混合物に氷冷下、1 M水酸化ナトリウム水 溶液(4.0 ml)及びエタノール(4 ml)を加え、室 まで昇温後、同温で18時間静置した。反応混 合物に1 M塩酸(50 ml)を加え、クロロホルムで 抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー(クロロホルム-メタノール)によ り精製し、得られたシロップ状物質(1.43 g)を メタノール(4 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリ ム水溶液(2.83 ml)を加え、そのままODSカラム クロマトグラフィー(アセトニトリル-水)によ り精製し、泡状物を433mg得た。得られた泡状 (400 mg)のメタノール(30 ml)溶液にナトリウ メトキシド(890 mg)を加え、反応混合物を60℃ に昇温し、16時間撹拌した。反応混合物に氷 下、1 M塩酸(30 ml)及び水(100 ml)を加え、ク ロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マ ネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き、減圧下 媒を留去した。得られた残渣をメタノール( 2 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0 .65 ml)を加えた。減圧下溶媒を留去し、得ら た残渣をODSカラムクロマトグラフィー(アセ トニトリル-水)により精製し、泡状物を得た 得られた泡状物にジエチルエーテル(20 ml) 加え粉末固体化した。固体を濾取し、ジエ ルエーテルで洗浄後、減圧下60℃にて乾燥す ることにより、ナトリウム 2-[4-({3-[1-(3-ヒド キシ-3-メチルブチル)-3,5-ジメチル-1H-ピラゾ ール-4-イル]-2-メチルベンジル}オキシ)ベンジ ル]-3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4- ド224 mgを得た。

実施例14
 3-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)-2,4-ジ チルピリジン-3-イル]ベンズアルデヒド(300 m g)、2-(4-アミノベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリ ジン-3,5-ジオン(238 mg)の酢酸(5 ml)溶液を、室 温で12時間撹拌した。反応混合物に、トリア トキシ水素化ホウ素ナトリウム(406 mg)を加 、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を 加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マ グネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧 下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(クロロホルム-メタノー )により精製し、油状物(400 mg)を得た。油状 物のメタノール(5.8 ml)溶液に室温で1 M水酸 ナトリウム水溶液(0.75 ml)を加え、減圧下溶 を留去した。残渣にジエチルエーテルを加 て粉末化し、粉末を濾取し、減圧下加熱乾 し、ナトリウム 2-[4-({3-[6-(3-ヒドロキシ-3- チルブトキシ)-2,4-ジメチルピリジン-3-イル] ンジル}アミノ)ベンジル]-3,5-ジオキソ-1,2,4- キサジアゾリジン-4-イド373 mgを得た。

実施例15
 酢酸 (1S)-3-[(5-{3-[(4-ホルミルフェノキシ)メ ル]-2-メチルフェニル}-6-メチルピリジン-2- ル)オキシ]-1-メチルプロピルのエタノール(4 ml)及びTHF(4 ml)溶液にヒドロキシルアミン  酸塩(71 mg)及び酢酸ナトリウム(97 mg)の水溶 (1 ml)を加え、室温で16.5時間撹拌した。反 混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄 、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤 除き、減圧下溶媒を留去し、シロップ状物 を得た。得られたシロップ状物質をメタノ ル(3 ml)及びTHF(3 ml)に溶解し、シアン化水素 化ホウ素ナトリウム(149 mg)を加えて氷冷し、 4 M塩化水素ジオキサン溶液(1.2 ml)を滴下に 加えた。反応混合物を室温まで昇温し、3時 撹拌した。反応混合物を氷冷し、1 M水酸化 ナトリウム水溶液を加えて弱酸性とした後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱塩 基性とし、クロロホルムで抽出した。有機層 を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除き 、減圧下溶媒を留去し、シロップ状物質を得 た。得られたシロップ状物質のTHF(10 ml)溶液 氷-メタノール浴にて冷却し、エトキシカル ボニルイソシアナート(0.081 ml)を加え、30分 撹拌した。反応混合物に1 M水酸化ナトリウ 水溶液(0.30 ml)を加え、室温まで昇温して12 間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加えて 酸性とした後、クロロホルムで抽出した。 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾 剤を除き、減圧下溶媒を留去した。得られ 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (ヘキサン-酢酸エチル)にて精製し、シロッ 状物質を得た。得られたシロップ状物質の タノール(3 ml)溶液にナトリウムメトキシド( 40 mg)を加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌 た。反応混合物にナトリウムメトキシド(60  mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物 を室温まで放冷し、10%クエン酸水溶液(10 ml) 加え、クロロホルムで抽出した。有機層を 水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤を除 、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を タノール(4 ml)に溶解し、1 M水酸化ナトリ ム水溶液(0.30 ml)を加え、室温で30分間撹拌 た。反応混合物をODSカラムクロマトグラフ ー(アセトニトリル-水)により精製し、泡状 を得た。得られた泡状物にジエチルエーテ を加え、生じた固体を濾取後、減圧下加熱 燥して、ナトリウム 2-(4-{[3-(6-{[(3S)-3-ヒドロ キシブチル]オキシ}-2-メチルピリジン-3-イル) -2-メチルベンジル]オキシ}ベンジル)-3,5-ジオ ソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド50 mgを得 た。

実施例16
 4-[(2'-クロロ-4'-{[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキ ラン-4-イル]メトキシ}-2-メチルビフェニル-3 -イル)メトキシ]ベンズアルデヒド(1.22 g)、エ タノール(5 ml)、メタノール(5 ml)及びTHF(5 ml) の混合物に、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(218  mg)、酢酸ナトリウム(279 mg)の水溶液(3 ml)を 滴下し、室温で3時間撹拌した。減圧下溶媒 留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで 出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 した。乾燥剤を除き、減圧下溶媒を留去し 得られた油状物に、シアン化水素化ホウ素 トリウム(775 mg)、酢酸(10 ml)を加えて室温で 5時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム 希釈し、1 M水酸化ナトリウム水溶液を加え アルカリ性とした後、クロロホルムで抽出 た。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネ ウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶 を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ クロマトグラフィー(クロロホルム-メタノ ル)により精製して得られた泡状物650 mgに、 THF(10 ml)を加えて氷冷し、エトキシカルボニ イソシアネート(0.2 ml)を滴下して暫く氷冷 撹拌した後室温で30分間撹拌した。反応混 物に1 M水酸化ナトリウム水溶液(2.6 ml)を加 、室温で25時間撹拌した。減圧下溶媒を留 し、残渣に1 M水酸化ナトリウム水溶液を加 、ジエチルエーテルで洗浄後、水層に1 M塩 酸を加えて弱酸性(pH5)とし、クロロホルムで 出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 燥し、乾燥剤を除き、溶媒を減圧下留去し 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト ラフィー(ヘキサン-酢酸エチル)により精製 て得られた泡状物588 mgに、1 M塩酸(2.6 ml) THF(5 ml)、メタノール(1 ml)を加えて50℃で3時 間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロ ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ シウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下溶 媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカ ラムクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチ )により精製して得られた油状物218 mgに、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.425 ml)、メタノ ル(3 ml)、THF(3 ml)を加えて室温で5分間撹拌 た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をOD Sカラムクロマトグラフィー(アセトニトリル- 水)により精製し、ナトリウム 2-{4-[(2'-クロ -4'-{[(2S)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキシ}-2- メチルビフェニル-3-イル)メトキシ]ベンジル} -3,5-ジオキソ-1,2,4-オキサジアゾリジン-4-イド 148 mgを得た。

実施例17
 tert-ブチル {5-[3-({4-[(3,5-ジオキソ-1,2,4-オキ ゾリジン-2-イル)メチル]フェノキシ}メチル) -2-メチルフェニル]-4,6-ジメチルピリジン-2-イ ル}カルバマート 塩酸塩(2.19 g)をメタノール (10 ml)に溶解し、4 M塩化水素ジオキサン溶液 (4.8 ml)を加え室温で13時間撹拌した。減圧下 媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム 溶液を加えpHを約8とした。析出した固体を 取し、減圧下乾燥しジエチルエーテルで洗 することにより、2-(4-{[3-(6-アミノ-2,4-ジメ ルピリジン-3-イル)-2-メチルベンジル]オキシ }ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン-3,5-ジオ 1.39 gを得た。

実施例18
 2-(4-{[3-(6-アミノ-2,4-ジメチルピリジン-3-イ )-2-メチルベンジル]オキシ}ベンジル)-1,2,4-オ キサジアゾリジン-3,5-ジオン(1.00 g)の酢酸(30 ml)溶液に{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキ }アセトアルデヒド(0.53 ml)を加え室温で11時 間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム(0.98 g)を加え6時間撹拌し 後、水を加え、クロロホルムで抽出した。 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾 剤を除去後、減圧下溶媒を留去した。残渣 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ ホルム-メタノール)にて精製し、油状物を た。得られた油状物をTHF(10 ml)に溶解し、5  M塩酸(2 ml)を加え室温で2時間撹拌した。飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpHを約7とし た後、クロロホルム-2-プロパノール(10:1)にて 抽出し、得られた有機層を飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒 を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(クロロホルム-メタノ ル)にて精製し泡状物を得た。得られた泡状 物をメタノール(10 ml)に溶解し、氷-メタノー ル浴にて冷却下、1 M水酸化ナトリウム水溶 を加え10分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去 し、ODSカラムクロマトグラフィー(アセトニ リル-水)にて精製し、泡状物を366 mg得た。 られた泡状物のトルエン(5 ml)溶液にヘキサ -2,5-ジオン(0.27 ml)及び酢酸(0.027 ml)を加え ディーン-スターク装置を用いて14時間加熱 流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 溶液を加えpHを約7とし、クロロホルムで抽 した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 乾燥剤を除去した後、減圧下溶媒を留去し 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ー(クロロホルム-メタノール)にて精製し泡 物(17 mg)を得た。得られた泡状物にTHF(0.2 ml) 及び1 M塩酸(0.036 ml)を加え10分間撹拌した後 減圧下溶媒を留去し2-{4-[(3-{6-[(2-ヒドロキシ エチル)アミノ]-2,4-ジメチルピリジン-3-イル}- 2-メチルベンジル)オキシ]ベンジル}-1,2,4-オキ サジアゾリジン-3,5-ジオン 塩酸塩18 mgを泡 物として得た。

実施例19
2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチ ]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン- 3,5-ジオン(1.72 g)、アセトニトリル(8.5 ml)及 水(0.6 ml)の混合物に、氷冷下にて濃硫酸(0.18  ml)及び水(0.6 ml)の混合物をゆっくり加えた 、外温50℃にて加温溶解した。この溶液に セトニトリル(7.5 ml)を滴下にてゆっくりと えながら、徐々に室温まで冷却し固体の析 を確認した後、更に氷冷下にて1時間撹拌し 。析出した固体を濾取し、アセトニトリル( 2 ml)で洗浄後、減圧下40℃で3時間乾燥して、 2-(4-{[(4'-{[(2R)-2,3-ジヒドロキシプロピル]オキ }-2,2',6'-トリメチルビフェニル-3-イル)メチ ]アミノ}ベンジル)-1,2,4-オキサジアゾリジン- 3,5-ジオン 硫酸塩1.56 gを微黄色結晶として た。

 上記実施例1~19の方法と同様にして、実施例 化合物20~119をそれぞれ対応する原料を使用し て製造した。表31~45に実施例化合物の構造を す。また、これら実施例化合物の製造法及 機器分析データを表46~57に示す。






 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容され 塩は、GPR40受容体アゴニスト作用を有し、 ンスリン分泌促進剤、糖尿病(インスリン依 性糖尿病 (1型糖尿病)、インスリン非依存 糖尿病 (2型糖尿病)及びその境界型(耐糖能 空腹時血糖値異常))及び肥満等のGPR40が関与 る疾患の予防及び/又は治療剤として使用し うる。

 以下の配列表の数字見出し<223>には 「Artificial Sequence」の説明を記載する。具体 的には、配列表の配列番号1の配列で表され 塩基配列は、人工的に合成したプライマー 塩基配列である。また、配列表の配列番号2 配列で表される塩基配列は、人工的に合成 たプライマーの塩基配列である。