Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 10ß- -H-11ß-(subst. PhenyU-Steroiden der Formel Ia

oder der Formel Ib

worin R 4 für ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein Chlor-, Fluor-, Brom-, Jod¬ atom, für eine Trialkylsilyl- , Trialkylstannylgruppe, für einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten C -C -Alkyl-, gegebenenfalls

1 8 geschützten Acyl-oder Alkoxyalkylrest, für

R ⁷ eine Aminogruppe-N / , in welcher R7 und R8 unabhängig voneinander ein Was-

V serstoffatom oder eine C -C, -Alkylgruppe bedeuten, oder für ein entsprechendes A inoxid

0- R ^ö

9 9 oder für die Gruppierungen -OR oder -S(0).R mit i = 0, 1 oder 2, in welchen g R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxyphen- yl-, Allyl-oder eine 2-Dimethylaminoethylgruppe bedeuten, oder für einen Hete- roarylrest der Formel Iα

in welchem A ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, -B-D-E- die Ele¬ mentenfolge -C-C-C-, -N-C-C- oder -C-N-C- und R ein Wasserstoffatom, eine Cyanogruppe, ein Chlor-, Fluor-, Brom-, Jodatom, eine Trialkylsilyl-, Trialkyl- stannylgruppe, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesät¬ tigten C -C.-Alkyl-, gegebenenfalls geschützten Acyl-oder Alkoxyalkylrest, für

R ⁷

/ 7 8 eine Aminogruppe-N , in welcher R und R unabhängig voneinander ein Was-

V serstoffatom oder eine C -C -Alkylgruppe bedeuten, oder ein entsprechendes Aminoxid

-N*

JV 9 9 • 9 . oder die Gruppierung -OR oder -S(0).R mit i = 0, 1 oder 2, in welchen R ein

Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxyphenyl- ,

Allyl-oder eine 2-Dimethylaminoethylgruppe bedeuten, symbolisieren, oder für einen Heteroarylrest der Formel 18

-.10

-h (IB)

in welchem A ein Stickstoffatom und -B-D-E- die Elementenfolge -C-C-C-, -N-C- C-, - -CC--NN--CC-- ooddeerr --CC--CC--NN-- bbeeddeeuutteenn uunndd RR die bereits angegebene Bedeutung hat, oder für einen Phenylrest der Formel Iγ

worin R die bereits angegebene Bedeutung hat, stehen,

Y eine geschützte Ketogruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom sowie R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten,

In der deutschen Patentanmeldung P 39 21 059.6 sind erstmals 11ß-Aryl- -estrene der allgemeinen Formel I

beschrieben, worin

X für ein Sauersto fatom, die Hydroxyiminogruppierung >N OH oder zwei Was¬ serstoffatome , R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

R für eine Hydroxygruppe, eine C -C -Alkoxy- oder C ₁ -C _{1 n} -Acyloxygruppe,

1 10

3 R für ein Wasserstoffatom, die Gruppierung

-(CH„) CH..Z, wobei n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist, Z ein Wasserstoffatom, die ^{n 2} 5 5

Cyanogruppe oder den Rest -OR mit R= H, C -C -Alkyl oder C^C^-Acyl be ^¬ deuten, die Gruppierung -(CH ) -C=C-Y, wobei m 0, 1 oder 2 und Y ein Was ^¬ serstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jod-Atom, einen ^-C^ g-Hydroxyalkyl- ,

^C 1 ^_C 1 _Q -Alkoxyalkyl- , C -C -Acyloxyalkylrest bedeuten, die Gruppierung -CH=CH- ⁽ CH ) CH R , wobei k 0, 1 oder 2 und R ein Wasserstoffatom, eine

Hydroxygruppe, einen C -C,-Alkoxy- oder C -C -Acyloxyrest bedeuten,

2 3 ¹ oder aber R und R gemeinsam für einen Rest der Formel

4 R für ein Wasserstoffatom, für einen geradkettigen oder verzweigten, gesät tigten oder ungesättigten C -C _Q -Alkyl-, -Acyl- oder Alkoxyalkylrest, für

1 8

eine Aminogruppe -N , in welcher R und R unabhängig voneinander ein Was-

V serstoffatom oder eine C -C -Alkylgruppe bedeuten, oder für ein entsprechendes

1 4

Aminoxid ,7 λ i-V

9 9 oder für die Gruppierung -OR , in welcher R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-,

Ethyl-, Propyl-, Methoxyphenyl- , Allyl- oder eine 2-Dιmethylamιnoethylgruppe bedeuten, oder für einen Heteroarylrest der Formel Iα

in welchem A ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, -B-D-E- die Eie¬ entenfolge -C-C-C-, -N-C-C- oder -C-N-C- und R ein Wasserstof atornm,, 7

/ eine Cyano- , Trialkylsilyl- , Tπalkylstannyl- oder Aminogruppe -N

V

9 9 7 8 9 oder den Rest -OR bzw. -S mit R , R und R in der bereits angegebenen Be¬ deutung symbolisieren, oder für einen Heteroarylrest der Formel Iß

in welchem A ein Stickstoffatom und -B-D-E- die Elementenfolge -C-C-C-, -N-C-C-, -C-N-C- oder -C-C-N- bedeuten und R die bereits angegebene Bedeu¬ tung hat, oder für einen Phenylrest der Formel Iγ

worin R die bereits angegebene Bedeutung hat, stehen, sowie deren pharmakologisch verträgliche Additionssalze mit Säuren.

Die neuen Verbindungen besitzen in erster Linie wegen ihrer starken antigesta- genen Eigenschaften großes Interesse. Sie werden gemäß der deutschen Patentan¬ meldung P 39 21 059.6 hergestellt: Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel II

worin

1 4 R und R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, A für eine ß-Hydroxygruppe oder den Rest R und

B für ein α-Wasserstoffatom, einen -stäπdigen Rest R ,3" oder

A und B gemeinsam für ein Ketosauerstoffatom stehen,

mit Säure in einem inerten Lösungsmittel unter Erhitzen führt zu Verbindun¬ gen der allgemeinen Formel Ia

worin R , A und B die in Formel II angegebene Bedeutung haben und R dieselbe

4 4

Bedeutung wie R in Formel I hat, mit der Maßgabe, daß R unter den genannten drastischen Reaktionsbedingungen stabil ist.

Vorzugsweise wird zur Isomerisierung auf eine Temperatur zwischen 80 und 120°C erhitzt, und zwar in einem inerten Lösungsmittel wie etwa Toluol. Die Reaktionsdauer beträgt mindestens 45 Minuten, kann aber erforderlichenfalls 24 Stunden oder mehr betragen.

Als Säuren eignen sich sowohl Mineral- als auch organische Säuren; von letzte¬ ren ist p-Toluolsulfonsäure bevorzugt.

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia kann es sich bereits um eine

4 Endverbindung der allgemeinen Formel I handeln, wenn die Substituenten R , A und B in der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II solche Substituenten sind, die den zur Isomerisierung benötigten drastischen Reaktionsbedingungen standhalten. Insbesondere freie Hydroxygruppen an einem tertiären Kohlenstoff¬ atom eliminieren unter diesen Reaktionsbedingungen.

Es kann aber in jedem Fall sinnvoll sein, erst nach der Isomerisierung die Sub-

2 3 4 ■ stituenten R und R am C-17-Atom einzufuhren bzw. R in der 4-Stellung des

11ß-Phenylrestes aufzubauen.

Je nach den in der Verbindung der allgemeinen Formel I letztendlich gewünschten

2 3 4 Substituenten R , R und R wird nach der Isomerisierung gegebenenfalls entwe¬ der

a) in der Verbindung der allgemeinen Formel Ia, wenn darin A für eine ß-Hydroxygruppe und B für ein α-Wasserstoffatom stehen, gewύnschtenfalls die 17-Hydroxy- zur 17-Ketogruppe oxidiert und b) die 3-Ketofunktion in ein Dithioketal überführt, wobei auch alle anderen, gegebenenfalls vorhandenen Ketogruppen ketalisiert werden oder aber zuerst b) und dann a) ausgeführt und danach

L ' c) für den Fall, daß R in der 3-thioketalιsierten Verbindung für eine Me- thoxy- oder eine Hydroxygruppe steht und R in der letztlich gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I nicht für eine Methoxy- oder Hydroxy¬ gruppe stehen soll, die Hydroxyverbindung, gegebenenfalls nach Spaltung der Methoxyverbindung, in eine entsprechende Perfluoralkylsulfonsäureverbindung, in welcher -alkyl- für einen C -C, -Alkylrest steht, überführt und aus dieser entweder direkt durch

1 4

4" Umsetzung mit einer entsprechend substituierten Zinn(trialkyl) erbindung R -

4" 4 Sn(alkyl) in welcher R mit R der allgemeinen Formel I identisch ist oder

4 einen tautomeren Vorlaufer von R darstellt und -alkyl- einen C -C, -Alkylrest bedeutet oder indirekt über eine in 4-Stellung des 1 Iß-Phenylrestes mit einem Zinn(trialkyl)- rest (alkyl = ^c ₁ " ^c .- substituierten Verbindung, die durch Umsetzung der Perflu- oralkylsulfonatverbindung mit Sn-alkyl _c erhalten wurde, und Weiterbehandlung

2 6 ,. der 11ß- (4-Trialkylstannyl)-phenyl-Verbindung mit einer Verbindung R -Y, wo-

4 ' ' 4 rin R mit R der allgemeinen Formel I identisch ist oder einen tautomeren

Vorläufer von R darstellt und Y eine Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Halogen¬ atom und insbesondere ein Bromatom bedeutet, in Gegenwart eines Übergangsme¬ tall-Katalysators eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

worin Z eine in Form eines Dithioketals geschützte Ketogruppe bedeutet, hergestellt und

2 3 d) dann, falls R und R in der letztlich gewünschten Verbindung der allgemei-

2 nen Formel I nicht für eine Hydroxygruppe bzw. ein Wasserstoffatom oder aber R

3 und R gemeinsam nicht für ein Ketosauerstoffatom stehen sollen, am C-17-Atom

2 3 des Steroidgerüstes die gewünschten Substituenten R und R nach an sich be¬ kannten Methoden eingeführt oder aber zuerst d) und dann c) ausgeführt wird,

Schutzgruppen abgespalten, gewünschtenfalls freie Hydroxygruppen alkyliert bzw. acyliert werden und gewünschtenfalls mit Hydroxylaminhydrochlorid die 3-Keto- gruppe in eine 3-Hydroxyiminogruppierung > ^OH oder die 3-Ketogruppe in die Dihydroverbindung überführt sowie gegebenenfalls ein pharmazeutisch verträgli¬ ches Additionssalz mit einer Säure hergestellt wird.

Die Durchführung der Verfahrensschritte a), b) , c) und d) erfolgt nach an sich bekannten Methoden.

Die Oxidation a) der Hydroxy- zur Ketogruppe kann beispielsweise nach Oppenauer oder mit Chromsäurereagenzien (Jones '-Reagenz) oder Chromsäure-Pyridin vorge¬ nommen werden.

Als Schutzgruppe für die 3-Ketofunktion dient vorzugsweise die Ethan-1 ,2-diyl- bis(thio)-Gruppe, die durch Umsetzung der 3-Ketoverbindung mit Ethan-1 ,2-dithi- ol in Gegenwart von z.B. p-Toluolsulfonsäure am Steroid-3-C-Atom eingeführt werden kann.

Zum Schutz der Ketogruppe der in R möglichen Acylgruppe kommt die Ethylendi- oxy- oder 2 , 2-Dimethylpropylen-1 ,3-dioxygruppe infrage. Auch andere gängige Schutzgruppen sind möglich.

Wahlweise kann zuerst die Oxidation und dann die Schutzgruppeneinführung oder aber zuerst die Schutzgruppeneinführung und dann die Oxidation durchgeführt werden. Der Reaktionsschritt c) dient dem Aufbau des Substituenten R bzw. R in p-Stellung am 11ß-Phenylring. Diese Vorgehensweise ist dann erforderlich, wenn R ^A einen solchen Substituenten darstellt, der den drastischen Isomerisierungs- bedingungen nicht standhält, beispielsweise ein Allyl- oder Vinylrest.

Als Ausgangspunkt für diesen Aufbau dient die 11ß- (4-Hydroxyphenyl)-verbindung, die aus der entsprechenden Methoxyverbindung durch Etherspaltung, beispielswei¬ se mit Natnummethanthiolat in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, er¬ hältlich ist.

Durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit einem Perfluor- (C -C, )-alkylsulfon-

1 4 säureanhydrid oder -halogenid in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder 4-(Di- methylaminol-pyridin gelangt man zur entsprechenden 11ß-[4- (perfluoralkylsul- fonyloxy)phenyl]-Verbindung (P.J. Stang, M. Hanack und L.R. Subramanian. Svn- thesis 85, (1982) ) .

Dabei wird entweder so vorgegangen, daß in einer übergangsmetallkatalysierten Reaktion (vorzugsweise Pd°) die Perfluoralkylsulfonatabgangsgruppe unter im wesentlichen fast gleichzeitiger Substitution durch den gewünschten Substituen¬ ten oder dessen Vorstufe verdrängt wird (J.E. McMurry and S. Mohanraj, Tetrahe¬ dron Letters, 2__ . No. 27, S. 2723-2726, 1983; X. Lu und J. Zhu, Communications, S. 726-727, 1987; Q. -Y. Chen und Z.-Y. Yang. Tetrahedron Letters .27, No. 10, S. 1171-1174, 1986; S. Cacchi, P.G. Ciattini, E. Morera und G. Ortar, Tetrahe¬ dron Letters, 21. No. 33, S. 3931-3934, 1986; A.M. Echavarren und J.K. Stille, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, S. 5478-5486) oder es wird aus der Perfluoralkyl- sulfonat-Verbindung intermediär und übergangsmetallkatalysiert eine entspre¬ chende Tri-organylstannyl- , vorzugsweise Tri-n-alkylstannyl-Verbindung herge¬ stellt [J.K. Stille, Angew. Chem. 98 (1986), S. 504-519]. Diese wird anschlie¬ ßend in einer Eintopf-Reaktion mit einem halogen- , vorzugsweise brom- oder jod¬ substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Aro aten [Y. Yamamoto, Y. Azu a, H. Mitoh, Communications, S. 564-565, 1986; T. J. Bailey, Tetrahedron Letters, 21. No. 37, S. 4407-4410, 1986], der gegebenenfalls noch weitere Sub¬ stituenten tragen kann, umgesetzt; der 11ß-Phenylrest weist darin dann die ge¬ wünschte bzw. einen Vorläufer der gewünschten Substitution auf.

Zahlreiche derartige Umsetzungen mit Steroiden, in denen eine Trifluormethan- sulfonat-Gruppe sich in 4-Stellung eines 11ß-Phenylringes befindet, sind in der

EP-A-0283428 beschrieben.

Freie Hydroxygruppen können in an sich bekannter Weise alkyliert oder acyliert werden.

Dialkylamine können durch geeignete Oxidationsmittel (z.B. Wasserstoffperoxid bzw. Persäuren) in die gewünschten N-Oxide [siehe z.B. Kontakte (Darmstadt ⁾

1986,3,S.12] überführt werden.

erbindungen mit einem Dialkylamin-Substituenten am 11ß-Phenylring können durch Reaktion mit Bromcyan in aprotischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dioxan, Benzol oder Toluol bei erhöhter Temperatur (A in-Abbau nach Braun) analog den zum Beispiel in Org. Reactions ]_ , 198 (1953), K.W. Bentley, Techniques of Or- ganic Chemistry J .- 773 (1963) und Houben-Weyl, 5/4, 151 (1960) angegebenen Vorschriften in guter Ausbeute in die entsprechenden (N-Cyan-N-alkylaminoaryD- derivate überführt werden.

Diese werden je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von -N

\ ⁸ im Endprodukt in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Dialkylamin-Ver- bindungen (zum Beispiel mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zu den N-Form- yl-N-alkylaminophenyl-Zwischenprodukten und anschließend mit Lithiumaluminium¬ hydrid) bzw. N-H-N-alkyl-Verbindungen reduziert (zum Beispiel mit Lithiumalumi¬ niumhydrid oder mit Lithium in flüssigem Ammoniak). Die letzteren werden an¬ schließend gewünschtenfalls in literaturbekannter Weise acyliert und gegebenen¬ falls anschließend in bekannter Weise mit zum Beispiel Lithiumaluminiumhydrid zum neuen Dialkylaminderivat reduziert (s. DE 36 23 038).

Im Verfahrensschritt d) schließlich werden die letztlich am 17-C-Atom gewünsch-

2 3 ten Substituenten R und R eingeführt, falls es sich dabei nicht um eine schon

2 von vornherein als R enthaltene Methoxy- oder Hydroxygruppe bzw. ein Wasser-

3 2 3 stoffatom als R oder um ein gemeinsam aus R und R gebildetes Ketosauerstoff- atom handelt. Diese Einführung erfolgt analog literaturbekannten Verfahren (zum Beispiel J. Fried, J.A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 und 2; "Terpenoids and Steroids" , Spe¬ cialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-12) durch nu- cleophile Addition an das C-17-Keton.

Ausführliche Angaben hierzu finden sich in der deutschen Patentanmeldung

P 39 21 059.6 und in der korrespondierenden europäischen Patentanmeldung EP-A-

0404283.

Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib, die als Ausgangsprodukte für die Herstellung der 10ß-H-Steroide der allgemeinen Formel I geeignet sind, bequem herstellen lassen, indem man eine Verbindung der

Formel III

worin

A und B gemeinsam eine zusätzliche Bindung und

D ein Wasserstoffatom oder

B und D gemeinsam eine zusätzliche Bindung und

A ein Wasserstof atom bedeuten und

4 1

R , Y, Y sowie R die in den Formeln Ia bzw. Ib angegebene Bedeutung haben, ohne Zerstörung des aromatischen Systems und der 5 , 6-Doppelbιndung zu einer

Verbindung der allgemeinen Formel Ila

(Ha),

4 . 1 worin R , Y, Y und R die bereits angegebene Bedeutung haben, reduziert und anschließend gegebenenfalls diese Verbindung der allgemeinen Formel II entweder mit einer starken Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia oder mit einer weniger starken Säure partiell zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

Ib gespalten wird.

Bei der Reduktion von III bildet sich die 11ß-Arylverbιndung Ila (stereoselek¬ tive Reduktion) .

Zur Reduktion der 9(11)- bzw. 11 ( 12)-Doppelbindung in III kommen erfindungsge¬ mäß verschiedene Methoden infrage: er indungsgemäß bevorzugt ist die Reduktion mit einem elektropositiven Metall in einem eletronensolvatisierenden Lösungsmittel oder in einem einen Lösungs¬ vermittler enthaltenden Lösungsmittel. Als elektronensolvatisierendes Lösungs¬ mittel kommt in erster Linie Ammoniak inbetracht.

Für die Reduktion genügen bereits equimolare Mengen Reduktionsmittel, es kann jedoch auch ein beträchtlicher Oberschuß Reduktionsmittel verwendet werden, ohne daß das aromatische System und/oder die 5 , 6-Doppelbindung angegriffen werden/wird.

Als elektropositive Metalle sind alle für eine Birch-Reduktion geeigneten Me¬ talle verwendbar. Erfindungsgemäß sind Lithium, Kalium, Natrium und Calcium - und von diesen Lithium insbesondere - bevorzugt.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verbindungen der allgemeinen For¬ meln Ila, Ia und Ib. Sie lassen sich nach der in der P 39 21 059.6 angegebenen Weise zu den wertvollen Endprodukten der allgemeinen Formel I weiterverarbei- ten.

Die geschützten Ketogruppen der bei der Birch-Reduktion entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel Ha können je nach beabsichtigter Weiterverarbeitung sukzessive abgespalten werden.

Entspricht der 4-Arylsubstituent in der Verbindung der allgemeinen Formel Ila

4 . . . bereits dem Substituenten R im Endprodukt der Formel I, so wird zunächst mit einer schwachen Säure (Essigsäure, Oxalsäure) die Ketoschutzgruppe in 17-Posi

2 3 tion abgespalten, die Substituenten R und R eingeführt und dann mit einer starken Säure die Schutzgruppe in 3-Position abgetrennt. Als starke Säuren sei¬ en beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Toluolsulfonsäu- re genannt. Danach können noch weitere Reaktionen zur Funktionalisierung fol¬ gen, beispielsweise die Hydrierung einer C-C-Dreifach- zu einer C-C-Doppelbin- dung.

Wenn der 4-Arylsubstituent für eine Methoxygruppe steht und R im Endprodukt der allgemeinen Formel I eine andere Bedeutung haben soll, geht man so vor, daß am 11ß-Phenylrest zuerst der letztendlich gewünschte Substituent R wie in der

P 39 21 059.6 beschrieben aufgebaut, anschließend die 17-Ketogruppe freige-

2 3 setzt, R und R eingeführt und dann die 3-Ketoschutzgruppe abgespalten wird.

Diese Vorgehensweise ist dann angebracht, wenn der Substituent R nicht ohne weiteres bereits bei der Herstellung des Ausgangsproduktes der allgemeinen

Formel III am Aromaten quasi "miteingeführt" werden kann.

Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ila mit einer starken Säure führt direkt zum entsprechenden 3,17-Diketon der allgemeinen Formel Ia.

Aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia kann durch Thioketalisierung nach gängigen Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel III hergestellt werden, die für das in der P 39 21 059.6 beschriebene Verfahren benötigt wird.

Es ist auch möglich, aus der 4-Methoxy-substitierten Arylverbindung der allge¬ meinen Formel Ha, gegebenenfalls nach selektiver Entfernung der 17-Ketoschutz- gruppe, die 4-Hydroxyarylverbindungen herzustellen, diese in die entsprechende Perfluoralkylsulfonyloxyverbindung zu überführen, in diese in der bereits vor¬ stehend beschriebenen Weise entweder direkt durch übergangsmetallisierte Kupp¬ lluunngg mmiitt eeiinneerr eennttsspprrtechenden, den Rest R enthaltenden Verbindung der allgemeinen Formel IV

R ⁴ -K (IV)

worin R die letztlich für diesen Substituenten in der Formel Ia, Ib oder Ha gewünschte Bedeutung hat und K für einen der Reste

-

-B (Alkyl) ₂ -Sn (Alkyl) Alkyl = C^C^-Alkylrest -B (OH) ₂ -ZnHal Hai = Cl, Br, J -MgHal } steht oder indirekt über die mit Hexabutyldizinn hergestellte 4-(Trialkylzinn)- arylverbindung den letztendlich gewünschten Rest R einzubringen und dann noch vorhandene Schutzgruppen abzuspalten.

Durch nachfolgende Thioketalisierung gelangt man wiederum zu für das in P 39 21 059.6 beschriebene Verfahren geeigneten Ausgangsverbindungen.

Die Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Ausgangsprodukte der all

,4 gemeinen Formel III (für R 0CH ₃ , geht aus den nachfolgenden Beispielen Ia) Ila) und Ib), Hb) hervor.

Durch Variation des Substituenten am Phenylring der zur Kupplung mit dem (11- Trifluormethylsulfonyloxy)-substituierten Steroid verwendeten Phenylboronsaure lassen sich in analoger Weise weitere Verbindungen der allgemeinen Formel III herstellen (Y. Hoshino, N. Miyaura und A. Suzuki. Bull. Chem. Soc. Jpn. 61, 3006 (198B); H. Matsubasa, K. Seto, T. Tahara und S. Takahashi, Bull. Chem. Soc. Jpn. 62, 3896 (1989).

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:

Experimenteller Teil:

I) Herstellung der Ausgangsprodukte

a) 3-3;17-17-Bis-(ethylendioxy)-ll-trinuorπιethylsuIfonyloxy- 5-9(ll)-estradien

26,1 g (69,7 mmol) 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-5-estren-ll-on weiden in 350 ml absolu¬ tem Methylenchlorid gelöst und unter Schutzgas mit 18 ml 2,6-Di-tertiär-butylpyridin ver¬ setzt Nach Kühlen dieser Lösung auf 0°C werden 12,9 ml (76,8 mmol) Trifluormethan- sulfonsäureanhydrid langsam zugetropft Danach wird das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt Zur Aufarbeitung wird es auf gesättigte Natriumhydro- gencarbonatlösung gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige mit Me¬ thylenchlorid nachextrahiert Die vereinigten organischen Phasen weiden mit gesättigter Natriumchlσridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum einge¬ engt Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethyl- acetat/Hexan werden neben 16,4 ml 2,6-Di-tertiär-butylpyιidin und 5,1 g 3,3;17,17-Bis- (ethylendioxy)-5-estren-ll-on 27 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-ll-tT-fluormethylsulfo- nyloxy-5,9(ll)-estradien als weißer Schaum erhalten.

[α] ²⁰ _D = + 104 ° (CHα ₃ ;c=0.505)

-Η-NMR CDCla) δ: 5-58 ppm (lH,d breit J=5Hz-H-6); 3,7-4,0 ppm (8H,m -Ketale); 2,88 ppm (lH,d breit J ^* _-llHz#-10); 2,74 ppm (lH tr J=16Hz und J=2-5Hz -12); 2,18-2,33 ppm (2H,m -4); 0,84 ppm (3H.S.H-18).

b) 3^;17,17-Bis-(ethylendioxy)-ll-trifluoπnethy_sulfonyloxy-5, ll-es radien

11,2 ml (80,1 mmol) Diisopropylamin weiden bei -30 °C in 260 ml absolutem Tetrahydro- furan unter Schutzgas vorgelegt und mit 1,8 ml einer 1,6 molaren n-ButyUithiumlösung in Hexan versetzt Anschließend wird die Lösung eine Stunde bei 0 °C gerührt Nach Zutrop¬ fen einer Lösung von 10 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-5-estren-ll-on in 130 ml absolu¬ tem Tetrahydrofuran wird zur Deprotonierung 45 Minuten bei 0 °C nachgerührt, dann das Reaktionsgemisch auf -78 °C heruntergekühlt und mit 13 ml Trifluormethansulfonsäure- anhydrid durch langsames Zutropfen versetzt Nach 2,5-stündigem Nachrühren bei -78 °C wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und

ERSATZBLATT

die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einem Ge¬ misch aus Etylacetat Hexan werden neben 2,4 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-5-estren- 11-on 5,9 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-ll-trifluoπι-cthy-SU-fonyloxy -5,ll-estradien als weißer Schaum erhalten.

Fp. = 128-129 °C (Diisσpropylether); [α] ²⁰ _D = - 31 ° (GHα ₃ ;c-_0.505)

II) Einführung des ll-Arylsubstituenten durch katalytische Kupplung

a) 3 ;17,17-Bis-(ethylendioxy)-ll-(4-methoxyphenyl)-5,9(ll)-€St radien

21,6 g (42,6 mmol) 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-ll-trifluormethylsulfonyloxy-5, 9(ll)-es- tradien werden in einem Gemisch aus 360 ml Toluol und 170 ml Ethanol gelöst und nach¬ einander mit 2,5 g PalladiumtetrakJstriphenylphosphin, 3,6 g Litiύumchlorid, 55 ml 2 mo¬ larer Natriumcarbonatlösun und 7,2 g (46,8 mmol) 4-Methoxyphenylbσronsäure versetzt Das Reaktionsgemisch wird dann zwei Stunden bei 95 °C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 5 %-iger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natrium¬ sulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert Man erhält 19-2 g der Titelveibindung als weißen Schaum.

Exemplarisch ist die Darstellung einiger weiterer Produkte analog der obigen Vorschrift in der nachstehenden Tabelle aufgeführt :

ERSATZBLATT

ERSATZBLATT

b) 3-3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-ll-(4-methylphenyl)-5,ll-€Str adien

1,7 g (3,4 mmol) 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-ll-trifluormethylsu-fonyloxy-5, ll-estradi- en werden in einem Gemisch aus 31 ml Toluol und 14 ml Ethanol gelöst und nacheinander mit 0,2 g Palladiumtetrakistriphenylphosphin, 0,29 g Lithiumchlorid, 4,4 ml 2 molarer Na- triumcarbonaüösung und 0,5 g (3,7 mmol) 4-Methylphenylboronsäure versetzt Das Re¬ aktionsgemisch wird dann 1 Stunde bei 95 °C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 5 %-iger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge¬ trocknet und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert Man erhält 1-28 g der Titelverbindung als weißen Schaum-

Exemplarisch ist die Darstellung einiger weiterer Produkte analog der obigen Vorschrift in der nachstehenden Tabelle aufgeführt :

ERSATZBLATT

3 ;17,17-Bis-(ethylendiθ-_y)-llß-(4-methoxyphenyl)-5-estrα� �

800 ml Ammoniak weiden bei -70 °C kondensien und mit 1,39 g Lithium versetzt Nach Auftreten der charakteristischen Blaufärbung werden 18,6 g (40 mmol) 17,17-Bis-(ethy- lendioxy)-ll-(4-methoxyphenyl)-5,9(ll)-estradien gelöst in 400 ml Tetrahydrofuran zuge¬ tropft Nach 20-minütigem Nachrühren zersetzt man das überschüssige Lithium durch Zu-

ERSATZBLATT

gabe von Wasser, dampft das Ammoniak ab, gießt das Reaktionsgemisch auf gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat Die vereinig¬ ten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Na¬ triumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Nach Chromatographie des Rohpro¬ dukts an Kieselgel mit einem Gemisch aus Etylacetat/Hexan werden 15,2 g 3,3;17,17-Bis- (ethylendioxy)-llß-(4-methoxyphenyl)-5-estren und 1,4 g 17,17-Bis-(ethylendioxy)-ll- (4-hydroxyphenyl)-5,9(ll)-estradien* als weiße Schäume isoliert

* Fp. = 168-170 °C (Ethylacetat); [α] ² ^ = - 11° (CHα ₃ ;c=0,505)

Exemplarisch ist die Darstellung einiger weiterer Verbindungen analog der obigen Vor¬ schrift in der nachstehenden Tabelle aufgeführt :

Ausbeute Physikalische

Produkt

[%] Daten

3-3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-llß- Fp. = 187-188 °C (4-methoxyphenyl)-5-estren 81 (DUnpropyktber)

[θ] ^M _D = + 2 °

(CHCl ₃ ;c=0-51)

3-3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-llß- Fp. = 200-201 °C (4-methylphenyI)-5-estren 89 (Dikopropyletber) [αl∞D S + 10 °

(CHCl ₃ ;c=0-375)

3-3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-llß- ¹ H-NMR (CDCI3) δ [ppm] : [4-(2-propenyl)phenyl)-5-estren 85 7,25 7,04 (21__ J--9-5Hz-H-tr«n»tfcch);

5,9-6,07 (lH^n-H-CHs); 5,53 (1H, d J=5Hz brdt-H-6); 5,0-5,1 (2H*m, H-CH ₂ =); 3,42 (lH,t J=5-5Hι bκtt-H-ll); 3-34 (2H J=6Hz - CH ₂ -Ar); 0-56 (3H.I-H-18)

llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]- - ^» H-NMR (CDCI3) δ [ppm] : 3,3;17,17-bis-(ethylendioxy)-5-estren 96 7,19 (2H-d Js9Hι^H-ιroαutiach); 6,64 (2-W J-__»HzJH-M«MÜich); 5-53 (lH^nfl-6); 3-36 (1H, t Js5-5Hz brdt-H-U); 2 2 (6H* H-NMcj); 2-41 (UEtm-H-10);

ERSATZBLATT

llß-(4-Methoxyphenyl)-4-estren-3,17-dion

1 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-llß-(4-methoxyphenyl 5-estren weiden in 50 ml Ace- ton gelöst und unter Schutzgas mit 2,5 ml 4 n wäßriger Salzsäure versetzt Nach dreistün¬ digem Rühren bei Raumtemperatur und einstündigem bei 40°C wird das Reaktionsge¬ misch auf kalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wer¬ den über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan Chromatographien. Man erhält 683 mg llß-(4-Methoxyphenyl)-4-estren-3,17-dion als weißen Schaum.

Fp. s 155-156 °C (Diisopropylether); [aγ~ _O = + 169 ° (CHCl ₃ ;c=0.505)

3 -(Ethylendioxy)-llß-(4-methoxyphenyl)-5-estren-17-on

14 g Kieselgel weiden in 30 ml Methylenchlorid suspendiert mit 1,4 ml gesättigter Oxal¬ säurelösung versetzt und 15 Minuten nachgerührt Zu dieser Suspension werden 4,67 g (10 mmol) 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-llß-(4-methoxyphenyl)-5-estren gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden nachgerührt Anschließend wird es über eine Fritte abgesaugt, der Frittenrückstand mit Methanol/Methylenchlorid nachgewaschen und das so erhaltene Hltrat mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüt¬ telt Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan Chromatogra¬ phien. Man erhält 3,28 g 3,3-(Ethylendioxy)-llß-(4-methoxyphenyl 5-estren-17-on als weißen Schaum.

Entsprechend der nachstehenden Tabelle lassen sich analog der obigen Vorschrift auch weitere Produkte herstellen :

ERSATZBLATT

llß-[4-(Dimethylamino)phenyl]-3 -(ethylendioxy)-5-estren-17-on

15 g Kieselgel werden in 25 ml Dichlormethan suspendiert, mit 4 ml 3 molarer Salzsäure versetzt und 15 Minuten nachgerührt Zu dieser Suspension wird eine Lösung von 5,0 g llß-[4-(Di____ethyla_-αino)phenyl]-3,3;17,17-bis-(ethylend ioxy)-5-estren in 26 ml Dichlor¬ methan gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden nachgerührt Anschließend wird es über eine Fritte abgesaugt, der Frittenrückstand mit Methanol/Di- chlormethan nachgewaschen und das so erhaltene Filtrat mit gesättigter Natriumhydrogen¬ carbonatlösung ausgeschüttelt Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat Hexan chromatographiert Man erhält 2-21 g der Titelveibindung als weißen Schaum.

Fp. = 238-140 °C (Hexan/Ethylacetat); IR (KBr) : 1738 cm" ¹ (C=O)

ERSATZBLATT

3 -(Ethylendioxy)-llß-(4-methylphenyI)-17-[3-(tetrahydro-2H-p yran-2-yloxy)prop- l-inyl]-5-estren-17ß-ol

In 360 ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei 0 °C 11,2 ml 2-[(2-Propinyl)oxy]tetrahy- dro-2H-pyran vorgelegt und anschließend mit 45 ml einer 1,6 molaren n-Butyllithiumlö- sung in Hexan langsam ohne größere Temperaturerhöhung versetzt Nach 15-minütigem Nachrühren tropft man bei Eisbadkühlung langsam eine Lösung von 3 g 3,3-(Ethylendi- oxy)-llß-(4-methylphenyl)-5-estren-17-on, gelöst in 72 ml absolutem Tetrahydrofuran, zu dieser Reaktionsmischung und läßt sie 60 Minuten nachrühren. Danach wird das Re¬ aktionsgemisch auf Wasser gegossen, die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsul¬ fat und Einengen der organischen Phase am Vakuum wird der Rückstand an Aluminium¬ oxid (neutral, Stufe DI) chromatographiert Es werden 3,68 g des 3,3-(Ethylendioxy)-llß- (4-memylphenyl)-17-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)prop-l-in yl]-5-estren-17ß-ol als weißer Schaum «halten.

IR (KBr) : 2240 cm' ¹

17ß-Hydroxy-llß-(4-methylphenyl)-17-(3-hydroxyprop-l-in yI)-4-estren-3-on

3,42 g 3,3-(Ethylendioxy)llß-(4-memylphenyl)-17-[3-(tetrahydro-2H- pyran-2-yl- oxy)prop-l-inyl]-5-estren-17ß-ol werden in 150 ml Aceton gelöst und unter Schutzgas mit 7,5 ml 4 molarer wäßriger Salzsäure versetzt Nach dreistündigem Rühren bei Raum¬ temperatur und einstündigem bei 40°C wird das Reaktionsgemisch auf kalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mehrmals mit Me¬ thylenchlorid extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Ge¬ misch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Man erhält 2,1 g 17ß-Hydroxy-llß- (4-methylphenyl)-17-(3-hydroxyprop-l-inyl)-4-estren-3-on als gelblichen Schaum.

[ab ^22*** - 26,6° (CHC1 ₃ ; c=0,500)

¹ H-NMR(CDC1 ₃ ) δ: 7-29 ppm (2H,d J=8.0Hz,H-aromatisch); 7,09 ppm (2H,d J=8,0Hz-H- aromatisch); 5,86 ppm (lH,s breπ-H-4); 4,37 ppm (2H n-H-CH ₂ O); 3,39 ppm (lH,dd breit

ERSATZBLATT

J=6-5Hz und J=5,0Hz-H-ll); 2,85 ppm (lH,m,H-10); 2,32 ppm (3H,s,H-CH ₃ ); 0,76 ppm (3H.S-H-18).

17ß-Hydroxy-llß-(4-methylphenyI)-17-(3-hydroxyprop-l-(Z )-enyl)-4-estren-3-on

2 g 17ß-Hydroxy-llß-(4-methylphenyl)-17-(3-hydroxyprop-l-inyl) -4-estren-3-on werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 2 ml Pyridin versetzt und unter Verwendung von 200 mg Palladium (10%-ig) auf Bariumsulfat als Katalysator bei Normaldruck hydriert Nach Aufnahme eines Äquivalents Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch über Celite filtiert, dar Filterückstand mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan Ethylacetat chromatogra¬ phiert, und man erhält 1,72 g 17ß-Hydroxy-llß-(4-methylphenyl)-17-(3-hydroxyprop- l-(Z)-enyl)-4-estren-3-on als weißen Schaum.

[αb ²² --- + 75,8° (CHα ₃ ; c=0-510)

^-NMR«^^) δ: 7-29 ppm (2H,d J=8,0Hz -aromatisch); 7,09 ppm (2H,d J=8,0Hz-H- aromatisch); 5,85 ppm (lH,s breit#-4); 5,71 ppm (IH^dd J=12,0Hz und J=5-5Hz und J=5-5HzJH-CH=); 5,62 ppm (lH,d breit J=12,0Hz#-CH-=); 4-24 ppm (2HÄH-CH ₂ O); 3,33 ppm (lH,dd breit J=6,0Hz und J=5,0Hz-H-ll); 2,84 ppm (1HÄH-10); 2,32 ppm (3H,s-H-CH ₃ ); 0,71 ppm (3H,s -18).

3 ;17,17-Bis-(ethylendioxy)-llß-(4-hydroxyphenyl)-5-estren

9,33 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-llß-(4-methoxyphenyl)-5-estren werden in 100 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, mit 5,6 g Natriummethantbiolat versetzt und das Re¬ aktionsgemisch 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt Nach Abkühlen wird es auf Wasser ge¬ gossen und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mehrmals mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Na- triumsulfat und engt am Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Ge¬ misch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert und man erhält 8,67 g 3,3;17,17-Bis- (ethylendioxy)-llß-(4-hydroxyphenyl)-5-estren als weißen Schaum.

Fp. = 224-225 °C (Diisopropylether); [α] ²⁰ _D = + 1.5 ° (CHCl ₃ ;c=0.505)

ERSATZBLATT

3^3-(Ethylendioxy)-llß-(4-hydroxyphenyl)-5-estren-17-on

a) Analog der obigen Vorschrift zur Methyletherspaltung weiden aus 3 g 3,3-(Ethylendi- oxy)-llß-(4-methoxyphenyl)-5-estren-17-on 1,83 g 3,3-(Ethylendioxy)-llß-(4-hydroxy- phenyl)-5-estren-17-on als weißer Schaum erhalten.

b) Analog der obigen Vorschrift zur selektiven Ketalspaltung weiden aus 0,6 g 3,3; 17,17- Bis-(ethylendioxy)-llß-(4-hydroxyphenyl)-5-estren 453 mg 3,3-(Ethylendioxy)-llß-(4- -hydroxyphenyl)-5-estren-17-on als weißer Schaum erhalten.

Fp. = 315-317 °C unter Zers. (Methylenchlorid); [α] ²⁰ _D = + 93 ° (CHCl ₃ ;c=0.515)

33-(Ethylendioxy)-llß-(4-trifluoπnethylsulfonyloxypheny I)-5-estren-17-on

a) 1,74 g 3,3-(Ethylendioxy)-llß-(4-hydroxyphenyl)-5-estren-17-on werden unter Schutz¬ gas zusammen mit 2,6 g 4-Dimethylaminopyridin in 42 ml absolutem Methylenchlorid ge¬ löst, auf -78 °C gekühlt und mit 0,94 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid gelöst in 6 ml absolutem Methylenchlorid versetzt Nach einstündigem Nachrühren wird das Reaktions¬ gemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und engt am Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert und man erhält 1,81 g 3,3-(Ethylendioxy llß-(4-trifluoπnethylsulfo- nyloxyphenyl)-5-estren-17-on.

Fp. = 208-210 °C (Diisopropylether); [α] ²⁰ _D -= + 73 ° (CHCl ₃ ;c=0.51)

b) Analog der Vorschrift zur Triflatbildung werden aus 3 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)- llß-(4-hydroxyphenyl)-5-estrcn 3,1 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-llß-(4-trifluoπne- thylsulfonyloxyphenyl)-5-estren als weißer Schaum erhalten.

ERSATZBLATT

Fp. = 91-93 °C (Methanol); [α] ²⁰ _D = + 2 ° (CHCl ₃ ;c=0.51)

Analog der obigen Vorschrift zur selektiven Ketalspaltung werden aus 3 g 3,3;17,17-Bis- (edιylendioxy)-llß-(4-hydroxyphenyl)-5-estren 2,1 g 3-3-(Ethylendioxy)-llß-(4-tιi-fluor- methylsulfonyloxyphenyl)-5-estren-17-on als weißer Schaum erhalten.

3-3-(Ethylendioxy)-llß-[[[4-(nonafluorbutyl)sulfonyl]oxy ]phenyI]-5-estren-17-on

1 g 3,3;17,17-Bis-(ethylendioxy)-llß-(4-hydroxyphenyl)-5-estren wird mit 1,9 g 4-(Di- methylamino)pyridin und 2,4 ml Nonafluorbutansulfonylfluorid in 40 ml Dichlormethan unter Schutzgas zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt Dann wird das Reaktionsgemisch auf gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert Die vereinigten organischen Phasen wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt am Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat Hexan Chromatographien und man «hält 1-26 g der Titelveibindung.

Fp. = 131 °C (Methanol); [ ] ^∞ _O - + 2° (CHCl ₃ ;c=0.52)

3 -(Ethylendioxy)-llß-(4-vinylphenyl)-5-estren-17-on

1,7 g 3,3-(Ethylendioxy)-llß-(4-trifluoιmethylsu-fonyloxyphenyl) -5-estren-17-on werden in 25 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und mit 270 mg Lithiumchlorid und 190 mg Tetra_ristriphenylphosphinpalladium versetzt Nach fünfminütigem Nachrühren wird das Reaktionsgemisch mit 1,15 ml Tributylvinylzinn versetzt, 1 Stunde bei 110 °C unter Schutzgas gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt Nach Fil¬ tration über Celite und Waschen des Hlterrückstandes mit Ethylacetat wild die oiganische Phase mit gesättigt« Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Chromatographie des Rückstandes an Aluminiumoxid (neutral, Stufe DI) mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan ergeben 1-2 g 3,3-(Ethylendioxy)- llß-(4-vinylphenyl)-5-estren-17-on als weißen Schaum.

ERSATZBLATT

3-3-(Ethylendioxy)-llß-(4-tributylstannylphenyl)-5-estren-1 7-on

17,89 g 3,3-(Ethylendioxy)-llß-(4-trifluoιmethylsulfonyloxyphenyl) -5-estren-17-on w«- den in 1,271 absolutem Dioxan gelöst und mit 5,4 g Lithiumchlorid und 2,95 g Tetrakistri- phenylphosphinpalladium versetzt Nach fünfminütigem Nachrühren wird das Reaktions¬ gemisch mit 33,1 ml Hexabutyldizinn versetzt, 2,5 Stunden bei Rückfluß unter Schutzgas gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat verdünnt Nach Filtration über Celite und Waschen des Filterrückstandes mit Ethylacetat wird die organische Phase mit gesättigt« Natriumchloridlösung gewaschen, üb« Natriumsulfat getrocknet und am Va¬ kuum eingeengt Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan ergeben 14,4 g 3,3-(Ethylendioxy)-llß-(4-tributylstannylphenyl)-5-es- tren-17-on als weißen Schaum.

3-3-(Ethylendioxy)-llß-[4-(3-pyridyl)phenyl]-5-estren-17 -on

4,92 g (9,1 mmol) 3,3-(Ethylendioxy)-llß-(4-triflu()rmethylsulfonyloxyphenyl) -5-estren- -17-on werden in einem Gemisch aus 80 ml Toluol und 35 ml Ethanol gelöst und nachein¬ ander mit 0,53 g Pallad imtetra-ristriphenylphosphin, 0,77 g Lithiumchlorid, 11 ml 2 mo¬ larer Natriumcarbonatlösung und 1,47 g (10 mmol) Diethyl(3-pyridyl)bαran versetzt Das Reaktionsgemisch wird dann eine Stunde bei 110 °C gerührt, auf Raumtemperatur abge¬ kühlt und mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt Die organische Phase wird abge¬ trennt, nacheinand« mit 5 %-ig« Natronlauge und Wass« gewaschen, üb« Natriumsulfat gewaschen und am Vakuum eingeengt D« Rückstand wird an Kieselgel mit einem Ge¬ misch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert Man «hält 3,55 g 3,3-(Ethylendioxy)- ll-[4-(3-pyridyl)phenyl]-5-estren-17-on und 382 mg 3,3-(Ethylendioxy)-ll-(4-ethylphe- nyl)-5-estren-17-on als als weiße Schäume.

3-3-(Ethylendioxy)-llß-[4-(2-thieπyl)phenyl]-5-estren-1 7-on

Zu ein« Lösung von 423 μl Thiophen in 8 ml Tetrahydrofuran werden langsam bei Raum¬ temperatur unter Schutzgas 3,3 ml ein« 1,6 molaren Lösung von Butyl_ithium in Hexan getropft Nach 30 minütigem Nachrühren werden 872 mg trockenen Z_nk(II)chlorids, ge-

ERSATZBLATT

löst in 5 ml Diethyleth«, zum Reakύonsgemisch gegeben und eine Stunde bei Raumtem¬ peratur gerührt Die so erzeugte 2-Thienylzinkchloridlösung wird zu einer Lösung von 480 mg 3,3-(Ethylendioxy)-llß-(4-trifluoιmethylsulfonyloxyphenyl) -5-estrcn-17-on und 51 mg Tetrakistriphenylphosphinpalladium in 10 ml Tetrahydrofuran getropft Das Re¬ akύonsgemisch wird acht Stunden unter Rückfluß gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt Die wäßrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert Die organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid¬ lösung gewaschen, üb« Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Chromato¬ graphie des Rückstandes an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan ergibt 380 mg der Titelverbindung als weißen Schaum.

3-3-(Ethylendioxy)-llß-[4 ^, -(methylthio)[l,l ^, -biphenyl]-4-yl]-5-estren-17-on

1,73 g 3,3-(Ethylendioxy)-llß-(4-trifluoιmethylsulfonyloxyphenyl& gt;5-estren-17-on w«- den in einem Gemisch aus 17 ml Toluol und 5 ml Ethanol gelöst und nacheinand« mit 37 mg Palladiumtetralristriphenylphosphin, 0,28 mg Lithiumchlorid, 4 ml 2 m Natriumcarbo¬ natlösung und 0,7 g [4-(Methylthio)phenyl]boronsäure versetzt Das Reaktionsgemisch wird dann 6 Stunden bei 95 °C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt Die organische Phase wird abgetrennt, nacheinand« mit 5 %-iger Natronlauge und Wass« gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vaku¬ um eingeengt D« Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/ Hexan chromatographiert Man «hält 1,65 g d« Titelverbindung als weißen Schaum.

Entsprechend der nachstehenden Tabelle lassen sich analog den fünf vorgenannten Vorschriften auch weitere Produkte herstellen :

ERSATZBLATT

ERSATZBLATT

3 -(Ethylendioxy)-17-cyanmethyl-llß-[4-(3-pyridyl)phenyl]-5-e stren-17β-ol

Zu ein« Lösung von 3,31 ml Diisopropylamin in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran w«- den bei - 78 °C unter Schutzgas 13,7 ml ein« 1,6 n n-Butyllithiumlösung in Hexan ge¬ tropft Nach 30 Minuten werden bei der gleichen Temperatur 1,13 ml Acetonitril zugege¬ ben. 15 Minuten später wird bei der gleichen Temperatur eine Lösung von 1 g 3,3-(Ethy- lendioxy)-llß-[4-(3-pyridyl)phenyl]-5-estren-17-on in 90 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft und weitere zwei Stunden nachgerührt Dann wird mit gesättigt« Ammonium¬ chloridlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigt« Natriumchloridlösung gewaschen, üb« Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat Hexan ergibt 0,95 g 3,3-(Ethylendioxy)-17-cyanmethyl-llß-[4- (3-pyridyl)phenyl]-5-estren-17ß-ol als weißen Schaum.

IR (KBr): 2250 cπr ¹

17ß-Hydroxy-17-cyanmethyl-llß-[4-(3-pyridyl)phenyI]-4-e stren-3-on

Analog der obigen Vorschrift zur Ketalspaltung w«den aus 0,9 g 3,3-(Ethylendioxy)-17- cyanmethyl-llß-[4-(3-pyridyl)phenyl]-5-estren-17ß-ol 0,63 g 17ß-Hydroxy-17-cyanme- thyl-1 lß-[4-(3-pyridyl)phenyl]-4-estren-3-on als weißer Schaum erhalten.

Fp. = 173-174 °C; [aγ~ _O = + 132 ° (CHCl ₃ ;c-=0.5)

3-3-(Ethylendioxy)-llß-[4'-(roethylsuirιnyl)[l,l'-biphe nyl]-4-yl]-5-estren-17-on

494 mg 3,3-(Ethylendioxy)-llß-[4'-(methylthio)[l,r-biphenyl]-4- yl]-5-estren-17-on werden in einem Gemisch aus 6 ml Tetrahydrofuran, 6 ml Methanol und 2 ml Wasser ge¬ löst und mit 924 mg Natriumperiodat versetzt Üb« Nacht wird das Reakύonsgemisch bei Raumtemperatur nachgerührt, dann über Celite filtriert und das Filtrat mit Ethylacetat verdünnt Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ge¬ waschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt Nach Chromatogra-

ERSATZBLATT

phie des Rückstands an Kieselgel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat «Mit man 346 mg d« Titelv«bindung als weißen Schaum.

πKKBrJ. mό cm- ¹ (C=O)

ERSATZBLATT