Die Erfindung bezieht sich auf eine Ultraschallsender-Anordnung und ein Verfahren zur Behandlung einer Person mittels einer solchen Anordnung.

Die Verwendung mechanischer Wellen, um in einem bestimmten lokalen Bereich eines menschlichen Körpers durch gezieltes Eintragen mechanischer Energie einen gewünschten lokalen Effekt hervorzurufen, ist an sich bekannt.

Fokussierte Ultraschallwellen können z.B. zur Zertrümmerung von Nierensteinen eingesetzt werden. Die eingetragene mechanische Energie wird in den Nierensteinen absorbiert und führt zu deren Zerkleinerung. Fokussierte Ultraschallwellen können auch in weichem Körpergewebe verwendet werden, um krankes oder abnormales Gewebe, wie z.B. einen Tumor oder einen Thrombus, welcher zu Funktionsstörungen im Organismus führt, ggfs. zusammen mit einer chemischen Behandlung zu beseitigen (Tumorablation, Thrombolyse mit Ultraschallunterstützung).

Auch für Behandlungen des zentralen Nervensystems, insbesondere des Gehirns, können fokussierter Ultraschall mit hoher Intensität (HIFU/high intensity focused ultrasound) oder fokussierter Ultraschall mit niedriger Intensität (LIFU/Low intensity focused ultrasound) verwendet werden. Der lokale Bereich, in welchem dabei Ultraschallenergie eingetragen wird, kann mittels Methoden der Magnetresonanz während des Ultraschalleingriffs überwacht werden, um eine gezielte Steuerung des Ultraschalleingriffs zu ermöglichen (transcranielle Magnetresonanz-gesteuerte fokussierte Ultraschall-Chirurgie, tcMRgFUS). Gegenüber anderen chirurgischen, chemischen oder physikalischen Behandlungsverfahren, die oftmals negative Auswirkungen auf den Patienten haben (Blutungs- und Infektionsrisiko, chemische Toxizität, radioaktive Strahlung, Dosisakkumulation, etc.) stellt eine derartige tcMRgFUS-Behandlung einen minimalinvasiven Eingriff dar, der einen sofortigen Effekt zeigt, wiederholbar ist und in der Regel ambulant oder kurzzeitig stationär durchgeführt werden kann.

Für Eingriffe im Gehirn hat sich als minimalinvasives Verfahren tcMRgFUS (HIFU oder LIFU) als vielversprechend erwiesen, der von mehreren ausserhalb des Schädels angeordneten Ultraschallsendern durch den Schädelknochen und anschliessend durch andere Hirnbereiche hindurch zu dem zu behandelnden Hirnbereich („Zielbereich") ausgesendet wird, wo alle Ultraschallwellen in einem definierten Focus zusammentreffen.

Bei diesem Verfahren tritt jedoch regelmässig die Schwierigkeit auf, dass die von aussen auf den Zielbereich im Gehirn gerichteten fokussierten Ultraschallwellen beim Durchqueren des Schädelknochens je nach dessen örtlicher Dicke und Dichte sowie je nach dem Winkel zwischen der Ausbreitungsrichtung (Strahlrichtung) der Ultraschallwellen unterschiedlich stark verzögert, abgelenkt und abgeschwächt werden (Laufzeitunterschiede, Brechung bzw. Absorption durch Wand des Schädelknochens). Durchschnittlich gehen z.B. bei 650kHz 90% der ausgesendeten Ultraschallenergie durch Absorption im Bereich des Schädelknochens und der Kopfhaut verloren. Die Wirkung der verbleibenden Energie für die intracranielle Fokussierung kann zusätzlich durch folgende Probleme reduziert werden: konvergieren der eingestrahlten Ultraschallwellen an verschiedenen Orten (De- Fokussierung, sekundäre Fokusbildung)

Eintreffen der eingestrahlten Ultraschallenergie zu unterschiedlichen Zeitpunkten an ihrem jeweiligen Fokus (Laufzeitverschiebung),

auftretende Reflexionen

Die Gesamtheit dieser Phänomene trägt zu einer signifikanten Schwächung der Wirkung der Ultraschallwellen im Zielbereich bei.

Um hier Abhilfe zu schaffen, kann der Schädelknochen mittels Computertomografie analysiert werden, wodurch man den räumlichen Verlauf der inneren und äusseren

Grenzfläche des Schädelknochens die innere Struktur und die Knochendichte erhält.

Aufgrund dieser Information können die räumliche Ausrichtung (Grad der Fokussierung) der jeweiligen Ultraschallsender und/oder deren Ansteuerungssignal (Impuls- Phasenverschiebung) verändert werden, um eine Kompensation der örtlichen und zeitlichen Fehler der Ultraschallwellen im Zielbereich zu erzielen. Diese Kompensation des Einflusses des Schädelknochens auf den fokussierten Ultraschall ist recht kompliziert.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Schwierigkeiten der hier beschriebenen transcraniellen Magnetresonanz-gesteuerten fokussierten Ultraschall-Chirurgie (tcMRgFUS) zu minimieren oder ganz zu beseitigen.

Zur Lösung dieser Aufgabe stellt die Erfindung eine geeignete Ultraschallsender-Anordnung bereit mit einer an der Anordnung verteilt angeordneten Vielzahl von Ultraschallsendern, deren ausstrahlbare Ultraschallwellen zu einem gemeinsamen Fokus hin fokussiert sind oder fokussiert werden können, dadurch gekennzeichnet, dass die Anordnung als

Schädelknochen-Implantat ausgebildet ist, welches als Ersatz für einen Teil des

Schädelknochens einer Person in deren Schädelknochen implantierbar ist, wobei im implantierten Zustand der gemeinsame Fokus der Anordnung in einer definierten Hirnregion liegt oder dorthin gesteuert werden kann.

Die erfindungsgemässe Ultraschallsender-Anordnung kann dem Patienten durch einen einmaligen chirurgischen Eingriff in seinen Schädelknochen bzw. als Ersatz für einen Teil seines Schädelknochens implantiert werden. Dieses Implantat ist für LIFU-FUS geeignet. LIFU-FUS-Eingriffe dienen vorwiegend einer regelmässigen bis quasi-permanenten nichtinvasiven Beeinflussung („Neuro-Modulation") eines möglichst kleinen Hirnbereiches, der für Fehlfunktionen des zentralen Nervensystems verantwortlich ist. Diese Eingriffe sind typischerweise reversibel, d.h. man kann einen gewissen lokalen Hirnbereich, der für eine Fehlfunktion des zentralen Nervensystems hauptsächlich verantwortlich ist, vorrübergehend ausschalten oder stimulieren.„Vorrübergehend" kann dabei je nach neuroanatomischem Zielbereich und je nach Parameterauswahl und Dauer des FUS-Eingriffs einige Minuten, einige Stunden, einige Tage, einige Wochen, einige Monate oder noch länger bedeuten. Die Ultraschallsender sind durch deren Anordnung im Implantat stets am richtigen Ort bezüglich des gewissen lokalen Hirnbereichs parat und können bei einer notwendigen Wiederholung des LIFU- Eingriffs schnell aktiviert werden. Damit stellt die Erfindung eine Alternative zum Hirnschrittmacher (Implantation von Elektroden ins Gehirn) dar. Vorzugsweise ist das Schädelknochen-Implantat als Kalotte ausgebildet und die Ultraschall- Ausstrahlbereiche der Ultraschallsender sind im implantierten Zustand an der dem Gehirn zugewandten Oberfläche der Kalotte angeordnet.

Dies hat den Vorteil, dass die ins Innere des Gehirns ausgestrahlten Ultraschallwellen keinen Bereich des Schädelknochens durchlaufen müssen, sondern sich lediglich durch die Dura mater und das Hirnparenchym bis zu dem Zielbereich im Gehirn ausbreiten müssen, wodurch es keine signifikanten Unterschiede in der Ausbreitungsgeschwindigkeit der Ultraschallwellen (Phasenkohärenz) und somit praktisch keinerlei Ablenkung der zu dem Zielbereich hin fokussierten Ultraschallwellen gibt. Die Ausrichtungen und/oder die Phasen des Ansteuerungssignals der einzelnen Ultraschallsender gestalten sich daher viel einfacher als bei einer Ultraschallsender-Anordnung ausserhalb des Schädelknochens.

Gemäss einer ersten Ausgestaltung ist die Kalotte dem entnommenen Teil des

Schädelknochens nachempfunden.

Dadurch wird neben dem rein kosmetischen Aspekt gewährleistet, dass der Patient sein Implantat als möglichst wenig störend empfindet.

Gemäss einer zweiten Ausgestaltung ist die Kalotte ein Kugelschalen-Segment, an welchem die Ultraschallsender verteilt, insbesondere gleichmässig oder pseudo-randomisiert verteilt, angeordnet sind, und ist der gemeinsame natürliche Fokus der Ultraschallsender der Kugelmittelpunkt des Kugelschalen-Segments.

Dies ermöglicht die Verwendung einer sphärischen Ultraschallsender-Anordnung mit einer phasengesteuerten Abstrahl-Charakteristik (spherical ultrasound phased array, vgl.

Antennendiagramm einer phasengesteuerten Gruppenantenne), wodurch sich das

Intensitätsmaximum bzw. der Fokus des Ultraschall-Wellenfeldes örtlich verschieben lässt.

Die Ausgestaltung der Kalotte kann auch eine Zwischenform zwischen der ersten

Ausgestaltung und der zweiten Ausgestaltung sein, so dass man einen Kompromiss zwischen den Vorteilen der beiden Ausgestaltungen erzielt.

Vorzugsweise ist der Aussenrand der Kalotte zum Innenrand der durch Entnahme des Teils des Schädelknochens entstanden Schädelöffnung komplementär. Dies erleichtert es dem Chirurgen, dem Patienten durch den einmaligen chirurgischen Eingriff in dessen Schädelknochen bzw. als Ersatz für einen oder mehrere Teile seines Schädelknochens die erfindungsgemässe Ultraschallsender-Anordnung in Kalottenform zu implantieren.

Bei einer besonders bevorzugten Ausführung ist die Anordnung ein individualisiertes rekonstruiertes Implantat, welches auf Basis von dreidimensionalen Bilddaten des Kopfes, d.h. von Gehirn und Schädelknochen, einer Person hergestellt wurde, wobei vorzugsweise das individualisierte rekonstruierte Implantat mittels eines additiven Verfahrens hergestellt wurde.

Der Ultraschallsender-Anordnung kann eine Batterie, insbesondere eine wieder aufladbare Batterie, zugeordnet sein. Diese kann in unmittelbarer Nähe an der Ultraschallsender- Anordnung implantiert sein. Der Ultraschallsender-Anordnung kann auch ein Elektrizitäts- Generator, insbesondere ein thermoelektrischer Generator oder eine Blutzucker- Brennstoffzelle, zugeordnet sein. Der Elektrizitäts-Generator kann in unmittelbarer Nähe an der Ultraschallsender-Anordnung implantiert sein. Zweckmässigerweise wird der

Elektrizitäts-Generator zum Laden der wieder aufladbaren Batterie verwendet.

Vorzugsweise wird ein thermoelektrischer Generator zusammen mit der Ultraschallsender- Anordnung verwendet. Der thermoelektrische Generator wird vorzugsweise im

Schädelknochen implantiert und nutzt den Temperaturgradienten zwischen der inneren Oberfläche und der äusseren Oberfläche des Schädelknochens. Zur Lösung der weiter oben erwähnten Aufgabe stellt die Erfindung auch ein Verfahren bereit zur Behandlung einer Person, welche an Störungen des zentralen Nervensystems leidet, wobei das

Behandlungsverfahren die folgenden Schritte aufweist:

- Identifizieren einer definierten Hirnregion der Person zur Beeinflussung der zugrunde liegenden Pathologie;

- Implantieren einer oder mehrerer Ultraschallsender-Anordnungen, wie sie in einem der vorhergehenden Absätze definiert ist, in den Schädelknochen der Person; und

- Aktivieren von Ultraschallsendern der Ultraschallsender-Anordnung, um der definierten Hirnregion gezielt Ultraschallenergie zuzuführen. Das Aktivieren der Ultraschallsender kann derart erfolgen, dass die Energie der ausgestrahlten Ultraschallwellen eine reversible Beeinflussung der definierten Hirnregion bewirkt (LIFU). In diesem Niedrig-Energie-Modus wird eine Neuro-Modulation oder, in Kombination mit Ultraschallkontrastmittel, eine Öffnung der Blut-Hirn-Schranke in dem Zielbereich bewirkt. Vorzugsweise wird dabei das Öffnen der Blut-Hirn-Schranke mittels LIFU-FUS bewirkt, um dem Gehirn bzw. dem zentralen Nervensystem sehr spezifisch wirkende Pharmazeutika in Form von Makromolekülen zuzuführen. Die Energiezufuhr kann dabei einerseits auf direktem Weg mittels implantiertem Impulsgenerator und zuführenden Elektroden an die Transducer-Elemente oder andererseits telemetrisch transkutan erfolgen.

Zur Lösung der weiter oben erwähnten Aufgabe stellt die Erfindung auch noch ein Verfahren bereit zum Herstellen eines Übungsmodells für die Behandlung einer Person, welche an Störungen des zentralen Nervensystems leidet, wobei das Verfahren die folgenden Schritte aufweist:

- Identifizieren einer definierten Hirnregion der Person zur Beeinflussung der zugrunde liegenden Pathologie;

- Erfassen dreidimensionaler Bilddaten des Kopfes, d.h. von Gehirn und Schädel, der Person;

- Herstellen eines individualisierten rekonstruierten dreidimensionalen Kopfmodells auf Basis von dreidimensionalen Bilddaten des Kopfes; und

- Anordnen einer Vielzahl von Ultraschallsendern in einem Schädelknochenbereich des Kopfmodells, wobei die ausstrahlbaren Ultraschallwellen zu der definierten Hirnregion des Kopfmodells als gemeinsamem Fokus hin fokussiert werden.

Dieses Übungsmodell kann verwendet werden, um patienten- und krankheitsspezifische Versuche mittels HIFU-FUS und mittels LIFU-FUS an dem Übungsmodell durchzuführen.

Vorzugsweise enthält das Verfahren zum Herstellen eines Übungsmodells einen weiteren Schritt zum Definieren eines ausgeschnittenen Schädelknochenbereichs mit den darin angeordneten Ultraschallsendern als Modell für ein Implantat, wie es in einem der vorhergehenden Absätze definiert ist, sowie ein Modell für eine Schneidlehre zur Herstellung einer Schädelöffnung während eines chirurgischen Eingriffs beim Implantieren des erfindungsgemässen Implantats. Weitere Vorteile, Merkmale und Anwendungsmöglichkeiten der Erfindung ergeben sich aus der folgenden, nicht einschränkend aufzufassenden Beschreibung eines Ausführungsbeispiels der erfindungsgemässen Ultraschallsender-Anordnung anhand der Zeichnung, wobei

Fig. 1 eine schematische Darstellung einer Ultraschallsender-Anordnung für fokussierten Ultraschall in einer ersten Anwendungsumgebung ist;

Fig. 2 eine schematische Darstellung einer Ultraschallsender-Anordnung für fokussierten Ultraschall in einer zweiten Anwendungsumgebung ist;

Fig. 3 eine schematische Darstellung einer Ultraschallsender-Anordnung für fokussierten Ultraschall in einer dritten Anwendungsumgebung ist;

Fig. 4A eine Schnittansicht eines Schädels ist, der einer Behandlung mittels einer

Ultraschallsender-Anordnung ausgesetzt ist; und

Fig. 4B eine Perspektivansicht eines Schädelknochens mit einer implantierten

Ultraschallsender-Anordnung gemäss der Erfindung ist.

In Fig. 1 ist eine schematische Darstellung einer Ultraschallsender-Anordnung 1 für fokussierten Ultraschall in einer ersten Anwendungsumgebung gezeigt. Diese

Ultraschallsender-Anordnung 1 enthält eine Vielzahl von Ultraschallsendern 2, die jeweils mittels eines elektrischen Signals 7 angesteuert werden und jeweils eine fokussierte

Ultraschallwelle aussenden. Anstelle der Wellenfronten sind die Ultraschallwellen mittels eines Strahls 8 dargestellt, der orthogonal zu den jeweiligen Wellenfronten ausgerichtet ist. Jede der Wellenfronten bzw. jeder der Strahlen 8 konvergiert in einem gemeinsamen Fokus 3. Im Fokus 3 addieren sich die Intensitäten sämtlicher Ultraschallwellen. Die gebündelte Ultraschallenergie aller Ultraschallwellen wird im Fokus 3 in das dortige Gewebe (z.B.

Knochen, Bindegewebe, Muskeln, Nerven, etc.) oder in einen Fremdkörper (z.B. Nierenstein, Blutgerinnsel, etc.) eingetragen und bewirkt dort mehr oder weniger starke Veränderungen durch direkte mechanische oder indirekte thermische Einwirkung auf das Gewebe oder den Fremdkörper. In Fig. 2 ist eine schematische Darstellung einer Ultraschallsender-Anordnung 1 für fokussierten Ultraschall in einer zweiten Anwendungsumgebung gezeigt. Diese in Fig. 2 gezeigte Darstellung unterscheidet sich von der in Fig. 1 gezeigten Darstellung dadurch, dass zwischen der Ultraschallsender-Anordnung 1 und dem Fokus 3 ein Schädelknochen 5 angeordnet ist. Diese Anwendungsumgebung dient für Eingriffe im Gehirn mittels fokussierten Ultraschalls (HIFU oder LIFU) als minimalintensives Verfahren, wobei der von den ausserhalb des Schädels angeordneten Ultraschallsendern 2 ausgesendete Ultraschall durch den Schädelknochen 5 und anschliessend durch andere Hirnbereiche hindurch zu dem zu behandelnden Hirnbereich („Zielbereich") im Fokus 3 ausgesendet wird. Man möchte, dass dort alle fokussierten Ultraschallwellen zusammentreffen (transkranielle MRgFUS). Die gemäss Fig. 1 angeordneten Ultraschallsender 2 richten fokussierte Ultraschallwellen von aussen auf den Zielbereich im Gehirn. Beim Durchqueren des Schädelknochens 5 werden die Ultraschallwellen im Vergleich zu ihrer in Fig. 1 dargestellten Ausbreitung je nach örtlicher Dicke und Dichte des Schädelknochens 5 sowie je nach Winkel zwischen der Ausbreitungsrichtung der Ultraschallwellen und der Ausrichtung des Schädelknochens 5 unterschiedlich stark verzögert, abgelenkt und abgeschwächt. Die von den Ultraschallsendern 2 ausserhalb des Schädels eingestrahlten Ultraschallwellen konvergieren daher an verschiedenen Orten und im Falle gepulster Ultraschallwellen auch zu unterschiedlichen Zeitpunkten an ihrem jeweiligen Fokus. Insgesamt führt dies zu einer Defokussierung 3' und dadurch zu einer massiven Schwächung der Wirkung der Ultraschallwellen im Zielbereich im Vergleich zu der gemäss Fig. 1 erzielten Wirkung.

In Fig. 3 ist eine schematische Darstellung einer Ultraschallsender-Anordnung 1 für fokussierten Ultraschall in einer dritten Anwendungsumgebung gezeigt. Diese in Fig. 3 gezeigte Darstellung unterscheidet sich von der in Fig. 2 gezeigten Darstellung dadurch, dass die einzelnen Ultraschallsender 2 der Ultraschallsender-Anordnung 1 jeweils mittels eines phasen-korrigierten elektrischen Signals 7' angesteuert werden und jeweils eine fokussierte Ultraschallwelle mit einer korrigierten Wellenfront bzw. Strahlrichtung aussenden, was zur Folge hat, dass nun wieder wie in Fig. 1 alle Wellenfronten bzw. jeder der Strahlen 8 in einem gemeinsamen Fokus 3 konvergieren und sich im Fokus 3 die Intensitäten sämtlicher Ultraschallwellen addieren. In Fig. 4A ist eine MRI-Schnittansicht eines Schädels gezeigt, der einer Behandlung mittels einer Ultraschallsender-Anordnung 1 ausgesetzt ist. Man erkennt den das Gehirn

umgebenden Schädelknochen 5 sowie einen Zielbereich 6 im Gehirn, der dem Fokus 3 (siehe Fig. 1, Fig. 3) der Ultraschallwellen entspricht.

In Fig. 4B ist eine Perspektivansicht eines Schädelknochens 5 mit einer implantierten Ultraschallsender-Anordnung 1 gemäss der Erfindung gezeigt. Die erfindungsgemässe Ultraschallsender-Anordnung 1 hat die Form einer Kalotte 4, in welcher eine Vielzahl von Ultraschallsendern 2 angeordnet ist. Der Aussenrand 4a der Kalotte 4 ist zum Innenrand 5a der durch Entnahme des Teils des Schädelknochens 5 entstanden Schädelöffnung komplementär. Dies erleichtert das Implantieren der Kalotte 4 in dem Schädelknochen 5 bzw. als Ersatz für einen Teil des Schädelknochens 5. Die Kalotte 4 ist ein individualisiertes rekonstruiertes Implantat, welches auf Basis von dreidimensionalen Bilddaten des Kopfes, d.h. von Gehirn und Schädelknochen, des Patienten mittels eines additiven Verfahrens hergestellt wurde.