Un cancer est un désordre des gènes somatiques au cours duquel des dysfonctionnements génétiques s'amplifient au fur et à mesure que le processus tumoral progresse de l'état de lésion précancéreuse à celui de transformation maligne, la tumeur cancéreuse devenant métastasique et souvent résistante aux médicaments cytotoxiques.

En dépit des efforts très importants conduits dans tous les pays développés, en particulier à travers des programmes de recherche expérimentale et clinique, la mortalité due aux différents cancers (tumeurs solides et néoplasies hématologiques) demeure inacceptablement élevée. Dans de nombreux pays, la mortalité par cancer est au second rang, juste après les maladies cardio-vasculaires.

En termes de cancers nouvellement diagnostiqués, la répartition entre tumeurs solides et néoplasies hématologiques (moëlle osseuse, sang, système lymphatique) montre que 9 cancers sur 10 sont des tumeurs solides. Au contraire de ce qui est observé en oncologie hématologique (succès thérapeutiques dans 40 à 90 % des cancers des cellules du sang), seulement un petit nombre de tumeurs solides avancées ou disséminées répondent aux seuls traitements chimiothérapeutiques. C'est en partie pour cette raison que la mortalité globale par cancer a cru aux U. S. A. entre 1973 et 1992.

Il n'est malheureusement pas sûr que cette tendance pourra s'inverser seulement par l'apparition, à côté de l'arsenal chimiothérapeutique établi, de nouveaux médicaments antitumoraux tels que les taxanes (paclitaxel et docetaxel) qui interfèrent avec la formation des microtubules (W. P. Mc Guire et al., Am. Intem. Med., 1989), les inhibiteurs de topoisomérases I dérivés de la camptothécine (topotecan et irinotecan), la vinorelbine (nouvel alcaloïde issu de la pervenche), la gemcitabine (nouvel antimétabolique cytotoxique), le raltitrexed (inhibiteur de la thymidylate synthétase) et la miltefosine (premier représentant de la famille des alkyl-lysophospholipides). Ces traitements s'ajoutent, soit en première intention, soit en seconde intention, aux médicaments dont l'activité spécifique est maintenant bien reconnue comme la doxorubicine, le cisplatine, la vincristine, le méthotréxate, le 5-fluorouracile.

Un des plus difficiles problèmes actuels de la chimiothérapie anticancéreuse est dû au fait que de nombreuses populations de cellules malignes présentent une résistance importante aux substances cytotoxiques établies. Le plus souvent cette situation résulte de l'existence de gènes de multi-résistance ou de la fréquence de mutations génétiques chez certains types de tumeurs. Ainsi, le traitement des cancers

nécessite de nouvelles approches, complémentaires de celles actuellement mises en oeuvre, et destinées à mieux lutter contre l'extension et l'hétérogénéité de la charge tumorale et l'acquisition de la résistance"multi-drogues cytotoxiques".

Parmi ces nouvelles approches, certaines sont déjà prometteuses. C'est le cas de l'induction de l'apoptose, I'inhibition de l'angiogénèse tumorale et des processus métastasiques sans parler de la thérapie génique ou de l'immunothérapie.

Les inventeurs se sont intéressés à une approche différente. L'objectif recherché était de rendre la population de cellules tumorales plus sensible aux traitements anticancéreux de référence afin d'atteindre un double bénéfice : 1) augmenter l'activité cytotoxique donc l'efficacité et 2) diminuer la fréquence et la sévérité de certains effets secondaires grâce à la réduction de posologie qui pourrait suivre l'induction de l'augmentation de l'efficacité anti-tumorale.

C'est cette stratégie qui est à l'origine de la découverte de compositions capables d'induire une augmentation très significative de l'activité cytotoxique de médicaments anticancéreux éprouvés. Ces compositions ont la capacité soit de stimuler le recrutement de cellules clonogènes au sein de la tumeur rendant celle-ci plus sensible au traitement conventionnel par des agents cytotoxiques, soit d'inhiber la prolifération de cellules clonogènes, contribuant ainsi à la régression de la tumeur.

La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation, dans le traitement des cancers avec au moins un antitumoral choisi parmi les agents cytotoxiques, d'un composé ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs, choisi parmi les composés de formule : dans laquelle : X est choisi parmi =0, =S et =N-NH-R7, R7 étant un groupe phényle ou pyridinyle, R1, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyl en C1-C4, un groupe alkoxy en C, -C4, un groupe -OCO-Rs, R8 étant un groupe alkyle enC, -C4, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R,, R2, R3

ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C, -C4, un groupe -OCOR8, un groupe phényl (alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'8, R'8 étant un groupe alkyle en Ciou un groupe CF3,et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en Cl-C4, un groupe -CO-R9 et un groupe -A-R10, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rg et un groupe -A-R10, Rg étant un groupe alkyle en C, -C4, A étant un groupe alkylène en C, -C4, R10 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe - COOR11, -CONR12R13, un groupe -NR14R15, et un groupe -COR, 6, R11, R12, R13, R14, R15 et R16 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 et un groupe phényl (alkyle en C, -C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.

Les agents cytotoxiques peuvent être utilisés à leur dose habituelle et, dans ce cas, leur efficacité est améliorée, ou à des doses plus faibles compte tenu de l'augmentation de leur efficacité antitumorale.

Dans une forme de réalisation préférée est utilisé un composé de formule (I) dans laquelle : - R, est un groupe alkoxy en Ci-C4 - RZ est un atome d'hydrogène - R3 est un groupe alkoxy en C, -C4 - R4 est un atome d'hydrogène, et en particulier un composé de formule (I) dans laquelle : - RS est un groupe 4- (alkoxy en C, -C4) phényle, et tout particulièrement un composé de formule (I) dans laquelle : - R, est un groupe méthoxy, - R3 est un groupe méthoxy, et - R5 est un groupe 4-méthoxyphényle.

II a également été découvert qu'au moins certains des composés de formule (I) avaient une activité antitumorale par eux-mêmes.

La présente invention a également pour objet une composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs en interférant sur la génération de cellules clonogènes, soit par stimulation de la prolifération et recrutement, soit par inhibition de la prolifération, et qui comprend une quantité efficace d'un composé de formule : dans laquelle : X est choisi parmi =O, =S et =N-NH-R7, R7 étant un groupe phényle ou pyridinyle, Ri, Rz, Rs et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyle en C, -C4, un groupe alkoxy en C, -C4, un groupe -OCO-R8, R8 étant un groupe alkyle en C, -C4, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants Ri, R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, RS est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C-C4, un groupe -COR8, un groupe phényl (alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'8, R'8 étant un groupe alkyle en C, ~C4 ou un groupe CF3 et un groupe dérivé d'un ose, Rg est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rg et un groupe -A-R, o, R6a est choisi parmi, un groupe -CO-Rg, et un groupe -A-R10, R9 étant un groupe alkyle en C, -C4, A étant un groupe alkylène en C, -C4, Rio étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe - COOR1t, -CONR12R13, un groupe -NR14R15, et un groupe -COR, 6, R11, R12, R13, R14, R15 et R16 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C, -C4 et un groupe phényl (alkyle en C, -C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.

La présente invention a également pour objet des composés nouveaux, à savoir des composés de formule :

dans laquelle : X est choisi parmi =O, =S et =N-NH-R7, R7 étant un groupe phényle ou pyridinyle, RI, RZ, Rs et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, , un groupe <BR> <BR> <BR> alkyle en C, -C4, un groupe alkoxy en C, -C4, un groupe -OCO-R8, R8 étant un groupe alkyle en C, -C4, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants RI, R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C, -C4, un groupe -COR8, un groupe phényl (alkoxy en C, -C4), un groupe -O-SO2-R'8, R'8 étant un groupe alkyle en C, C4 ou un groupe CF3, et un groupe dérivé d'un ose, Ré est choisi parmi H, un groupe alkyle en C, -C4, un groupe -CO-R9 et un groupe -A-R10, R6a est choisi parmi un groupe -CO-Rg, et un groupe -A-R10, Rg étant un groupe alkyle en C, -C4, A étant un groupe alkylène en C, -C4, R10 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe - COOR1"-CONR, 2R, 3, un groupe -NR, 4R, 5, et un groupe -COR, 6, R11, R12, R13, R14, R15 et R, s étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C4 et un groupe phényl (alkyle en C, -C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-, à l'exclusion des composés dans lesquels X = O, R6 = H et deux des substituants RI, R21 R3, R4 sont OH ou OCH3.

Dans le traitement chimiothérapeutique des cancers par des agents cytotoxiques, les composés de formule (I) et (la) peuvent être administrés au début des traitements chimiothérapeutiques soit en une fois, soit sur plusieurs jours au début de ces traitements (par exemple pendant 5 à 7 jours) et, en fonction du protocole

chimiothérapeutique, au début de chaque cycle de traitement (par exemple pendant 2 à 5 jours) au cours de chaque cure.

Les composés de formule (I) et (la) sont avantageusement administrés par perfusion (généralement en 1 à 3 heures) à des doses de 5 à 50 mg/kg/jour ou 200 à 2000 mg/m2/jour.

Afin d'obtenir un effet maximal sur la production (inhibition ou stimulation) de cellules clonogènes, les composés de formule (I) et (la) doivent être administrés de telle manière que les concentrations tissulaires obtenues soient les plus élevées qu'il est possible d'envisager.

Pour les protocoles de traitement dans les phases aiguës des cures, la voie intraveineuse est à privilégier en utilisant : - des solutés de perfusion prêts à l'emploi (poches, flacons...) destinés à être administrés tels quels par perfusion intraveineuse à l'aide d'une ligne de perfusion et selon le débit recommandé : - des lyophilisats à remettre en solution pour la perfusion intraveineuse à l'aide des solutés pharmaceutiques connus de l'homme de l'art ; - pour les traitements d'entretien, il est également possible d'envisager la voie orale lorsque le traitement de la chimiothérapie privilégie l'administration de cytostatiques par voie orale. A cette fin, pourront être utilisés des lyocs (pour absorption orale ou perlinguale), des comprimés à libération instantanée ou retardée, les solutions orales, les suspensions, les granulés, les gélules...

Les agents cytotoxiques peuvent être choisis parmi : i) des agents intercalants, notamment la doxorubicine (Adriamycine), la daunorubicine, I'épirubicine, I'idarubicine, la zorubicine, l'aclarubicine, la pirarubicine, l'acridine, la mitoxanthrone, l'actinomycine D, I'acétate d'eptilinium ; ii) des agents alkylants choisis parmi les dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine) ; iii) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents alkylants : - cyclophosphamide, ifosfamide, chlormétrine, melphalan, chlorambucil, estramustine, - busulfan, mitomycine C, - nitrosourées : BCNU (carmustine), CCNU (lomustine), fotémustine, streptozotocine, - triazènes ou dérivés : procarbazine, dacarbazine, - pipobroman, - éthylène-imines : altretamine, triéthylène-thiophosphoramide,

iv) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents anti-métaboliques : - antifoliques : méthotrexate, raltitrexed, - antipyrimidiques : 5-fluorouracil (5-FU), cytarabine (Ara-C), - hydroxyurée - antipuriques : purinéthol, thioguanine, pentostatine, cladribine - inducteurs de la synthèse de nucléosides cytotoxiques : gemcitabine, v) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents tubulo-affins : - vinca-alcaloïdes désorganisant le fuseau mitotique : vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine - agents bloquant la dépolymérisation du fuseau mitotique : paclitaxel, docetaxel - agents induisant des cassures de l'ADN par inhibition de la topoisomérase II : étoposide, téniposide - inhibiteurs de la topoisomérase I induisant des coupures de l'ADN : topotécan, irinotécan, vi) un agent scindant, fragmentant l'ADN, telle la bléomycine, vii) un des composés suivants ; plicamycine, L-asparaginase, mitoguazone, dacarbazine, viii) un stéroïde progestatif anticancéreux : médroxy-progestérone, mégestrol, ix) un stéroïde oestrogénique anticancéreux : diéthylstilbestrol ; fosfestrol tétrasodique, x) un anti-oestrogène : tamoxifène, droloxifène, raloxifène, amino-gluthétimide, xi) un anti-androgène stéroïdien (ex cyprotérone) ou un anti-androgène non stéroïdien (flutamide, nilutamide).

En particulier, les composés de formule (I) et (la) peuvent être associés à tous les traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés dans les polychimiothérapies des tumeurs solides tels - la doxorubicine - les agents alkylants : oxazophorines (cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan) - les nitrosourées - la mitomycine C - les anti-métabolites comme le méthotrexate, le 5-FU, l'Ara-C, la capécitabine - les agents interférant avec la tubuline : vinca-alcaloïdes (vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine), les taxdides (paclitaxel, docétaxel), les dérivés des épipodophyllotoxines (étoposide, téniposide) - la bléomycine

- les inhibiteurs de la topoisomérase 1 : topotécan, irinotécan.

De même, les composés de formule (I) et (la) peuvent être associés aux traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés en oncohématologie pour le traitement des cancers du sang : - maladie de Hodgkin : cyclophosphamide, mechloréthamine, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, étoposide, doxorubicine, daunorubicine ; - leucémies aiguës : méthotrexate, 6-mercaptopurine, cytarabine, vinblastine, vincristine, doxorubicine, daunorubicine, L-asparaginase ; - lymphomes malins non hodgkiniens : mechloréthamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, methotrexate, cytarabine, vinblastine, vincristine, étoposide, doxorubicine, daunorubicine, carmustine, lomustine, cisplatine ; - leucémies lymphoïdes chroniques méchlorétamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide.

D'une manière générale, les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les schémas réactionnels suivants :

SCHEMA I 1 Rl R2 R3$S 3 5 R3 3 N ci H AcOH, H2O v ft R1 R2 R5 l H ~ ~ SCHEMA II Ri Ri ji R2 R5 R2 R5 R2 R5 alky p R N''OR6 0 Ra a R6 Comme réactif alkylant, on peut utiliser un réactif de type Ors où X = I, Br, Cl.

En variante, on peut utiliser un composé CH2 = CH-R pour fixer un groupe Rç = - CH2-CH2-R (correspondant au groupe -A-R10 précédemment défini).

SCHEMA III R R R2 R5 Réactif R2 R5 de Lawesson R3 y i O -- R3 i S R4 ReR4 Re

Ri SCHEMAS. R R NSCH Y S Y SCH3 R4 R6 R4 R6 I- R4 Re R4 Re i- L H2N-NH-R7 I1 R1 R2 F N N R4 R6 NH-, R7 En outre, il est possible de transformer une partie ou la totalité des groupes alkoxy en groupes hydroxy selon des méthodes connues. De même les groupes, hydroxy peuvent être transformés en ester ou en sulfonate selon les méthodes connues.

De même, il est possible de convertir selon des méthodes connues un groupe -A- COOR"dans laquelle R"est un groupe alkyle ou phénylalkyle en un groupe -A-COOH et de convertir un groupe -A-COOH en un groupe -A-CONR, 2R13.

Les composés dans lesquels R4 et R6 forment un groupe -CO-CH2-CH2- peuvent être obtenus par cyclisation d'un composé dans lequel R4 = H et R6 = -CH2-CH2- COOH.

EXEMPLE 1 : 5, 7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -1, 2-dihydro-2-quinolinone (composé 1) a) N- (3,5-Diméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)acétamide (Composé 2)

Sous atmosphère d'azote, 500 mg (3,3 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline sont solubilisés dans du toluène (7 ml) à 0°C. Une solution de chlorure de 4- méthoxyphénylacétyle (0,5 ml, 3,3 mmol) dans 5 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte au milieu. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h, puis le milieu est hydrolysé par une solution froide d'hydrogénocarbonate de sodium. Le système biphasique est agité vigoureusement pendant 30 min, puis la phase organique est recueillie. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est cristallisé dans l'éther de pétrole pour conduire à 810 mg (82%) du composé 2.

PF 135-137°C (toluène) IR (KBr) n 3292,1658, 1615 cm-1 <BR> <BR> <BR> 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : d 3.66 (s, 2H, CH2), 3.74 (s, 6H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.20 (t, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.62-6. 66 (m, 2H, HAr), 6.95 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HJ, 6.97 (s large, 1 H, NH), 7.23 (d, 2H, J = 7.5 Hz, H,,,).

13C RMN (62.90 MHz, CDCl3): d 44.0, 55.3, 55.4 (2), 96.7, 97.9 (2), 114.4 (2), 126. 2, 130. 7 (2), 139. 4, 159. 0, 161. 0 (2), 169. 5.

SM (ionspray) : 302 (M+1) + b) 2-Chloro-5,7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -1,2-dihydroquinoline (Composé 3) Sous atmosphère d'azote et à -30°C, 0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 eq) de N, N- diméthylformamide sont additionnés goutte à goutte à 1,75 ml (20,0 mmol, 7,5 eq) de POCI3. Le milieu est agité pendant 15 min à -30°C, puis 810 mg d'amide 2 (2,7 mmol) sont additionnés. Sous agitation, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis la réaction est chauffée à 75°C pendant 2,5 h. A la fin de la réaction, cette solution est versée sur de la glace pilée, neutralisée par une solution d'ammoniaque à 30%, puis extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : AcOEt/EP 3 : 7) pour donner 270 mg (30%) du composé 3.

PF 156-1 57°C (toiuène) <BR> <BR> <BR> <BR> - 1 H RMN (250 MHz, Ceci3) : d 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 6.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HJ, 6.97-7. 01 (m, 3H, HAr), 6.95 (d, 2H, J = 8.7 Hz, HAr), 8.35 (s, 1H, HAr). <BR> <BR> <BR> <P> . 13 RMN (62.9 MHz, CDC13) : d 55.3, 55.7, 55.8, 98.6, 98.9, 113.6 (2), 115.8, 125.9, 130.5, 131.0 (2), 133.8, 149.0, 150.5, 156.0, 159.4, 162.1.

SM (ionspray) : m/z 330 (M+1) +, 332 (M+3) + c) 5,7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 1) Le composé 3 (250 mg, 0,76 mmol) en solution dans l'acide acétique (1,2 ml, 26,25 mmol par mmol de 3) et l'eau (0,04 ml, 2,77 mmol par mmol de 3) est agitée à reflux pendant 3 h. L'acide acétique est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans l'eau, neutralisé par une solution d'hydroxyde de sodium à 25%, pour être finalement extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, cette opération entraînant la cristallisation du produit final. Les cristaux ainsi obtenus sont filtrés pour donner 200 mg (85%) du composé 1.

Le rendement global de la synthèse mise en oeuvre pour obtenir le composé 1 est de 21%.

PF 254-255°C (AcOEt) IR (KBr) n 1664,1628, 1573,1518 cm-' - 1 H RMN (250 MHz) DMSO-ds) : d 3,78 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.95 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7.66 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HA,), 7.96 (s, 1H, HAr), 11.76 (s large, 1 H, NH).

13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): d 55.1, 55.4, 55.9, 90.0, 93.0, 104.6, 113.3 (2), <BR> <BR> 126.5, 129.0, 129.6 (2), 130. 2, 140.5, 156.6, 158.7, 161.5, 161.9.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> "SM (ionspray) : m/z 312 (M+1) +

Anal. calculé pour C18H17NO4 : C, 69.44 ; H, 5.50 ; N, 4.50. Trouvé : C, 69.29 ; H, 5.40 ; N, 4.55.

EXEMPLE 2 : 5,7-Diméthoxy-3- (4-hydroxyphényl) -1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 4) Sous atmosphère inerte, 530 mg (1,70 mmol) de composé 1 sont solubilisés dans 15 ml d'acide acétique. Une solution commerciale de HBr 48% dans l'eau (2,65 ml) -est additionnée goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange réactionnel. La solution finale est portée à reflux sous agitation pendant 5 h. Après refroidissement, la réaction est diluée par addition d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit est extrait par du dichlorométhane (deux fois) La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2/MeOH 9 : 1) pour donner 175 mg (35%) du composé 4.

PF 275-276"C (AcOEt) IR (KBr) n 1628,1604, 1558,1518 cari' 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): d 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.35 (d, 1H, J = 2.5 Hz, Han), 6.43 (d, 1H, J = 2.5 Hz, FiA.), 6.78 (d, 2H, J = 7.5 Hz, Han), 7.55 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7.92 (s, 1 H, H,), 9.48 (s, 1H, OH), 11.72 (s large, 1 H, NH) . ¹³C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): d 55.4, 55.9, 90.0, 93.0, 104.7, 114.8 (2), 126.9, 127.4, 129. 6, 129.8 (2), 140.4, 156.6, 156.9, 161.6, 161.8.

- SM (ionspray) : m/z 298 (M+1) + Anal. calculé pour C17Hl5NO4 : C, 68.68 ; H, 5.09 ; N, 4.71. Trouvé : C, 68. 90 ; H, 5.09 ; N, 4.90.

EXEMPLE 3 : 5,7-Dihydroxy-3-(4-hydroxyphényl)-1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 5) Sous atmosphère inerte, 1,0 g (3,2 mmol) de composé 1 est dissous dans 15 ml d'acide acétique. Une solution commerciale de HBr 48% dans l'eau (5 ml) est additionnée goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange réactionnel. La solution finale est agitée à reflux pendant 3 jours. Après refroidissement, la réaction est diluée par addition d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit est extrait par du dichlorométhane (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2/MeOH 9 : 1) pour donner 320 mg (37%) du composé 5. ~~ ~ PF > 280°C <BR> <BR> <BR> <BR> - 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : d 6.11 (d, 1H, J = 2. 0 Hz, H, ), 6.18 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HJ, 6.76 (d, 2H, J = 8.6 Hz, HAr), 7.52 (d, 2H, J = 8.6 Hz, H, ), 7.89 (s, 1 H, HA,), 9.42 (s, 1 H, OH), 9.84 (s, 1 H, OH), 10.21 (s, 1 H, OH), 11.46 (s large, 1H, NH).

13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : d 91.3, 96.4, 103.5, 114.7 (2), 125. 1, 127.8, 129.4 (2), 130.4, 140.7, 155.3, 156.6, 160.1, 161.8. <BR> <BR> <BR> <BR> <P> SM (ionspray) : m/z 270 (M+1) + <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -Anal. calculé pour C15HllN04 : C, 66.91 ; H, 4.12 ; N, 5.20. Trouvé : C, 66.80 ; H, 4.00 ; N, 5.40. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPLE 4 : 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1, 2-dihydro-2-quinolinethione (Composé 6)

Sous atmosphère inerte, 100 mg (0,32 mmol) de composé 1 sont solubilisés dans 15 ml de toluène (dissolution à chaud). 260 mg (0,64 mmol, 2 eq) de réactif de Lawesson sont additionnés au mélange réactionnel. La solution finale est agitée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le toluène est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2/AcOEt 9 : 1) pour donner 81 mg (77%) du composé 6.

PF 229-230°C (Et2O) IR (KBr) 1636,1610, 1524 cm-' 1H RMN (250 MHz, DMSO-d,) : d 3,78 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.49 (d, 1H, J = 1.9 Hz, HJ, 6.79 (d, 1H, J = 1. 9 Hz, HAr), 6. 92 (d, 2H, J = 8.7 Hz, HJ, 7.49 (d, 2H, J = 8.7 Hz, HAr), 7.78 (s, 1H, HAr), 13.50 (s large, 1H, NH). <BR> <BR> <BR> <P> 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : d 55.1, 55.6, 56.1, 90.2, 95.2, 108. 9, 112.9 (2), 128.2, 130.7 (2), 132.0, 136.3, 140.9, 156.4, 158.5, 162.5, 180.5.

- SM (ionspray) : m/z 328 (M+1) + Anal. calculé pour C18H17NO3S: C, 66.03 ; H, 5.23 ; N, 4.28. Trouvé : C, 66. 30 ; H, 5.30 ; N, 4.35.

EXEMPLE 5 : 5,7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -1-méthyl-1, 2-dihydro-2- quinolinone (Composé 7) Sous atmosphère d'azote, 600 mg (1,93 mmol) de composé 1 sont solubilisés dans 30 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 93 mg (3,86 mmol, 2 eq) de NaH, préalablement lavés avec de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution d'iodure de méthyle (0,48 ml, 7,72 mmol, 4 eq) diluée dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 18 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel puis la solution est agitée pendant 15 min. Le solide obtenu est recueilli par filtration sur verre fritté puis rincé par de l'eau. Le solide est dissous dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est

séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 8 : 2) pour donner 408 mg (68%) de composé 7 et 157 mg (25%) de dérivé 7a.

Composé 7 : .PF 125°C (AcOEt/EP) IR (KBr) n 1635,1596, 1590,1514 cm-1 <BR> <BR> <BR> <BR> - 1 H RMN (250 MHz, CDCI3) : d 3.73 (s, 3H, NCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 6H, OCH3), 6.30 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.37 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HJ, 6.94 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7.67 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 8.12 (s, 1H, HAr).

. 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3): d 30.3, 55.3, 55.5, 55.8, 90.2, 92.6, 106.1, 113.5 (2), 127.0, 130.0, 130.1 (2), 130.2, 141.7, 157.6, 159.1, 162.2 (2).

- SM (ionspray) : m/z 326 (M+1) + .Anal. calculé pour ClgHlgN04 : C, 70.14 ; H, 5.89 ; N, 4.30. Trouvé : C, 70.00; H, 5.73 ; N, 4.24.

Composé 7a : 2,5, 7-Triméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) quinoline PF 106-1 07°C (AcOEUEP) IR (KBr) n 1621, 1515, 1265 cm-1 - 1 H RMN (250 MHz, CDCl3): d 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 6H, OCH3), 4.08 (s, 3H, OCH3), 6.40 (d, 1H, J = 1.8 Hz, HAr), 6.85 (d, 1H, J = 1. 8 Hz, HJ, 6.97 (d, 2H, J = 8.8 <BR> <BR> <BR> Hz, 7. 57 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 8-26 (s, 1H, HAr). <BR> <BR> <BR> <P>. 13 RMN (62.90 MHz, CDCI,) : d 53.5, 55.3, 55.5, 55.6, 95.9, 98.5, 112. 8, 113. 6 (2), 122.1, 129.6, 130.5 (2), 132. 3, 147.9, 156.3, 158.9, 160.6, 161.3.

- SM (ionspray) : m/z 326 (M+1)+

Anal. calculé pour CigHi9N04 : C, 70.14 ; H, 5.89 ; N, 4.30. Trouvé : C, 69.89 ; H, <BR> 5. 81 ; N, 4.10.<BR> <BR> <P>EXEMPLE 6 : 5,7-Diméthoxy-3- (4-hydroxyphényl) -1-méthyl-1, 2-dihydro-2- quinolinone (Composé 8) Sous atmosphère inerte, 408 mg (1,3 mmol) de composé 7 sont solubilisés dans 15 ml d'acide acétique. Une solution commerciale de HBr 48% dans l'eau (2 ml) est additionnée goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange réactionnel. La solution finale est agitée à reflux pendant 5 h. Après refroidissement, la réaction est diluée par addition d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6- 7). Le produit est extrait par du dichlorométhane (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2C'2/AcOEt 7 : 3) pour donner 220 mg (56%) du composé 8.

PF 204-205°C (AcOEt) - 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): d 3.63 (s, 3H, NCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.46 (d, 1H, J = 1.9 Hz, H), 6.54 (d, 1H, J = 1.9 Hz, HA,), 6.76 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.48 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.93 (s, 1 H, HAr), 9.47 (s, 1H, OH).

. 13 RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): d 30.5, 56.1, 56.5, 91.3, 93.4, 105.3, 115.2 (2), 126.5, 128.4, 129.2, 130.2 (2), 141.7, 157.4 (2), 161.4, 162.5.

- SM : m/z 312 (M+1) + Anal. calculé pour C18H17NO4: C, 69.44 ; H, 5.50 ; N, 4.50. Trouvé : C, 69.65 ; H, 5.59 ; N, 4.60.

EXEMPLE 7 : 5,7-Dihydroxy-3- (4-hydroxyphényl) -1-méthyl-1, 2-dihydro-2- quinolinone (Composé 9)

1. Méthode A : Sous atmosphère inerte, 200 mg (0,61 mmol) de composé 7 sont solubilisés dans 15 ml d'acide acétique. Une solution commerciale de HBr 48% dans l'eau (1 ml) est additionnée goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange réactionnel. La solution finale est agitée à reflux pendant 3 jours. Après refroidissement, la réaction est diluée par addition d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit est extrait par du dichlorométhane (deux fois).

La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2/MeOH 9 : 1) pour donner 61 mg (35%) du composé 9.

2. Méthode B : Sous atmosphère inerte, 1,0 g (3,1 mmol) de composé 7 est solubilisé dans 15 ml de dichlorométhane. A 0°C, 1,81 ml (19,0 mmol, 6 eq) de tribromure de bore sont additionnés goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange réactionnel. La solution finale est agitée à température ambiante pendant 18 h. La réaction est hydrolysée par addition (goutte à goutte) d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit est extrait par du dichlorométhane (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant CH2CI2/MeOH 9 : 1) pour donner 688 mg (76%) du composé 9.

PF > 280°C (AcOEt) 1H RMN (250 MHz, DMSOd-6) : d 3,53 (s, 3H, CH3), 6.25 (s, 2H, HAr), 6.76 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.47 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.92 (s, 1H, HAr), 9.42 (s, 1H, OH), 10.00 (s, 1 H, OH), 10.35 (s, 1 H, OH).

13C RMN (62.90 MHz, DMSOd-6) : d 29.7, 91.8, 96.5, 103.5, 114.7 (2), 124.3, 128.4, 129.7 (3), 141.7, 155.9, 156.7, 160.6, 161.1. <BR> <BR> <BR> <BR> <P> - SM (ionspray) : m/z 284 (M+1) + <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Anal. calculé pour C16H13NO4 : C, 67.84 ; H, 4.63 ; N, 4.94. Trouvé : C, 67.68 ; H, 4.46 ; N, 4.78.

EXEMPLE 8 : 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,2-dihydro-2 - quinolinethione (Composé 10) Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1,5 mmol) de composé 7 sont solubilisés dans 30 ml de toluène. A ce mélange réactionnel est ajouté 870 mg (2,1 mmol, 1,4 eq) de réactif de Lawesson. La réaction est portée à reflux pendant 12 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/EP 3 : 7) pour donner 376 mg (72%) du composé 10.

PF 176-177°C (AcOEVEP) - ~ - IR (KBr) 1613,1570, 1512cm-1 <BR> <BR> <BR> <BR> - 1 H RMN (250 MHz) CDCI3) : d 3,84 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.39 (s, 3H, NCH3), 6.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.56 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.93 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7.43 (d, 2H, J = 7.5 Hz, H), 7.97 (s, 1 H, HA,). <BR> <BR> <BR> <P> 13c RMN (62.90 MHz, Ceci3) : d 39.5, 55.2, 55.6, 55.9, 91.1, 94.6, 109.9, 113.1 (2), 126.6, 130.8 (2), 134.3, 138.6, 142.7, 157.6, 158.8, 162. 7, 184.5.

SM : m/z 342 (M+1)+ Anal. calculé pour C19H19NO3S: C, 66.84 ; H, 5.61 ; N, 4.10. Trouvé : C, 66.70 ; H, 5.53 ; N, 4.03.

EXEMPLE 9 : 2- [5, 7-Diméthoxy-3- (4-hydroxyphényl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1- quinolinyl] acétate d'éthyle (Composé 11)

Sous atmosphère d'azote, 1, 0 g (3,2 mmol) de composé 1 est solubilisé dans 30 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 115 mg (4,8 mmol, 1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de bromoacétate d'éthyle (0,72 ml, 6,4 mmol, 2 eq) dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 2-3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel, puis celui-ci est agitée pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2Cl2/AcOEt 7 : 3) pour donner 890 mg (70%) de composé 11 et 318 mg (25%) de dérivé 11a.

Composé 11 : .PF 160-161°C (AcOEt/EP) IR (KBr) 1735,1647, 1609 cm-1 <BR> <BR> <BR> <BR> 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : d 1.6 (t, 3H, J = 7.1 Hz, COOCH2CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.22 (q, 2H, J = 7.1 Hz, COOCH2CH3), 5.10 (s, 2H) CHZCO), 6.14 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H/J, 6.30 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HJ, 7.69 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 8.18 (s, 1H, HAr).

13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : d 14.2, 44.8, 55.3, 55.5, 55.9, 61.6, 90.0, 92.8, 106.2, 113.5 (2), 126.6, 129.6, 130.1 (2), 131.0, 141.1, 157.8, 159.2, 161.9, 162.5, <BR> <BR> <BR> <BR> 168. 4.<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> SM (ionspray) : m/z 398 (M+1) + <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Anal. calculé pour C22H23NO6 : C, 66.49 ; H, 5.83 ; N, 3.52. Trouvé : C, 66. 60 ; H, 6.03 ; N, 3.75.

Composé 11 a : 2- ( [5, 7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -2-quinolinyl] oxy) acétate d'éthyle

"PF 95-96°C (AcOEVEP) IR (KBr) n 1754,1622, 1516,1265 cari' <BR> <BR> <BR> <BR> 1 H RMN (250 MHz, CDCI3) : d 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.24 (q, 2H, J = 7.1 Hz, OCH2), 5.05 (s, 2H, N CH2), 6.40 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.76 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.98 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA,), 7.68 (d, 2H, J = 9.0 Hz, H), 8.30 (s, 1H, HAr). <BR> <BR> <BR> <BR> <P> .¹³C RMN (62.90 MHz) CDCI3) : d 14.2, 55.3, 55.5, 55.7, 60.9, 62.7, 96.2, 98.6, 113.4, 113.7 (2), 121.7, 129. 2, 130.6 (2), 132.8, 147.3, 156.3, 158.8, 159.1, 161. 4, 169.5.

SM (ionspray) : m/z 398 (M+1) + <BR> <BR> <BR> <BR> Anal. calculé pour C22H23NO6 : C, 66.49 ; H, 5.83 ; N, 3.52. Trouvé : C, 66.63 ; H, 5.90 ; N, 3.60.

EXEMPLE 10 : 3- [5, 7-Diméthoxy-3- (4-hydroxyphényl) -2-oxo-1,2-dihydro-1- quinolinyl] propanoate de méthyle (Composé 12) Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (3,2 mmol) de composé 1 est solubilisé dans 20 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre en présence de 2,9 ml d'acryiate de méthyle (32,0 mmol, 10 eq). A 0°C, 2-3 gouttes de triton B sont additionnées à la solution réactionnelle. Le mélange est agité pendant 4 h à température ambiante. Le DMF et l'acrylate de méthyle sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est

séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2Cl2/AcOEt 8 : 2) pour donner 1,06 g (83%) du composé 12.

.PF 100-101°C (AcOEt) IR (KBr) 1725,1638 cm-1 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : d 2.78 (t, 2H, J = 8.0 Hz, CH2), 3.68 (s, 3H, COOCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 6H, OCH3), 4.57 (t, 2H, J = 8.0 Hz, CH2), 6.26 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HJ, 6.46 (d, 1H, J = 2.0 HZ, HAr), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.66 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.11 (s, 1H, HAr).

.¹³C RMN (62.90 MHz, CDCl3): d 31.9, 39.1, 51.8, 55.2, 55.5, 55.7, 89.8, 92.6, 106.2, 113.4 (2), 126.5, 129.5, 129.9 (2), 130.3, 140.5, 157.6, 159.0, 161.7, 162.4, 172.0.

SM (ionspray) : m/z 398 (M+1) + <BR> <BR> .Anal. calculé pour C22H23NO6 : C, 66.49 ; H, 5.83 ; N, 3.52. Trouvé : C, 66.55 ; H, 5.70 ; N, 3.50.

EXEMPLE 11 : 2- [5,7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1- quinolinyl] acétate de benzyle (Composé 13) Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0.96 mmol) de composé 1 sont solubilisés dans <BR> <BR> 10 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 35 mg (1,40 mmol, 1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de bromoacétate de benzyle (0,31 ml, 1,90 mmol, 2 eq) diluée dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 2 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel, puis ce dernier est agitée pendant 15 min. La solution est extraite par du dichlorométhane (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié

par chromatographie sur colonne de silice (éluant CHZCIZ) pour donner 317 mg (72%) de composé 13 et 88 mg (20%) de dérivé 13a.

Composé 13 : .PF 199-200°C (lavage Et20) IR (KBr) 1748,1642, 1617 cm-1 <BR> <BR> <BR> 1H RMN (250 MHz, Ceci3) : d 3,68 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 5.16 (s, 2H, CH2), 5.21 (s, 2H, CH2), 6.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.27 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7.25-7. 32 (m, 5H, HAr), 7.68 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HA,), 8.17 (s, 1H, HAr).

.¹³C RMN (62.90 MHz, CDCl3): d 44.7, 55.3, 55.4, 55.8, 67.1, 89.8, 93.0, 106. 2, 113.5 (2), 126.5, 128.3 (2), 128.4, 128.5 (2), 129. 5, 130.1 (2), 131.1, 135.3, 141.0, 157.8, 159.2, 161.8, 162.4, 168.3.

- SM (ionspray) : m/z 460 (M+1) + Composé 13a : 2- ( [5, 7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -2-quinolinyl] oxy) acétate de benzyle .PF 114-115°C (éther) .IR (KBr) n 1761, 1621, 1517 cm-1 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : d 3,87 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 5.17 (s, 2H, OCH2), 5.27 (s, 2H, OCHz), 6.44 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.76 (d, 2H, J = 2.0 Hz, H, ), 7.00 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAr), 7.26-7. 38 (m, 5H, HAr), 7.71 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAr), 8.36 (s, 1H, HAr).

.¹³C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : d 55.2, 55.4, 55.5, 62.6, 66.4, 96.2, 98.5, 113.4, 113.6 (2), 121.6, 128.0 (2), 128.4 (3), 129.0, 130.5 (2), 132. 7, 135.6, 147.2, 156.1, 158.6, 159.0, 161. 3, 169.3.

- SM (ionspray) : m/z 460 (M+1) + EXEMPLE 12 : Acide 2- [5,7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -2-oxo-1,2-dihydro-1- quinolinyl] acétique (Composé 14) Dans un ballon, 1,0 g (2,2 mmol) d'ester benzylique 13 est solubilisé dans le dioxane (30 ml). Le palladium sur charbon à 10% (100 mg) est additionné à la solution réactionnelle. La réaction de débenzylation est effectuée au moyen d'un appareil de Pair sous 40 psi d'hydrogène à température ambiante pendant 4 h. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le produit cristallin obtenu est lavé par de l'éther pour donner 764 mg (95%) du composé 14.

PF 179-180°C (lavage Et2O) IR (KBr) 1732,1614, 1583 cm-1 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : d 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 5.02 (s, 2H, CH2), 6.46 (s, 1H, HAr), 6.47 (s, 1H, HAr), 6.93 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA,), 7.62 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HJ, 8.03 (s, 1 H, HAr).

.¹³C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : d : 44.9, 55.5, 56.1, 56.6, 91.3, 93.3, 105.3, 113.8 (2), 125.7, 129.4, 130.1 (2), 130.4, 141.3, 157.6, 159.1, 161.3, 162.8, 170.1.

SM (ionspray) : m/z 370 (M+1) + .Anal. calculé pour C20H19NO6: C, 65.03 ; H, 5.18 ; N, 3.79. Trouvé : C, 65. 00 ; H, 5.25 ; N, 3.85.

EXEMPLE 13 : 3- [5, 7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1- <BR> <BR> <BR> <BR> quinolinyl] propanoate de benzyle (Composé 15)

Sous atmosphère d'azote, 150 mg (0,48 mmol) de composé 1 sont solubilisés dans 10 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre en présence de 782 mg (4,8 mmol, 10 eq) d'acrylate de benzyle. A 0°C, 2-3 gouttes de triton B sont additionnées à la solution réactionnelle. La solution est agitée pendant 18 h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie-sur colonne de silice (AcOEt/EP 4 : 6) pour donner 200 mg (88%) du composé 15.

.PF 124-125°C (Et2O/EP) IR (KBr) 1731,1635, 1600 cm-1 <BR> <BR> <BR> 1 H RMN (250 MHz, CDCI3) : d 2.86 (t, 2H, J = 8.0 Hz, COCH2), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.63 (t, 2H, J = 8.0 Hz, NCH2), 5.14 (s, 2H, CH2Ph), 6.29 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HA,), 6.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = <BR> <BR> <BR> 7.5 Hz, H ; J, 7.30-7. 35 (m, 5H, HA,), 7.68 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 8 13 (s, 1 H, HAr). <BR> <BR> <BR> <BR> <P> 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : d 32.2, 39.1, 55.2, 55.4, 55.7, 66.5, 89. 7, 92.6, 106.2, 113.4 (2), 126.5, 128.1 (2), 128.2, 128.4 (2), 129.5, 129.9 (2), 130.4, 135.5, 140.5, 157.6, 159.0, 161.7, 162. 4, 171.3.

SM (ionspray) : m/z 474 (M+1)+ EXEMPLE 14 : Acide 3-[5,7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -2-oxo-1,2-dihydro-1- quinolinyl] propanoïque (Composé 16)

Dans un ballon, 1,0 g (2,1 mmol) d'ester benzylique 15 est solubilisé dans le dioxane (30 ml). Le palladium sur charbon à 10% (100 mg) est additionné à la solution réactionnelle. La réaction de débenzylation est effectuée au moyen d'un appareil de Parr sous 40 psi d'hydrogène pendant 48 h. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner, après lavage à l'éther, 780 mg (97%) du composé 16.

.PF 194-195°C (lavage Et20) IR (KBr) 1724,1637, 1612,1604 cm-1 - 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): d 2.60 (t, 2H, J = 7.5 Hz, COCHE), 3.78 (s, 3H, <BR> <BR> <BR> OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.48 (t, 2H, J = 7. 5 Hz, NCH2), 6.48<BR> <BR> <BR> <BR> (d, 1H, J = 1.8 Hz, HAr), 6.62 (s large, 1H, HAr), 6.95 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HA.), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HJ, 8.00 (s, 1H, HAr).

.¹³C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : d : 32.0, 38.9, 55.1, 55.7, 56.1, 90.6, 93.0, 105.0, 113.3 (2), 125.6, 129.3, 129.5, 129.8 (2), 140.5, 157.2, 158.7, 160.6, 162.4, 172.5.

- SM : m/z 384 (M+1) 1 .Anal. calculé pour C21H21No6 : C, 65.79 ; H, 5.52 ; N, 3.65. Trouvé : C, 65.60 ; H, 5.51 ; N, 3.70. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPLE 15 : N,N-Diéthyl-3-[5,7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -2-oxo-1, 2- dihydro-1-quinolinyl] propanamide (Composé 17)

Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (2,6 mmol) de composé 16 est solubilisé dans 25 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 353 mg (2,6 mmol) d'hydroxybenzotriazole et 540 mg (2,6 mmol) de cyclohexylcarbodiimide sont additionnés à la solution réactionnelle. La réaction est agitée 10 minutes à 0°C, avant d'ajouter 0,26 ml (2,6 mmol) de diéthylamine. La solution finale est agitée 2 h à 0°C, puis 24 h à température ambiante. La dicyclohexylurée est éliminée par filtration. Le filtrat est extrait par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique recueillie est lavée plusieurs fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/ACOEt 7 : 3) pour donner 680 mg (60%) du composé 17.

.PF 137-138°C (lavage AcOEt) IR (KBr) 1636, 1617 cm~' <BR> <BR> <BR> <BR> 1 H RMN (250 MHz, CDC13) : d 1.07-1. 21 (m, 6H, CH3), 2.78 (t, 2H, J = 8.0 Hz, COCHE), 3.30 (q, 2H, J = 7.0 Hz, NCH ;), 3.39 (q, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.65 (t, 2H, J = 8.0 Hz, NCH2), 6.29 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.73 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H), 6.94 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HA.), 7.67 (d, 2H, J = 7.5 Hz, H), 8.15 (s, 1H, HAr).

.¹³C RMN (62.90 MHz, CDCl3): d ; 13.1, 14.4, 31.0, 40.1, 40.5, 42.2, 55.3, 55.8 (2), 89.9, 93.1, 106.3, 113.5 (2), 126.6, 129.7, 130.0 (2), 130.5, 140.9, 157.6, 159.1, 162.1, 162.6, 169.9. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> SM (ionspray) : m/z 439 (M+1) + <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> .Anal. calculé pour C25H3oN205 : C, 68.47 ; H, 6.90 ; N, 6.39. Trouvé : C, 68.27 ; H, 6.80 ; N, 6.40. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPLE 16 : N,N-Diéthyl-2-[5,7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -2-oxo-1, 2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dihydro-1-quinolinyl] acétamide (Composé 18)

Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (3,2 mmol) de composé 1 est solubilisé dans 30 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 115 mg (4,8 mmol, 1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de 2-chloro-N, N- diéthylacétamide (0,88 ml, 6,4 mmol, 2 eq) diluée dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2Ci2/AcOEt 7 : 3) pour donner 820 mg (61%) de composé 18 et 408 mg (30%) de dérivé 18a.

Composé 18 : .PF 178-179°C (AcOEt) IR (KBr) 1642,1617, 1601 cm-' <BR> <BR> <BR> <BR> - 1 H RMN (250 MHz, CDCI3) : d 1.10-1. 23 (m, 6H, CH3), 3.38-3. 49 (m, 4H, CH2), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 5.17 (s, 2H, NCH2CO), 6.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HA.), 6.93 (d, 2H, J = 7.0 Hz, H.), 7.66 (d, 2H, J = 7.0 Hz, HJ, 8.17 (s, 1H, HAr). <BR> <BR> <BR> <P> . 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : d 13.0, 14. 2, 40.9, 41.6, 45.3, 55.3, 55.5, 55.8, 90.8, 92.8, 106.3, 113.4 (2), 126.6, 129.9, 130.1 (2), 131.0, 141.7, 157.6, 159.0, 161.9, 162.3, 166.3. <BR> <BR> <BR> <BR> <P> - SM (ionspray) : m/z 425 (M+1)+ <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Anal. calculé pour C24H28N2Os : C, 67.91 ; H, 6.65 ; N, 6.60. Trouvé : C, 67.62 ; H, 6.44 ; N, 6.50.

Composé 18a : <BR> <BR> N, N-Diéthyl-2- ( (5, 7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -2-quinolinyl] oxy) acetamide<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (18a)

PF 146-1 47°C (AcOEVEP) IR (KBr) n 1654,1624, 1517 cm-1 - 1 H RMN (250 MHz, CDCl3): d 1.14 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 1.28 (t, 3H, J = 7.5 Hz, CH3), 3.36-3. 47 (m, 4H, NCH2), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H) OCH3), 3.93 (s, 3H, <BR> <BR> <BR> <BR> OCH3), 5.17 (s, 2H) NCH2), 6.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.73 (d, 1H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6.97 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA,), 7.75 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 8. 28 (s, 1H, HAr). <BR> <BR> <BR> <BR> <P> . 13C RMN (62.90 MHz, CDC'3) : d 12.9, 14.2, 40.2, 55.2, 55. 4, 55.6, 63.0, 95.8, 98.4, 113.3, 113.5 (2), 121.9, 129.2, 130.6 (2), 132.5, 147.3, 156.2, 158.9, 161.1, 167.3.

- SM (ionspray) : m/z 425 (M+1)+ .Anal. calculé pour C24H28N2O5: C, 67.91 ; H, 6.65 ; N, 6.60. Trouvé : C, 67.85 ; H, 6.70 ; N, 6.51.

EXEMPLE 17 : [5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- quinolinyl] acetonitrile (Composé 19) Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (3,2 mmol) de composé 1 est solubilisé dans 30 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 115 mg (4,8 mmol, 1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de bromoacétonitrile (0,45

ml, 6,4 mmol, 2 eq) diluée dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2C12/AcOEt 7 : 3) pour donner 683 mg (61%) de composé 19 et 336 mg (30%) de dérivé 19a.

Composé 19 : .PF 208-209°C (AcOEt) IR (KBr) 2216,1660, 1607 cm-1 - 1 H RMN (250 MHz, CDCl3): d 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, <BR> <BR> <BR> OCH3), 5.29 (s, 2H, CH2), 6.36 (s, 2H, HAr) l 6. 95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.65 (d, 2H,<BR> <BR> <BR> <BR> J = 8.8 Hz, HA,), 8. 17 (s, 1 H, H J. <BR> <BR> <BR> <BR> <P> .¹³C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : d 30.4, 55.3, 55.8, 56.0, 90.0, 93.5, 106.2, 113.6 (2), 114. 8, 126.3, 129.0, 130.0 (2), 131.7, 139.8, 158.1, 159.4, 161.1, 163.0.

"SM (ionspray) : m/z 351 (M+1)+ .Anal. calculé pour C2oHl8N204 : C, 68.56 ; H, 5.18 ; N, 8.00. Trouvé : C, 68.30 ; H, 5.00 ; N, 7.90.

Composé 19a : <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2- ( [5, 7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -2-quinolinyl] oxy) acetonitrile (Composé<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 19a) - PF 149-1500C (éther) IR (KBr) n 1623,1586, 1516,1265 cm-1 <BR> <BR> 1H RMN (250 MHz, Ceci3) : d 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 6H, OCH3), 5.17 (s, 2H,<BR> <BR> OCH2), 6.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.87 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.99 (d, 2H, J = 9. 0 Hz, HA,), 7.54 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 8.34 (s, 1H, HAr).

13c RMN (62.90 MHz, Ceci3) : d 50.1, 55.3, 55.6, 55.7, 96. 9, 98.6, 113.8 (2), 113.9, 116.1, 121.3, 128.4, 130.5 (2), 133.5, 147.1, 156.3, 157.2, 129.3, 161.8.

- SM (ionspray) : m/z 351 (M+1) + <BR> <BR> <BR> Anal. calculé pour C20H18N204 : C, 68.56 ; H, 5.18 ; N, 8.00. Trouvé : C, 68. 42 ; H, 5.03 ; N, 7.88. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPLE 18 : 3- [5, 7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1- quinolinyl] propanenitrile (Composé 20) Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1,6 mmol) de composé 1 et 0,8 ml (i2 mmol) d'acrylonitrile sont solubilisés dans 10 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 2 gouttes de triton B sont additionnées à la solution réactionnelle. La réaction est suivie par plaque CCM. En fin de réaction, les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et lavé plusieurs fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2Cl2/AcOEt 7 : 3) pour donner 365 mg (63%) du composé 20.

.PF 156-157°C (AcOEt/EP) IR (KBr) 2241, 1639 cm~1 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : d 2.88 (t, 2H, J = 7.1 Hz, CH2CN), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.59 (t, 2H, J = 7.1 Hz, NCH2), 6.33 (d, 1H, J = 1.8 Hz, HA.), 6.45 (d, 1H, J = 1.8 Hz, HAr), 6.95 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.66 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 8.17 (s, 1H, HAr).

.¹³C RMN (62.90 MHz, CDCl3): d ; 15.9, 39.4, 55.3, 55.7, 55.9, 89.9, 93.0, 106.4, 113. 6 (2), 117.7, 126.6, 129.2, 130.0 (2), 131.1, 140.5, 158.0, 159.3, 161.8, 162.7.

- SM (ionspray) : m/z 365 (M+1) + Anal. calculé pour C21H20N2o4 : C, 69.22 ; H, 5.53 ; N, 7.69. Trouvé : C, 69.40 ; H, 5.40 ; N, 7.80.

EXEMPLE 19 : 1-[2-(1H-1,2,3,4-Tétrazol-5-yl)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4- méthoxyphényl) -1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 21) Sous atmosphère d'argon, 350 mg (0.90 mmol) de composé 20 et 0,42 ml (1,53 mmol) d'azoture de tributylétain sont solubilisés dans 20 ml de toluène anhydre. La solution réactionnelle est agitée à 105°C pendant 65 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2Cl2/MeOH 9 : 1) pour donner 333 mg (85%) du composé 21.

PF 234-235"C (lavage EtzO) IR (KBr) 1618, 1594cm-1 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): d 3.33 (t, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.67 (t, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 6.48 (s, 1H, Ho, 6. 52 (s, 1H, HAr), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Han). 7.59 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 8.01 (s, 1H, HAr).

.¹³C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : d 21.4, 40.8, 55.1, 55.6, 56.1, 90.4, 93.0, 105.0, 113.3 (2), 125.5, 129.3, 129.6, 129.7 (2), 140.4, 153.7, 157.2, 158.7, 160.7, 162.4.

SM (ionspray) : m/z 408 (M+1)+ Anal. calculé pour C21H20Nso4 : C, 61.91 ; H, 5.20 ; N, 17.19. Trouvé : C, 62.00 ; H, 5.19 ; N, 17.30.

EXEMPLE 20 : 1-[3-(Diméthylamino)propyl] -5,7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) - 1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 22)

Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (3,2 mmol) de composé 1 est solubilisé dans 20 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 115 mg de NaH (4,8 mmol, 1,5 eq), préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de chlorure de 3- diméthylaminopropyle (777 mg, 7,3 mmol, 2,25 eq) dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 2-3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel, puis ce dernier est agitée pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par <BR> <BR> <BR> chromatographie sur colonne de silice (EtzO/MeOH 8 : 2, puis CH2CI2/MeOH 9 : 1) pour donner 887 mg (70%) de composé 22 et 317 mg (25%) de dérivé 22a.

Composé 22 : .PF 94-95°C (lavage Et2O) IR (KBr) 1635,1617, 1598cm-1 - 1 H RMN (250 MHz, CDCl3): d 1.91-2. 04 (m, 2H, CH2), 2.28 (s, 6H, CH3), 2.46 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.36 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.29 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H), 6.54 (d, 1H, J = 2.0 Hz, 6. 94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 8.13 (s, 1H, HAr).

13C RMN (62.90 MHz, CDCl3): d 25.5, 41.8, 45.6 (2), 55.4, 55.5, 55.8, 57.1, 90.3, 92.6, 106.4, 113.5 (2), 126.9, 130. 0, 130.1 (2), 130.3, 141.1, 157.6, 159.1, 162.0, 162.3. <BR> <BR> <BR> <BR> <P> - SM : m/z 397 (M+1) +<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Anal. calculé pour C23H2gN204 : C, 69.68 ; H, 7.12 ; N, 7.07. Trouvé : C, 69.40 ; H, 6.97 ; N, 7.15.

Composé 22a : N, N-Diméthyl-2- [5,7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -2-quinolylloxy-1 - propanamine (Composé 22a) pu 54-55"C (éther) IR (KBr) n 1621,1584, 1515 cm-1 - 1 H RMN (250 MHz, CDCi3) : d 1.96-2. 07 (m, 2H, CH2), 2.26 (s, 6H, NCH3), 2.47 (t, 2H, J = 6.5 Hz, NCH2), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 6H, OCH3), 4.53 (t, 2H, J = 6.5 Hz, OCH2), 6.39 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H, ), 6.82 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HJ, 8.26 (s, 1H, HAr).

13C RMN (62.90 MHz, CDCl3): d 27.0, 45.4 (2), 55.2, 55.5 (2), 56.6, 64.2, 95.8, 98.5, 112.7, 113.4 (2), 121.9, 129.6, 130.5 (2), 132.1, 147.9, 156.2, 158.8, 160.2, 161.2.

"SM (ionspray) : m/z 397 (M+1) + <BR> <BR> <BR> <BR> .Anal. calculé pour C23H2gN204 : C, 69.68 ; H, 7.12 ; N, 7.07. Trouvé : C, 69.53 ; H, 6.92 ; N, 7.16. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPLE 21 : 1- [2- (Diméthylamino) éthyl] -5,7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -1,2- dihydro-2-quinolinone (Composé 23)

Sous atmosphère d'azote, 250 mg (0,8 mmol) de composé 1 sont solubilisés dans 15 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 29 mg (1,2 mmol, 1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de chlorure de 2- diméthylaminoéthyle (230 mg, 2,5 mmol, 3 eq) dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu.

La réaction est chauffée pendant 2-3 h à 90°C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel, puis ce dernier est agité pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par <BR> <BR> <BR> chromatographie sur colonne de silice (Et2O/AcOEt 3 : 7, puis CH2CI2/MeOH 9 : 1) pour donner 205 mg (67%) de composé 23 et 92 mg (30%) de dérivé 23a.

Composé 23 : .PF 113-114°C (lavage Et20) IR (KBr) 1645, 1617, 1604 cm-1 1H RMN (250 MHz, Ceci3) : d 2.39 (s, 6H, CH3), 2.65 (t, 2H, J = 7.8 Hz, CH2), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.44 (t, 2H, J = 7.8 Hz, CH2), 6.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.49 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.67 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.12 (s, 1H, HAr).

13C RMN (62.90 MHz, CDCl3): d 41.6, 45.8 (2), 55.3, 55.6, 55.8 (2), 90.1, 92.7, 106.4, 113.5 (2), 126.9, 129.8, 130.1 (2), 130.4, 141.1, 157.7, 159.1, 161.9, 162.4.

- SM (ionspray) : m/z 383 (M+1) + -Anal. calculé pour C22H26N204 : C, 69.09 ; H, 6.85 ; N, 7.32. Trouvé : C, 69.37 ; H, 6.98 ; N, 7.51.

Composé 23a : N,N-Dimethyl-2-[5,7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -2-quinolyl] oxy-1-éthanamine

PF 49-50°C (lavage éther) IR (KBr) n 1621, 1584, 1515 cm-1 <BR> <BR> <BR> - 1 H RMN (250 MHz, CDCI,) : d 2.31 (s, 6H, NCH3), 2.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz, NCH), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 6H, OCH3), 4.62 (t, 2H, J = 6.0 Hz, OCH2), 6.39 (d, 1H, J <BR> <BR> <BR> <BR> = 2. 0 Hz, HA.), 6. 81 (d, 1H, J = 2. 0 Hz, HJ, 6. 94 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, H/J, 7. 58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.25 (s, 1H, HAr).

.¹³C RMN (62.90 MHz, CDCl3): d 45.7 (2), 55.3, 55.5 (2), 57.8, 63.8, 95.9, 98.5, 112.9, 113.4 (2), 122.0, 129.5, 130.6 (2), 132.3, 147.8, 156.3, 158.9, 160.0, 161.3.

SM (ionspray) : m/z 383 (M+1)+ -Anal. calculé pour C22H26NO4 : C, 69.09 ; H, 6.85 ; N, 7.32. Trouvé : C, 69.30 ; H, 6.70 ; N, 7.29. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPLE 22 : 8, 10-Diméthoxy-6- (4-méthoxyphényl) -2, 3-dihydro-1 H, 5H- pyrido [3,2,1-ij]quinoline-1,5-dione (Composé 24) Sous atmosphère d'azote, 63 mg de P205 et 500 mg de PPA sont introduits dans un ballon puis le mélange est agité pendant 1 h à 120°C. Le composé 16 (100 mg, 0,26 mmol) est additionné, puis la réaction est agitée pendant 45 min à 120°C. Après refroidissement, une solution de soude 2N est additionnée jusqu'à l'obtention d'un pH= 6-7. Le produit brut est extrait par le CH2Cl2. (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO,, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/MeOH 98 : 2) pour donner 62 mg (65%) du composé 24.

PF 240-241°C (CH2CI2/EP) IR (KBr) 1678,1649, 1634 crin' - 1 H RMN (250 MHz) CDCI3) : d 2.83 (t, 2H, J = 7.0 Hz, COCHE), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 6H, OCH3), 4.54 (d, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2), 6.32 (s, 1H, HAr), 6.96 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7.68 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HJ, 8.12 (s, 1 H, H,).

13C RMN (62.90 MHz, Ceci3) : d 37.6, 40.3, 55.3, 56.1, 56.5, 88.9, 103.5, 104.8, 113.6 (2), 127.6, 129.0, 129.8, 130.0 (2), 142.9, 159. 4, 161.6, 161.7, 163.7, 190.3.

- SM (ionspray) : m/z 366 (M+1) + -Anal. calculé pour C21H19N05 : C, 69.03 ; H, 5.24 ; N, 3.83. Trouvé : C, 68.80 ; H, 5.34 ; N, 4.00.

EXEMPLE 23 : <BR> <BR> <BR> a) lodure de 5,7-diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -1-méthyl-2- <BR> <BR> <BR> <BR> (méthylsulfanyl) quinolium (Composé 25) Sous atmosphère d'azote, 682 mg (2.0 mmol) de composé 10 sont solubilisés dans 30 ml de THF anhydre. A température ambiante, 3,5 ml d'iodure de méthyle (56 mmol, 28 eq) dilués dans 5 ml de THF sont additionnés, puis la réaction est agitée pendant 18 h sous atmosphère inerte. Le précipité observé en fin de réaction est filtré sur verre fritté (lavage avec THF) pour donner 761 mg (79%) du composé 25.

.PF 156-157°C (lavage THF) - 1 H RMN (250 MHz, CDCl3): d 2.44 (s, 3H, Sous), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.28 (s, 3H, OCH3), 5.03 (s, 3H, NCH3), 6.70 (d, 1H, J = 1,5 Hz, HA.), 7.03 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA,), 7.37 (s large, 1H, HAr), 7.45 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 8.71 (s, 1H, H,,,).

13c RMN (62.90 MHz, CDCl3): d 20.8, 46.5, 55.4, 56.7, 58.5, 92.9, 101.0, 114.4 (2), 117. 6, 125. 8, 128. 9, 130. 7 (2), 135. 9, 138. 8, 144. 2, 157. 4, 160. 3, 167. 7.

Ce composé est rapidement utilisé dans l'étape suivante. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> b) 5,7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -1-méthyl-1, 2-dihydro-2-quinolinone-2- phénylhydrazone (Composé 26) Dans un tube scellé, 200 mg (0,4 mmol) de composé 25 et 0,28 ml (2,8 mmol, 7 eq) de phénylhydrazine sont solubilisés dans 5 ml d'éthanol anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé 18 h à 90°C. Après refroidissement, I'éthanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans du CHzClz, puis lavé deux fois avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans le méthanol où le produit final précipite. Ce dernier est isolé par filtration (lavage MeOH) pour donner 102 mg (60%) du composé 26.

.PF 148-149°C (lavage MeOH) IR (KBr) 3340, 1602, 1599 cm-1 1 H RMN (250 MHz, CDCl3): d 3.58 (s, 3H, CH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 6.04 (s, 1H, HAr), 6.14 (s, 1H, HAr), 6.48 (s large, 1H, NH), 6.56-6. 67 (m, 3H, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.11 (t, 2H, J = 7.7 Hz, HAr), 7.28 <BR> <BR> <BR> (s, 1H, HAr), 7.28-7. 34 (m, 2H, HAr). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> .¹³C RMN (62.90 MHz) CDCI3) : d 33.3, 55.4 (2), 55.6, 89.6 (2), 111.6, 113.8 (2), 117.8, 125.9, 128.3, 128.9 (3), 129.5 (2), 130.5, 146.2, 157.2, 159.2 (2), 162.3.

- SM (ionspray) : m/z 416 (M+I) + Anal. calculé pour C25H25N303 : C, 72. 27 ; H, 6.06 ; N, 10.11. Trouvé : C, 72.01 ; H, 5.86 ; N, 10.02. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> EXEMPLE 24 : 5,7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -1-méthyl-1, 2-dihydro-2- quinolinone-2- (2-pyridinyl) hydrazone (Composé 27)

Dans un tube scellé, 150 mg (0,31 mmoi) de composé 25 et 237 mg (2,2 mmol, 7 eq) de 2-hydrazinopyridine sont solubilisés dans 5 ml d'éthanol anhydre. La mélange réactionnel est chauffé 18 h à 90°C. Après refroidissement, I'éthanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans du CH2CI2 PUIS lavé deux fois avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans le méthanol ou le produit final précipite. Ce dernier est filtré (lavage MeOH) pour donner 75 mg (58%) du composé orangé 27.

.PF 182-183°C (lavage MeOH) IR (KBr) 3353, 1628, 1593 cm-' - 1 H RMN (250 MHz, CDCl3): d 3.61 (s, 3H, NCH3), 3.87 (s, 6H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.07 (s, 1H, HAr), 6.17 (s, 1H, HAr), 6.51-6. 55 (m, 1H, Hpy,), 6.94-7. 01 (m, 3H, HAr + Hpyr), 7.14 (s large, 1H, NH), 7.32-7. 36 (m, 3H, HAr) 7.48 (t, 1H, J = 7. 3 Hz, Hpyr), 7.91 (d, 1H, J = 4. 3 Hz, Hpyr) .¹³C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : d 33.2, 55.3, 55.4, 55.6, 89.7 (2), 104.7, 105. 7, 113.4, 114.1 (2), 122.9, 129.0, 129.2 (2), 130.1, 137.5, 140.7, 143.7, 147.8, 157. 3, 157.4, 159.2, 162.4.

- SM (ionspray) : rrúz 417 (M+1) + Anal. calculé pour C24H24N403 : C, 69.21 ; H, 5.81 ; N, 13.45. Trouvé : C, 69.50 ; H, 6.04 ; N, 13.28.

EXEMPLE 25 a) N- (2-Méthoxyphényl) -2- (4-méthoxyphényl) acétamide (Composé 30)

Sous atmosphère d'azote, 0,46 mi (4,1 mmol) d'o-anisidine sont dilués dans du toluène (7 ml) à 0°C. Une solution de chlorure de 4-méthoxyphénylacétyle (0,63 ml, 4,1 mmol) dans 5 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte au milieu. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h, puis le milieu est hydrolysé par une solution froide d'hydrogénocarbonate de sodium. Le système biphasique est agité vigoureusement pendant 30 min, puis la phase organique est recueillie. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'éther de pétrole, cette opération entraînant la précipitation du dérivé recherché. Les cristaux, ainsi formés, sont recueillis par filtration pour donner 1,0 g (91 %) du composé 30.

PF 47-48"C (toluène) IR (KBr) n 3375,1667, 1597 cari' <BR> <BR> <BR> - 1 H RMN (250 MHz, CDC13) : d 3,68 (s, 2H, CH2), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.79 (dd 1H, J = 1.5, 8.0 Hz, HJ, 6.89-7. 03 (m, 4H, HAr), 7.25 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H, ), 7.79 (s large, 1 H, NH), 8.33 (dd, 1 H, J = 1,5, 8. 0 Hz, HA.).

13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : d 44.2, 55.3, 55.7, 109.9, 114.4 (2), 119.5, 121.0, 123.6, 126.6, 127. 6, 130.7 (2), 147. 8, 158.9, 169.3.

- SM (ionspray) : m/z 272 (M+1) + b) 8-Méthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 31) Sous atmosphère d'azote et à -30°C, 0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 eq) de N, N- diméthylformamide sont additionnés goutte à goutte à 1,75 ml (19 mmol, 7,5 eq) de POLI,. Le milieu est agité pendant 15 min à -30°C, puis 723 mg d'amide 30 (2,7 mmol)

sont additionnés. Sous agitation, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis la réaction est chauffée à 75°C pendant 1,5 h. A la fin de la réaction, cette solution est versée sur de la glace pilée, neutralisée par une solution d'ammoniaque à 30%, puis extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est dissous dans 4,75 ml d'acide acétique glacial et 0,15 ml d'eau, puis la solution finale est chauffée à reflux pendant 3 h.

L'acide acétique est évaporé. Le résidu est solubilisé dans l'eau, neutralisé par une solution d'hydroxyde de sodium à 25%, puis finalement extrait avec du dichlorométhane.

La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, cette opération entraînant la précipitation du produit final. Les cristaux ainsi obtenus sont filtrés pour donner 75 mg (10%) du composé 31.

Le rendement global de la synthèse mise en oeuvre pour obtenir le composé 31 est de 9%.

PF 148-149°C (AcOEt) IR (KBr) n 1652,1625, 1606,1541 cm-' <BR> <BR> <BR> 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : d 3,79 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.09-7. 15 (m, 2H, H), 7.29 (dd, 1H, J = 3.2, 6.0 Hz, H, ), 7.74 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.03 (s, 1 H, HAr), 10.90 (s large, 1 H, NH). <BR> <BR> <BR> <P> 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : d 55.2, 56.0, 110.5, 113.4 (2), 119.6, 120.0, 121.8, 127.9, 128.5, 129.9 (2), 131.6, 136.4, 145.3, 159.1, 160.7. <BR> <BR> <BR> <P> - SM (ionspray) : m/z 282 (M+1) + <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Anal. calculé pour C17H1sNO3 : C, 72.58 ; H, 5,37 ; N, 4.98. Trouvé : C, 72.50 ; H,<BR> <BR> <BR> <BR> 5.50 ; N, 4.83.

EXEMPLE 26 a) N- (2,5-Diméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)acétamide (Composé 32) Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (6,5 mmol) de 2,5-diméthoxyaniline est solubilisé dans du toluène (7 ml) à 0°C. Une solution de chlorure de 4-méthoxyphénylacétyle (1,0

ml, 6,5 mmol) diluée dans 5 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte au milieu. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h, puis le milieu est hydrolyse par une solution froide d'hydrogénocarbonate de sodium. Le système biphasique est agité vigoureusement pendant 30 min, puis la phase organique est recueillie. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans un minimum d'éther de pétrole, cette opération entraînant la précipitation du produit final. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté pour donner 1,83 g (93%) du composé 32. <BR> <BR> <BR> <P> - PF 89-90"C (toluène) <BR> <BR> <BR> <BR> 1H RMN (250 MHz, CDCI3) : d 3,67 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 2H, CH2), 3.75 (s, 3H,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 6.53 (dd, 1H, J = 3.0, 9.0 Hz, HAr), 6. 71 (d, 1H, J = 9.0<BR> <BR> <BR> <BR> Hz, Han) l 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HJ, 7.25 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7. 82 (s large, 1 H, NH), 8.80 (d, 1 H, J = 3. 0 Hz, HAr). <BR> <BR> <BR> <P> 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : d 44.2, 55.3, 55.7, 56.3, 105.5, 108.6, 110.9, 114.4 (2), 126.4, 128.3, 130.6 (2), 142.0, 153.9, 158.9, 169.3.

- SM (ionspray) : m/z 302 (M+1) + b) 5,8-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 33) Sous atmosphère d'azote et à -30°C, 0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 eq) de N, N- diméthylformamide sont additionnés goutte à goutte à 1,75 ml (20 mmol, 7,5 eq) de POCI3. Le milieu est agité pendant 15 min à -30°C, puis 813 mg d'amide 32 (2,7 mmol) sont additionnés. Sous agitation, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis la réaction est chauffée à 75°C pendant 1,5 h. Une fois ce laps de temps écoulé, la solution est versée sur de la glace pilée, neutralisée par une solution d'ammoniaque à 30%, puis extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est repris dans 4,75 ml d'acide acétique glacial et 0,15 ml d'eau, puis la solution finale est chauffée à reflux pendant 3 h.

L'acide acétique est évaporé. Le résidu est solubilisé dans l'eau, neutralisé par une solution d'hydroxyde de sodium à 25%, puis finalement extrait avec du dichlorométhane.

La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, cette opération entraînant la précipitation du composé final. Les cristaux ainsi obtenus sont filtrés pour donner 378 mg (45%) du composé 33.

Le rendement global de la synthèse chimique pour obtenir le composé 33 est de 42%.

.PF 186-187°C (AcOEt) - IR (KBr) n 1639, 1571, 1515 cm~1 H RMN (250 MHz, CDC13) : d 3,85 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, <BR> <BR> <BR> OCH3), 6.49 (d, 1 H, J = 8. 7 Hz, HAr), 6.84 (d, 1H, J = 8.7 Hz, HAr), 6.97 (d, 2H, J = 8. 8<BR> <BR> <BR> <BR> Hz, HAr), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 8. 19 (s, 1H, HAr), 9.25 (s large, 1H, NH).

.¹³C RMN (62.90 MHz, CDCl3): d 55.2, 55.8, 56.2, 101.1, 109.7, 111.4, 113.6 (2), 128.7, 128.8, 130.0 (2), 131.4, 131.7, 139.4, 149.8, 159.5, 161.3.

- SM (ionspray) : m/z 312 (M+1) + .Anal. calculé pour C18H17NO4: C, 69.44 ; H, 5.50 ; N, 4.50. Trouvé : C, 69.71 ; H, 5.59 ; N, 4.70.

EXEMPLE 27 : 5,7-Diméthoxy-3-phényl-1, 2-dihydro-2-quinolinone (Composé 34) a) N- (3, 5-Diméthoxyphényl) -2-phénylacétamide (Composé 35) Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (6,5 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline sont solubilisés dans du toluène (14 ml) à 0°C. Une solution de chlorure de phénylacétyle (0,86 ml, 6,5 mmol) dans 10 mi de toluène est ajoutée goutte à goutte au milieu. Le'mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h, puis le milieu est hydrolysé par une solution froide d'hydrogénocarbonate de sodium. Le système biphasique est agité vigoureusement pendant 30 min, puis la phase organique est recueillie. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est

séchée sur MgSO4, puis évaporée. Le résidu obtenu est cristallisé dans le toluène pour conduire à 1,55 g (87%) du composé 35.

PF 109-11 1°C (toluène) IR (KBr) n 3286,1657, 1616 cm-1 <BR> <BR> <BR> - 1 H RMN (250 MHz) CDCI3) : d 3.70 (s, 2H, CH2), 3.74 (s, 6H) OCH3), 6.21 (t, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.66 (d, 2H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.09 (s large, 1H, NH), 7.30-7. 40 (m, 5H, HJ.

13C RMN (62.90 MHz, CDCl3): d 44.9, 55.4 (2), 96.8, 97.9 (2), 127.7, 129.2 (2), 129.5 (2), 134.3, 139.4, 161.0 (2), 169.1.

SM (ionspray) : 272 (M+1) + b) 2-Chloro-5,7-diméthoxy-3-phényl-1, 2-dihydroquinoline (Composé 36) Sous atmosphère d'azote et à -30°C, 0,64 ml (8,3 mmol, 1,5 eq) de N, N- diméthyiformamide sont additionnés goutte à goutte à 3,8 ml (41,0 mmol, 7,5 eq) de Poli3. Le milieu est agité pendant 15 min à -30°C, puis 1,5 g d'amide 35 (5,5 mmol) sont additionnés. Sous agitation, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis la réaction est chauffée à 75°C pendant 2,5 h. A la fin de la réaction, cette solution est versée sur de la glace pilée, neutralisée par une solution d'ammoniaque à 30%, puis extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur <BR> <BR> <BR> colonne de silice (éluant : AcOEt/EP 3 : 7) pour donner 800 mg (49%) du composé 36.<BR> <BR> <BR> <BR> <P> PF 148-150°C - 1 H RMN (250 MHz, CDCl3): d 3.93 (s, 6H, OCH3), 6.51 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HJ, 6.97 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.40-7. 54 (m, 5H, H), 8. 36 (s, 1H, HAr).

13C RMN (62.9 MHz, CDCl3): d 55.6, 55.8, 98.6, 98.8, 115.6, 127.9, 128.1 (2), 129.7 (2), 131.2, 133.9, 138.1, 149.2, 150.2, 156.1, 162.3.

SM (ionspray) : m/z 301 (M+1) +, 303 (M+3)'

c) 5,7-Diméthoxy-3-phényl-1, 2-dihydro-2-quinolinone (Composé 34) Sous atmosphère d'azote, 1,52 g (9,9 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline et 2,30 g (12 mmol, 1,2 eq) d'a-formyl-phénylacétate d'éthyle sont mélangés dans un ballon. Le milieu est agité pendant 1 h à température ambiante. Une solution de poiyphosphate de triméthylsilyle (PPSE), fraîchement préparée à partir de 4,56 g (0,03 mol) de P20., 10,9 ml (0,17 mol) d'hexaméthyldisiloxane et 50 ml de 1,2-dichloroéthane, est additionnée. Le mélange final est porté à 100°C pendant 2 h. Le chauffage est stoppé, puis de la glace est ajoutée au mélange réactionnel. Ce dernier est ensuite neutralisé par adjonction d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (addition par petites portions, réaction exothermique). Le produit est extrait par du dichlorométhane (grande quantité à utiliser). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, cette opération entraînant la précipitation du composé désiré. Le produit final est isolé par filtration sur verre fritté.

Après concentration partielle du filtrat, le produit final précipite de nouveau. Le solide est de nouveau isolé par filtration, cette opération est répétée plusieurs fois. Le composé 34 (444 mg) est obtenu avec un rendement de 16%.

- PF 257-2580C (AcOEt) IR (KBr) n 1668, 1631, 1569, 1514 cm-1 - 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : d 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 6.36 (d, 1H, J = 1.8 Hz, Han), 6.45 (d, 1H, J = 1.8 Hz, HAr), 7.28-7. 42 (m, 3H, HAr), 7.69 (d, 2H, J = 7.0 Hz, HAr), 8.00 (s, 1H, HAr), 11. 81 (s large, 1H, NH).

13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : d 55.5, 56.0, 90.0, 93.1, 104.5, 126.9, 127.3, 127.9 (2), 128.4 (2), 131.4, 136.7, 140.8, 156.8, 161.4, 162.2. <BR> <BR> <BR> <BR> <P> - SM (ionspray) : m/z 282 (M+1) + <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Anal. calculé pour C17H1sNO3 : C, 72.58 ; H, 5.37 ; N, 4.98. Trouvé : C, 72.29 ; H, 5.20 ; N, 5.10.

EXEMPLE 28 <BR> <BR> a) N- (2-Méthoxyphényl) -2-phénylacétamide (Composé 37) Sous atmosphère d'azote, 1,37 ml (0,01 mmol) d'o-anisidine sont dissous dans du toluène (14 ml) à 0°C. Une solution de chlorure de phénylacétyle (1,62 ml, 0,01 mmol) dans 5 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte au milieu. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h, puis le milieu est hydrolysé par une solution froide d'hydrogénocarbonate de sodium. Le système biphasique est agité vigoureusement pendant 30 min, puis la phase organique est recueillie. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans un minimum de toluène, cette opération entraînant la précipitation du produit final.

Après filtration sur verre fritté, 2,7 g (92%) du composé 37 sont isolés. <BR> <BR> <BR> <P> "PF 80-81 °C (toluène) [PF 85°C ; C. Yamagami et al Chem. Pharm. Bull. 1984,32,<BR> <BR> <BR> <BR> 5003-5009j IR (KBr) n 3287,1652, 1598 cm-1 <BR> <BR> <BR> - 1 H RMN (250 MHz, CDCI3) : d 3.72 (s, 3H, CH3), 3.76 (s, 2H, CH2). 6,81 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.8 Hz, HA,), 6.91-7. 05 (m, 2H, HJ, 7.21-7. 37 (m, 4H, HA,), 7.80 (s large, 1H, <BR> <BR> <BR> NH), 8.35 (dd, 1H, J=8. 0,1. 8Hz, HA,). <BR> <BR> <BR> <BR> <P> 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : d 45.2, 55.7, 109.9, 119.5, 121.1, 123.7, 127.4, 127.6, 129.0 (2), 129.6 (2), 134.6, 147.8, 168.8.

- SM (ionspray) : m/z 242 (M+1) + b) 8-Méthoxy-3-phényl-1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 38) Sous atmosphère d'azote et à -30°C, 1,3 ml (1,68 mmol, 1,5 eq) de N, N- diméthylformamide sont additionnés goutte à goutte à 7,3 ml (78 mmol, 7 eq) de POCI3.

Le milieu est agité pendant 15 min à -30°C, puis 2,7 g d'amide 37 (0,01 mmol) sont additionnés. Sous agitation, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis la réaction est chauffée à 75°C pendant 1,5 h. A la fin de la réaction, cette solution est versée sur de la glace pilée, neutralisée par une solution d'ammoniaque à 30%, puis extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/EP 3 : 7) pour donner 650 mg (21%) de dérivé chloré. Après dissolution de ce dernier dans 3,8 ml d'acide acétique glacial et 0,12 ml d'eau, la solution finale est chauffée à reflux pendant 3 h. L'acide acétique est évaporé. Le résidu est solubilisé dans l'eau, neutralisé . par une solution d'hydroxyde de sodium à 25%, puis finalement extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, cette opération entraînant la cristallisation du produit final. Les cristaux ainsi obtenus sont filtrés pour donner 237 mg (40%) du composé 38.

Le rendement global de la synthèse mise en oeuvre pour obtenir le composé 38 est de 8%.

PF 188-1890C (AcOEt) IR (KBr) n 1646,1607, 1569 cari' <BR> <BR> <BR> <BR> 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : d 3.92 (s, 3H, OCH3), 7.13-7. 16 (m, 2H, HJ, 7.30-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 7.46 (m, 4H, HJ, 7.74-7. 77 (m, 2H, H), 8.09 (s, 1H, HAr), 10. 98 (s large, 1 H, NH).<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : d : 56.5, 111.3, 120.3, 120.4, 122.4, 128.3 (2), 128.4, 128.7, 129.2 (2), 132.6, 136.7, 138.2, 145.9, 161. 1.

"SM (ionspray) : 252 m/z (M+1) + Anal. calculé pour C16Hl3NO2 : C, 76.48 ; H, 5.21 ; N, 5.57. Trouvé : C, 76.23 ; H, 5.14 ; N, 5.70.

EXEMPLE 29 : 5,7-Acétoxy-3- (4-acétoxyphényl) -1,2-dihydro-2-quinolinone (composé 39) Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) de composé 9 (CRL8321) sont solubilisés dans de l'anhydride acétique et de la pyridine (8 ml, v/v) à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Le milieu est hydrolysé par addition d'eau (10 ml) puis extrait par du dichlorométhane (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/CH2C12 1 : 9) pour donner 220 mg (76%) du composé 39.

. PF 206-207°C (AcOEt) . IR (KBr) : n 1769,1748, 1638,1598, 1576,1508 cm' <BR> <BR> <BR> <BR> .'H RMN (250 MHz, CDCI3) : d 2.31 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.40 (s, 3H, CH3), <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3.72 (s, 3H, NCH3), 6.92 (d, 1H, J = 2. 0 Hz, HA,), 7.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.14 (d, 2H, J=8. 5Hz, HA,), 7.67 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.78 (s, 1H, HAr). <BR> <BR> <BR> <BR> <P> .'3C RMN (62.90 MHz) CDCI3) : d 20.8, 21.0, 21.2, 30.5, 105.2, 110.2, 111.8, 121.4 (2), 129.7, 130.3 (2), 131.5, 134.2, 141.0, 148.8, 150.7, 151.9, 161.2, 168.6, 168.8, 169. 6.

. SM (ionspray) : m/z 410 (M++1) <BR> <BR> <BR> <BR> . Anal. calculé pour C22H1gNO7 : C, 64.54 ; H, 4.68 ; N, 3.42. Trouvé : C, 64.83 ; H, 4.85 ;<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> N, 3. 57. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPLE 30 : 3- [5,7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -2-oxo-1, 2-dihydro-1- quinolinyl) butanenitrile (composé 40)

Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1.28 mmol) de composé 1 (CRL8246) sont solubilisés dans 10 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0°C, 47 mg (1.92 mmol, 1,5 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavé dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Le 4- chlorobutyronitrile (0.23 ml, 2.57 mmol, 2 eq) et l'iodure de sodium (20 mg) sont additionnés au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90°C. Après refroidissement et évaporation du DMF, de l'eau est versée sur le résidu. La solution aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 9 : 1) pour donner 151 mg (31%) de composé 40a et 161 mg (33%) de dérivé 40.

Composé 40 : . PF 157-158°C (AcOEt) . IR (KBr) n 1639,1609, 1597,1575, 1517 cm-1 <BR> <BR> <BR> .'H RMN (250 MHz, CDCI3) : d ; 2. 10-2. 21 (m, 2H, CH2), 2.52 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CN), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.43 (t, 2H, J = 7.2 Hz, NCH2), 6.31 (d, 1H, J = 2.2 Hz, H.), 6.42 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HA ?), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.66 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.15 (s, 1H, HAr). <BR> <BR> <BR> <P> .'3C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : d 15.3, 23.6, 41.8, 55.4, 55.9, 56.0, 89.6, 93.1, 106.4,<BR> <BR> <BR> <BR> 113.6 (2), 119. 5,126. 7,129. 6,130. 1 (2), 130.8, 140.7, 157.9, 159.3, 161.2, 162.8.

. SM (ionspray) : m/z 379 (M++1) <BR> <BR> <BR> . Anal. calculé pour C22H22N204 : C, 69.83 ; H, 5.86 ; N, 7.40. Trouvé : C, 69.61 ; H, 5.97 ; N, 7.32. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>2- ( [5, 7-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl) -2-quinolinyl] oxy) butanenitrile (composé 40a) Composé 40a : . PF 89-90°C (AcOEt) . IR (KBr) n 1624,1607, 1582,1515 cm-1

. 'H RMN (250 MHz) CDCI3) : d 2.12-2. 22 (m, 2H, CH2), 2.50 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 3.87 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 6H, OCH3), 4.61 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 6.40 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.81 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HA,), 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.53 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 8.27 (s, 1 H, HAr).

.'3C RMN (62.9 MHz, CDCI3) : d 14.6, 25.4, 55.4, 55.7, 55.8, 63.6, 96.2, 98.6, 113.1, 113.7 (2), 119.5, 122.0, 129.5, 130.5 (2), 132.8, 147.9, 156. 4, 159.1, 159.7, 161.6.

. SM (ionspray) : m/z 379 (M++1) . Anal. calculé pour C22H22N204 : C, 69.83 ; H, 5.86 ; N, 7.40. Trouvé : C, 69.99 ; H, 5.72 ; N, 7.60.

EXEMPLE 31 : a) N- (3,5-Diméthoxyphényl) -2- (4-benzyloxyphényl) acétamide (composé 41) Sous atmosphère d'azote, 238 mg (1,6 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline sont solubilisés dans du toluène (7 ml) à 0°C. Une solution de chlorure de 4- benzylphénylacétyle (0,5 ml, 1,7 mmol) dans 5 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte au milieu. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 h, puis le milieu est hydrolysé par une solution froide d'hydrogénocarbonate de sodium. Le système biphasique est agité vigoureusement pendant 30 min, puis la phase organique est recueillie. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/EP 4 : 6) pour donner 300 mg (81%) du composé 41.

. PF 122-123°C (AcOEVEP) . IR (KBr) n 291,1659, 1610, 1595,1513 cari' . 'H RMN (250 MHz, CDCI3) : d 3.66 (s, 2H, CH2), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 5.08 (s, 2H, CH2), 6.21 (t, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.65-6. 66 (m, 2H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.08 (s, 1H, NH), 7.24 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HJ, 7.33- 7.46 (m, 5H, HAr).

.'3C RMN (62.90 MHz, Ceci3) : d 44.2, 55.5 (2), 70.2, 96.9, 98.0 (2), 115.7 (2), 126.6, 127.6 (2), 128.2, 128.8 (2), 130.8 (2), 136.9, 139.6, 158.4, 161.1 (2), 169.7.

. SM (ionspray) : 378 (M++1) . Anal. calculé pour C23H23NO4 : C, 73.19 ; H, 6.14 ; N, 3.71. Trouvé : C, 72.87 ; H, 5.97 ; N, 3.85. b) 5, 7-Diméthoxy-3- (4-benzyloxyphényl) -1, 2-dihydro-2-quinolinone (composé 42) Sous atmosphère d'azote et à -30°C, 0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 eq) de N, N- diméthylformamide sont additionnés goutte à goutte à 1,75 ml (19 mmol, 7,5 eq) de POCI3. Le milieu est agité pendant 15 min à -30°C, puis 1,02 g d'amide 41 (2,7 mmol) sont additionnés. Sous agitation, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis la réaction est chauffée à 75°C pendant 1,5 h. A la fin de la réaction, cette solution est versée sur de la glace pilée, neutralisée par une solution d'ammoniaque à 30%, puis extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est dissous dans 4,75 ml d'acide acétique glacial et 0,15 ml d'eau, puis la solution finale est chauffée à reflux pendant 3 h.

L'acide acétique est évaporé. Le résidu est solubilisé dans l'eau, neutralisé par une solution d'hydroxyde de sodium à 25%, puis finalement extrait avec du dichlorométhane.

La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, cette opération entraînant la précipitation du produit final. Les cristaux ainsi obtenus sont filtrés pour donner 200 mg (20%) du composé 42.

. PF 234-235°C (AcOEt) . IR (KBr) : n 1629,1608, 1569,1515 cm-' <BR> <BR> <BR> 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : d 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 5.15 (s,<BR> <BR> <BR> <BR> 2H, CH2), 6.37 (s, 1H, HAr), 6.45 (s, 1H, HAr), 7. 04 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.31-7. 49 (m, 5H, HAr), 7.69 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HJ, 7.97 (s, 1H, HAr), 11.76 (s large, 1H, NH).

. 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : d 55.4, 55.9, 69.2, 90.0, 93.0, 104.6, 114.3 (2), 126.4, 127.6 (2), 127.8, 128.4 (2) 129.2, 129.6 (2), 130. 2, 137.1, 140.5, 156.6, 157.7, 161.5, 161.9.

. SM (ionspray) : m/z 388 (M++1) . Anal. calculé pour C24H21 N04 : C, 74.40 ; H, 5.46 ; N, 3.62. Trouvé : C, 74.26 ; H, 5.67 ; N, 3.52.

EXEMPLE 32 : a) N- (4-Méthoxyphényl) -2-phénylacétamide (composé 43) Sous atmosphère d'azote, 1,5 g (12,0 mmol) de p-anisidine sont solubilisés dans du toluène (7 ml) à 0°C. Une solution de chlorure de phénylacétyle (1,61 ml, 12,2 mmol) dans 20 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte au milieu. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 h, puis le milieu est hydrolysé par une solution froide d'hydrogénocarbonate de sodium. Le système biphasique est agité vigoureusement pendant 30 min, puis la phase organique est recueillie. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/EP 3 : 7) pour donner 2,6 g (89%) du composé 43.

. PF118-119°C (AcOEt/EP) . IR (KBr) : n 3290,1650, 1603, 1545, 1513 cm~' <BR> <BR> <BR> .'H RMN (250 MHz, CDCI3) : d 3.72 (s, 2H, CH2), 3.77 (s, 3H, OCH3), 6.81 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.00 (large s, 1 H, NH), 7.28-7. 43 (m, 7H, HAr). <BR> <BR> <BR> <P> .'3C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : d8. 44.8, 55.6, 114.2 (2), 121.9 (2), 127.7, 129.3 (2), 129.7 (2), 130.8, 134.7, 156.7, 169.1. <BR> <BR> <BR> <P> . SM (ionspray) : 242 (M'+1) <BR> <BR> <BR> <BR> . Anal. calculé pour C15H, 5NO2 : C, 74. 67 ; H, 6.27 ; N, 5.80. Trouvé : C, 74.79 ; H, 6.14 ; N, 5.95.

b) 6 Méthoxy-3-phényl-1,2-dihydro-2-quinolinone (composé 44) Sous atmosphère d'azote et à -30°C, 0,96 ml (12,4 mmol, 1,5 eq) de N, N- diméthylformamide sont additionnés goutte à goutte à 5,4 ml (58 mmol, 7,5 eq) de POCI3. Le milieu est agité pendant 15 min à -30°C, puis 2,0 g d'amide 43 (8,3 mmol) sont additionnés. Sous agitation, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis la réaction est chauffée à 75°C pendant 1,5 h. A la fin de la réaction, cette solution est versée sur de la glace pilée, neutralisée par une solution d'ammoniaque à 30%, puis extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est dissous dans 12,2 ml d'acide acétique glacial et 0,4 ml d'eau, puis la solution finale est chauffée à reflux pendant 3 h.

L'acide acétique est évaporé. Le résidu est solubilisé dans l'eau, neutralisé par une solution d'hydroxyde de sodium à 25%, puis finalement extrait avec du dichlorométhane.

La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, cette opération entraînant la précipitation du produit final. Les cristaux ainsi obtenus sont filtrés pour donner 585 mg (28%) du composé 44.

. PF 243-244°C (AcOEt) . IR (KBr) n 1645,1618, 1569,1503 cm-1 <BR> <BR> <BR> <BR> 1H RMN (250 MHz, DMSO-d5) : d 3.80 (s, 3H, OCH3), 7.16 (dd, 1H, J = 2.5, 8.9 Hz,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> HAr) l 7. 28 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, HAr), 7. 29 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 7.34-7. 47 (m, 3H, H), 7.76 (d, 2H, J = 6.8 Hz, Han) 9 8.06 (s, 1H, HAr), 11.85 (s large, 1H, NH). <BR> <BR> <BR> <BR> <P> 13c RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : d 55.4, 109.4, 116.0, 119.5, 120.1, 127.8, 127.9 (2), 128.7 (2), 131.9, 132.9, 136.4, 137.2, 154.2, 160.6.

. SM (ionspray) : m/z 252 (M++1) <BR> <BR> <BR> <BR> . Anal. calculé pour C16H13NO2 : C, 76.48 ; H, 5.21 ; N, 5.57. Trouvé : C, 76.16 ; H, 5.11 ; N, 5.66. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>EXEMPLE 33 : 5,7-Diméthoxy-3- (4-trifluorométhanesufonylphényl) -1,2-dihydro-2- quinolinone (composé 45)

Sous atmosphère d'azote, 170 mg (0,55 mmol) de composé 8 sont solubilisés dans de l'anhydride triflique et de la pyridine (8 ml, v/v) à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 h. Le milieu est hydrolysé par addition d'eau (10 ml) puis extrait par du dichlorométhane (deux fois). La phase organique est séchée sur MGSO,, puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/CH2CI2 1 : 9) pour donner 194 mg (80%) du composé 45.

. PF 144-145°C (AcOEt) . IR (KBr) : n 1646,1618, 1602,1504 cari' .'H RMN (250 MHz, CDCl3): d 3.75 (s, 3H, NCH3), 3.94 (s, 6H, CH3), 6.32 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HA,), 6.39 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H, ), 7.30 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA.), 7.82 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.19 (s, 1H, HAr).

.'3C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : d 30.5, 55.8, 56.0, 90.4, 93.0, 106.0, 121.0 (2), 125.3, 130.9 (3), 132.1, 138.1, 148.9, 158.0, 161.8, 163.2.

. SM (ionspray) : m/z444 (M*+1) <BR> <BR> EXEMPLE 34 : 5, 7-Diméthoxy-3- (4-acétylphényl) -1, 2-dihydro-2-quinolinone (composé 46) Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) de composé 8 sont solubilisés dans de l'anhydride acétique et de la pyridine (8 ml, v/v) à 0°C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Le milieu est hydrolysé par addition d'eau (10 ml) puis extrait par du dichlorométhane (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/CH2Cl2 1 : 9) pour donner 165 mg (73%) du composé 46.

. PF 148-149°C (AcOEt/EP) . IR (KBr) : n 1751,1639, 1601,1508 cm~'

.'H RMN (250 MHz, CDCI,) : d 2.31 (s, 3H, CH3), 3.72 (s, 3H, NCH3), 3.90 (s, 6H, CH3), 6.28 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.13 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.75 (d, 2H, J = 8.8 HZ, HA,). 8.15 (s, 1H, HAr).

. C RMN (62.90 MHz, CDC13) : d 21.3, 30.4, 55.7, 55.9, 90.3, 92.7, 106.0, 121.1 (2),<BR> 126. 3, 130. 1 (3), 131.4, 142.1, 150. 1, 157. 8, 162. 0, 162. 7, 169. 6.

. SM (ionspray) : m/z 354 (M++1) . Anal. calculé pour C20H19NO5: C, 67.98 ; H, 5.42 ; N, 3.96. Trouvé : C, 68.23 ; H, 5.56 ; N, 3.79.

EXEMPLE 35 : a) N-(4-Méthylphényl)-2-phénylacétamide (47) Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (9,3 mmol) de 4-méthylaniline sont solubilisés dans du toluène (10 ml) à 0°C. Une solution de chlorure de phénylacétyle (1,25 ml, 9,4 mmol) dans 20 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte au milieu. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 h, puis le milieu est hydrolysé par une solution froide d'hydrogénocarbonate de sodium. Le système biphasique est agité vigoureusement pendant 30 min, puis la phase organique est recueillie. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/EP 3 : 7) pour donner 1,9 g (92%) du composé 47.

. PF 119-120°C (AcOEt) . IR (KBr) n 3310,1657, 1604,1536, 1514 cari' <BR> <BR> <BR> .'H RMN (250 MHz, CDCI3) : d 2.28 (s, 3H, CH3), 3.70 (s, 2H, CH2), 7.06 (d, 1H, J =<BR> <BR> <BR> <BR> 8.5 Hz, HAr) S 7. 25-7.38 (m, 9H, HAr). <BR> <BR> <BR> <BR> <P> .'3C RMN (62.90 MHz, CDCI3) : d 21.0, 44.9, 120.1 (2), 127.7, 129.3 (2), 129.5 (2), 129.6 (2), 134.2, 134.7, 135.2, 169.2.

. SM (ionspray) : 226 (M++1) <BR> <BR> <BR> . Anal. calculé pour C, 5H, 5NO : C, 79.97 ; H, 6.71 ; N, 6.22. Trouvé : C, 80.23 ; H, 6.87 ; N, 6.11. b) 6-Méthyl-3-phényl-1, 2-dihydro-2-quinolinone (48) Sous atmosphère d'azote et à -30°C, 0,41 ml (5,3 mmol, 1,5 eq) de N, N- diméthylformamide sont additionnés goutte à goutte à 3,3 ml (25 mmol, 7 eq) de POCI3.

Le milieu est agité pendant 15 min à -30°C, puis 800 mg d'amide 47 (3,5 mmol) sont additionnés. Sous agitation, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis la réaction est chauffée à 75°C pendant 1,5 h. A la fin de la réaction, cette solution est versée sur de la glace pilée, neutralisée par une solution d'ammoniaque à 30%, puis extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est dissous dans 5,4 ml d'acide acétique glacial et 0,2 ml d'eau, puis la solution finale est chauffée à reflux pendant 3 h. L'acide acétique est évaporé. Le résidu est solubilisé dans l'eau, neutralisé par une solution d'hydroxyde de sodium à 25%, puis finalement extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, cette opération entraînant la précipitation du produit final. Les cristaux ainsi obtenus sont filtrés pour donner 80 mg (10%) du composé 48.

. PF212-213°C (AcOEt) . IR (KBr) : n 1657, 1570 cm~' 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6) : d 2.35 (s, 3H, CH3), 7.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz, HA,), 7.33-7. 48 (m, 5H, HA,), 7.51 (s large, 1H, HA,), 7.76 (d, 2H, J = 8.9 Hz, HA,), 8.02 (s, <BR> <BR> <BR> <BR> 1 H, HAr), 1 1. 87 (s large, 1 H, NH).<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P> . 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6) : d 20.5, 114.6, 119.5, 127.6, 127.8, 127.9 (2), 128.7 (2), 130.8, 131.5 (2), 136.4 (2), 137.4, 160.9.

. SM (ionspray) : m/z 236 (Mt+1) . Anal. calculé pour C16H13NO : C, 81.68 ; H, 5.57 ; N, 5.95. Trouvé : C, 81.78 ; H, 5.39 ; N, 6.11.

On donnera ci-après des résultats d'essais pharmacologiques mettant en évidence les propriétés des composés de formule I et I a soit seuls, soit en association avec des agents cytotoxiques.

1 - Interaction (stimulation ou inhibition de la prolifération) avec la génération de cellules clonogènes (test clonogénique) Le test utilisé est celui décrit par Hamburger et al. (Science, 1977 ; 197,461-463) et Salmon et al. (New England J. Med., 298, 1321-1327). Une cellule est considérée clonogénique si elle possède la capacité de proliférer et de donner naissance à une colonie cellulaire. Les « human tumor stem cells » ou « cellules souches tumorales humaines » sont les cellules qui sont à l'origine des cellules néoplasiques qui constituent une tumeur donnée. Ces cellules souches tumorales sont responsables des processus de récidives observables après résection chirurgicale des tumeurs primaires et sont également responsables de la formation des métastases. Au niveau d'une tumeur ou d'une lignée cellulaire tumorale, ces cellules souches clonogéniques se différencient des autres cellules de la tumeur ou de la lignée cellulaire néoplasique considérée, par le fait qu'elles conservent leur capacité à proliférer en l'absence de tout support solide.

Dans ce test, les cellules tumorales sont mises en culture sur un support semi- solide constitué par de l'agar. Seules les cellules ne nécessitant pas de support solide pour leur croissance (c'est-à-dire les cellules très tumorigéniques appelées"anchorage- <BR> <BR> <BR> independent cells"par M. l. Dawson et al., Cancer Res. 1995 ; 55 : 4446-4451 ; également dénommées cellules clonogènes en référence à"clonal growth ") sont capables de se développer sur un tel support à base d'agar. En effet, sur un tel milieu, les cellules normales -qui sont à croissance en"mode adhérent" ("anchorage- <BR> <BR> <BR> dependent cells"selon la terminologie de M. l. Dawson) - comme par exemple les fibroblastes, ne survivent pas. Au sein d'une population cellulaire tumorale, cultivée sur un tel support, ce sont ces cellules clonogènes (associées à un nombre illimité de <BR> <BR> <BR> divisions cellulaires et dont la prolifération est appelée par M. l. Dawson"anchorage- independent [clonal] growth ") qui sont capables de croître. Le pourcentage de ces <BR> <BR> <BR> cellules clonogènes au sein d'une tumeur ou d'une lignée cellulaire varie entre 0, 1% et<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 0, 001%. Les cellules non-clonogènes (associées à un nombre limité de divisions cellulaires) ne se développent pas dans ce test car elles nécessitent un support solide pour leur croissance qui doit se faire en"mode adhérent" ("anchorage-dependent [adherent] growth ", selon M. l. Dawson et al., Cancer Res. 1995 ; 55 : 4446-51)." L'influence de composés de formule (I) et (la) sur la croissance des colonies cellulaires obtenues en cultivant, par exemple, les lignées tumorales mammaires MCF7 et MXT et la lignée colorectale HT-29 sur le milieu de culture semi-liquide appelé"soft agar"a été mesurée. Sur un tel milieu, seules les cellules clonogènes appelées par M. l.

Dawson"anchorage-independent (clonal) cells"survivent et se développent. La

croissance de ces cellules en un tel mode"non adhérent"témoigne de leur degré de tumorigénicité. L'inhibition de la croissance de la taille d'une tumeur dans laquelle s'est développé un plus grand nombre de cellules clonogènes devient alors le témoin d'une activité cytotoxique renforcée.

A l'inverse, ce test peut aussi révéler qu'un composé est capable d'inhiber la génération/prolifération de cellules clonogènes, ce qui rend la tumeur moins apte à se développer, donc diminue la population de cellules tumorales.

Les lignées cellulaires tumorales étudiées sont maintenues en culture dans des boîtes falcon de 25 cm2. Elles sont ensuite trypsinisées et les cellules bien dissociées les unes des autres. Le pourcentage de cellules vivantes est déterminé après coloration au <BR> <BR> <BR> <BR> bleu trypan. Une suspension cellulaire à la concentration de 5. 104 à 15. 104 cellules/ml (selon le type cellulaire considéré) est préparée dans une solution d'agar à 0,3%.

Ensuite, 200 ul de cette suspension sont ensemencés dans des boîtes de pétri de 35 mm de diamètre, dans lequelles sont déposés 3 ml d'une couche de base constituée d'une solution d'agar à 0,5%. Les 200 ul de suspension cellulaire sont à leur tour recouverts par 1,8 ml d'une couche supérieure constituée d'une solution d'agar à 0,3%.

Les boîtes sont ensuite placées dans un incubateur à 37° C, 5% CO2 et 70% d'humidité jusqu'au traitement. Ce dernier est effectué environ 1 à 2 heures après l'ensemencement. Les composés à tester sont préparés à une concentration 100 fois supérieure à la concentration souhaitée et 50 ul de ces solutions traitantes sont déposés sur la couche supérieure d'agar des boîtes correspondantes. Dans la présente étude, la concentration finale des produits testés est 10-5, 10-7 et 10-9 M. Les boîtes sont ensuite maintenues 21 jours dans l'incubateur. Au 21 è jour les boîtes sont traitées en déposant sur la couche supérieure 100 l d'une solution de MTT (bromure de 3- (4,5- <BR> <BR> <BR> <BR> dimethylthiazol-2-yl) -2, 5-diphényltétrazolinium à 1 mg/ml préparé avec du milieu RPMI 1640 pendant 3 h à 37°C. Après ce laps de temps, les colonies cellulaires sont fixées en ajoutant 2 ml de formol par boîte. Après 24 heures de fixation, le formol est évaporé et le nombre de colonies cellulaires colorées, donc constituées de cellules métaboliquement actives, et dont la surface est supérieure à 100, um2 est déterminé, à l'aide d'un microscope inversé.

Le nombre moyen de clones de cellules clonogènes déterminé pour chaque condition expérimentale étudiée est exprimée en pourcentage par rapport au nombre moyen de clones de cellules clonogènes comptabilisé dans la condition contrôle posée égal à 100%. Ces valeurs, exprimées en pourcentage par rapport à la condition contrôle pour l'ensemble des produits testés, sont consignées dans le Tableau I.

TABLEAU I TESTS CLONOGENIQUES LIGNEES CRL8315 CRL8316 CRL8246 CELLULAIRES 10-5 10-7 10-@ 10-5 10-7 10-@ 10-5 10-7 10-@ 119, 6 t 5, 6 127 f 8, 8 157,1 12,2 23,2 # 1,8 84 5 83,4 4,6 126,8 # 9,9 145,7 # 8,9 139,1 # 6,6 * * ** *** * * * ** ** HT-29 103,5 # 4,5 111,9 # 5,4 112,9 # 2,4 50,6 # 1,8 80,1 # 2,9 101,6 # 3,2 70,9 #2,8 103,3 # 3,6 104 # 2,7 NSNS**"**NS**NSMS MXT 76 # 2,3 103,9 # 4,3 102,4 # 3,9 10,8 # 0,5 89,1 # 3,7 95,3 # 3,8 96,7 # 7,2 97,7 # 9,3 95,2 # 6,8 ** NS NS *** NS NS NS NS NS LIGNEES CRL 8256 CRL8247 CRL8283 CELLULAIRES 10-5 10-7 10-@ 10-5 10-7 10-@ 10-5 10-7 10-@ MCF7 51,6 3,7 83,8 3,4 97,9 # 5,6 51,5 # 2,8 81,9 # 1,2 98,3 4,2 56,5 # 4,9 106,2 # 4,8 97,4 # 5,8 *** * NS *** ** NS *** NS NS HT-29 97,1 # 4,3 100,5 # 4,1 107,5 # 3,7 72,7 # 3,6 96,3 # 4,9 104,5 # 2,7 88,9 # 0,2 90,9 # 3,1 106,1 # 1,4 NSNSNS**NSNS"NSNS MXT 53 # 1,9 103,8 # 3,9 104, 514, 7 65,7 1,7 89,6 4,9 98,4 2,6 23,7 1,4 81,2 3 91, 414 - NS NS - NS NS - - NS - Concentrations exprimées en mole.I-1 <BR> <BR> - Les résultats récapitulés dans ce tableau représentent les valeurs moyennes # l'erreur <BR> <BR> <BR> <BR> standard sur la moyenr » (ESM) établies sur au moins 6 cupules.

- Condition contrôle =100%.

- (NS : p >0,05; *: p <0,05; **:p < 0, 01 ; *** : p < 0, 001).

Ainsi, les composés de formules (I) et (la), parce qu'ils agissent sur le comportement clonogénique de la tumeur : soit augmentent (ex : CRL 8315) - par rapport à la situation de référence [milieux de culture non additionnés des composés de formule (I) ou (la) ] - le nombre moyen de clones de cellules clonogènes rendant, de ce fait, un plus grand nombre de cellules de la tumeur sensibles à l'agent cytotoxique (car les cellules clonogènes sont plus sensibles aux agents cytotoxiques pendant leur phase de prolifération), soit diminuent (ex : CRL 8283) le nombre de cellules clonogènes par toxicité directe (d'où, là aussi, régression de la tumeur).

2- Activité cytotoxique au niveau des cellules non-clonogènes :"test MTT" L'influence des composés de formule (I) et (la) sur les cellules non-clonogènes a été évaluée à l'aide du test colorimétrique MTT.

Le principe du test MTT est basé sur la réduction mitochondriale par les cellules vivantes métaboliquement actives du produit MTT (bromure de 3- (4,5-diméthylthiazol-2- yl) -2,5 diphényltétrazolium) de couleur jaune en un produit de couleur bleue, le formazan. La quantité de formazan ainsi obtenue est directement proportionnelle à la quantité de cellules vivantes présentes dans le ou les puits de culture. Cette quantité de formazan est mesurée par spectrophotométrie.

Les lignées cellulaires sont maintenues en culture monocouche à 37° C dans des boîtes de culture à bouchon fermé contenant du milieu de base MEM 25 MM HEPES (Minimum Essential Medium). Ce milieu est bien adapté à la croissance d'une gamme de cellules variées diploïdes ou primaires de mammifères. Ce milieu est ensuite additionnée : - d'une quantité de 5% de SVF (Sérum de Veau Foetal) décomplémenté à 56° C pendant 1 heure, - de 0,6 mg/ml de L-glutamine, - de 200 IU/ml de pénicilline, - de 200, ug/ml de streptomycine, - de 0,1 mg/ml de gentamicine.

Les 12 lignées cellulaires cancéreuses humaines qui ont été utilisées ont été obtenues auprès de l'American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA).

Ces 12 lignées cellulaires sont : - U-373MG (code ATCC : HTB-17) et U-87MG (code ATCC : HTB-14) qui sont deux glioblastomes, - SW1088 (code ATCC : HTB-12) qui est un astrocytome, - A549 (code ATCC : CCL-185) et A-427 (code ATCC : HTB-53) qui sont deux cancers du poumon non-à-petites-cellules, - HCT-15 (code ATCC : CCL-225) et LoVo (code ATCC : CCL-229) qui sont deux cancers colorectaux, - T-47D (code ATCC : HTB-133) et MCF7 (code ATCC : HTB-22) qui sont deux cancers du sein,

- J82 (code ATCC : HTB-1) et T24 (code ATCC : HTB-4) qui sont deux cancers de la vessie, - PC-3 (code ATCC : CRL-1435) qui est un cancer de la prostate.

Au plan expérimental : 100 ul d'une suspension cellulaire contenant 20 000 à 50 000 (selon le type cellulaire utilisé) cellules/ml de milieu de culture sont ensemencés en plaques multi-puits de 96 puits à fond plat et sont mis à incuber à 37°C, sous atmosphère comprenant 5% C02 et 70% d'humidité. Au bout de 24 heures d'incubation, le milieu de culture est remplacé par 100 ul de milieu frais contenant soit les différents composés à tester à des concentrations variant de 10"à10'Msoit le solvant ayant servi à la mise en solution des produits à tester (condition contrôle). Après 72 heures d'incubation dans les conditions précédentes, le milieu de culture est remplacé par 100 ul d'une solution jaunâtre de MTT dissous à raison de 1 mg/ml dans du RPMI 1640. Les microplaques sont remises à incuber pendant 3 heures à 37°C puis centrifugées pendant 10 minutes à 400 g. La solution jaunâtre de MTT est éliminée et les cristaux de formazan bleu formés au niveau cellulaire sont dissous dans 100 ul de DMSO. Les microplaques sont ensuite mises sous agitation pendant 5 minutes. L'intensité de la coloration bleue résultant donc de la transformation du produit MTT jaune en formazan bleu par les cellules encore vivantes au terme de l'expérience est quantifiée par spectrophotométrie à l'aide d'un appareil de type DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM aux longueurs d'onde de 570 nm et 630 nm correspondant respectivement aux longueurs d'ondes d'absorbance maximale du formazan et au bruit de fond. Un logiciel intégré au spectrophotomètre calcule les valeurs moyennes de densité optique ainsi que les valeurs de déviation standard (Dév. Std. ) et d'erreur standard sur la moyenne (ESM).

A titre d'exemple, on donnera dans le tableau II les résultats de la densité optique moyenne, exprimés en pourcentage par rapport à la densité optique moyenne mesurée dans la condition contrôle (posée égale à 100%), obtenus à la concentration de 104 M sur les 12 lignées cellulaires tumorales précitées.

TABLEAU II a 2-QUINOLONES LIGNEES CELLULAIRES U-87MG U-373MG SW1088 T24 J82 HCT-15 LoVo MCF7 T-47D A549 A-427 PC-3 CRL8246 92,1 t 1, 5 96,6 1,2 107,6 1,1 109,4 3,5 87,6 2,2 97,2 # 5,1 108, 8 t 7 98, 1 1, 496 2, 6113 2, 1101 0, 9121, 7 t 1, 7 * NS ** NS ** NS NS NS NS *** NS *** CRL828488, 1 t 2, 2 87, 7 t 1, 4 78, 3 t 1, 6 68, 5 0, 948, 8 0, 777, 3 1, 8101, 7 t 1, 3 66,6 # 2,7 89,9 # 1,9 91,7 # 1,6 96 # 2,0 83,8 # 1 * *** *** *** *** *** NS *** * ** NS *** CRL831191, 8 1,3 113,3 t 2, 5 80, 7 # 1,7 90 # 1,9 127 # 1,9 101,2 3. 677, 9 # 1,7 98,8 # 2, 3 107, 6 6, 6106, 1 t 2, 4 89, 7 t 2, 0 122, 1 3,5 NS ** *** ** *** NS *** NS NS NS ** ** CRL827178, 5 t 1, 7 96, 2 # 1,6 102,2 t 0, 5 107, 4 t 2, 3 75, 9 1, 387, 2 2, 894, 2 2, 8105, 5 2, 390, 9 1, 794, 2 4,7 84,1 t 1, 9 107 t 2, 7 *** NS NS * *** ** NS NS ** NS ** NS CRL8244 97 1 69 0,9 81,3 1, 188, 7 t 2, 9 88, 5 t 2, 1 76, 8 3, 078, 2 t 1, 8 75, 9 # 3,8 105 # 3 98 # 0,9 93,6 # 2,3 83,2 t 3,6 NS *** *** * ** *** *** *** * NS NS ** CRL832196, 5 1, 297, 1 t 2, 4 97, 2 t 1, 8 103, 1 # 1,7 88,6 # 0,9 118,3 t 1, 6 107, 8 t 1, 1 96, 6 # 0,9 91,5 t 1, 2 99, 4 t 1, 3 107 t 1, 4 102, 2 3, 1 NS NS NS NS *** *** ** * ** NS ** NS CRL824558, 6 t 1, 7 63, 7 t 2, 7 75, 1 251, 1 1,9 31,1 # 0, 6 35, 8 1,2 65,5 1, 146, 9 1 59,6 # 2,9 74,1 2, 169 1, 974, 4 1, 9 *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** CRL831474,5 3,4 89,2 285, 4 2,5 61,9 2,5 33,2 1, 2 116, 5 # 4,4 82,9 t 2, 572, 2 2113, 5 2,3 85,2 1,4 104,4 3, 188, 6 t 1, 4 *** ** *** *** *** * ** *** * *** NS *** CRL8318 78,1 2,4 89,9 1,3 75,2 3 81,8 # 1,4 72,8 1,2 113 1,7 75,2 2,3 105 2,4 100,3 3,9 86,6 2,5 74 # 3 79,2 t 2,8 *** ** *** *** *** *** *** NS NS ** *** *** CRL8317 91 4,1 91,2 t 1, 9 103, 4 2, 3 91, 4 4,3 83,6 # 1,8 103,6 2,6 86,8 # 2,8 96 # 2,1 95 # 2,5 94,7 # 2,2 91,3 # 2 97,9 t 1, 1 NS"NSNS"*NSNSNSNSNS CRL8319 115 2,9 101,7 t 1, 5 89, 8 t 2,7 89,6 t 2, 1 80, 9 t 1 96, 7 1, 679, 7 # 2,7 101,5 t 2 104, 5 2, 597, 3 t 1, 2 79, 1 t 2, 5 90, 7 3,6 * NS NS ** *** NS ** NS NS NS *** NS CRL828369, 9 t 3, 4 93, 4 t 1, 5 84, 7 # 3,1 72,9 # 0,9 71,6 # 2,2 58,2 # 4,3 97,3 # 3,6 76,2 0,9 81 3,1 63,6 4,2 73,1 # 1,7 92,4 # 1,7 *** NS ** *** *** *** NS *** *** *** *** * x t y = valeur moyenne # erreur standard sur lamoyenneConditioncontrôle=100%(N5:p>0,05;":p<0,05;** :p<0,01;***:p<0,001) TABLEAU II b 2-QUINOLONES LIGNEES CELLULAIRES U-87MG U-373MG SW1088 T24 J82 HCT-15 LoVo MCF7 T-47D A549 A-427 PC-3 CRL8315 87, 6 t 4, 5 68, 9 t 2, 2 89, 1 t 0,6 89,6 # 2,1 65,9 # 1,3 87,9 # 3,3 78,9 # 2,1 96,2 # 1,7 101,3 t 2,5 # 76,1 2, 4 92, 6 t 2, 1 93, 6 t 3 * *** *** ** *** * *** NS NS *** * NS CRL8254 105,1 3,6 7,6 t 1, 3 128, 3 t 2, 2 102, 6 2, 987, 8 194, 4 t 3, 5 91, 8 t 2, 7 81, 9 # 0,6 55,2 # 4,1 96,9 t 1, 5 20,2 # 2,3 97,9 1, 2 NS *** *** NS *** NS * *** *** NS *** NS CRL8255 72, 5 t 1, 1 68, 5 t 2, 7 67,5 # 1,5 79,5 t 2, 2 36, 2 t 0, 5 58, 7 # 3 56,9 t 1, 1 71, 5 t 1, 4 73, 7 t 3, 3 79, 1 t 2, 1 76,3 # 1,5 77,7 1, 2 *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** ** *** CRL8247 68, 7 # 2,8 85,8 3, 6 77, 8 # 2,7 55 # 2,3 87,4 t 2, 5 66, 4 # 2,5 78,9 1, 158, 3 # 1,4 81,3 # 1,9 # 57 # 1,5 70,5 4,6 *** *** ** *** *** * *** *** *** *** *** *** CRL8256 84,7 # 1,7 76,1 t 2, 6 72, 1 # 3,3 78,2 t 2, 6 77, 8 # 0,8 73,9 # 3,6 93 # 2,3 81,8 1,6 77,5 t 3, 6 56, 5 t 3, 7 81, 1 # 2,9 86 # 2,3 *** *** *** *** *** *** NS *** ** *** *** *** CRL8316 74, 3 t 1, 4 89, 8 t 2, 9 106, 6 t 2 94 3, 2 26, 9 # 0,9 79,8 # 2,9 73,9 2,1 78,9 t 4, 0 68, 8 t 2,4 84,2 # 1, 9 79, 1 t 4, 8 84, 8 2,3 *** * * NS *** ** *** *** *** *** ** ** CRL8285 85, 1 # 2 96,9 t 1, 6 89, 8 2, 772, 7 1,8 68,7 # 2, 9 90, 6 # 1,6 102,8 t 3, 1 83, 7 2,389, 3 t 1, 7 92, 5 3, 578, 4 1, 693, 4 1, 8 ** NS * *** *** * NS *** ** NS *** * CRL8270 75,6 t 0, 9 52, 2 t 3, 2 50, 7 1,8 51,1 3,8 42,5 0,85 8,8 # 1,8 80 # 3,2 51,5 # 2,4 22,9 # 4,3 52,2 # 2, 4 30, 8 # 2,1 49,4 # 1,1 *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** CRL8366 64, 4 t 1, 2 66, 3 # 1,6 68,4 # 1,6 84,6 t 3 31, 2 0, 776, 1 # 1,5 71,3 t 4, 5 46, 3 # 2,6 25 # 4 61,6 t 3, 5 45, 2 t 2, 2 67, 2 t 0, 9 *** *** *** * *** *** *** *** *** *** *** *** CRL8336 82, 3 t 1, 8 82, 3 # 1,6 101,1 # 4,3 88,2 t 1, 4 90, 9 t 0, 9 93, 1 3,2 92,6 # 3,4 73,9 0,7 96,2 t 2,9 114,2 t 1, 9 87, 9 # 3,1 91,7 1, 5 *** *** NS *** ** NS NS *** NS ** ** *** CRL8330 86,6 # 0, 7 75, 5 t 3, 7 73, 3 t 1, 8 57,4 #2,3 70,5 t 2, 4 94, 7 2,1 59,9 t 4,2 87, 2 377, 6 t 3 76,3 # 2,4 59,8 t 1 48, 5 2,1 *** *** *** *** *** NS *** ** *** *** *** *** CRL8339 73,6 1,8 87,1 2,6 87,4 t 2 83, 7 0,6 65,5 #2,2 74,4 #1,8 82,7 3, 581 2,8 49,6 # 2,2 52,3 # 2,3 84,3 1,8 * * x t v = valeur moyenne t erreur standard sur la moyenne Condition contrôle = 100 % (NS : p > 0, 05; * : p < 0, 05 ; - : p < 0,01; *** : p < 0. 001)

II apparaît que plusieurs des composés induisent une faible inhibition pouvant atteindre 20-30 % de la prolifération cellulaire globale des lignées tumorales considérées et que ces composés ne semblent pas présenter de spécificité tissulaire.

3. - Détermination de la dose maximale tolérée (DMT) : L'évaluation de la dose maximale tolérée a été réalisée chez des souris B6D2F1/Jico âgées de 4 à 6 semaines. Les composés ont été administrés par voie intrapéritonéale à des doses croissantes s'échelonnant de 2,5 à 160 mg/kg. La valeur de la DMT (exprimée en mg/kg) est déterminée à partir de l'observation du taux de survie des animaux sur une période de 14 jours après une administration unique du produit considéré. L'évolution pondérale des animaux est également suivie pendant cette période. Lorsque que la valeur de la DMT est supérieure à 160 mg/kg, la valeur de la DMT est assimilée à 160 mg/kg par défaut.

Les résultats de l'estimation de la dose maximale tolérée (DMT) sont rassemblés dans le tableau suivant : TABLEAU III Doses Maximales Tolérées Composés CRL DMT (mg/kg) CRL8246 (Exemple 1) > 160 CRL8284 (Exemple 2) > 160 CRL8311 (Exemple 3) > 160 CRL8271 (Exemple4) > 160 CRL8244 (Exemple 5) > 160 CRL8321 (Exemple 7) > 160 CRL8245 (Exemple 8) > 160 CRL8314 (Exemple 9) > 160 CRL8318 (Exemple 10) > 160 CRL8317 (Exemple 12) > 160 CRL8319 (Exemple 14) > 160 CRL8283 (Exemple 15) > 160 CRL8315 (Exemple 16) > 160 CRL8255 (Exemple 17) > 160 CRL8247 (Exemple 18) > 160 CRL8256 (Exemple 19) > 160 CRL8254 (Exemple 20) > 160 CRL8316 (Exemple 21) > 160 CRL8285 (Exemple 22) > 160 CRL8270 (Exemple 23) > 160 CRL8266 (Exemple 24) > 160 CRL8336 (Exemple 26) > 160 CRL8330 (Exemple 27) > 160 CRL8339 (Exemple 28) > 160 Les produits de cette famille ne présentent pas de toxicité directe et peuvent donc être utilisés in vivo à des concentrations tissulaires élevées, donc à des posologies fortes.

4. - Activité antitumorale in vivo en association avec un agent cytotoxique Les essais ont été réalisés sur les modèles de : - adénocarcinome mammaire murin MXT hormonosensible (MXT-HS), - lymphome P 388, en présence ou non d'agents cytotoxiques tels que le cyclophosphamide, I'étoposide, la doxorubicine ou la vincristine.

Lorsque la valeur de DMT d'un produit a été déterminée, son activité antitumorale in vivo a été caractérisée aux doses de DMT/2, DMT/4 et DMT/8 sur le modèle de l'adénocarcinome mammaire d'origine murine MXT-HS et sur le modèle du lymphome P388. C'est la dose qui a présenté la meilleure activité antitumorale sur ces différents modèles qui a été retenue et utilisée dans le cadre des traitements combinés avec les cytotoxiques.

Dans tous les exemples présentés ci-après, quelque que soit le modèle (adénocarcinome mammaire MXT-HS ou lymphome P 388), la condition contrôle est représentée par un lot de 9 souris auxquelles est administré pendant 5 semaines consécutives et à raison de 5 administrations (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) par semaine un volume de 0,2 ml de sérum physiologique contenant le solvant utilisé pour dissoudre les différents composés de formule (I) et (la) utilisés.

Au cours de ces essais, ont été déterminés : i) - le taux de survie des souris.

Ce taux de survie a été calculé sous forme d'un rapport T/C : (Nombre de jours (Souris (Nombre de souris mortes de survie de la souris médiane - dans les jours qui ont médiane du lot de traitée) précédé celui de la souris souris traitées) médiane traitée) T = + -------------------------------------------------------- (Nombre de souris mortes le même jour que la souris médiane traitée)

(Nombre de jours (Souris (Nombre de souris mortes de survie de la souris médiane - dans les jours qui ont médiane du lot de traitée) précédé celui de la souris souris contrôle) médiane traitée) C = + -------------------------------------------------------- (Nombre de souris mortes le même jour que la souris médiane contrôle) Ce rapport représente le temps de survie moyen de la souris médiane du lot des souris traitées par rapport au temps de survie moyen de la souris médiane du lot des souris contrôles. Ainsi, une molécule induit une augmentation significative (P < 0.05) de la survie des animaux lorsque l'indice T/C excède 130%. Par contre elle présente un effet toxique lorsque cette valeur de T/C est inférieure à 70%. ii) - La croissance tumorale en mesurant deux fois par semaine (lundi et vendredi) la surface des tumeurs MXT-HS ou P388 greffées. Cette surface est calculée, en effectuant le produit de la valeur des deux plus grands axes perpendiculaires de la tumeur. La valeur de ces axes est mesurée à l'aide d'un pied à coulisse.

4.1. Adénocarcinome mammaire murin (MXT-HS) Le modèle de l'adénocarcinome mammaire murin MXT hormono-sensible (MXT- HS) greffé sur des souris B6D2F1/Jlco âgées de 4 à 6 semaines est dérivé des canaux <BR> <BR> <BR> <BR> galactophores de glande mammaire (Watson C. et al. Cancer Res. 1977 ; 37 : 3344-48).

On donnera à titre d'exemple les résultats obtenus en utilisant les composés 1 et 20 soit seuls, soit en association avec les agents cytotoxiques.

A - composé 1 ou CRL 8246 : Traitements 1 et 1 bis Le composé 1 est administré seul. La première injection du produit est réalisée au septième jour post-greffe (J7) pendant quatre semaines consécutives à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) et à la dose de 20 mg/kg.

Traitement 2 Le cyclophosphamide (CPA) est administré seul. La première injection du produit est réalisée au quatorzième jour post-greffe (je4) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) et à la dose de 10 mg/kg.

Traitement 3 Le composé 1 est co-administré avec le cyclophosphamide. Dans ce cas, la première injection du composé 1 est réalisée au septième jour post-greffe (J7) pendant quatre semaines consécutives à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) à la dose de 20 mg/kg et la première injection du cyclophosphamide est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) à la dose de 10 mg/kg.

Traitement 4 L'étoposide (ETO) est administré seul. La première injection du produit est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) et à la dose de 10 mg/kg.

Traitement 5 La doxorubicine (DOX) est administrée seule. La première injection du produit est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) et à la dose de 5 mg/kg.

Traitement 6 Le composé 1 est co-administré avec l'étoposide. Dans ce cas, la première injection du composé 1 est réalisée au septième jour post-greffe (J7) pendant quatre semaines consécutives à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) à la dose de 20 mg/kg et la première injection de l'étoposide est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) à la dose de 10 mg/kg.

Traitement 7

Le composé 1 est co-administré avec la doxorubicine. Dans ce cas, la première injection du composé 1 est réalisée au septième jour post-greffe (J7) pendant quatre semaines consécutives à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) à la dose de 20 mg/kg et la première injection de l'adriamycine est réalisée au quatorzième jour post-greffe (je4) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) à la dose de 5 mg/kg.

On donnera dans les tableaux IV et V les résultats obtenus pour le temps de survie pour le composé 1 : TABLEAU IV Traitements T/C (exprimé en %) 1 (composé 1) 100 2 (CPA) 122 3 (Composé 1 + CPA) 135 TABLEAU V Traitements T/C (exprimé en %) 1 bis (composé 1) 95 4 (ETO) 130 5 (DOX) 92, 5 6 (Composé 1 + ETO) 150 7 (Composé 1 + DOX) 145 Ces résultats montrent que la co-administration du composé 1 avec les cytotoxiques : cyclophosphamide, étoposide ou doxorubicine, augmente de manière significative le temps de survie moyen de la souris médiane des différents lots de souris ainsi traitées par rapport au temps de survie moyen de la souris médiane du lot des souris contrôles. De plus, cette augmentation du temps de survie moyen de la souris médiane des différents lots de souris traitées avec ces co-administrations est significativement plus long que celui obtenu avec les traitements impliquant ces cytotoxiques utilisés seuls.

L'étude de la croissance tumorale a par ailleurs mis en évidence les résultats suivants pour le composé 1. Dans le tableau VI, ci-dessous, sont indiqués en pourcentage les diminutions (-) ou les augmentations (+) de la surface des tumeurs MXT-HS induites avec les différents traitements 1,2 et 3 de l'exemple 1 par rapport à la condition contrôle au 316me jour après la greffe tumorale, soit après 19 administrations du

composé 1 et 8 administrations de cyclophosphamide utilisés ou non en co- administration. Au 31'"'jour post-greffe, 89% des animaux contrôles sont encore en vie (soit 8 animaux sur 9).

TABLEAU VI Traitements Surface tumorale (exprimée en %) 1 (composé 1) -19,5 2 (CPA) - 23, 6 3 (Composé 1 + CPA) - 49, 6 Les résultats montrent que la co-administration du composé 1 avec le cyclophosphamide induit de manière hautement significative une diminution de la croissance des tumeurs MXT-HS plus importante que celle induite par les traitements impliquant le composé 1 ou le cyclophosphamide utilisés seuls.

B - Composé 21 ou CRL 8256 : Autre exemple, celui relatif au composé 21 utilisé seul ou en association avec l'étoposide.

Traitement 10 Le composé 21 est administré seul. La première injection du produit est réalisée au septième jour post-greffe (J7) à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) pendant cinq semaines consécutives et à la dose de 40 mg/kg.

Traitement 20 L'étoposide (ETO) est administré seul. La première injection du produit est réalisée au septième jour post-greffe (J7) à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) pendant trois semaines consécutives et à la dose de 10 mg/kg.

Traitement 30 Le composé 21 est co-administré avec l'étoposide. Dans ce cas, la première injection du composé 21 est réalisée au septième jour post-greffe (J7) à raison de 5 injections par

semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) pendant cinq semaines consécutives à la dose de 40 mg/kg et la première injection de l'étoposide est réalisée au septième jour post-greffe (J7) à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) pendant trois semaines consécutives à la dose de 10 mg/kg.

Dans le tableau VII sont reportés les résultats du temps de survie obtenus avec le composé 21.

TABLEAU VII TraitementsT/C (exprimé en %) 10 (composé 21) 110 20 (ETO) 124 30 (composé 21 + ETO) 138 Ces résultats montrent que la co-administration du composé 21 avec l'étoposide induit une augmentation significative du temps de survie moyen de la souris médiane du lot de souris ainsi traitées par rapport au temps de survie moyen de la souris médiane du lot des souris contrôles. De plus, cette augmentation du temps de survie moyen de la souris médiane du lot des souris traitées avec cette co-administration est significativement plus long que celui obtenu avec les traitements impliquant cette 2-quinolone ou ce cytotoxique utilisés seuls.

4.2. Lymphone P 388 : Les souris CDF1 âgées de 4 à 6 semaines sont greffées avec un morceau de tumeur P388 (provenant d'une banque de tumeurs maintenues au laboratoire) en sous-cutanée dans le flanc droit au jour J0. Afin de se placer dans une situation proche de la réalité clinique, nous attendons le 51"jouir post-greffe (J5) avant de commencer le traitement.

Ceci, car après ce laps de temps les tumeurs P388 sous cutanées sont palpables.

A titre d'exemple les résultats obtenus avec les composés 1 (CRL 8246) et 20 (CRL 8247) seuls ou en association avec la vincrinstine sont reportés ci-après.

Traitement 1 Le composé 1 est administré seul. La première injection du produit est réalisée au cinquième jour post-greffe (J5) à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi,

mercredi, jeudi et vendredi) pendant cinq semaines consécutives et à la dose de 40 mg/kg.

Traitement 2 Le composé 20 est administré seul. La première injection du produit est réalisée au cinquième jour post-greffe (J5) à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) pendant cinq semaines consécutives et à la dose de 40 mg/kg.

Traitement 3 La vincristine (VCR) est administrée seule. La première injection du produit est réalisée au cinquième jour post-greffe (J5) à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) pendant trois semaines consécutives et à la dose de 0,63 mg/kg.

Traitement 4 Le composé 1 est co-administré avec la vincristine. Dans ce cas, la première injection du composé CRL8246 est réalisée au cinquième jour post-greffe (J5) à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) pendant cinq semaines consécutives à la dose de 40 mg/kg et la première injection de vincristine est réalisée au cinquième jour post-greffe (J5) à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) pendant trois semaines consécutives à la dose de 0,63 mg/kg.

Traitement 5 Le composé 20 est co-administré avec la vincristine. Dans ce cas, la première injection du composé CRL8247 est réalisée au cinquième jour post-greffe (J5) à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) pendant cinq semaines consécutives à la dose de 40 mg/kg et la première injection de vincristine est réalisée au cinquième jour post-greffe (J5) à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) pendant trois semaines consécutives à la dose de 0,63 mg/kg.

Dans le tableau IX sont présentés les résultats obtenus avec les traitements 1 à 5 mentionnés ci-dessus, sur le temps de survie des souris.

TABLEAUX Traitements T/C (exprimé en %) 1 (composé 1) 120 2 (composé 20) 125 3 (VCR) 122 4 (composé 1 + VCR) 144 5 (composé 20 + VCR) 164 Ces résultats montrent que la co-administration des composés 1 et 20 avec la vincristine augmente de manière hautement significative le temps de survie moyen de la souris médiane des différents lots de souris ainsi traitées par rapport au temps de survie moyen de la souris médiane du lot des souris contrôles. De plus, cette augmentation du temps de survie moyen de la souris médiane des différents lots de souris traitées avec ces co-administrations est significativement plus long que celui obtenu avec les traitements impliquant ces deux composés 1 et 20 ou la vincristine utilisés seuls.

On donnera ci-après des exemples de modalité d'utilisation des composés de formule (I) et (la) dans des protocoles de mono ou polychimiothérapie par des agents cytotoxiques. Dans ces protocoles, les composés de formule (I) et (la) seront appelés, pour simplifier,"2-quinolone".

A. Tumeurs solides 1Cancers du poumon 1.1. Non à petites cellules (stade avancé) : - au protocole recommandé (T. Le Chevalier et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 360- 367) sont ajoutées les perfusions intraveineuses d'une 2-quinolone :

dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J,, J8, J, S, Jzz, J29, et J3e ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 h . navelbine 30 mg/m2/jour i. v. J1, J8, J15, J22, J29, et J36 . cisplatine 120 mg/m2 i. v. J, et J29 Cette cure est à répéter 8 fois.

1.2. A petites cellules (stade avancé) : - au protocole recommandé CAV ou VAC (B. J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 282-291) sont ajoutées les perfusions de 2-quinolone : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, perfusion de 1 h # cyclosphophamide 1000 mg/m² i. v. J, bolus . doxorubicine 40 à 50 mg/m2 i. v. J, bolus vincristine 1 à 1,4 mg/m2 i. v. J, bolus (max 2 mg) Cette cure est à répéter 6 fois tous les 21 jours. - au protocole recommandé Pt-E (B. J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 282-291) sont ajoutées les perfusions de 2-quinolone. dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J. - J5 perfusion de 1 h . cisplatine 20 mg mg/m2/jour i. v. J, - J5 perfusion de 20 à 60 minutes . étoposide 80 mg/m²/jour i. v. J, - J5 perfusion de 60 minutes chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comprend 6 cycles.

1.3. Cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique :

monochimiothérapie : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1, J8, J15 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. puis 1 semaine/repos perfusion de 1 h . gemcitabine 1000 mg/m2/jour i. v. J1, J8, J15 perfusion de 0,5 heure puis 1 semaine/repos la cure pouvant comporter la répétition de ce cycle de 4 semaines. association gemcitabine/cisplatine : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, - Js, Js - Jis perfusion de 1 h . gemcitabine 1000 mg/m²/jour i. v. J1, J8, J15 perfusion de 0,5 heure "cisplatine 20 mg/m2/jour i. v. J, perfusion de 20-60 minutes la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours.

2°/Cancers du sein - protocole CMF en traitement adjuvant du cancer du sein opérable (G.

Bonnadonna et al., N. Engl. J. Med. ; 1976 ; 294 : 405-410) :

dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, à J, 4 perfusion de 1 h . cyclophosphamide 100 mg/m2/jour orale J1 à J14 . méthotrexate 40 mg/m2 i. v. J, etJ8 bolus "5-FU 600 mg/m² i.v. J1 et J8 chaque cycle est répété tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles.

- protocole AC (B. Fisher et al., J. Clin. Oncol. ; 1990 ; 8 : 1483 - 1496) en traitement adjuvant : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, perfusion de 1 h "doxorubicine 60 mg/m2 i. v. J, bolus . cyclophosphamide 600 mg/m2 i. v. J, bolus chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comporte 4 cycles.

- cancers du sein avec métastases : "dans le protocole FAC (A. U. Buzdar et al., Cancer 1981 ; 47 : 2537 - 2542) et ses différentes adaptations, les perfusions de 2-quinolone sont ajoutées selon le schéma (non limitatif) suivant : dose voie jours a 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour Jl-j5 et J8-Jl2 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. ou J1-J5 perfusion de 1 h . 5-FU 500 mg/m2/jour i. v. Jietjgou Ji-Jz bolus . doxorubicine 50 mg/m2 i. v. J, ou bolus J, et J2 . cyclophosphamide 500 mg/m2 bolus i. v. J, ou orale J,

chaque cycle est répété toutes les 3 semaines jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie.

- dans le protocole CAF (G. Falkson et al., Cancer 1985 ; 56 : 219 - 224) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 rng/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J1 - J14 perfusion de 1 h # cyclophosphamide 100 mg/m²/jour orale J1 - J14 . doxorubicine 30 mg/m2 i. v. J, et Jg bolus . 5-FU 500 mg/m2 i. v. J, et J8 bolus 1 chaque cycle est répété tous les 28 jours jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie.

- dans le protocole CMF dose voie jours # 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J1 - J5 et J8 - J12 perfusion de 1 h cyclophosphamide 600 mg/m2/jour I. v. J, et J8 bolus . méthotrexate 40 mg/m2/jour i. v. J, et J8 bolus # 5-FU 600 mg/m2/jour i. v. J, et J8 bolus ce cycle est à répéter toutes les 3 à 5 semaines et la cure comporte 6 cycles.

- dans le protocole CMF-VP : dose voie jours J, -Js . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J8-J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. Jis-Jig perfusion de 1 h J22-J26 . cyclophosphamide 2 à 2,5 mg/kg/jour orale chaque jour . méthotrexate 25 à 50 mg/m²/jour i.v. J1,J8,J15,J22 # 5-FU 300 à 500 mg/m²/jour i.v. J1,J8,J15,J22 . vincristine 0,6 à 1,2 mg/m2/jour i. v. J1,J8,J15,J22 . prednisone 30 mg/m²/jour orale de J1 à J10 cette cure est à répéter toutes les 4 semaines.

- dans le protocole FEC : dose voie jours # 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. et Jg - J, ; perfusion de 1 h # 5-FU 600 mg/m2/jour i. v JI et J, " épirubicine 50 mg/m2 i. v. J, . cyclophosphamide 600 mg/m2 i. v. J, cette cure est à répéter toutes les 3 semaines.

- dans le protocole MMC-VBC (C. Brambilla et al., Tumori, 1989 ; 75 : 141-144) dose voie jours e 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J, -J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. et J, 5-J, g perfusion de 1 heure . mitomycine C 10mg/m2 i. v J, bolus # vinblastine 50 mg/m²/jour i.v. J, et J, 5 bolus cette cure est à répéter tous les 28 jours jusqu'au diagnostic de progression de la maladie.

- dans le protocole NFL (S. E. Jones et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 1736 - 1739) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 h "mitoxantrone 10mg/m2 i. v J, bolus . 5-FU 1000 mg/m2 i. v jl-j3 en perfusion de 24 heures "leucovorine 100 mg/m2 i. v. J, bolus la cure comporte deux cycles espacés de 21 jours puis nécessite une évaluation.

Les perfusions de 2-quinolone peuvent également être associées au traitement des cancers du sein avec métastases lorsque un taxoïde est utilisé, par exemple : - avec paclitaxel (F. A. Holmes et al., J. Natl Cancer Inst. 1991 ; 83 : 1797 - 1805) dans le traitement des formes avec métastases éventuellement résistantes aux anthracyclines : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, - J5 perfusion de 1 h . paclitaxel 175 mg/m2 i. v J, en perfusion de 3 à 24 heures

Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à ce qu'une nouvelle progression de la maladie soit diagnostiquée.

- avec docetaxel (C. A. Hudis et al., J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 58 -65), dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique, résistant ou en rechute après chimiothérapie cytoxique (ayant comporté une anthracycline) ou en rechute au cours d'un traitement adjuvant : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, -J5 perfusion de 1 h . docetaxel 100 mg/m2 i. v J, ou 60-100 mg/m2 en perfusion de 1 heure (ou de 24 heures) Ce cycle est répété tous les 21 jours pour une cure de 2 cycles ou jusqu'à apparition d'une progression de la maladie.

- dans les protocoles d'intensification de dose, associant une transplantation de cellules médullaires autologues et de cellules-souches du sang périphérique, en consolidation du traitement de première intention, par exemple : - protocole CPB (W. P. Peters et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 132 - 1143), dans lequel la perfusion i. v. de cellules-souches a lieu les jours J. i, Jo et J, :

dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. JÆ S J., perfusion de 1 h cyclophosphamide 1875 mg/m² i.v J-6 à J-4 en perfusion de 1 heure- . cisplatine 55 mg/m²/jour i. v. J-6 à J-4, en perfusion continue de 24 heures "carmustine 600 mg/m²/jour i. v. J-3 (BCNU) en perfusion de 2 heures - protocole CTCb (K. Antman et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 102 - 110), dans lequel la perfusion i. v. de cellules-souches a lieu le jour Jo : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 Mg/M2/joUr ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J. 7 à J, perfusion de 1 h . cyclophosphamide 1500mg/m2 i. v J-7 à J-3 en perfusion continue de 24 heures (4 doses) . thiotepa 1 25 mg/m2 i. v. J-7 à J-3 en perfusion continue de 24 heures (4 doses) . carboplatine 200 mg/m2 i. v. J-7 à J-3 en perfusion continue de 24 heures (4 doses) - protocole CTM (L. E. Damon et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 560-571 et I. C. Henderson et al., J. Cellular Biochem. 1994 (Suppl 18B) : 95) dans lequel la perfusion i. v. de cellules-souches hématopdietiques a lieu le jour Jo

dose voie jours "2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J. 6 à J, perfusion de 1 h cyclophosphamide 1500 mg/m2/jour i. v J-6 à J-3 en perfusion de 1 heure . thiotepa 150 mg/m²/jour i. v.J.gàJ.3 en perfusion de 2 heures # mitoxantrone 10 - 15 mg/m² i.v. J 6 à J-3 en perfusion de 1 heure 3°/ Cancers gynécologigues 3.1 Cancer de l'ovaire : - pour le traitement des carcinomes ovariens, en particulier métastatiques : i) protocole PAC (G. A. Omura et al. J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 457 - 465) : les perfusions de 2-quinolones sont administrées selon le schéma suivant : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, -J5 perfusion de 1 h . cisplatine 50 mg/m2 J, (ou 40 -90 mg/m2) i. v. perfusion de 1 à 2 heures . doxorubicine 50 mg/m2 bolus i. v. J, (ou 30 à 50 mg/m2) . cyclosphosphamide 1000 mg/m2 i. v. J, perfusion de 1 à 2 heures (ou 200 à 600 mg/m2) ce cycle est répété tous les 21 à 28 jours et la cure comporte 8 cycles. ii) protocole altretamine, d'après A. Marietta et al. (Gynecol. Oncol. 1990 ; 36 : 93 -96) :

dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J-1-J-5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J8-J. 2 perfusion de 1 h . altretamine 200 mg/m²/jour J-1-J-15 divisés en 4 doses orale la cure comportant deux cycles, espacés de 28 jours. ii) protocole paclitaxel : les 2-quinolones peuvent être ajoutées au protocole de paclitaxel tel qu'il a été décrit par W. P. Mc Guire et al. (Ann. Intern. Med.

1989 ; 111 : 273 - 279) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J. -J3 perfusion de 1 h . paclitaxel 135 mg/m2 perfusion de 3 heures ou de i. v. J, 24 heures la cure comportant deux de ces cycles, espacés de 28 jours (avec évaluation à l'issue).

- pour le traitement des carcinomes ovariens métastatiques et réfractaires, les 2-quinolones peuvent être ajoutés au protocole de seconde intention, à base de topotécan :

dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, -J5 perfusion de 1 h . topotecan 1, 5 mg/m2/jour perfusion de 0,5 heure i. v. Ji-Js la cure comportant deux cycles, espacés de 21 jours (avec évaluation à l'issue) d'après A. P. Kudelka et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1552 -1557).

3.2 Tumeurs trophoblastiques : - chez les patientes à faible risque, les 2-quinolones pourront être associées au protocole décrit par H. Takamizawa et al. (Semin. Surg. Oncol. 1987 ; 3 : 36 - 44) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, -J5 perfusion de 1 h e methotrexate (MTX) 20 mg/jour i. m. J-Js . dactinomycine 0,5 mg/jour en bolus i. v. J, -J5 (DACT)

(protocole MTX-DATC).

3.3 Cancers de l'utérus : - les 2-quinolones peuvent également être associées au protocole CAV (ou VAC) selon le schéma ci-après : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, -J3 perfusion de 1 h . cyclophosphamide 750-1200 mg/m2 i. v. J, en perfusion . doxorubicine 45 -50 mg/m2 i. v. J1 en perfusion "vincristine 1,4 mg/m² i.v. J1 la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours.

- dans le protocole FAP : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, -J5 perfusion de 1 h . fluorouracile (5-FU) 600 mg/m2/jour i. v. Ji, Js . doxorubicine 30 mg/m2 i. v. il . cisplatine 75 mg/m2 i. v. J1 la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 ou 28 jours.

4°/ Cancers du testicule - les 2-quinolones peuvent également être associées aux protocoles du cancer des testicules :

Protocole BEP : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, -J5 perfusion de 1 h . bléomycine 30 mg/m2 i. v. J1 en perfusion . étoposide 100 mg/m²/jour i. v. J, -J5 en perfusion # cisplatine 20 mg/m²/jour J-1-J-5 la cure comportant 3 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours.

5Cancers de la vessie - les 2-quinolones peuvent être associées au protocole CISCA2 (aussi appelé PAC)

dose voie jours # 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, -J5 perfusion de 1 h . cisplatine 50 mg/m² i.v. J1 . cyclophosphamide 600 mg/m2 i. v. J, en perfusion "doxorubicine 75 mg/m2 i. v. J, en perfusion le cycle étant à répéter toutes les 3 semaines.

- dans le protocole MVAC (d'après CN Sternberg et I., J. Urol. 1988 ; 139 : 461 - 469) : dose voie jours # 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. Jis-Jis perfusion de 1 h J22-J25 # méthotrexate 30 mg/m² bolus i.v. J1, J15, J22 a vinblastine 3 mg/m2 i. v. J2 ou J29 J15, J22 . doxorubicine 30 mg/m2 bolus i. v. J2 cisplatine 2 70-100 mg/m2 i. v. JiOuJz perfusion de 1 h ce cycle étant répété toutes les 4 à 5 semaines, au minimum pour 2 cycles.

6°/Carcinomes naso-pharyngés/Cancers de la tête et du cou - Les 2-quinolones peuvent être valablement associées aux protocoles de polychimiothérapie utilisés dans le traitement de ces cancers : 6.1 Cancers naso-pharyngés : - protocole ABVD : Dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. Jus-pro perfusion de 1 hou Jis-Jiy . doxorubicine 30 mg/m2/jour i. v. J, etJeou J, 5 # bléomycine 10 mg/m²/jour i.v. J1 et J8 ou J15 . vinblastine 6 mg/m²/jour i.v. J1 et J8 ou J15 . dacarbazine 200 mg/m2/jour i. v. J, etJ8ouJ, 5 la cure comportant 1 à 6 cycles répétés à raison de 1 cycle toutes les 4 semaines.

6.2 Cancers de la tête et du cou avec métastases : - dans le protocole Pt-FU (ex : pour les cancers du pharynx) : d'après le DVAL Study Group (New Engl. J. M. 1991 ; 324 : 1685 - 1690) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 Mg/nl2/joUr ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J1-J5 perfusion de 1 h cispiatine 100 mg/m2 i. v. J, perfusion de 1 heure "fluorouracile (5-FU) 1000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 perfusion continue la cure comportant deux cycles, à raison de 1 cycle toutes les 3 semaines.

7"1 Sarcomes des tissus mous - Les 2-quinolones peuvent être introduites dans un protocole tel que le protocole CYVADIC : - d'après H. M. Pinedo et al. (Cancer 1984 ; 53 : 1825) : dose voie jours J1-J5 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J8-J10 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. Jis-Ji ? perfusion de 1 h . cyclophosphamide (Cy) 500 mg/m2 bolus i. v. J2 . vincristine (V) 1,5 mg/m2/jour bolus i. v. J1, J8,J15 "doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i. v. J2 . dacarbazine (DIC) 250 mg/m2/jour i. v. J1-J5 perfusion de 15 minutes la cure comportant la répétition de ce cycle toutes. les 4 semaines, d'abord pour 2 cycles.

8"1 Cancer de la prostate hormono-refractaire. avec métastases - dans le protocole VBL-estramustine, d'après G. R. Hudis et al. (J. Clin. Oncol.

1992 ; 10 : 1754 : 1761) :

Dose voie jours "2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J3, J8-J10 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. Jl5-Jl7t J22-J24 perfusion de 1 h J29-J31, J36-J38 . vinblastine 4 mg/m'/jourbolusi. v. J1, J8,J15, J22, J29, J36 . estramustine 200 mg/m2 tid orale chaque jour pendant 6 (600 mg/m²/jour) semaines un cycle de traitement durant 6 semaines et étant suivi de 2 semaines d'intervalle libre.

9Cancers des cellules germinales i) pour les tumeurs de pronostic favorable : - protocole Pt-E, d'après G. J. Bosl et al. (J. Clin. Oncol. 1988 ; 6 : 1231 - 1238) Dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, -J5 perfusion de 1 h . cisplatin (Pt) 20 mg/m²/jour i. v. J1-J5 perfusion de 20 à 60 minutes . étoposide (E) 100 mg/m²/jour i.v. J1-J5 perfusion de 1 heure

la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 ou 28 jours. ii) pour les tumeurs avec métastases : - protocole PEB, d'après S. D. Williams et al. (N. Eng. J. Med. 1987 ; 316 : 1435-1440) : Dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. Jg-Jn perfusion de 1 h Jie-Jis . cisplatine (P) 20 mg/m2/jour i. v. J -Js perfusion de 20 à 60 minutes . étoposide (E) 100 mg/m2/jour i. v. Jz. Jg. Jie perfusion de 1 heure . bléomycine (B) 30U (ou mg)/jour i. v. J, -J5 bolus la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours.

10°/Cancers du rein - carcinome rénal métastatique : les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocole décrit-par M. J. Wilkinson et al. (Cancer 1993 ; 71 : 3601- 3604) : dose voie jours # 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. Js-Jis perfusion de 1 h "floxuridine 0, 075 mg/kg/jour i. v. J, -J perfusion continue la cure comportant deux cycles espacés de 28 jours.

- néphroblastome : les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocole DAVE : dose voie jours # 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. Js-Jio perfusion de 1 h e dactinomycine 0,6 mg/m2/jour i. v. J J8 . doxorubicine 30 mg/m2/jour E v. Je, j . cyclophosphamide 200 mg/m2/jour i. v. J J8 perfusion de 1 heure à raison d'un cycle toutes les 3 à 4 semaines.

11°/ Cancers du tube digestif 11.1 Cancers de l'oesophage : - les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocole FAP selon : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/ml/jour JI-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J8-J10 perfusion de 1 h # 5-fluorouracile (5-FU) 600 mg/m² i.v. J . doxorubicine 30 mg/m2 i. v. 11 . cisplatine 75 mg/m² i.v. J1 ce cycle étant répété toutes les 3 à 4 semaines.

11.2 Cancers de l'estomac - dans les carcinomes gastriques avancés eVou avec métastases : - protocole EAP (d'après P. Preusser et ai., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1310) :

dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 Mg/M2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. Ji-Js, Jg-Jio perfusion de 1 h . étoposide 120 mg/m²/jour i. v. J3, J4, J5 ou perfusion de 1 heure J4-J6 # doxorubicine 20 mg/m²/jour bolus i. v. J1, J7 # cisplatine 40 mg/m²/jour i. v. Je, je perfusion de 1 heure à raison de 1 cycle tous les 28 jours.

- protocole FAMtx : d'après J. A. Wils et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 89 : 827) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 Mg/M2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, -J3 perfusion de 1 h # fluorouracile (5-FU) (F) 1500 mg/m2 bolus i. v. J1 1 heure près le méthotrexate . doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i. v. J15 # méthotrexate (Mtx) 1500 mg/m2 i. v. J, perfusion de 30 minutes

la cure comportant d'abord deux cycles, espacés de 28 jours.

- chez certains malades, ce protocole ou sa variante (I'épirubicine remplaçant la doxorubicine) pourront être utilisés selon le schéma suivant : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mgim21jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J, -J3 perfusion de 1 h . fluorouracile (5-FU) 1500 mg/m² i. v. J1 . doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i. v. J, = FAMTx ou . épirubicine (A) 60 mg/m2 bolus i. v. J, = FEMTx # méthotrexate 1500 mg/m² i. v. J, (à perfuser avant le 5-FU) # leucovorine 15 mg/m²/jour orale J2-J4 12°/Cancers colo-rectaux - les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocole de traitement adjuvant FU-Levamizole du cancer colo-rectal (d'après C. G. Moertel et al., N. Eng. J. Med. 1990 ; 322 : 352) :

dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J29 - J31 perfusion de 1 h 5-fluorouracile 450 mg/m2/jour bolus i. v. J, - J5 . 5-fluorouracile 450 mg/m2 bolus i. v. J29 e lévamisole 50 mg tid orale 3 jours/semaine une semaine sur deux

le traitement en bolus par le 5-FU étant répété chaque semaine après la phase d'induction J, - J5, pendant. 52 semaines ; celui par une 2-quinolone étant répété sur le même rythme, le jour du bolus de 5-FU puis les 2 jours suivants. pour le traitement du cancer colo-rectal, refractaire au traitement par 5- fluorouracile (5-FU) et avec métastases : - d'après M. L. Rothenberg et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1128-1135) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J3, J8-J10, J15-J17, ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J22-J24 perfusion de 1 h . irinotecan 125 mg/m2/jour i. v. J1, J8, J15, J22 la cure comportant deux cycles, espacés de 42 jours.

13°/ Sarcomes de Kaposi - les 2-quinolones peuvent être associées aux deux protocoles utlisant des antracyciines formulées en liposomes : i) protocole décrit par P. S. Gill et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 996-1003) et C. A. Presant et al. (Lancet 1993 ; 341 : 1242-1243) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J, -J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. et J, 5-J" perfusion de 1 h . daunorubicine liposomale 20 Mg/M2/jour i. v. Ji, Jis perfusion de 1 heure la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets. ii) protocole de M. Harrison et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 914-920) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/mz/jour J, -J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 h . doxorubicine 20 mg/m2 i. v. J, liposomale perfusion de 30 minutes la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets.

14°/Melanomes métastatiaues - les 2-quinolones peuvent également être incorporées aux protocoles combinés de traitement des mélanomes malins métastatiques : - protocole DTIC/TAM : d'après G. Cocconi et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 : 516), la cure comprenant la répétition de 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours, selon le schéma ci-après : dose voie jours # 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 h . dacarbazine 250 mg/m2/jour i. v. J, -J5 (DTIC) perfusion [15 à 30 min. si cathéter central] ou [30 min. si perfusion périphérique dans 250 ml] . tamoxifen 20 mg/m2/jour orale J, -J5 (TAM) la cure comportant 4 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours.

150/Carcinome neuroendocrine - les 2-quinolones peuvent être associées au protocole décrit par C. G. Moertel et al. (Cancer 1991 ; 68 : 227) : - protocole Pt-E : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 h . étoposide 130 mg/m2/jour i. v. Ji-Js perfusion de 1 heure . cisplatine 45 mg/m2/jour i. v. Jz, Ja perfusion de 1 heure la cure comportant deux cycles répétés tous les 28 jours.

16Cancer du pancréas - adéno-carcinome pancréatique de stade avancé : les 2-quinolones peuvent être associées au traitement par gemcitabine, selon le protocle de M. Moore et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995 ; 14 : 473) :

dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/ml/jour Jl-J3t J8-JlO, J15, ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J227J29Y J369 J43t J57 perfusion de 1 h . gemcitabine 1000 mg/m2 i. v. Jl, J8, J15Y J221 J29s perfusion de 0,5 heure J36, J43, puis J57 puis une fois/semaine pendant 3 semaines puis 1 semaine repos et évaluation

B. Onco-hématologie 1°/Leucémies aiques de l'adulte 1. 1. Leucémie lymphoblastiqueaigue : 1.1. 1. Protocole de Linker Les 2-quinolones peuvent être ajoutées aux protocoles de Linker - Chimiothérapie d'induction et chimiothérapie de consolidation. (voir C. A.

Linker et al. Blood 1987 ; 69 : 1242-1248 et C. A. Linker et al. Blood 1991 ; 78 : 2814-2822) selon les schémas suivants : i) chimiothérapie d'induction : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J5, J8-J12, J15-J19 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 h . daunorubicine 50 mg/m2 bolus i. v. Ji. Jz. Js toutes les 24 heures (30 mg/m2 chez les patients de + de 50 ans) # vincristine 2 mg bolus i. v. Ji, Js, Jis, J22 . prednisone 60 mg/m²/jour orale Jx -J28 . L-asparaginase 6000 U/m² i.m. J17-J28

ii) chimiothérapie de consolidation (régime A) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J5, J8-J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 h . daunorubicine 50 mg/m2 bolus i. v. Ji, Jz toutes les 24 heures "vincristine 2 mg bolus i. v. J. J8 . prednisone 60 mg/m²/jour orale J1-J14 divisés en 3 doses L-asparaginase 12000 U/m2 i. m. J2, J4. J7, JgetJ, 4 la cure de consolidation A comprend 4 cycles consécutifs tels que celui décrit ci-dessus = Cycles 1,3, 5 et 7. iii) chimiothérapie de consolidation (régimes B et C) : Les régimes décrits ci-dessous correspondent aux cycles de consolidation 2, 4,6 et 8 (régime B) et 9 (régime C), décrits par C. A. Linker et al. :

régime B : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J5, J8-J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 h . Ara-C 300 mg/m2 i. v. J,. J4. J8. J" perfusion de 2 heures . téniposide 165 mg/m2 i. v. J,, J4, J8, J" perfusion de 2 heures (4 cycles) régime C : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m21jour J, -J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 h . méthotrexate 690 mg/m2 i. v. J, -J2 perfusion continue de 42 heures "leuoevorin 15 mg/m2 orale J2-Js toutes les 6 heures 1.1. 2. Protocole de Hoeizer Les produits revendiqués pourront être ajoutés aux cytotoxiques de ce protocole de polychimiothérapie (D. Hoeizer et al., Blood 1984 ; 64 : 38-47, D. Hoeizer et al., Blood 1988 ; 71 : 123-131) selon le schéma suivant :

i) chimiothérapie d'induction/Phase 1 : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J5, J8-J12, J15-J19 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 h . daunorubicine 25 mg/m2 i. v. J1, J8, J15, J22 . vincristine 1, 5 mg/m2 i. v. J1, J8, J15, J22 (maximum 2 mg) . prednisone 60 mg/m2 orale J, -J28 . L-asparaginase 5000 U/m2 i. m. J1-J, 4 (maximum 2 mg) ii) chimiothérapie d'induction/Phase 2 : La phase 2 de l'induction pourra être réalisée comme suit :

dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/mjour J29-J33, Jze-Jw, ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J43-J47 perfusion de 1 h . cyclosphosphamide 650 mg/m2 i. v. J29, J43, J57, (maximum 1000 mg) . cytarabine 75 mg/m2/jour i. v. J31-J34, J38-J41, perfusion de 1 heure J45-J48, J52-J55 . mercaptopurine 60 mg/m² orale J29-J57 methotrexate 10 mg/m2/jour i. v. J31, J38, J45, J52 (maximum 15 mg) iii) chimiothérapie de ré-induction/Phase 1 : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour JI -J5, J8-Jl2, ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. Jis-Jig, J22-J26 perfusion de 1 h . doxorubicine 25 mg/m²/jour i. v. J1, J8, J15, J22 . dexamethasone 10 mg/m²/jour orale J1-J28 vincristine 1,5 mg/m2/jour orale J,, Ja, JisetJ22 (maximum 2 mg) iv) chimiothérapie de ré-induction/Phase 2 : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J31-J35s J38-J42 perfusion de 1 h . cyclophosphamide 650 mg/m2 i. v. J29 (maximum : 1000 mg) . cytarabine 75 mg/m² i.v. J31-J34, J38-J41 # thioguanine 60 mg/m² orale J29-J42

1.2. Leucémies myéloïdes aiguës : 1.2. 1. Traitement de l'adulte de tout âge Les 2-quinolones peuvent être ajoutées, selon le schéma ci-dessous, au traitement incorporant la dose standard de cytarabine antérieurement décrit par R. O. Dilleman et al. (Blood, 1991 ; 78 : 2520-2526), Z. A. Arlin et al.

(Leukemia 1990 ; 4 : 177-183) et P. H. Wiernik et al. (Blood 1992 ; 79 : 313- 319) : dose voie jours # 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 h . cytarabine 100-200 mg/mjour i. v. J1-J7 en perfusion continue . daunorubicine 45 mg/m2/jour en bolus i. v. J, -J3, ou (30 mg/m2/jour si âge Js-Jio 60 ans) ou . mitoxantrone 12 mg/m2 i. v. J, -J3 en bolus quotidien ou . idarubicine 13 mg/m2 i. v. J, -J3 en bolus quotidien

1.2. 2. Traitement de l'adulte d'âge inférieur à 60 ans i) chimiothérapie d'induction : Ce cycle d'induction incorpore l'administration de cytarabine à forte dose selon le schéma suivant : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J10 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 h # Ara-C (cytarabine) 2000 mg/m'/jour i. v. J, -J6 en perfusion de 2 heures, toutes les 12 heures . daunorubicine 60 mg/m2/jour i. v. J4 -J6 en perfusion continue de 24 heures ou . cytarabine 3000 Mg/M2/jour i. v. Je-jus en perfusion de 1 heure, toutes les 12 heures . daunorubicine 45 mg/m2 bolus i. v. J7-J9 toutes les 24 heures (afin de réduire le risque de toxicité S. N. C., en cas d'insuffisance rénale, ajuster la posologie de cytarabine à la clairance de la créatinine) d'après L. E. Damon et al. (Leukemia 1994 ; 8 : 535-541), G. L. Phillips et al.

(Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) et G. Smith et al. (J. Clin. Oncol. 1997 ; 15 : 833-839).

ii) chimiothérapie de consolidation : Le cycle, décrit ci-après, sera répété 8 fois, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines (d'après R. J. Mayer et al., N. Engl J. Med. 1994 ; 331 : 896-903) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour i. v. J, -J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cytarabine 3000 mg/m2 i. v. Jl, J3, J5 en perfusion de 3 heures toutes les 12 heures (4 cycles) puis 100 mg/m2/jour "cytarabine toues les 12 heures S. C. J, -J5 . daunorubicine 45 mg/m2 bolus i. v. J, (4 cycles) iii) chimiothérapie de consolidation (avec forte dose de cytarabine) : Le cycle, décrit ci-après, devra être répété 2 fois et est adapté d'après G. L.

Phiilips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) ; S. N. Wolff et al. (J. Clin. Oncol.

1989 ; 7 : 1260 -1267) ; R. J. Mayer et al. (N. Engl J. Med. 1994 ; 331 : 896- 903) :

dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour i. v. Ji-Jio ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cytarabine 3000 mg/m2 i. v. J, -J6 1 heure toutes les 12 heures . daunorubicine 30-45 Mg/M2/jour bolus i. v. J7-J9 1 fois/jour

1.2. 3. Traitement de l'adulte d'âge égal ou supérieur à 60 ans Les substances revendiquées pourront être ajoutées aux protocoles de chimiothérapies de consolidation ci-après : i) selon R. O. Dilman et al. (Blood 1991 ; 78 ; 2520-2526), Z. A. Arlin et al. (Leukemia 1990 ; 4 : 177-183), P. H. Wiernik et al. (1992 ; 79 : 313-319) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i. v. Ji-Jg ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h # cytarabine (Ara-C) 100-200 mg/m2 i. v. J1-J5 perfusion continue de 24 heures # daunorubicine 30-45 mg/m²/jour i.v. J1, J2 bolus ou . mitoxantrone 12 mg/m2/jour i. v. J1, J2 bolus ou . idarubicine 13 mg/m²/jour i. v. J1, J2 bolus ii) selon R. J. Mayer et al. (N. Engl. J. Med. 194 ; 331 : 896-903) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 Mg/M2/jour i. v. J, -Js ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cytarabine 100 mg/m2 i. v. J, - J5 perfusion continue de 24 heures (4 cycles) puis . cytarabine 100 mg/m2 s. c. J"J5 toutes les 12 heures . daunorubicine 45 mg/m²/jour i. v. J1 bolus (4 cycles)

iii) selon C. A. Linker et al. (Blood 1993 ; 81 : 311-318), N. Chao et al. (Blood 1993 ; 81 : 319-323) et A. M. Yeager at al. (N. Eng. J. Med. 1986 ; 315 : 145-147) : Ce protocole comprend une transplantation de moëlle osseuse autologue (pratiquée le jour Jo) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour i. v. J-7-J-2 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . busulfan 1 mg/kg qid orale J. 7 à J (au total 16 doses) . étoposide 60 mg/kg/jour i. v. J. 3 perfusion de 10 heures ou dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i. v. J. 9-J. i ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . busulfan 1 mg/kg qid orale J. 9 à J-6 . cyclophosphamide 50 mg/kg/jour i. v. J. 5 à J. ; perfusion de 1 heure

iv) en cas de transplantation de moelle osseuse allogène HLA-compatible selon : P. J. Tutscha et al. Blood 1987 ; 70 : 1382-1388, F. R. Applebaum et al., Ann. Int. Med. 1984 ; 101 : 581-588 : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m'/jour i. v. J-7-J-1 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h ~ . busulfan 1 mg/kg qid orale J. 7 à J-4 (au total 16 doses) . cyclophosphamide 60 mg/kg/jour i. v. J. 3 à J. 2 perfusion de 1 heure

2°/Leucémies chroniques de l'adulte 2.1 Leucémie myéloïde chronique En phase myéloblastique, les 2-quinolones peuvent être ajoutées au traitement HU-Mith, décrit par C. A. Koller et al. (N. Engl. J. med. 1986 ; 315 : 1433-1438) : dose voie jours J, -J5 . 2-quinolone 200-2000 mgim21jour i. v. J8-J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour Jia-Jig perfusion de 1 h J22-J20 . hydroxyurée 500 mg/jour orale tous les jours quotidien pendant . mithramycine 25aug/kg/jour i. v. 3 semaines puis perfusion de 2-4 heures 3 fois/semaine

2.2 Leucémie lymphocytaire chronique 2.2. 1 Protocole FCG-CLL Les 2-quinolones peuvent être ajoutées aux combinaisons"chlorambucil pulsé"telles que décrites par E. Kimby et al. (Leuk. Lymphoma 1991 ; 5 (Suppl. ) 93-96) et par le FCGCLL (Blood 1990 ; 75 : 1422-1425) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i. v. J1-J5, J-8-J12, J15-J22 ou 5- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . chlorambucil 0,1 mg/kg/jour orale 1 fois/jour ou "chlorambucil 0,4 mg/kg/jour orale J, tous les 14 jours et . prednisone 75 mg/jour orale Jr- J3

2.2. 2 Protocole fludarabine-CdA d'après H. G. Chun et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 175-188), M. J. Keating et al. (Blood 1989 ; 74 : 19-25/J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 44-49) et A. Saven et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 570-574) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i. v. J, -J8 ou 5 - 50 mg/kg/jour (1 fois/mois pour 6 à perfusion de 1 h 12 cycles) . fludarabine 25-30 mg/mjour i. v. Ji-Js perfusion de 30 minutes [toutes les 4 semaines pour 6 à 12 cycles) ou . cladibrine 0,09 mg/kg/jour i. v. Je-je en perfusion continue [1 cycle tous les 28 à 35 jours pour 1 à 9 cycles (médiane : 4 cycles)]

3°/Maladies IymDhonrolifératives 3.1 Maladie de Hodgkin Les 2-quinolones peuvent être incorporées aux protocoles de polychimiothérapie utilisés classiquement pour le traitement du lymphome de Hodgkin : 3.1. 1 Protocole AVDB d'après G. Bonnadonna et al. (Cancer Clin. Trials 1979 ; 2 : 217-226) et G. P.

Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 Mg/M2/jour i. v. Ji-Js, Jis-Jis ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . doxorubicine (A) 25 mg/m2 bolus i.v. J1, J15 "bléomycine (B) 10 U/m² bolus i. v. J1, J15 # vinblastine (V) 6 mg/m²/jour i.v. JIY J15 . dacarbazine (D) 375 mg/m2 bolus i. v. Je, je

la cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.

3.1. 2 Protocole MOPP/ABVD d'après G. Bonnadonna et ai. (Ann. Intern. Med. 1986 ; 104 : 739-746) et G.

P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) : Le protocole MOPP doit être alterné avec le protocole ABVD (cf. § 3.1. 1) tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles : Protocole MOPP : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/ml/jour i. v. J1-J3, J8-J11 ou 5 - 50 mg/kg/jour et Ju-Ji ? perfusion de 1 h mechlorethamine 6 mg/m2 bolus i. V.J,,Jg (M) # vincristine (O) 1,4 mg/m2 bolus i. v. J1, J8 (pas de maximum) . procarbazine 100 mg/m2/jour orale il -J14 prednisone (P) 40 mg/m²/jour orale J1-J14 3.1. 3 Protocole Stanford V d'après N. L. Bartlett et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 1080-1088) : dose voie jours J, -Js . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i. v. J8-J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour Jis-Jig perfusion de 1 h J22-J26 "doxorubicine 25 mg/m2 i. v. J,, J, 5 . vinblastine 6 mg/m2 bolus i. v. J,, J, 5 (4mg/m² au cours du cycle 3 si âge # 50 ans) . mechlorethamine 6 mg/m2 bolus i. v. J, (M) # vincristine 1,4 mg/m2 bolus i. v. J1, J22 (dose max : 2 mg) [1 mg/m² au cours du cycle 3 si âge # 50 ans) # bléomycine 5 U/m² i.v.J8, J22 . étoposide 60 mg/m² orale J15, J16 . prednisone 40 mg/m²/jour orale 1/fois semaine (semaines 1-9) la cure comportant 3 cycles à raison de 1 cycle tous les 28 jours.

3.1. 4 Protocole EVA d'après G. P. Canellos et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1991 ; 10 : 273) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mgyW/jour i. v. J-Js ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . étoposide (E) 100 mg/m² orale J1, J2, J3 perfusion de 2 heures . vinblastine (V) 6 mg/m2 bolus i. v. J, . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i. v. J, la cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.

3.1. 5 Protocole B-CAVe d'après W. G. Harker et al. (Ann. Intern. Med. 1984 ; 101 : 440-446) :

dose voie jours # 2-quinolone 200-2000 Mg/M2/jour i. v. J, -J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . bléomycine (B) 5 U/m2 bolus i. v. J, . lomustine (CCNU) 100 mg/m2 orale J, . doxorubicine (A) 60 mg/m2 bolus i. v. J, vinblastine (Ve) 5 mg/m2 bolus i. v. J, la cure comportant 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours.

3.2. Lymphomes non hodgkiniens.

3.2. 1. de bas grade de malignité i) - protocole CVP - d'après C. M. Bagley et al. (Ann. Intern. Med. 1972 ; 76 : 227 - 234) et C. S.

Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747 - 756)

dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 h . cyclophosphamide (c) 300-400 mg/m²/jour orale J,, J5 # vincristine (V) 1.4 mg/m2 bolus i. v. J, (max : 2 mg) . prednisone (P) 100 mg/m2/jour orale J, -J5 Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à réponse maximale ii) - protocole I-COPA - d'après RV Smalley et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 : 1336 - 1341)

dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 h . cyclophosphamide (C) 600 mg/m2 jour i. v. J, . vincristine (O) 1.2 mg/m2 bolus i. v. J, (max : 2 mg) . prednisone (P) 100 mg/m2/jour i. v. J, -J5 . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i. v. J, # interféron-alpha (I) 6 MU/m² i.m. J22-J26 La cure comprend 8 à 10 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours. iii) - protocole fludarabine-CdA - d'après P. Solol-Celigny et al. (Blood 1994 ; 84 (Supp. 1) : 383a), H.

Hoeschster et al. ; (Blood 1994 ; 84 (Suppl. 1) : 564a et A. C. Kay (J. Clin. Oncol.

1992 ; 10 : 371 - 377)

dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J1-J7 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 h fludarabine 25 mg/m2 jour i. v. J, -J5 perfusion de 0.5 heure ou . fludarabine 20 mg/m²/jour i.v. J1-J5 et cyclophosphamide 600 - 1000 mgim21jour i. v. J, ou cladribine 0.1 mg/m2/jour i. v. il -J7 perfusion de 24 heures

Pour la fludaribine, chaque cycle est répété tous les 28 jours ; pour la cladribine, chaque cycle est répété tous les 35 jours.

3.2. 2. de grade de malignité intermédiaire i) - protocole CHOP ou CNOP - d'après EM McKelvey et al. (Cancer 1976 ; 38 : 1484 - 1493), J. O Armitage et al. (J. Clin. Oncol. 1984 ; 2 : 898 - 902), S. Paulovsky et al.

(Ann. Oncol. 1992 ; 3 : 205 - 209) dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i. v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cyclophosphamide (C) 750 mg/m2 jour i. v. J, . doxorubicine (H) 50 mg/m2 bolus i. v. J, . vincristine (O) 1.4 mg/m2 bolus i. v. J, (max : 2 mg) . prednisone (P) 100 mg/m2/jour orale J, -J5 (en 1 dose/jour)

pour le protocole CHOP La mitoxantrone (N) peut être utilisée pour remplacer (protocole CNOP) la doxorubicine chez les patients de plus de 60 ans (dose : 12 mg/m2 en bolus i ; v. au jour J1 de chaque cycle).

La cure par le protocole CHOP ou CNOP comprend 6 à 8 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours. ii) - protocole MACOP-B - d'après P. Klimo et al. (Ann. Intern. Med. 1985 ; 102 : 596 - 602) et I. A. Cooper et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 769 - 778) dose voie jours J1J5, J6J12 . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour J15-J22, J29-J33 ou 5 - 50 mg/kg/jour i. v. J43-J47, J57-J61 perfusion de 1 h J"-J, 5 . methotrexate (M) 100 mg/m2 bolus i. v. J8, J36, J64 puis 300 mg/m2 perfusion de 4 heures . leucovorin 15 mg qid orale J9, J37, J65 . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i. v J1, J15, J29, J43 J57, J71 . cyclophosphamide 350 mg/m2 bolus i. v Jl, J59 J29 (c) J43, J57, J71 # vincristine (O) 1.4 mg/m² bolus i.v.J8, J22, J36 (max : 2 mg) J50, J64, J78 Chaque jour pendant # prednisone (P) 75 mg/jour orale 12 semaines # bléomycine (B) 10 U/m² bolus i.v. J22, J50, J78 Ce protocole de traitement s'étale sur 12 semaines et correspond à 1 cycle. iii) - protocole VACOP-B - d'après J. M. Connors et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1990 ; 9 : 254) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 Mg/M2/jour i. v. J1-J5, J8-J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour J15-J22, J29-J34 perfusion de 1 h J43-J47, J57-J61 J71-J75 . etoposide (V) 50 mg/m2 i. v. J, 5, J43J71 . etoposide 100 mg/m2 orale J16, J17, J44, J45 J72, J73 . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i. v J1, J15, J29, J43 J57, J71 . cyclophosphamide 350 mg/m2 jour bolus i. v J8, J22, J36 (c) J50, J64, J78 # vincristine (O) 1.2 mg/m2 bolus i. v. J8, J22, J36 J50, J64, J78 1/jour . prednisone (P) 45 Mg/M2/jour orale pendant 1 semaine, puis 4/jour les 11 semaines suivantes Chaque cycle durant 12 semaines.

iv) - protocole m-BACOD/M-BACOD d'après M. A. Shipp et al. (Ann. Int. Med. 1986 ; 140 : 757 - 765) et A. T. Skarin et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 91 - 98) dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 Mg/M2/jour i. v. J1-J5, J8-J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour Jis-Jig perfusion de 1 h . methotrexate (m) 200 mg/m2 i. v. Jg. Jia perfusion de 4 heures ou ou (M) 3000 mg/m2 i. v. J. 5 perfusion de 4 heures # leucovorin 10 mg/m² qid orale Jg. J, 6 (6 doses au total)) ou J, 6 . bléomycine (B) 4 U/m2 bolus i. v J1 . doxorubicine (A) 45 mg/m2 bolus i. v J1 "cyclophosphamide 600 mg/m2 bolus i. v J, (C) # vincristine (O) 1.mg/m² bolus i. v. J, . dexaméthasone (D) 6 mg/m2/jour orale J3 - Js La cure comportant 10 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. v) - protocole ProMACE/CytaBOM - d'après D. L. Longo et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 25 - 38) : dose voie jours # 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i. v. J1-J5, J8-J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cyclophosphamide 650 mg/m2 i. v J, (C) perfusion de 0.5 heure . doxorubicine (A) 25 mg/m2 bolus i. v J, étoposide 120 mg/m2 i. v J, perfusion de 1 heure # prednisone (P) 60 mg/jour oraleJ1-J14 . cytarabine 300 mg/m2 bolus i.v. J8 "bléomycine (B) 5 U/m2 bolus i. v J8 . vincristine (O) 1,4 mg/m2 bolus i. v Jg

. methotrexate 120 mg/m²bolus i.v J8 e leucovorin 25 mg/m2 qid orales (4 doses au total) La cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 14 jours.

3.2. 3. de grade de malignité bas ou intermédiaire i) - protocole de sauvetage ESHAP - en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après W. S. Velasquez et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1169-1176) dose voie jours # 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i. v. J, -J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . etoposide (E) 40 mg/m2 i. v J, -J4 perfusion de 2 heures . méthylprednisolone (S) 500 mg/jour i. v J,, J4 perfusion de 15 minutes . cytarabine (HA) 2000 mg/m2 i. v J5 perfusion de 3 heures . cisplatine (P) 25 mg/m2/jour bolus i. v. J1-J4 perfusion continue de 24 heures

La cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. ii) - protocole de sauvetage MINE - en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après F.

Cabanillas et al. (Semin. Oncol. 1990 ; 17 (Suppl. 10) : 28 - 33) dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i. v. J, -J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . ifosfamide (I) 1330 mg/m2 i. v. J, -J3 perfusion de 1 heure . mesna (M) 1330 mg/m2 i. v. J, -J3 dans la perfusion de ifosfamide puis 266 mg/m2 bolus 4 et 8 heures après chaque dose de ifosfamide . mitoxantrone (M) 8 mg/m2 i. v. J, perfusion de 15 minutes . étoposide (E) 65 mg/m2/jour i. v J, -J3 perfusion de 1 heure

Ce cycle étant à répéter tous les 21 jours.

3.3. Lymphomes non hodgkiniens : lymphome de Burkitt, lymphome à petites cellules, lymphome lymphoblastique.

3.3. 1. Protocole de Magrath - Les produits revendiqués pourront être associés aux protocoles de Magrath selon les schémas suivants : i) - cycle 1 - d'après I. T. Magrath et al. (Blood 1984 ; 63 : 1102 - 1111) dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/mVjour i. v. Ji-Js, ou 5 - 50 mg/kg/jour J8-Jl2 perfusion de 1 h # cytarabine 30 mg/m2 intra- J1, J2, J3, J7 thécale . cyclophosphamide 1200 mg/m2 bolus i. v. Jl # methotrexate 12.5 mg/m² Intra- J10 (max : 12.5 mg) thécale . methotrexate 300 mg/m'/jour i. v Jio-Jn perfusion de 1 heure puis 60 mg/mh perfusion de 41 heures e leucovorin 15 mg/m2 bolus qid i. v A commencer 42 (8 doses successives) heures après le début de l'administration de méthotrexate ii) - cycles 2 à 15 - d'après l. T. Magrath et al. (1984) également dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m'/jour i. v. J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour Jio-Jn perfusion de 1 h . cytarabine 45 mg/m² Intra- J1, J2 thécale (cycles 2 et 3) J1 (cycles 4 et 6) . Cyclophosphamide 1200 mg/m2 bolus i. v. J, # doxorubicine 40 mg/m² bolus i. v. J1 . vincristine 1.4 mg/m2 bolus i. v. J, (max : 2 mg) . méthotrexate 12.5 mg/m2 Intra- J3. J, o (max : 12.5 mg) thécale (cycles 2 et 3) Jio (cycles 4,5, 6) . méthotrexate 300 mg/m2 i. v. Jio. Jn perfusion de 1 heure (cycles 2 et 6 puis J14, J15 60 mg/m2 (cycles 7-15) perfusion continue de 41 heures # leucovorin 15 mg/m2 bolus qid i. v. Commencer à la 42e (8 doses consécutives) heure du traitement par méthotrexate la cure comportant 14 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours.

3.4 Macroglobulinémie de Waldenstrôm 3.4. 1 Protocole CVP d'après le protocole CVP décrit par M. A. Dimopoulous et al. (Blood 1994 ; 83 : 1452-1459) et C. S. Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747-756) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/mVjour i. v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cyclophosphamide (C) 300-400 mg/m²/jour orale J1-J5 . vincristine (V) 1,4 mg/mVjour bolus i. v. J, (max : 2 mg) . prednisone (P) 100 mg/m²/jour orale J1-J5

la cure étant à poursuivre indéfiniment (1 cycle tous les 21 jours).

3.4. 2 Protocole Fludarabine-CdA d'après H. M. Kantarjian et al. (Blood 1990 ; 75 : 1928-1931) et M. A.

Dinopoulous et al. (Ann. Intern. Med. 1993 ; 118 : 195-198) : dose voie jours "2-quinolone 200-2000 mg/m'/jour i. v. Je-jus ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . fludarabine 25-30 mg/m2 i. v. J, -J5 perfusion de 0,5 heure ou dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m'/jour i. v. J, -J7 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cladribine (CdA) 0,09 mg/m²/jour i. v. J, -J7 perfusion continue la cure comportant 6 à 12 cycles espacés de 28 jours dans le cas de la fludarabine et 2 cycles espacés de 28 jours également dans le cas de la cladribine.

3.5 Myélome multiple 3.5. 1 Protocole MP d'après R. Alexanian et al. (JAMA 1969 ; 208 : 1680-1685), A. Belch et al. (Br.

J. Cancer 1988 ; 57 : 94-99) et F. Mandelli et al. (N. Engl. J. med. 1990 ; 322 : 1430-1434) :

dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/mjour i. v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . melphalan (M) 0,25 mg/kg/jour orale J, -J4 . prednisone (P) 100 mg/jour orale J, -J4 ou dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour i. v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h "melphalan (M) 9 mg/m²/jour orale J, -J4 . prednisone (P) 100 mg/jour oraie J, -J4

la cure comportant au moins 12 cycles, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines.

3.5. 2 Protocole VAD d'après B. Barlogie et al. (N. Engl. J. Med. 1984 ; 310 : 1353-1356) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour i.v. J, -Js ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h # vincristine (V) 0,4 mg/jour i. v. J, -J4 perfusion continue de 24 heures . doxorubicine (A) 9 mg/m²/jour i.v. J, -J4 perfusion continue de 24 heures . dexaméthasone 40 mg/jour i. v. J1-J4, J9-J12, J17-J20 (D) 3.5. 3 Protocole MP-interferon a d'après O. Osterborg et al. (Blood 1993 ; 81 : 1428-1434) : dose voie jours # 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . melphalan (M) 0,25 mg/kg/jour orale J, -J4 . prednisone (P) 2 mg/kg/jour orale J, -J4 # interféron-alpha 7 MU/ml/jour S. C. Ji - J,, et J22-J26 la cure comportant la répétion indéfinie de ce cycle, à raison de 1 cycle tous les 42 jours.

3.5. 4 Protocole VCAP ou VBAP d'après S. E. Salmon et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 453-461) : protocole VCAP : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m²/jour i. v. Ji-Js ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . vincristine (V) 1 mg/m2 bolus i. v. J, (max : 1,5 mg) . doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i. v. J, . prednisone (P) 60 mg/mVjour orale J, -J4 "cyclophosphamide 125 mg/m2 orale J, -J4 (C) perfusion de 1 heure protocole VBAP : le cyclophosphamide est remplacé par la carmustine (BCNU), le reste étant identique : dose voie jours a carmustine 30 mg/m2 i. v. J, perfusion de 1 heure

C. TUMEURS DE L'ENFANT - Oncologie pédiatrique Les isoflavones peuvent également être incorporés aux protocoles polychimiothérapeutiques de traitement des tumeurs pédiatriques afin d'améliorer l'efficacité antitumorale tout en réduisant la sévérité des effets secondaires grâce à l'action sur le recrutement et la mobilisation des cellules clonogènes et à la possibilité de réduire les doses actives.

1°/ Sarcome d'Ewing / Tumeur neuroectodermale primitive Les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocoie VCR-Doxo-CY-lfos- Mesna-E (E. D. Berger et al., J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1514 - 1524 ; W. H. Meyer et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1737 - 1742) : dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m²/jour J1 - J5 et ou 2 - 50 mg/kg/jour i. v. J22 - J27 et perfusion de 1 heure J43 - J48 et J63 - J68 et . vincristine 2 mg/m2 bolus i. v J1, J8, J15, J43 (dose maximale = 2 mg) . doxorubicine 30 mg/m2/jour i. v. J, - J3, en perfusion de 24 heures J43 . cyclophos- 2,2 g/m2 i. v. Jl 1 J43 phamide en perfusion de 0,5 heure . ifosfamide 1800 mg/m²/jour i.v.J22 - J256 en perfusion de 1 heure . mesna 360 mg/m² i.v. administré avec en perfusion de 15 minutes à raison cyclophosphamide et de 5 doses toutes les 3 heures ifosfamide . étoposide 100 mg/m2 i. v.22-26 en perfusion de 1 heure

la cure comprend 6 à 10 de ces cycles en fonction de la sévérité initiale du sarcome et de l'amplitude de la réponse.

2°/Leucémie lymphoblastique aigue de l'enfant 2.1. Chimiothérapie d'induction (jours J, - J 30) Les 2-quinolones peuvent être ajoutées aux protocoles recommandés (P. S.

Gaynon et al., J. Clin. Oncol., 1993,11, 2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin.

Oncol. 1993 ; 11 : 2234 -2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 - 849 ; V. J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1939 -1945) : dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour il - J5, ou 2 - 50 mg/kg/jour i. v. J8-J11, J15 -J18, perfusion de 1 heure J22 - J27 . vincnstine 1, 5 mg/m2 boius i. v J1. J8, J1s, J22 (dose maximale # 2 mg) . L-asparaginase 6000 JU/M2 i. m. 3 fois/semaine pendant 3 semaines . prednisone 60 mg/m2 orale J1 à J28 en 3 doses/jour . daunonubicine 2S mgim21jour i. v. J1, J8, J15 et J22 en perfusion de 15 minutes . méthotrexate fonction de l'âge intrathécale J15, J28 . cytarabine fonction de I'âge intrathécale J, en fonction du résultat de l'examen de la moëlle osseuse, le passage à la phase de consolidation se fait le jour J28 du protocole de traitement.

2.2. Chimiothérapie de consolidation/maintenance Les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocole de maintenance (P. S. Gaynon et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234 -2242 ; J. Pullen et al., J.

Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V. J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1939 -1945) selon le schéma suivant :

dose voie jours 2-quinolone 100-200 mg/m²/jour J1 - J5, J15 - J20et ou 2 - 50 mg/kg/jour i. v. J94 - J99, J101 - J10s perfusion de 1 heure J108 - J113, J122 - J127 . cyclophosphamide 1000 mg/m2 i. v J1, J15, J122 en perfusion de 0,5 heure . L-asparaginase 6000 U/m2 i. m. 3 fois/semaine entre J97 et J122 . cytarabine 75 mg/m2/jour i. v./s. c. une séquence de 4 en perfusion de 15 jours démarrant minutes J2, J9, J16, J23, J123, J1 . doxorubicine 25 mg/m2/jour i. v. J94, J101, J108 en perfusion de 15 minutes * mercaptopurine 60 mg/m²/jour orale J1-J93, J143 à fin de traitement . méthotrexate 20 mg/m²/jour orale 1 fois/semaine entre J36 et J72 et entre J143 et la fin du traitement . prednisone 40 Mg/M2/jour orale 5 jours consécutifs (divisés en 3 doses/jour) par mois entre J143 et la fin du traitement . thioguanine 60 mg/m²/jour orale J122 - J135 . vincristine 1, 5 mg/m2 bolus i. v J941 J101 J108s ensuite (dose maximale = 2 mg) 1 fois/mois entre J143 et la fin du traitement . méthotrexate fonction de l'âge intra- J1, J8, J15 J22, J123, J130 thécale puis 1 fois/3mois entre J143et la fin du traitement

3°/Leucémie myéloïde aigue de l'enfant Les 2-quinolones sont ajoutées aux protocoles d'induction et de consolidation/ maintenance selon les schémas suivants : 3.1. Chimiothérapie d'induction D'après Y. Ravindranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572 -580 ; M. E.

Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; RJ Wells et al., J. Clin.

Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) : dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m²/jour J1 - J5, J10 - J13 ou 2 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 heure . cytarabine selon l'âge intrathécale J, # daunorubicine 20 mg/m²/jour i. v. J1 - J4, J, o - J, 3 en perfusion de 24 heures . cytarabine 200 mg/m2/jour i. v. J, - J4, Jio - J13 en perfusion de 24 heures "thioguanine 100 mg/m2/jour orale J, - J4, Jio - J, 3 divisés en 2 doses/jour étoposide 100 mg/m2/jour i. v. J, - J4, Jro - J, 3 en perfusion de 24 heures . déxaméthasone 6 mg/m2 i. v./orale J, - J4, J10- J13 divisés en 3 doses/jour ce cycle étant répété à partir de Jzs.

3.2. Chimiothérapie de consolidation/maintenance D'après Y. Ravidranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572 -580 ; M. E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; R. J. Wells et al, J. Clin. Oncol.

1994 ; 12 : 2367 - 2377) :

dose voie jours # cytarabine selon l'âge intrathécale J1, J28, J56 # 2-quinolone 100-200 mg/m²/jour i. v. J1 - J5, J8 - J13 ou 2 - 50 mg/kg/jour J28 - J33 J56 - J61 perfusion de 1 heure J89 - J94 . cytarabine 3000 mg/m2 i. v. J - J2, et J8- Jg en perfusion de 3heures toutes les 12 heures . L-asparaginase 6000 IU/m2 i. m. Jz, Jg 3 heures après la cytarabine # vincristine 1,5 mg/m2 bolus i. v. J28, J56 (dose maximale = 2 mg) . thioguanine 75 mg/m2/jour orale J28 - J84 . cytarabine 75 mg/m2/jour i. v. J28 - J31, J56 - J59 bolus . cyclophosphamide 75 mg/m2/jour i. v. J28 - J31, J56- J59 en perfusion de 0,5 heure . cytarabine 25 mg/m²/jour sc/i.v. J89 - J93 bolus . thioguanine 50 mg/m²/jour orale J89 - J93 . étoposide 100 mg/m2/jour i. v. J89 , J92 en perfusion de 1 heure . dexaméthasone 2 mg/m2/jour orale J89 - J92 . daunorubicine 30 mg/m2 i. v. J89 en perfusion de 15 minutes 4°/ Maladie de Hodgkin de l'enfant Les 2-quinolones peuvent être ajoutées au protocole MOPP-ABVD selon EA Gehan et al. (Cancer 1990 ; 65 : 1429 - 1437), SP Hunger et al. (J. Clin. Oncol.

1994 ; 12 : 2160 - 2166) et MM Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 100 - 108) : dose voie jours # 2-quinolone 100-200 mg/m²/jour J1 - J5 et J8 - J, 2 ou 2 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 heure # mechloréthamine (M) 6 mg/m2 bolus i.v. il, Je # vincristine (O) 1,5 mg/m² bolus i. v. J1, J8 (maximum 2 mg) # procarbazine (P) 100 mg/m2/jour orale J, - J, 4 # prednisone (P) 40 mg/m²/jour orale J, - J, 4 (divisés en 3 doses/j)

"doxorubicine (A) 25 mg/m'/jour i. v. J29, J-43 en perfusion de 15 minutes . bléomycine (B) 10 U/mz i. v. J29, J43 en perfusion de 15 minutes . vinblastine (V) 6 mg/m2 bolus i. v. J29w J43 (maximum 2 mg) # dacarbazine (D) 375 mg/m² i.v. J29, J43 en perfusion de 15 minutes Ce cycle doit être répété 6 fois à raison de 1 cycle toutes les 8 semaines, la cure comportant 6 cycles.

Si une transplantation de moëlle osseuse autologue (autogreffe) est prescrite, le protocole CVB décrit par R. Chopra et al. (Blood 1993 ; 81 : 1137 - 1145), C.

Wheeler et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 648 - 656) et RJ Jones et al (J. Clin.

Oncol. 1990,8, 527-537) pourra être mis en oeuvre selon le schéma suivant (I'allogreffe ayant lieu le jour Jo) :

dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/ml/jour J-79 J-1 ou 2 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 heure # cyclophosphamide 1800 mg/m²/jour i.v. J-7, J-6 en 2 perfusions de 1 heureJ.g,J . carmustine (BCNU) 112 mg/m2/jour i. v. J-7, J-6 en perfusion de 0,5 heureJ.s,J . étoposide 500 mg/m2/jour i. v. J-7, J-6 en 2 perfusions de 1 heure 5°/ Lymphome lymphoblastique de l'enfant Les composés revendiqués pourront également être associés aux protocoles de chimiothérapie d'induction (A. T. Meadows et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 92 - 99 - C. Patte et al., Med. Ped. Oncol. 1992 ; 20 : 105 - 113 et A. Reiter et al., J.

Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 359 - 372) et de chimiothérapie de maintenance :

5.1 Chimiothérapie d'induction dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m²/jour J1 - J5, ou 2 - 50 mg/kg/jour i. v. J17 - J22, J24 - J29 perfusion de 1 heure # cyclophosphamide 1200 mg/m² i. v. J, en perfusion de 0,5 heure . cytarabine selon l'âge intra-thécale Ji . vincristine 1,5 mg/m2 bolus i. v. Jy, J, o, Jiy, au (maximum 2 mg) . prednisone 60 mg/m2/jour orale J3 - J28 divisés en 3 doses/jour # daunorubicin 60 mg/m2 i. v. J17 en perfusion de 15 minutes . L-asparaginase 6000 U/m²/jour im J17 - J35 en perfusion de 15 minutes 3 fois/semaine . méthotrexate selon l'âge intra-thécale J17, J-31

5.2 Chimiothérapie de maintenance : selon le schéma suivant : dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m²/jour J1 - J5, ou 2 - 50 mg/kg/jour i. v. J15 - J20 e J29 - J34 perfusion de 1 heure . cyclophosphamide 1000 mg/m2 i. v. J, en perfusion de 0,5 heure . vincristine 1, 5 mg/m2 bolus orale Ji, Js, (maximum 2 mg) (des cycles 2 à 10) . méthotrexate 300 mg/m2/jour i. v. J, 5 (60% en perfusion de 15 minutes et 40% en perfusion de 4 heures) leucovorin 10 mg/m2/toutes les 4 h orale J16 "daunorubicine 30 mg/m2 i. v. J29 en perfusion de 0,5 heure . methotrexate seion l'âge intra- Ji, Je, Jis thécale (cycle 1), puis 1 fois/mois (cycles 2 à 10) la cure comportant 10 cycles 6°/Neuroblastome pédiatrique Le protocole de polychimiothérapie recommandé Doxo-E-Cy-Pt est adapté de R. P. Castleberry et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1299 -1304), A. Garaventa et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 1770 - 1779) et D. C. West et al. (J. Clin. Oncol.

1992 ; 11 : 84 - 90) : dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour J1 - JSX ou 2 - 50 mg/kg/jour i. v. J28 - Jas, perfusion de 1 heure Js8 - J6s . doxorubicine 25 mg/m2/jour i. v. Jz, Jso, Jss en perfusion de 15 minutes # étoposide 100 mg/m² orale/ J2, J5, J30, J33, en perfusion de 1 heure nasogas- Jsg, Jei trique cyclosphosphamide 1000 mg/m2 i. v. J,, J4, J3,, J3z, Js9, en perfusion de 0,5 heure J60 . cisplatine 60 mg/m2 i. v. J1, J28, J56 en perfusion de 6 heures L'évaluation de la réponse thérapeutique est faite après 9 semaines afin de décider de l'attitude : résection chirurgicale, radiothérapie ou nouvelle chimiothérapie.

7*1 Ostéosarcome pédiatrique Les 2-quinolones peuvent être ajoutés au protocole Doxo-Pt-Mtx-Lcv tel qu'il est décrit par M. Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1988 - 1997), PA Meyers (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 5 - 15), et V. H. C. Bramwell et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1579-1591) :

dose voie jours "2-quinolone100-200mg/mjourJ,-Js,Jzi-Jze, ou 2 - 50 mg/kg/jour i. v. J28 - J33 perfusion de 1 heure . doxorubicine 25 mg/m2/jour i. v. J1 - J3 en perfusion de 24 heures . cisplatine 120 mg/m2 i. v. J1 en perfusion de 6 heures . methotrexate 12 mg/m2/jour i. v. J21, J28 en perfusion de 1 heure # leucovorin 100 mg/m² oraleJ22, J29 toutes les 6 heures 8°/Rhabdomyosarcome de l'enfant Le protocole Vcr-Dact-CY-Mesna (H. Maurer et al., Cancer 1993 ; 71 : 1904 - 1922 et LR Mandell et al., Oncology 1993 ; 7 : 71 - 83) peut inclure la perfusion i. v. des composés revendiqués selon le schéma suivant : dose voie jours "2-quinolone 100-200 mg/m²/jour J1 - J5, J8 - J12, ou 2 - 50 mg/kg/jour i. v. J22 - J27s J43 - J47 perfusion de 1 heure "vincristine1, 5 mg/m2 bolus (max. 2 mg) i.v. J1, J8, J15, J22, J29, J36, J43, J50 et J57 . dactinomycin 0, 015mg/kg bolus i. v. J1 - J5, J22 - J27, (dose journalière max : 0,5 mg) J43 - J47

. cyciophosphamide 2,2 g/m2 i. v. J"Jz. J43 en perfusion de 1 heure . mesna 360 mg/m2 i. v. J"Jz. J43 en perfusion de 1 heure toutes les 3 heures pour 5 doses A la fin de la 9"'semaine de traitement, I'efficacité doit être évaluée pour décider des suites (chirurgie, radiothérapie, poursuite de la chimiothérapie).

9*1 Tumeur de Wilms chez l'enfant Dans le protocole Vcr - Dact tel qu'il est décrit par GJ D'Angio et al. (Cancer, 1989 ; 64 : 349 - 360) et DM Green et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 91 - 95) : dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m²/jour J1 - J5, J8 - J12 ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. puis chaque semaine perfusion de 1 heure J7 . vincristine 2 mg/m2 bolus i. v. puis chaque semaine (dose max : 2 mg) "dactinomycine 0,045 mg/kg bolus (P< 30 kg) i. v. J,, puis toutes les 3 1,35 mg/m2 (P>30 kg) semaines (dose max : 3 mg) Ce protocole étant démarré après la résection chirurgicale.

En cas de transplantation de moëlle osseuse autologue (auto-greffe) selon A.

Garaventar et al. (Med. Pediatr. Oncol. 1994 ; 22 : 11 - 14), le protocole E- Thio-Cy pourra être modifié comme suit

dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour J 8 - J, ou 2 - 50 mg/kg/jour i. v. perfusion de 1 heure étoposide 1800 mg/m² i. v. J. 8 (perfusion de 24 heures) . thiotepa 300 mg/m2/jour i. v. J-7, J-6, J-5 en perfusion de 2 heures . cyclosphophamide 50 mg/kg/jour i. v. J-4, J-3, J-2, J-1 en perfusion de 1 heure la transplantation de moëlle osseuse ayant lieu à J0.