Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zube¬ reitung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Pharmazeutische Zubereitungen bestehen im wesentlichen aus einem oder mehreren Wirkstoffen (Heilstoffen) und einem Trä¬ ger.

Nicht-wäßrige Lösungen, Emulsionen und auch Mikro-Emulsionen als mögliche pharmazeutische Träger bzw. pharmazeutische Formulierungen sind hinreichend bekannt (siehe z.B. M.J. Schick et al.: "Emulsions and emulsion technology, " Vol. 6, Surfactant Science Series, II, Chapter 13," Cosmetic Emul-

sions," 1974, 729-730; ed. J. Lissant-Marcel Dekker, Inc., N.Y. , U.S.A., M.J. Schick in "Nonionic Surfactants, Physical Chemistry, 1988, Marcel Dekker, Inc., N.Y. and Basel). So behandeln speziell die meisten bekannten Veröffentlichungen Emulsionen, u.a. mit öl-löslichen Matrizen, kombiniert mit Wachs oder Pasten, mit und ohne wäßrigen Systemen (öl-lösliche und wasser-lösliche Matrizen), die in Kapseln, speziell in Weichgelatinekapseln, eingefüllt werden können. Die wasser¬ löslichen inerten Matrix-Substanzen sind meistens Polyethylen¬ glykole (PEG) mit kleinen oder mittleren Molekulargewichten oder Mischungen aus niedrigen und hohen Molekulargewichten, z.B. PEG 300 oder 400, PEG 1500, PEG 4000 oder PEG 6000. Öl- lösliche Matrizen beinhalten pflanzliche oder tierische Öle, welche - wenn gewünscht mit Wachs oder Fetten als Verfestiger, etc. - auch in Zusammenhang mit Mineralölen in Weichgelatine¬ kapseln eingesetzt werden können.

Zu diesen wasserlöslichen, inerten Matrixsubstanzen gehört auch das Polyethylenglykol-660-12-hydroxystearat mit den gleichen physikalisch-chemischen Eigenschaften, wie sie für Polyethylenglykole (PEG) oder Polyethylenoxide (PEO) beschrie¬ ben worden sind.

Alle diese Beschreibungen, insbesondere die der Europäischen Patentschrift vom 27.09.1983 (Anmeldenummer 83109633.4, "Anhy- drous emulsions and the use thereof"), behandeln weder homoge¬ ne, flüssige Lösungen von inertem Stoff und pharmazeutischem Wirkstoff noch feste Lösungen. Die EP 83109833.4 beschreibt eine pharmazeutische Formulierung auf der Basis einer Emul¬ sion, die bei 37°C schmilzt. Dabei ist es notwendig, bei dieser Art von Emulsionen zur Füllung von Hartgelatinekapseln die thixotropen Prozesse zu beachten, um die Kapseln am Un¬ dichtsein zu hindern.

Liegt z.B. ein Arzneimittelwirkstoff in Kristallform oder als Pulver vor, so kann man die Kristalle oder das Pulver als solche in die Hartgelatinekapseln einbringen. Dies ist tech-

nisch aber schwierig und läßt sich in der Regel nicht ohne Hilfsstoffe und ohne aufwendige Bearbeitung durchführen; denn der Wirkstoff muß in einer ganz genauen Dosismenge in die Kapsel eingebracht werden. Dieses Problem kann man dadurch lösen, daß man den Wirkstoff als Schmelze in die Kapsel ein¬ bringt. Da aber beim Erstarren dieser Schmelze der Wirkstoff dann in relativ kompakter Form in der Hartgelatinekapsel enthalten ist, erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffes auf¬ grund der verringerten Oberfläche nur verzögert.

Während bei den Weichgelatinekapseln gemäß dem Stand der Technik die Wechselwirkungen zwischen Wirkstoff und Gelatine als auch inerter Matrix mit Gelatine zu beachten sind, ist dies bei Hartgelatinekapseln nicht von großer Bedeutung (siehe z.B. Armstrong, N.A., Jones, K.C., Dugh, W.K.L., J. Pharm. Pharmacol., 1984, 36, 361-365; Hörn, F.S., Veresk, S.A., Miskel, J.J., J. Pharm Sei., 1973, 62, 1001-1006). Dennoch sind Wechselwirkungen verschiedenster Art sowohl der inerten Matrix wie auch der pharmazeutischen Wirkstoffe mit der Hart¬ gelatinekapsel nicht auszuschließen (vgl. CM. Ofner III, and H. Schott, J. Pharm. Sei., 76, 715-723, 1987; CM. Ofner III, and H. Schott, J. Pharm. Sei., 75, 790-796, 1985).

Soweit der Stand der Technik Dispersionen betrifft, sind deren Nachteile bekannt, nämlich unregelmäßige Konzentrationsver¬ teilung, Verteilung (Partitioning) zwischen verschiedenen Phasen, Löslichkeitsprobleme, unkontrollierte Freisetzung, Abhängigkeit von thixotropen Prozessen etc..

Aus der europäischen Patentanmeldung 78101259.6 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in Hartkapselform bekannt, wobei man einen den Wirkstoff enthaltenden flüssigen Träger, der als wasserlösliche Schmelz¬ masse mit einem Erstarrungspunkt im Bereich zwischen 30 und 60°C oder als thixotropes Gel vorliegt, in eine zur Verabrei¬ chung als Dosiereinheit geeignete starre Hülle eindosiert. Hierzu wird eine spezielle Kapselfüllmaschine verwendet. Nach

dieser europäischen Patentanmeldung kann der den Wirkstoff enthaltende flüssige Träger beispielsweise ein thixotropes Gel sein, das sich während des Abfüllvorgangs wie eine Flüssig¬ keit, aber innerhalb der Kapselhülle wie ein Feststoff ver¬ hält, oder er kann eine wasserlösliche Schmelzmasse sein, die dann beim Abkühlen auf Raumtemperatur zu einer festen Lösung, einer festen Dispersion oder einem eutektischen Gemisch oder auch einem Gemisch dieser Formen erstarrt. Z.B. kann sich ein Arzneimittel teilweise in einem geschmolzenen Träger auflösen, so daß beim Erstarren ein Gemisch aus fester Lösung und fester Dispersion entsteht. Mit diesem Verfahren soll die Aufgabe gelöst werden, ein Arzneimittel bereitzustellen, das in fein¬ verteilter Form vorliegt und das leicht und schnell resorbiert wird.

Die resultierende pharmazeutische Zubereitung weist aber den wesentlichen Nachteil auf, daß sie das Erfordernis, in fein¬ verteilter Form vorzuliegen, nicht erfüllt, weil die angeblich hergestellten festen Lösungen in Wahrheit keine festen Lösun¬ gen, sondern Dispersionen sind, für welche die bereits weiter oben angegebenen Nachteile gelten.

Außerdem weisen sie den Nachteil auf, daß sie weder isotrop sind noch eine einheitliche Phase bilden. Darüber hinaus stellen sie keine echten Lösungen im Sinne der Elektrolyttheo¬ rie dar, d.h., es bilden sich keine elektro-aktiven Partikel aus, z.B. Kationen oder Anionen der entsprechenden pharmazeu¬ tischen Wirkstoffe, wöbe das Lösungsmittel (Matrix) nicht als ionen-leitfähiσ angesehen wird (Ionen bzw. Dissoziations- Gleichgewicht).

Spezielle, Wirkstoff-immanente Schwierigkeiten können für reine, enantiomere Stoffe auftreten, wie z.B. Razemisierung, Umwandlung in andere (polymorphe) Kristallformen, Zerfall der enantiomeren Substanz und andere unerwünschte in vivo und in vitro Freisetzungseigenschaften.

Der wesentliche Nachteil dieses Verfahrens liegt jedoch auch darin, daß eine Razematisierung eines chiralen Wirkstoffes, der entweder ein oder mehrere chirale Zentren aufweist, wie z.B. (S)-oder (R)-Ibuprofen oder Prostaglandine, z.B. PGE _2α oder PGE ₂ , eintreten kann, da es sich nicht um echte, physika¬ lisch-chemisch definierte Lösungen handelt. Diese vorne ge¬ nannten Offenbarungen zeigen außerdem nicht, inwieweit Razema- tisierungen bzw. eine Trennung in Enantiomere auftreten, da nur razemische Wirkstoffe beschrieben worden sind. Detail¬ lierte Untersuchungen zu diesem sehr wichtigen Problemkreis liegen nicht vor. Dies gilt insbesondere auch für polymorphe, kristalline Wirkstoffe, die bei Vorliegen in disperser Lösung sich nicht nur molekular verteilen können, sondern auch tech¬ nisch-physikalische Schwierigkeiten verursachen, so daß diese pharmazeutischen Fromulierungen entweder nicht erstarren, sondern flüssig bis zäh-viskos bleiben oder beim Erstarren Gele bzw. glasartige Strukturen ausbilden. Ein weiterer Nach¬ teil besteht darin, daß die vorliegenden Dispersionen je nach physikalisch-chemischer Beschaffenheit unkontrollierbare Mengen von pharmazeutischen Wirkstoffen enthalten, wie von uns experimentell festgestellt werden konnte. Diese Dispersionen bestehen hauptsächlich aus kolloidalen Teilchen von pharma¬ zeutischen Wirkstoffen verschiedener Aggregationszahl und Größe (Cluster) und weniger aus Aggregaten oder komplexen Gebilden aus Matrix und pharmazeutischem Wirkstoff, so daß physikalisch keine Einheitlichkeit, wie sie bei einer Lösung anzutreffen ist, besteht. Daraus resultiert technisch, daß eine genaue und zuverlässige Dosierung pharmazeutischer Wirk¬ stoffe nicht gegeben ist. Dies ist umso bedeutungsvoller beim Einsatz von pharmazeutischen Wirkstoffen in Form von Salzen, z.B. den Alkali- oder Erdalkalisalzen von Wirkstoffen mit Karboxylgruppen oder alkoholischen (primären) Gruppen (Enol- formen), den N-(2-Hydroxyethyl) piperazinium Salzen, N-Me- thyl-glukosammonium, Lysin- und Arginin-Salzen. Diese salz¬ artigen Verbindungen bilden u.a. nach dem vorne genannten Verfahren Diffusions-Barrieren aus, so daß auch u.a. Entmi¬ schungsphänomene im mikroskopischen Bereich beobachtbar wer

den. Dies wiederum bedingt ungünstige Freisetzungen von phar¬ mazeutischen Wirkstoffen in vitro und in vivo.

Eine Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine neue pharmazeu¬ tische Zubereitung zur Verfügung zu stellen, in welcher der oder die Wirkstoffe nach Verabreichung schnell freigegeben und resorbiert werden.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß eine pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einem oder mehreren Wirkstoffen und einem Träger, der im Bereich zwischen 20°C und 80 ^β C erstarrt und wasserlöslich ist, bereitgestellt wird, der dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine isotope Lösung ist, wobei

a) der Wirkstoff in dem Träger monomolekular oder als Ion gelöst ist, b) der Wirkstoff in seiner nativen Konformation und/oder seiner biologisch aktiven chiralen (enan- tiomeren) Konformation vorliegt, c) der Wirkstoff einen Molenbruch von 0,001 bis 0,67 bei 37°C aufweist, d) der Träger bei Körpertemperatur schmelzflüssig, phaseneinheitlich und isotrop ist, e) die isotrope Lösung, bestehend aus Träger und Wirk¬ stoff, bei Raumtemperatur erstarrt, f) die erstarrte Lösung kristallin oder nicht-kristal¬ lin ist oder den Wirkstoff kristallin enthält oder auskristallisieren kann, g) die monomolekulare oder ionische Lösung einen osmo- tischen Druck hat und eine molare Gefrierpunkter¬ niedrigung bewirkt, h) der gelöste Wirkstoff innerhalb des Polymerelek¬ trolyten einen temperaturabhängigen Diffusionskoef¬ fizienten hat und eine temperaturabhängige spezifi¬ sche Leitfähigkeit hat.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung besteht be¬ vorzugt aus 50 - 99,9990 Gew.% Träger und 0,0010 - 50 Gew.% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch.

Weiterhin bevorzugt sind 50 - 55 Gew.% Träger und 45 - 50 Gew.% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 60 - 85 Gew.% Träger und 15 - 40 Gew.% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 70 - 80 Gew.% Träger und 20 - 30 Gew.% Wirkstoff oder Wirkstoffge¬ misch, 75 - 85 Gew.% Träger und 15 - 25 Gew.% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch, 90 - 99,99 Gew.% Träger und 0,01 - 10 Gew.% Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch.

Weiterhin bevorzugt besteht die erfindungsgemäße pharmazeuti¬ sche Zubereitung aus 50 Gew.% Träger und 50 Gew.% S-Ibuprofen oder 99,98 Gew.% Träger und 0,02 Gew.% Dinoprost oder 99,9975 Gew.% Träger und 0,0025 Gew.% Arg-Vasopressin.

Der Träger ist bevorzugt wasserfrei. Die pharmazeutische Zube¬ reitung kann jedoch zusätzlich bis zu ca. 1 Gew.-% Wasser oder Ethanol, bezogen auf die gesamte pharmazeutische Zubereitung, enthalten.

Erfindungsgemäß bevorzugt wird als Träger ein Polymer mit einem Molekulargewicht von 200 - 10.000. Insbesondere bevor¬ zugt ist der Träger ein Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylen- glykol, ein Polypropylenglykol, ein Polyoxyethylenoxid, ein Polypropylenoxid, ein Paraffinester, ein Isopropylpalmitat, ein Isopropylmyristat, ein Myristylalkohol, Palmitinalkohol und/oder ein Stearylalkohol.

Erfindungsgemäß bevorzugt weist der Wirkstoff einen Molenbruch von 0,05 bis 0,25 auf.

Ein weiterer Vorteil dieser Erfindung besteht in der Schaffung

einer pharmazeutischen Zubereitung, in der die pharmazeuti¬ schen Wirkstoffe u.a. so gelöst werden, daß sie nach Abkühlen bzw. Erstarren kristallin oder amorph mit einer Substanz-imma¬ nenten Nahordnung in Erscheinung treten und die gleiche nati- ve, biologisch-aktive Konformation aufweisen, wie sie medizi¬ nisch-therapeutisch gefordert wird.

Ein weiterer Vorteil gegenüber dem Stand der Technik besteht darin, daß ein bzw. mehrere geeignete Polymere (Matrix = Trä¬ ger) bereitgestellt werden, welche zur Gruppe der Polymer- Elektrolyte gehören, welche Lösungsmittetl (flüssig)-frei, aber ionen-leitfähig und in der Lage sind, feste Lösungen von dissoziierbaren, pharmazeutischen Wirkstoffen nach Abkühlen auf Raumtemperatur zu bilden.

Ein weiterer Vorteil liegt darin, daß diese Polymer-Elektroly- te neutrale bzw. dissoziierbare pharmazeutische Wirkstoffe als Monomere lösen können, so daß sie in der Schmelze (flüssig) in das Netzwerk des Polymeren (Lösungsmittel) diffundieren kön¬ nen. Um diese Diffusion zu beschleunigen ist die Matrix (Lö¬ sungsmittel) in flüssiger Form vorzulegen, so daß nach Er¬ starren der Schmelze (Flüssigkeit) der pharmazeutische Wirk¬ stoff, insbesondere die Enantiomeren mit hoher optischer Akti¬ vität, unter Beibehaltung ihrer absoluten Konformation (ohne Razematisierung) mono-molekular, eventuell als Kation oder Anion, vorliegen.

Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß sowohl die Phasen¬ struktur der Matrix (Lösungsmittel, n _x ) wie auch der pharma¬ zeutische Wirkstoff nach Eintrag der Wirkstoffe (Gelöstes n ₂ ) im flüssigen Zustand (Schmelze) als auch nach Abkühlung auf Raumtemperatur (fest) erhalten bleibt und sowohl in flüssigem sowie auch im festen Zustand keine Phasentrennung (z.B. Entmi¬ schung) eintritt, so daß ein isotropes Ein-Phasen-System ent¬ steht (n = n ₂ ⁿ _ι ^{+ n} ₂ r ^ ^{n =} Molenbruch).

Erfindungsgemäß gehören die hier angewandten Polymere (Matrix

= Träger) zur Gruppe der Poly er-Elektrolyte (siehe M.A. Rat¬ ner, D.F. Schriver, Chem. Rev. 1988, 88 _. , 109; M.B. Armand, Annu, Rev. mater. Sei. 1986, 16, 245) wie z.B. Polymere, wel¬ che Polyoxyethylenoxid (PEO)-Gruppen enthalten. Diese Poly¬ mere sind Lösungsmittel-frei (z.B. organische Lösungsmittel wie Ether, Acetonitril, Petrolether oder Wasser), aber ionen- leitfähig (Transport-Eigenschaften besitzen) und können nach Abkühlen auf Raumtemperatur feste Lösungen von dissoziierbaren Elektrolyten (pharmazeutische Wirkstoffe) bilden.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharma¬ zeutischen Zubereitung in Form eines isotropen Einphasen-Poly- mer-Systems.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Bereitstellung eines Verfahrens gelöst, welches folgende Verfahrensschritte umfaßt :

a. ) Erwärmen des Trägers unter Rühren bis oberhalb des Schmelzpunktes, bis eine isotrope, transparente Flüssigkeit vorliegt; b. ) Messung der elektrischen Leitfähigkeit und der Vis¬ kosität bei der Temperatur des Schmelzpunktes, um das Vorliegen einer isotropen, transparenten Flüs¬ sigkeit zu gewährleisten; c. ) Bestimmung des refraktiven Index; d. ) Einstellen der gewünschten Konzentration des pharma¬ zeutischen Wirkstoffs unter Beachtung des Molenbru¬ ches, der bei 37° C zwischen 0,001 und 0,67 liegen muß ; e. ) Eintragen des pharmazeutischen Wirkstoffes unter stetigem Rühren in das Lösungsmittel; f. ) Rühren des Ansatzes, bis der pharmazeutische Wirk¬ stoff gelöst und eine transparente Lösung entstanden ist; g. ) Messung des differentiellen refraktiven Index-In-

crementes { { __ n/4 c) _τ/p _ _konstant ] zur Bestimmung der monomolekularen Lösung und/oder h. ) Kontrolle der nativen Konformation und der Monomole- kularität des pharmazeutischen Wirkstoffes in der Lösung durch Messung des molaren Extinktionskoeffi¬ zienten im UV-Bereich und durch Aufnahme des Ab¬ sorptionsspektrums sowie Feststellen der chiralen Konfiguration durch Messung im Polarimeter und/oder i. ) Messung der Trübung, um eine homogene Lösung sicher¬ zustellen und/oder k. ) Messung der spezifischen Leitfähigkeit

[(^ _r -) _τ , _v --ko _{ns ant} ] ^zur Kontrolle der ionalen Konzen¬ tration in der isotropen Lösung;

1. ) Abkühlen der klaren Lösung und Herstellung einer galenischen Formulierung ; m. ) weiteres Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur, bis die Lösung erstarrt ist.

Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung erfolgt also z.B. erfindungsgemäß in der Weise, daß die entsprechende Menge Matrix, z.B. Polyethylenglykol 1500 oder Polyethylenoxid, in einem Behälter bei 55°C geschmolzen wird, wobei der pharma¬ zeutische Wirkstoff unter stetigem Rühren eingetragen wird. Hierbei ist zu beachten, daß immer eine transparente Lösung beim Eintragen des Wirkstoffs bestehen bleibt, so daß weder eine Entmischung noch eine trübe Lösung entsteht. Die oben angeführten Kontrollen bzw. Messungen sind hierbei im einzel¬ nen unbedingt durchzuführen. Es entsteht somit gemäß dieses Verfahrens eine homogene Lösung. Diese klare Schmelze kann auf ungefähr 35 - 40 ^C C abgekühlt werden und sodann in Hartgelati¬ nekapseln der Größe 0 dosiert werden. Dies kann u.a. mit einer GKF 1500 Einrichtung von Höfliger und Karg, die mit einer entsprechenden Dosiereinhet ausgerüstet ist, durchgeführt werden. Nach dem Abfüllvorgang erstarrt die Schmelze nach Abkühlen auf Raumtemperatur in der Kapsel zu einem festen kristallinen oder nicht-kristallinem Körper, je nach pharma¬ zeutischen Wirkstoff. Die pharmazeutischen Wirkstoffe bestimm-

ter Konzentrationen werden nach Wägung oder nach Messen des molaren Extinktionskoeffizienten, z. B. bei Proteinen bzw. Peptiden, in geeigneten Lösungsmitteln einschließlich wä߬ riger oder organischer Lösungsmittel dosiert in die Schmelze eingegeben, indem man die entsprechende Konzentration in Lö¬ sung spektralphotometrisch bestimmt hat, oder nach Messung der Extinktion (Konzentration) die wäßrige Lösung (oder organische Lösung) lyophilisiert und das Lyophilisat (fest) wie vorher beschrieben als Feststoff PEG einsetzt.

Ein anderes Verfahren besteht darin, daß man den pharmazeuti¬ schen Wirkstoff gleich in Polyoxyethylenglykol oder Polyethy- lenoxiden unter Beachtung des Molenbruches in einer bestimmten Konzentration der Schmelze bei 50 ^β C löst, spektralphotome¬ trisch die Konzentration über den Extinktionskoeffizienten bestimmt und anschließend mit der Matrix auf die gewünschte Konzentration bei 50 °C reduziert bzw. einstellt.

Die Erstarrung bei der Kristallisation der Schmelze kann be¬ schleunigt bzw. auch initiiert werden durch Zugabe von kri¬ stallinen pharmazeutischen Wirkstoffen, die vor oder nach Abfüllen der- Schmelze in die Kapsel eingefüllt werden. Dies ist u.a. wichtig hinsichtlich der Erstarrung von Schmelzen bei chiralen pharmazeutischen Wirkstoffen, z.B. (S)-Ibuprofen, um die Erstarrung zu beschleunigen. Es handelt sich hier um eine Nukleationsreaktion, die die Keimbildung von Kristallen be¬ schleunigt, wie sie bei normalen echten Lösungen beobachtbar ist.

Eine erfindungsgemäße Ausführungsform besteht darin, daß man die Kristallisation bzw. die Erstarrung durch mikrokristalline Zugabe von (R,S)-Ibuprofen initiiert, um feste Lösungen von (S)-Ibuprofen zu erhalten.

Erfindungsgemäß kann auch Polyethylenglykol-660-hydroxystearat (Solutal HS 15) als inerte Matrix eingesetzt werden.

Im folgenden werden die erfindungsgemäß vorzugsweise einsetz¬ baren Wirkstoffe und ihre Indikationen offenbart:

Antikörper Anti-Rh-Globulin Vorbeugung von Rh- Immun-Globuline Isoimmunisierung spez. Immun- Immundefizit Globuline passive I munisierung Hepatitis B Pertussis Tetanus

Antigene Vakzine Aktive

Immunisierung, Mumps, Hepatitis

Enzyme Asparaginase Leukämie

Chymopapain Bandscheibenvorfall,

Collagenase Topisch

Hyaluronidase SQ-Absorption

Leukase, Trypsin Wunden

Plasminogen

Aktivatoren Thrombolysis

Thrombin Topisch,

Hämostasis

Hormone Insulin Diabetis mellitus Oxytoxin Diabetis insipidus Vasopressin Diabetis insipidus menschliches Wachstumshormon Gonadotropine Induzierung der Ovulation

(hCG; LH, FSH etc. Spermatogenese

Immun. Interferon-α Haarzellen- Faktoren Leukämie

Verschie¬ Aspartam Zucker-Ersatz denes

Serum-Albumin Plasma-Expander

Protein-hydro- Ernährung (Kin¬ lysate der)

Digoxin Herzmuskel

Cyclosporin Antibiotisch Collagen künstliche

Transplantate

Als Träger werden erfindungsgemäß vorzugsweise Polyethylen¬ glykole, vorzugsweise in einem Molekulargewichtsbereich von 400 - 6000, verwendet. Weiterhin werden erfindungsgemäß vor¬ zugsweise Propylenoxide, vorzugsweise mit einem Molekularge¬ wicht von 600 - 6000, eingesetzt.

Erfindungsgemäß können weiterhin vorteilhaft Paraffin-Ester, z.B. Isopropylpalmitat und/oder Isopropylmyristat, eingesetzt werden. Weitere inerte Füllmassen sind Produkte,die häufig als Verdickungsmittel verwendet werden, wie z.B. Stearylalkohol. Ganz besonders bevorzugt wird Polyethylenglykol und Polyoxy- ethylen oberhalb etwa 1000 und vorzugsweise einem Molekularge¬ wicht von 1500. Voraussetzung für die Eignung der inerten Füllmasse bei der vorliegenden Erfindung ist neben der schon erwähnten Inertheit, daß diese Füllmasse bei Körpertemperatur schmelzflüssig ist oder wird.

Anstatt Polyoxyethylenglykol oder Polyethylenglykol können auch Polypropylenglykol Wl,2) oder auch Propylenglykolmono- stearate eingesetzt werden, insbesondere bei Alkalisalzen von pharmazeutischen Wirkstoffen, die eine Carboxyl- oder primäre Hydroxylgruppe tragen.

Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zube¬ reitung in Hartgelatinekapseln als Hülle eingebracht. Als Hülle kommt erfindungsgemäß weiterhin ein Film in Betracht, der aus dem oben bereits beschriebenen Trägermaterial bestehen kann.

Im folgenden werden Versuchsbeispiele beschrieben, die ins¬ besondere die Struktur und Wirkung sowie wesentliche Vorteile der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung betreffen:

Physikalisch-chemische Untersuchungen zeigen, daß es sich um ein isotropes Einphasen-Polymer-System sowohl im flüssigen Zustand als auch nach Abkühlen in den festen Zustand bei Raum¬ temperatur handelt. Dadurch entgeht man allen Schwierigkeiten bezüglich der Diffusion des pharmazeutischen Wirkstoffes oder des Freisetzungs-Verhaltens in vivo und in vitro (bessere An- flutungszeiten bzw. Bioäquivalenz) durch eine nicht-einheit¬ liche Verteilung des Wirkstoffes innerhalb des Polymer-Elek¬ trolyten. Ein weiterer Vorteil besteht in der Vermeidung von verschiedenen, isotropen Phasen, z.B. kristalllin-amorph und Phasen-Separierung bzw. Ausbildung a. ) nach Auflösen in wä߬ rigen (physiologischen) Medien, b. ) nach Schmelzen dieser pharmazeutischen Formulierung bei 37-40°C, so daß c. ) ein isothermaler Transport des pharmazeutischen Wirkstoffes ge¬ währleistet ist.

Die Elektrolyt-Fähigkeit der Matrix als Lösungsmittel für die pharmazeutischen Wirkstoffe kann u.a. dadurch belegt werden, daß LiCIO,, mit bzw. ohne Wirkstoff die Leitfähigkeit im ge¬ schmolzenen (flüssigen) Zustand bzw. die Diffusionskoeffizien¬ ten des Wirkstoffes beeinflussen; die Diffusionskoeffizienten nehmen mit zunehmender Konzentration des Wirkstoffes, bei Zunahme der Träger-Elektrolyten (LiC10 ₄ ) sowie bei Verringe¬ rung der Temperatur ab. Diese Konzentrationsabhängigkeit kann durch die "Freie Volumen-Theorie" quantitativ erklärt werden (M.H. Cohen, D. Turnbull, J. ehem. Phys. 1959, 3_ , 1164). Durch das ausgiebige Rühren der flüssigen Matrix nach Eingabe

des pharmazeutischen Wirkstoffes bilden sich im Fall von PEO- Polymer-Elektrolyten solvatisierte Ionen durch dipolare bzw. Kordinations-Wechselwirkungen aus, speziell bei organischen Anionen oder anorganischen Kationen. Diese Wechselwirkungen reduzieren insbesondere die segmentale Mobilität der Polymer¬ kette. Diese Einschränkung der Flexibilität ist natürlich abhängig von der Konzentration des pharmazeutischen Wirkstof¬ fes (Molenbruch). Diese Abnahme der segmentalen Flexibilität ist außerdem begleitet von einer Abnahme des Diffusionskoef¬ fizienten des pharmazeutischen Wirkstoffes innerhalb der Poly¬ mer-Matrix, die Rück-Verteilung des freien Volumens, durch welches die Diffusion des Wirkstoffes gewährleistet wird, welche gleichzeitig mit der segmentalen Polymer-Beweglichkeit von statten geht. Nur für geringe Konzentrationen an pharma¬ zeutischen Wirkstoff (Molenbruch ~ 0.001) besteht keine Kon¬ zentrationsabhängigkeit des Diffusionskoeffizienten mit der Konzentration des Wirkstoffes. Ein weiteres Charakteristikum dieser pharmazeutischen Formulierung besteht darin, daß nach Ausbildung eines Ions des pharmazeutischen Wirkstoffes unter Beibehaltung der stereochemischen Konformation, z.B. durch die Dissoziation in ein Anion und Proton (S-(+)-Ibuprofen-C00H = H ⁺ + S-(+)-Ibuprofen C00 ^" ), diese ein typisches Nicht-Arrhenius- Verhalten zeigen, das sehr ähnlich dem entspricht, was man bei Ionen vorfindet, die sehr stark mit der PEO-Matrix als ein¬ fache, inerte Moleküle interagieren.

Die erfindungsgemäßen molekularen Lösungen wurden sowohl im erstarrten als auch im geschmolzenen Zustand bei variablen Konzentrationsverhältnissen von inerter Matrix (Träger), z.B. Polyethylenglykol 1500 oder Polyoxyethylenoxid 2000, und phar¬ mazeutischen Wirkstoffen durch Röntgenkleinwinkel (RKWS)- und Neutronen-Streuung gemessen. Da dies keine invasive Methodik ist und außerdem noch thermodynamische Größen bestimmt werden, konnten diese Messungen auch in Lösung bei ca. 37°C nach Frei¬ setzung aus der Hartgelatinekapsel durchgeführt und mit den vorstehend beschriebenen Experimenten verglichen werden. Es wurde überraschend gefunden, daß, wie zunächst am Beispiel

S-(+) Ibuprofen, (R,S) Ibuprofen und R-(-) Ibuprofen als Wirk¬ stoffe und Polyethylenglykol 1500 bzw. Polyethylenoxid 1500 als inerte Matrix, gezeigt werden konnte, diese Schmelze (flüssig) mit einer verdünnten Polymerlösung (inerte Matrix) und mit einem gelösten Stoff (pharmazeutischer Wirkstoff) sich gemäß den physikalisch-chemischen Gesetzen verhält. Das glei¬ che gilt für die erstarrte Schmelze. Die Streuungskurven zei¬ gen amorphes Verhalten ("strukturloses Verhalten") im Sinne einer diffusen Streuung, so daß die wichtigsten thermodynami- schen Parameter bestimmt werden konnten. So ist u.a. die Bil¬ dung von geordneten Gebilden ("clustering" ) von S-(+) Ibupro¬ fen sowohl in der Schmelze als auch im erstarrten Zustand an wasser-lösliche (hydrophile) lineare Makromoleküle wie PEG 1500 oder PEO 1500 festzustellen. Daher können PEG 1500 und/oder PEO 1500 eine große Anzahl von S-(+) Ibuprofen-Mole- külen einbinden. Dies gilt für die protonierten razemischen oder enantiomeren Verbindungen der Profenreihe als auch für die Alkali- oder Tromethamin-Salze. So wurde u.a. gefunden, daß PEG 1500 oder PEO 1500 in der Schmelze (flüssig) durch¬ schnittliche, gewichtsmäßige Molekulargewichte von ca. 25.000 - 30.000 haben, ähnliche Werte wurden für die erstarrte Schmelze von MW _r = 28.500 + _. 5.900 durch RWKS bestimmt. Der durchschnittliche, elektronische Massenradius beläuft sich auf ca. Rg = 45.0 + 5,0 A, so daß die Konformation der linear verknüpften -CH ₂ - oder -OCH ₂ -Gruppen einer linearen Zick-Zack¬ oder Mäanderform entsprechen. Durch Zugabe von S-(+) Ibuprofen der R-Form oder auch des Razemates ändert sich MW _r in Abhängig¬ keit von der Konzentration des pharmazeutischen Wirkstoffes. Dieser Vorgang kann sehr gut durch Änderung des 2. Virialkoef- fizienten oder der isothermen Kompressibilität eines Einkom¬ ponentensystems (Lösung) im physikalisch-chemischen Sinne beschrieben werden. So bewirkt z.B. eine Änderung der Zugabe eines pharmazeutischen Wirkstoffs mit niedrigem Molekularge¬ wicht, z.B. die der Profene, Pindolol, Dilthiazem, Mofebuta- zon, gegenüber größeren und oberflächenaktiven Stoffen, wie z.B. die Prostaglandine (PGE ₂ , PGF _2σ , PGA _j^ oder PGB _X ), Leuko- triene (LTB ₄ , LTD. _« ) oder Oligopeptide, wie lineares Tyrocidin,

Vasopressin, oder das Peptid des natrialen Faktors (NAF), eine Zunahme des ausgeschlossenen Volumens dieser letzteren Arznei¬ stoffe innerhalb der Schmelze und somit eine Abnahme des 2. Virialkoeffizienten. Da die Konzentrationen an Arzneistoffen innerhalb der Schmelze (Lösung) molarmäßig gering ist, z.B. für NAF=10nM, PGE ₂ *100μm, PGF _2α «10μM, Vasopressin=10mM (=20μg), kann man diese Lösungen als verdünnte, homogene Lösungen aus pharmazeutischen Wirkstoffen bezeichnen, die den normalen physikalisch-chemischen Gesetzen gehorchen. Die mikroskopische Erklärung für diese Phänomene bei diesen sehr unterschiedli¬ chen Arzneistoffen liegt in der hydrophoben Bindung von eini¬ gen CH ₂ -Gruppen der Polymere in exponierten hydrophoben Regio¬ nen der ArzneiStoffe, z.B. die hydrophobe Tetraenkette der Prostaglandine, den p-substituierten Bereich des Ibuprofens einschließlich des Phenylringes und des Phenylrestes beim Tyrocidin oder Gramicidin etc. an der Oberfläche dieser Arz¬ neistoffe. Außerdem konnten Komplexmechanismen von Na ⁺ , K ⁺ , Li ^* oder NH ₄ ⁺ bei PEG oder PEO an Polymer-Loops festgestellt wer¬ den. Die freie Energie δG der Bindung von Arzneistoffen der Profenreihe liegt bei 0,5-0,7 k _B .T/PEG Molekül, die der Pro¬ staglandine bei 1,0 - 1,2 k _B .T/PEG. Das δG für S-(-t-) Ibuprofen wurde zu 0,56 k _B .T/PEG oder 0,5 k _B .T/PE0 bestimmt, ähnliche Werte für das R-Enantiomere; die (R,S)-Form hat jedoch einen δG-Betrag von 2,5 k _B .T/PEG. Dies liegt an der Dimerisierung der R- und S-Form innerhalb des Razemates, so daß ein zusätzlicher Betrag in Form der Mischungsentropie aufgebracht werden muß. Dies macht sich u.a. auch in der drastischen Änderung des partiellen spezifischen Volumens, v ₂ , bemerkbar, welches bei den Razematen unproportional zunimmt. Dies gilt generell für Razemate gegenüber Enantiomeren bei diesem System bestehend aus inerter Matrix und Wirkstoff, wobei das Enantiomer thermo- dynamisch stabiler ist. (Razemate, insbesondere der 2-Aryl- Propionsäuren, können sich unkontrolliert in Enantiomere sepa¬ rieren und anschließend razemische Conglomerate bilden, die aufgrund der verschiedenen Protonenaktivitäten amehiralen Kohlenstoffatom entstehen können.

Die micell-formenden Prostaglandine wie PGE ₂ (Dinoproton), PGE _2α (Dinoprost), oder deren Tromethamin-Salze bei deprotonierten Verbindungen, die hohe therapeutische Bedeutung haben, bilden stabile Kom¬ plexe in der Schmelze mit PEG oder PEO, z.B. durch Ausbildung von Wechselwirkungen der protonierten Carboxylgruppen entweder mit -OCH ₂ -Gruppen (Etherbrücke, COOH - 0 -CH ₂ -) oder in der deprotonierten Form, -C00 ^" ' mit dem Hydroxyl von PEG oder einem H-Atom der PEO-Gruppe. Dies erklärt die drastischen Konforma¬ tionsänderungen, Mäander-Zick-Zack-Konformationen, welche sich u.a. auch durch FT-IR-Messungen und Bestimmung der opti¬ schen Rotationsdispersion sowie in der Änderng des elektroni¬ schen Massenradius manifestieren.

Die geometrische Anordnung dieser erfindungsgemäßen Schmelze ist ähnlich einer "Halskette" mit der Maßgabe, daß das PEG oder PEO-Polymer sich um die "micellaren" "Knäuel" der Pro¬ staglandine umschließt, so daß die PEG's entlang des Polymers aufgereiht sind. Diese Situation wird beim In-Lösung-gehen in ein wäßriges Medium nach Aufschmelzen der Hartgelatinekapsel durch Anlagerung von Wasser noch verstärkt, so daß nur eine protektive Wirkung der PEO- oder PEG-Polymere besteht. Dies trifft insbesondere für Wirkstoffe wie Pentoxyfyllin, Triamte- ren und substituiertem Triamteren und deren Salze und Amilo- rid zu, wobei die protektive Wirkung gegenüber den Zellen der Pentagastrin-Produktion durch diese erfindungsgemäße pharma¬ zeutische Formulierung durch intermolekulare Wechselwirkungen verstärkt wird.

Die Abbildungen 1 und 2 zeigen Streuungskurven für PEG 1500- Schmelzen und PEO 2000-Schmelzen in Gegenwart von S-(+)-Ibu- profen, Vasopressin und linearem Tyrocidin A.

Im Gegensatz zur Thermodynamik von Substanzen wie PEG und PEO in der Schmelze sowie in wäßriger Lösung zeigen die Hauptmaxi- ma der Experimente (Abb. 1 und 2) keine Interpartikel-ferenz- Effekte. Während die wäßrigen Lösungen von PEG und PEO mit

steigender Temperatur ein typisches Demixing-Phänomen zeigen, ist dies bei den Schmelzen mit pharmazeutischem Wirkstoff nicht zu beobachten: dies gilt überraschenderweise auch für die wäßrige Lösung bei 37 ^β C - 40°C von PEG und PEO und S(+)- Ibuprofen oder der nicht-cyclischen Form von Mofebutazon (2- [S]-n-Butyl-l-phenyl-hydrazinocarbonyl-hexansäure) nach Frei¬ setzung aus der Hartgelatinekapsel (Abb. 3). Normalerweise liegen die physikalisch-chemischen Verhältnisse bei Mischungen so, daß mit steigender Temperatur das Demixing-Phänomen (Pha¬ senstreuung) einsetzt, wenn je nach Zusammensetzung der Mi¬ schung die Phasentemperatur erreicht wird, wobei diese Diver¬ genz begleitet wird von einer Änderung der Kompressibilität und der Vorwärtsstreuung (S(0) = S . k _B . T . x _t ), wobei x _t die osmostische Kompressibilität ist und S die Elektro¬ nendichte. Da bei diesem Phänomen die abstoßenden Kräfte über¬ wiegen, wird die osmotische Kompressibilität reduziert und somit der Strukturpeak im Hauptmaximum der RKWS-Kurve kleiner, so daß ein zweiter (in kleineren Bragg-Winkeln) Interaktions- peak entsteht. Dies ist gemäß der Erfindung nicht der Fall, da die repulsiven Kräfte durch den Zusatz der pharmazeutischen Wirkstoffe reduziert werden und somit sowohl in der Schmelze als auch in der wäßrigen Lösung nach Auflösen aus der Hartge¬ latinekapsel beim Temperaturen bis etwa 37 ^C C nicht wirksam werden können.

Als experimentelle Beispiele werden die charakteristischen diffusen Streuungskurven u.a. für S-(+)-Ibuprofen, gelöst in PEG 1500 bei höheren Streuungsvektoren dargestellt (Abb. 4 und 5).

Aus den Experimenten kann man schließen, daß jeder pharmazeu¬ tische Wirkstoff sowohl in der Schmelze als auch in der späte¬ ren wäßrigen Lösung nach Inlösungsgehen aus der Hartgelatine¬ kapsel bei ca. 37°C mit einem Aggregat von PEG oder PEO umge¬ ben ist. Daher ist der elektronische Massenradius von PEG und/oder PEO vergleichbar mit dem "freien" PEG oder PEO "Coil"- (Konformation), z.B. in diesem Fall für S-(+)-Ibupro-

fen von 15 A für M =1.500 oder PEO von 150 Ä bei M = 12.000. Die pharmazeutischen Wirkstoffe, insbesondere S-(+)-Ibuprofen und die S-Form der nicht-zyklischen Verbindungen von Mofebu- tazon sind gleichsam als "Cluster" (Untereinheiten) je nach Ionenstärke in dieses "Coil"-Netz eingebettet. Die absorbierte Strecke an der PEO oder PEG-Matrix durch die pharmazeutischen Wirksto fe hängt ausschließlich von der Konzentration der Wirkstoffe, Temperatur und Ionenstärke, und Zusammensetzung der wäßrigen Lösung ab.

Daher kann man die erfindungsgemäße pharmazeutische Zuberei¬ tung als eine verdünnte Lösung von unabhängigen gelösten Arz¬ neistoffen bezeichnen, die als Lösungsmittel u.a. PEG oder PEO-Einheiten tragen. Es handelt sich also weder um ein Gel noch um eine Mikroemulsion oder Suspension.

Unter fester Lösung wird erfindungsgemäß verstanden, daß aus¬ gesprochene starke Wechselwirkungen zwischen den Molekülen A (Matrix, PEO, PEG) und B (pharmazeutischer Wirkstoff) auftre¬ ten, und zwar dann, wenn der Stoff B in einer sehr großen Menge des Lösungsmittels A aufgelöst wird. Die Solvatation der B-Moleküle bewirkt in diesem Fall, daß die Lösung als eine ideale Mischung von A- und solvatisierten B-Molekülen aufge¬ faßt werden kann, in der der Zustand der B-Moleküle zwar ge¬ genüber ihrem Zustand in der reinen B-Phase stark verändert, aber doch weitgehend konzentrationsunabhängig ist, solange er der maximalen Solvatation entspricht. Dieser (ideale, verdünn¬ te) Zustand wird je nach den individuellen Eigenschaften des Stoffes B bei größeren oder auch kleineren Molenbrüchen er¬ reicht. Bei Systemen fest/flüssig und auch gasförmig/flüssig ist die flüssige Komponente eindeutig das Lösungsmittel und der Festkörper - hier der gelöste Stoff. Da das Lösungsmittel bei ca. 37"C flüssig ist (Molekül A) und der pharmazeutische Wirkstoff (Molekül B) eindeutig ein fester oder flüssiger Stoff ist, kann in diesen LösungsSystemen der Molenbruch des Lösungsmittels gegen 1 gehen, so daß eine unendliche verdünnte Lösung bei 37°C, unterhalb 37°C als feste Lösung, entsteht.

Es gelten also für die hier beschriebene Lösung das Lö¬ sungsgleichgewicht: chemisches Potential des gelösten Stoffes (Moleküle B) im festen Zustand = chemisches Potential dieses Stoffes der Lösung, z.B. bei 37°C in der Matrix (Molekül A) : Daraus ergibt sich, daß der Standardwert des chemischen Poten¬ tials der gelösten Stoffe in dieser Lösung (Schmelze ca. 37°C) der Anteil des chemischen Potentials ist, der sich bei Extra¬ polation auf unendliche Verdünnung als konzentrationsunabhän¬ gig erweist.

Pi ⁰ (T) = lim (μ. (T,C) - R • T lnc) c > 0

Im Gegensatz zu Mischsystemen flüssig/flüssig oder Emulsionen, bei denen die chemischen Potentiale der reinen Komponenten als Standardwerte verwendet werden, wird somit beim chemischen Potential der hier gelösten Stoffe der Zustand unendlicher Verdünnung für den Standardwert herangezogen. Bei höheren Konzentrationen müssen die Abweichungen vom idealen Verhalten gemäß Kompressibilität, Virialkoeffizienten, berücksichtigt werden (z.B. A* _OSB = R • T ln ^c /c _id + A; A≡ R • T lnfa)

Verfolgt man die Löslichkeitskurve von z.B. (S)-Ibuprofen in Polyethylenoxid oder Polyethylenglykol 1500 im Bereich unter 30 ^β C, in der man die Lösungen im Sättigungszustand entspre¬ chend abkühlt, so kommt man schließlich zu einer Temperatur, bei der außer dem (S) oder (R)-Ibuprofen auch das Lösungsmit¬ tel, hier Polyethylenglykol oder Polyethylenoxid, kristalli¬ siert, d.h. die gesamte Lösung erstarrt (siehe Abb.6, Punkt a). Der feste Zustand stellt darum ein Gemenge von (S)-Ibu- profen (oder (R)-Ibuprofen) und Polyethylenoxd-Kristallen dar und kann als "Kyro-Solvat" bezeichnet werden, ohne daß die Lösung mehrere Phasen bildet, also nicht heterogen ist bzw. wird.

Die Funktion der Matrix als Lösungsmittel und damit verbunden die Erhaltung der stereochemischen Konformation entsprechend

der erfindungsgemäßen Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen läßt sich sehr eindrucksvoll durch die Bestim¬ mung der absoluten Konformation z.B. als (R) oder (S)-Ibupro- fens aus dieser Schmelze durch Röntgenstrukturanalyse bewei¬ sen. Die aus der Schmelze isolierten Einkristalle, welche aus einer gesättigten Lösung von (S)- bzw. (R)-Ibuprofen in Poly¬ ethylenoxid bzw. Polyethylenglykol 1500 erhalten wurden, haben folgende kristallographische Zelldimensionen : für (R)-Ibu¬ profen. a = 12,46(1) A b = 8,02(1) A ß = 112,97(9)° c = 13,53(1) A V = 1245,(5) Ä ³

Raumgruppe R2 _l gemessene Dichte : 1,105 g/cm ³ , berechnete Dichte für Z = 4 d = 1,100 g.cm" ³ entsprechende Werte für S-Iboprofen wurden ermittelt zu :

a - 12,437(5) A b - 8,0104(2) Ä ß - 112,9(2)° c = 13,500(4) Ä V = 1239 A ³

Raumgruppe P2 _X gemessene Dichte der Einkristalle von S-Ibu- profen : 1,105 g/cm ³ berechnete Dichte für Z = 4 und F. W = 206,28 d _calc = 1,106 g/cm ³ . Einkristalle von (S)- bzw. (R)- Ibuprofen, welche aus ethanolischen Lösungen gezogen worden sind, ergaben die gleichen Zelldimensionen wie die oben ange¬ führten Werte. Sowohl die Kristallgitter von (S)- bzw. (R)- Ibuprofen (Abb. 7 und 8) als auch die Konformation der Enan- tiomeren (Abb. 8 und 9) sind identisch mit den Kristallen der Enantiomeren, die aus der erstarrten Schmelze erhalten wurden und mit denen aus alkoholischer Lösung. Wie man den Abbildun¬ gen entnehmen kann, besteht die asymmetrische Einheit aus zwei (S)- bzw. (R)-Ibuprofen-Molekülen, die über die Karboxylat- gruppe durch Wasserstoffbrückenbindungen miteinander verbunden sind. Sowohl die Bestimmung der absoluten Konformation von (S)- und (R)-Ibuprofen als auch HPCL-Analysen belegen, daß

keine Änderung am chiralen Zentrum eintritt und daß die Kon¬ formation gewahrt bleibt. Dies läßt sich u.a. auch für die nicht-zyklische Form von Mofebutazon, Ketoprofen und Naproxen zeigen, überraschenderweise wurde gefunden, daß der Zusatz von Razemat-Ibuprofen (R,S) zur Beschleunigung der Erstarrung durch Keimbildung nur die entsprechende (R.)- bzw. (S)-Form des Ibuprofens oder eines anderen Enantiomeren induziert und nicht die (S)- bzw. (R)-Form des Ibuprofens z.B. razemisiert. Dies ist ein sehr großer Vorteil dieser beschriebenen pharmazeuti¬ schen Zubereitung, da z.B. (S)-Ibuprofen bei Anwendung hoher Drucke z.T. in die (R)-Form übergeht (ca. 10 %, Kinetik), oder - wie bei der Röntgenstrukturanalyse gefunden wurde - durch höhere Temperaturen (ca. 25°C - 27°C) und Drücke, wie sie beim Pressen von Tabletten zum Teil angewendet werden (Änderung des molaren Volumens von S-ibuprofen mit dem Druck) und möglicher¬ weise energiereicher Strahlung eine Razemisierung eintritt. Dies tritt bei der hier beschriebenen Schmelze nicht ein. Ähnliche Phänomene wurden auch bei Verwendung von Solutol HS 15 als Lösungsmittel beobachtet.

Die in vitro-Freisetzung des Wirkstoffes, z.B. (S)-(+)-Ibu¬ profen, aus einer erfindungsgemäßen Kapsel erfolgt wesentlich schneller als aus einer entsprechenden Kapsel, die die gleiche Menge Wirkstoff, jedoch in kristalliner Form, enthält.

Dadurch, daß der Wirkstoff in der Schmelze, die bei Körpertem¬ peratur flüssig ist, enthalten ist, erfolgt eine rasche Re¬ sorption und damit ein rascher Wirkungseintritt.

Die in vitro-Freisetzung des Wirkstoffs (S)-(+)-Ibuprofen aus der oben erwähnten Kapsel (Abb.10) zeigt die deutliche Über¬ legenheit gegenüber einer Kapsel, die die gleiche Menge Wirk¬ stoff enthält, jedoch in kristalliner Form (Abb.11).

Dies wird eindrucksvoll in vivo durch die Plasmaspiegel, die kürzeren Zeiten von t_ m _a &X _ι und die erhöhte Konzentration von tB„,-&X. im Verhältnis zur Tablette belegt (Abb. 12, 13). Dies wiederum

ermöglicht u.a. eine schnellere Beseitigung der Symptome, z.B. Schmerz, Bewegungseinschränkung, als bei einer Tablette, ein¬ schließlich einer besseren Bioverfügbarkeit. Diese pharmazeu¬ tische Formulierung der Schmelzkapsel hat entsprechend ihrem schnellen Wirkungseintritt eine ähnliche Wirkung wie eine Injektion.

(Schmelzkapsel) 25 min bei 200 mg S-(+)* (Schmelzkapsel) 28 μg/ml Ibuprofen p.o.

(Tablette) 119 min bei 300 mg S-(+)* (Tablette) 17,5 μg/ml Ibuprofen p.o.

Die kristalline Reinsubstanz (S)-(+)-Ibuprofen läßt sich aber nicht ohne Hilfsstoffe und ohne aufwendige Bearbeitung dosie¬ ren. Eine Abhilfe dieser Probleme wäre das Dosieren der Rein¬ substanz als Schmelze (52°C). Die in vitro-Freisetzung des Wirkstoffs dieser Hartgelatinekapsel zeigt jedoch einen ver¬ zögerten Freisetzungsverlauf (Retardierung) (Abb. 12).

Wie wichtig es für die Freisetzung ist, daß der Kapselinhalt bei Körpertemperatur flüssig ist, zeigt sich deutlich im Ver¬ gleich der Freisetzungskurven von zwei gleich gefüllten Hart¬ gelatinekapseln, wovon eine jedoch vor Testbeginn durch Erwär¬ mung aufgeschmolzen wurde (Abb. 13) .

Außerdem wurde erfindungsgemäß gefunden, daß nach Herstellung eines dünnen Films, bestehend aus z.B. PEG 1500 oder PEO 2000, nach Abkühlung einer Schmelze, bestehend aus eben dieser iner¬ ten Matrix und einem pharmazeutischen Wirkstoff, nicht nur transdermale Systeme aufgebaut werden können, sondern auch, z.B. für Prostaglandine (Dinoprost), kontrollierte, ein¬ schließlich pH-kontrollierte Freisetzungen an pharmazeutischen Wirkstoffen erreicht werden können. So sind z.B. PGE ₂ oder PGF _2α als Monomer in wäßriger Lösung aufgrund ihrer oberflä¬ chenaktiven Wirkung nicht beständig, wohl aber in Lösung im

Film von PEG oder PEO. Andererseits liegt Misoprostol, ein (±) Methyl (llα, 13EJ-11,16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-en- 1-oat (diastereamere Mischung), als gelbe, viskose Flüssigkeit vor, welche für therapeutische Zwecke z.B. durch Hydroxypro- pylmethylzellulose oder Natriumglykolat, mikrokristalliner Zellulose für orale Applikation stabilisiert werden muß. Es kann z.B. sehr leicht in einer therapeutischen Dosis von 200 - 400 μM in der hier beschriebenen PEG oder PEO-Schmelze als monomolekulare Lösung stabilisiert werden und bei ca. 37°C durch Aufschmelzen freigesetzt werden. Auch als Filme können solche pharmazeutische Formulierungen sehr leicht angewendet werden. Sowohl in der Hartgelatinekapsel als auch im Film liegt Misoprostol als Monomer gelöst vor.

Die Funktionstüchtigkeit eines so gearteten Films ließ sich durch cyclische Voltametrie nach Inkorporation eines elektro- nen-übertragenden Proteins, Cytochrom c, demonstrieren. Wie die Abb. 14 zeigt, ist das cyclische Voltamogramm von Cyto¬ chrom c(A) identisch mit dem im Film (B), wenn man Wasser zusetzt.

Dieses Ergebnis steht in Einklang mit den experimentellen Befunden, daß das Proteinmolekül - oder der pharmazeutische Arzneistoff - umgeben ist von einem linearen, flexiblen, unge¬ ladenen, hydrophilen und wasserlöslichen Polymer. Die Diffu¬ sion des Proteins oder des Arzneistoffes aus dieser Schmelze bei 37"C ist kleiner, wenn es in Kontakt mit Wasser kommt, z.B. für Cytochrom c bei diesem Film von 2,25 x 10 ^"7 cm ² . sec ^"1 im Gegensatz zu einer gepufferten, wäßrigen Lösung von 0,95 x 10 ^"6 cm ² . sec ^"1 . Die voltametrischen Untersuchungen können z.B. als Basis für quantitative Untersuchungen von Arzneistoff- sowie Elektronen-Transport in halb-flexiblen Polymeren wie PEG oder PEO dienen.

Erfindungsgemäß handelt es sich um Lösungen, die durch ihre besondere Temperaturabhängigkeit des Diffusionskoeffizienten sowie ihrer spezifischen Leitfähigkeit ein Nicht-Arrhenius-

Verhalten zeigen, also nicht linear sind. Dies ist ein Spezi- fikum dieser Erfindung: eine normale Lösung, wobei das Lö¬ sungsmittel ein Polymer ist und wobei nach Auflösen des gelö¬ sten Wirkstoffs ein ionaler Aktivitätskoeffizient zusätzlich zum Lösungsmittel sowie alle anderen Größen, wie z.B. der osmotische Druck, Gefrierpunktserniedrigung, usw. gemessen werden können.

Es ist für den Durchschnittsfachmann ohne weiteres ersicht¬ lich, wie er die spezifischen Meßmethoden einzusetzen und durchzuführen hat. Das gilt auch für die erfindungsgemäß verwendeten "polymeren" Lösungsmittel. Die erforderlichen Apparate sind im Handel erhältlich.

Erfindungsgemäß überraschend war, daß das Polymer (z.B. PEG) überhaupt eine "ionale Leitfähigkeit" aufweist, welche nach Auflösen des S-Ibuprofen, z.B. welches ja in wäßriger und etherischer Lösung (R^O mit R ₁ =R ₂ = H oder R ₁ =R ₂ =C ₂ H ₅ ) unlöslich ist, aber in PEO oder PEG (R _j R _j -O-C^-R-R- _j -OCH (0H) ₂ ) vollständig löslich ist, eine zusätzliche "ionale Leitfähigkeit" bewirkt. Diese Leitfähigkeit nimmt aber mit der Temperatur nicht linear zu, (Arrhenius-Verhalten), sondern hyperbolisch ab (gekrümmt- Nicht-Arrhenius-Verhalten).

Zur Demonstration dieser Verhältnisse kann z.B. die Tempera¬ tur-Abhängigkeit des Diffusions-Koeffizienten des gelösten Wirkstoffs (z.B. S-ibuprofen) in PEG bei verschiedenen Molen¬ brüchen PEG/S-IBP (Konzentrationen von S-IBP/PEO) sowie die ionale Leitfähigkeit exemplarisch dargestellt werden (Fig. 14).

Weitere Aufgabenstellungen, Merkmale und Vorteile der vorlie¬ genden Erfindung ergeben sich aus der folgenden Beschreibung anhand von Ausführungsbeispielen:

Beispiel 1

500 g Polyethylenglykol 1500 werden in einem Becherglas auf dem Wasserbad bei einer Temperatur von 55° +/- 3 ^β C geschmolzen und gerührt, bis eine isotrope (transparente) Flüssigkeit erhalten wird. Diese isotrope Flüssigkeit wird zur Messung der elektrischen Leitfähigkeit sowie der Viskosität (Rotations- viskosimeter) konstant auf 55 +/- 3°C gehalten, um zu gewähr¬ leisten, daß diese Flüssigkeit den Erfordernissen eines Poly¬ mer-Elektrolyten entspricht. Zur späteren Bestimmung der kla¬ ren Lösung mit dem gelösten S-(+)-Ibuprofen ist es erforder¬ lich, den refraktiven Index mit einem Refraktometer bei (55 +/- 3°C) zu bestimmen. Danach werden 500 g S-(+)-Ibuprofen unter stetem Rühren in die Flüssigkeit eingetragen. Es ist darauf zu achten, daß die Lösung transparent bleibt. Die mono¬ molekulare Lösung von 500 g S-(+)-Ibuprofen in 500 g Polyethy¬ lenglykol 1500 wird durch Messung des differentiellen refrak¬ tiven Index-Incrementes (4 n/_\ c) _{T P «konβtant} , ermittelt. Durch Trübungsmessungen (x 600nm) wird u.a. gewährleistet, daß eine homogene Lösung von Gelöstem im Lösungsmittel vorliegt, und keine partikuläre Verteilung von Gelöstem in dem Lösungs¬ mittel. Durch On-line Messung der spezifischen Leitfähigkeit (*Λ_ ) _τ . _v - _onstant ' wird außerdem die "ionale Konzentration" von S- (+)-Ibuprofen im isotropen Medium kontrolliert.

Zur schnellen und sicheren Erstarrung dieser mono-molekularen Lösung von 500 g S-(+)-Ibuprofen in 500 g Polyethylenglykol 1500 in einer Hartgelatinekapsel ist es erforderlich, minde¬ stens 0,1 % (g/g) kristallines Razemat hinzuzugeben. Diese klare Lösung wird nunmehr auf 40 ^β C +/- 1°C abgekühlt. Mit einer geeigneten Dossiereinheit wird pro Kapsel 600 mg mit dem Unterteil der Kapsel eingeführt. Die Kapsel wird mit dem Ober¬ teil verschlossen und nach dem Ausstoßen aus der Maschine noch auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Hartgelatinekapsel braucht nicht mehr versiegelt zu werden. Die Hartgelatinekapsel kann verpackt und gelagert werden.

600 mg Kapselinhalt enthalten : Polyethylenglykol 1500 300 mg S-(+)-Ibuprofen 300 mg oder

600 mg Kapselinhalt enthalten : Polyethylenglykol 1500 480 mg S-(+)-Ibuprofen 120 mg

Beispiel 2

500 g Polyethylenoxid und 500 g S-(+)-Ibuprofen werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, bei 45°C ±3°C zu einer klaren Schmelze auf dem Wasserbad unter stetem Rühren erwärmt. Nach dem Ab¬ kühlen auf 40°C werden die Hartgelatinekapseln der Größe 0 mit 600 mg Schmelze wie im Beispiel 1 beschrieben, befüllt.

600 mg Kapselinhalt enthalten : Polyethylenoxid 300 mg

S-(+)-Ibuprofen 300 mg

Beispiel 3

100 g Polyethylenglykol 200 und 400 g Polyethylenglykol 1000 werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, zusammen mit einem Becherglas auf 60°C erwärmt. Es entsteht eine klare Schmelze, der 5 g Pindolol zugegeben wird. Pindolol löst sich bei 60°C in der PEG-Schmelze auf. Nach Abkühlen auf 40°C werden die Hartgelatinekapseln der Größe 0 mit 505 mg der Schmelze in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise befüllt :

505 mg Kapselinhalt enthalten : Polyethylenglykol 200 100 mg

Polyethylenglykol 1000 400 mg (R,S)-Pindolol 5 mg

Beispiel 4

50 g Diltiazem HCl werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, in einer auf 70°C erwärmte PEG-Schmelze, bestehend aus 100 g Polyethylenglykol 200 und 400 g Polyethylenglykol 1000 einge¬ rührt. Das Diltiazem HCl löst sich bei 70°C in dieser Schmelze auf. Die Schmelze wird auf 40°C abgekühlt. Danach werden 550 mg in die Hartgelatinekapseln in beschriebener Weise gefüllt .

550 mg Kapselinhalt enthalten : Polyethylenglykol 200 100 mg Polyethylenglykol 1000 400 mg Diltiazem HCl 5 mg

Beispiel 5

384 g Polyethylenglykol 1000 und 96 g Polyethylenglykol 200 werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, auf 44°C erwärmt. 50 mg Arg-Vasopressin werden in die Schmelze eingebracht. Die klare Schmelze wird auf 40°C abgekühlt. 480,05 mg entsprechend 50 μg Arg-Vasopressin/Kapsel werden wie oben beschrieben abgefüllt, Kapselgröße 0. Der Wirkstoffanteil in der Schmelze kann bis auf 100 mg erhöht werden, so daß eine Dosis von 50 μg bis 100 μg resultiert. Die Füllung kann, wie im Beispiel 1 beschrie¬ ben, durchgeführt werden.

480 mg Kapselinhalt enthalten : Polyethylenglykol 1000 384 mg

Polyethylenglykol 200 95,05 mg Arg-Vasopressin 50 μg

Beispiel 6

50 mg Arg-Vasopressin werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit Polyethylenoxid 2000 (200 g), geschmolzen. Schmelztemperatur 45°C ± 3°C Die Dosierung beträgt 200,05 mg Schmelze pro Kapsel (Kapselgröße 2) enthaltend 50 μg Arg- Vasopressi .

200 mg Schmelze enthalten : Polyethylenoxid 2000 200 mg

Arg-Vasopressin 50 μg

Beispiel 7

300 g Polyethylenglykol 1000 werden, wie in Beispiel 1 be¬ schrieben, bei 75"C mit 50 g Ketoprofen im Becherglas erwärmt. Es wird eine klare Schmelze erhalten, die durch Rühren homogen gehalten wird. Die Schmelze wird auf 40°C abgekühlt. 350 mg Schmelze, entsprechend 50 mg Ketoprofen/Kapsel, werden in Hartgelatinekapseln der Größe 1 dosiert.

350 mg Schmelze enthalten : Polyethylenglykol 1000 300 mg Ketoprofen 50 mg

Beispiel 8

200 g Polyethylenoxid 2000 werden auf 45 ^β C ± 3°C erwärmt, wie in Beispiel 1 beschrieben. 400 mg Dinoprost werden der Schmel¬ ze zugegeben. Unter Rühren entsteht eine klare Schmelze. Nach dem Abkühlen auf 40°C werden Hartgelatinekapseln der Größe 2 mit 200,4 mg Schmelze gefüllt. Jede Kapsel enthält 400 μg Dinoprost. Die Abfüllung geschieht in der Art, wie in Beispiel 1 beschrieben.

200,4 mg Schmelze in der Kapsel enthalten : Polyethylenoxid 2000 200 mg

Dinoprost 400 μg

Beispiel 9

In 300 g Polyethylenglykol 1500, welches auf 48°C erwärmt wurde, werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, 50 mg Tyrocidin B eingerührt. Es entsteht eine klare Schmelze. Nach Abkühlen auf 42°C werden Hartgelatinekapseln der Größe 1 mit 300,05 mg Schmelze, entsprechend 50 μg Tyrocidin B/Kapsel gefüllt. Die Abfüllung geschieht in der in Beispiel 1 erwähn¬ ten Weise.

An Stelle von Tyrocidin B kann auch Tyrocidin A-D eingesetzt werden. Dabei sind die Einsatzmegen so zu variieren, daß 5 mg Tyrocidn A-D-/Kapsel dosiert werden.

300,05 Schmelze in der Kapsel enthalten : Polyethylenglykol 1500 300 mg Tyrocidin B 50 μg

rfindung weist insbesondere folgende Vorteile auf hohe Dosierungsgenauigkeit neutraler Geschmack, wenige Hilfsstoffe (nur einer! )

Verarbeitung des Wirkstoffs ohne vorherige Behandlung wie mahlen, sieben oder granulieren, Schutz vor negativen Einflüssen von außen kann im Gegensatz zu Weichgelatinekapseln im eigenen Her¬ stellungsbetrieb gefertigt werden, als Schmelze kleineres Darreichungsvolumen im Vergleich zu einer Tablette, hohe Bioverfügbarkeit; schnelle Anflutung, d.h. Erreichen von hohen Plasmaspie¬ geln ( C _m _) bei kürzeren t _Bax -Zeiten;

Vermeidung einer Visko-Elastizität nach Auflösung in wäßrigen Medien, dadurch das Ermöglichen einer normalen Newton'sehen Flüssigkeit mit einer wäßrig-ähnlichen Vis¬ kosität;

Erreichen einer hohen Benetzung durch Protektion der hydrophoben Gruppe des pharmazeutischen Wirkstoffs bei allen physiologischen pH's (pH 1,0 - pH 8,0) Proteine, Peptide werden normalerweise schnell metaboli- siert, insbesondere durch den Angriff von proteolytischen Enzymen im Gastrointestinaltrakt. Hinzu kommen spätere "first-pass-Effekte" durch Leber und Galle, so daß eine orale Therapie nicht von Nutzen ist. Man ist dann auf eine parentale Form angewiesen. Da die meisten kürzeren Peptide, z.B. NAF, durch Prostaglandine und Leukotriene, insbesondere die Peptido-Leukotriene, sehr kurzzeitig in ihrer aktiven Form (unabhängig von ihren Plasma-Halb¬ wertzeiten oder Eliminations-Halbwertzeiten) wirken, müssen gewöhnlich zahlreiche Injektionen verabreicht werden. Durch die Lösung dieser natürlichen, pharmazeu¬ tischen Wirkstoffe in PEO, PPO, PEG-Filmen, wie auch bei transdermalen Trägern, können kontrollierte Freisetzun¬ gen, einschließlich einer transdermalen ionophoretischen Freisetzung erzielt werden. Diese Stoffe können dosiert

am Patienten ohne die oben genannten Nachteile verab¬ reicht werden.