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Title:
PHENYLIC DERIVATIVES AND USE THEREOF AS DRUGS
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2008/059128
Kind Code:
A1
Abstract:
The present invention relates to new phenylic derivatives, wherein these products exhibit a good affinity for certain sub-types of cannabinoid receptors, in particular the CB2 receptors. They are of particular interest for treating pathological conditions and diseases in which one or more cannabinoid receptors are involved. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing said products, and to the use thereof for the preparation of a drug.

Inventors:
POITOUT LYDIE (FR)
HARNETT JEREMIAH (FR)
BIGG DENNIS (FR)
SACKUR CAROLE (FR)
FERRANDIS ERIC (FR)
Application Number:
PCT/FR2007/001776
Publication Date:
May 22, 2008
Filing Date:
October 26, 2007
Export Citation:
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Assignee:
SOD CONSEILS RECH APPLIC (FR)
POITOUT LYDIE (FR)
HARNETT JEREMIAH (FR)
BIGG DENNIS (FR)
SACKUR CAROLE (FR)
FERRANDIS ERIC (FR)
International Classes:
A61K31/4245; C07D215/48; A61K31/433; A61K31/47; A61P37/00; C07C233/00; C07D263/32; C07D271/06; C07D271/10; C07D285/12; C07D311/80; C07D413/12
Domestic Patent References:
WO2004029027A12004-04-08
WO2002085866A12002-10-31
WO2003042174A12003-05-22
Other References:
RAITIO K H ET AL: "Synthesis and SAR Studies of 2-Oxoquinoline Derivatives as CB2 Receptor Inverse Agonists", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 49, 23 March 2006 (2006-03-23), pages 2022 - 2027, XP002434575
Attorney, Agent or Firm:
BOURGOUIN, André (Direction de la Propriété Intellectuelle2, rue Erlanger Paris Cedex 16, FR)
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Claims:

REVENDICATIONS

1. Composés de formule générale (I)

sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle

A représente le radical A 1 ou A 2 ci-dessus

X 1 , X 2 , X 3 et X 4 représentent, indépendamment, un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical de formule -NR N - OU -C(R 4 R 5 )- (étant entendu que la chaîne -(XOm-X 2 -X 3 -X 4 - ne comprend pas d'hétéroatome adjacent) ;

m représente 0 ou 1 ;

R 4 et R 5 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C 6 )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halo identiques ou différents, ou bien forment ensemble le radical oxo ;

R N représente l'atome d'hydrogène, un radical (Ci-C 6 )alkyle ou (Q-C^alkyl-carbonyle ;

R 2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (C ! -C 6 )alkyle ;

R' 3 , R M 3 et R' M 3 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical hydroxy, (C 1 -C 6 )alkyle ou (C r C 4 )alkoxy ;

L représente soit -C(O)-O- ou un radical correspondant au cycle oxadiazole, oxazole ou thiadiazole si A représente le radical (A 1 ), soit un radical correspondant au cycle oxadiazole, oxazole ou thiadiazole si A représente le radical (A 2 ) ;

Y représente une liaison covalente ou le radical -NH- ;

n représente I 5 2 ou 3 ;

R 1 représente le radical -NR 1 N -C(O)-R 1 ! ; -NR 1 N -S(O) 2 -R 1 ; -NR 1 N -C(Z)-NHR 1 ; -C(O)- NH-R 1 Ou -N=C(NH 2 )R 1 ;

R' N représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Q-C^alkyle ;

Z représente l'atome de soufre ou d'oxygène ;

R 1 représente un radical (C 1 -C 8 )alkyle, (C 2 -C 6 )alkényle, (C 1 -Cg)hydroxyalkyle, (C 3 -C 7 )cycloalkyle, spiro-cycloalkyle, (C 3 -C 7 )hétérocycloalkyle, hétéroaryle, (C ! -C 8 )alkoxy, (C 1 -C 8 )alkoxy-(C 1 -C 8 )alkyle, ou bien un radical (CH 2 ) P -R 2 , tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (Q-C^alkyle , (Ci-C 6 )haloalkyle ;

p représente 1, 2 ou 3 ;

R 2 représente un radical (C 3 -C 7 )cycloalkyle, (C 3 -C 7 )hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (C 1 -Câ)alkoxy et (d-C^haloalkyle ;

étant entendu que

i) lorsque L représente -C(O)-O-, alors Y représente une liaison covalente ;

ii) au moins un des radicaux R 3 , R" 3 ou R'" 3 est différent de l'atome d'hydrogène ;

iii) lorsque R'" 3 représente un radical hydroxy ou (C!-C 4 )alkoxy, alors R 1 représente le radical -NR N -C(O)-R 1 ! ; -NR N -S(O) 2 -R 1 OU -NR N -C(Z)-NHR I ;

ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.

2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que A représente le radical (A 1 ).

3. Composés selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisés en ce que

X 1 , X 2 , X 3 et X 4 représentent, indépendamment, un atome d'oxygène, ou un radical de formule -NR N - OU -C(R 4 R 5 )- ;

RN représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C 6 )alkyle ;

R 4 et R 5 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (Q-C^alkyle, ou bien forment ensemble le radical oxo ; et m représente 0 ou 1.

4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que

X 1 représente un atome d'oxygène ou un radical de formule -NR N - OU -C(R 4 R 5 )- ;

X 2 et X 3 représentent, indépendamment, l'atome d'oxygène ou un radical de formule -C(R 4 R 5 )- ;

X 4 représente un atome d'oxygène ou -C(R 4 R 5 )- ; et m représente 0 ou 1.

5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que

X 1 représente un radical de formule -NRN- OU -C(R 4 R 5 )- ;

X 2 et X 3 représentent, indépendamment, un radical de formule -C(R 4 R 5 )- ;

X 4 représente un atome d'oxygène ou -C(R 4 R 5 )- ;

R 4 et R 5 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle ;

R N représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle ; m représente 0 ou 1.

6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente le radical (A 2 ).

7. Composés selon l'une des revendications 1 et 6, caractérisés en ce que R 3 , R" 3 et R'" 3 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (d-C^alkyle.

8. Composés selon l'une des revendications 1, 6 et 7, caractérisés en ce que R 3 et R" 3 représentent, indépendamment, le radical tert-butyle, et R'" 3 représente l'atome d'hydrogène.

9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que n représente 1 ou 2.

10. Composés selon l'une des revendications 1 à 5 et 9, caractérisés en ce que L représente -C(O)-O-.

11. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que L représente le radical correspondant au cycle oxadiazole.

12. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que L représente le radical correspondant au cycle oxazole.

13. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que L représente le radical correspondant au cycle thiadiazole.

14. Composés selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisés en ce que Y représente une liaison covalente et n représente 2.

15. Composés selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisés en ce que

R 1 représente le radical -NR 1 N -C(O)-If 1 ; -NR 1 N -S(O) 2 -R 1 ; -NR N -C(Z)-NHR 1 ; -C(O)- NH-R 1 ou -N=C(NH 2 )R 1 ;

R' N représente l'atome d'hydrogène ;

Z représente l'atome de soufre ou d'oxygène ;

R 1 représente un radical (C t -C^alkyle, (C 2 -C 6 )alkényle, (C 3 -C 7 )cycloalkyle, spiro- cycloalkyle, (C 3 -C 7 )hétérocycloalkyle, hétéroaryle, (C 1 -C 8 )alkoxy-(C 1 -C 8 )alkyle, ou bien un radical (CH 2 ) P -R' 2 , tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants (d-C^alkyle identiques ou différents ;

R 2 représente un radical (C 3 -C 7 )cycloalkyle, (C 3 -C 7 )hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle.

16. Composés selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisés en ce que R 1 représente le radical -NR N -C(O)-R 1 ; -NR 1 N -S(O) 2 -R 1 ou -NR N -C(Z)-NHR 1 , et R' N représente l'atome d'hydrogène.

17. Composés selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisés en ce que

R 1 représente le radical -NR' N -C(O)-R' 1 ou -NR 1 N -C(Z)-NHR 1 ; et R' N représente l'atome d'hydrogène ;

Z représente l'atome d'oxygène ;

R 1 représente un radical (Q-C^alkyle, (C 2 -C 6 )alkényle, (C 3 -C 7 )cycloalkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants (d-C^alkyle identiques ou différents, spiro-cycloalkyle ou bien un radical (CH 2 )p-R' 2 avec p qui représente 1 ;

R 2 représente un radical (C 3 -C 7 )cycloalkyle ou hétéroaryle.

18. Composés selon la revendication 17, caractérisés en ce que

R 1 représente le radical -NR 1 N -C(O)-R' j . ; et R'N représente l'atome d'hydrogène ;

R 1 représente un radical (C 1 -Ce)alkyle, (C 2 -C 6 )alkényle ou (C 3 -C 7 )cycloalkyle choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle et cyclopentyle et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (CrC 6 )alkyle identiques ou différents ; spiro[2:3]hexane ; ou bien un radical (CH 2 ) P -R' 2 avec p qui représente 1 ;

R 2 représente un radical (C 3 -C 7 )cycloalkyle choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle et cyclopentyle.

19. Composés selon la revendication 17, caractérisés en ce que

R 1 représente le radical -NR 1 N -C(Z)-NHR^ ; R' N représente l'atome d'hydrogène et Z représente l'atome d'oxygène ;

R 1 représente un radical (Ci-C 6 )alkyle ou (C 2 -C 6 )alkényle.

20. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 et dans laquelle R 1 représente le radical -NH-C(0)-R' l5 caractérisé en ce que l'aniline de formule (II)

(H)

dans laquelle A 5 L Y et n sont tels que définis à la revendication 1, est couplée

soit à un chlorure d'acide de formule RZ 1 COCl dans laquelle R'i est tel que défini à la revendication 1 , en présence d'une base tertiaire, dans un solvant organique inerte, à une température comprise entre 0° C et la température ambiante pendant 30 min à 3 heures,

soit à un acide de formule R'i COOH dans laquelle R'i est tel que défini à la revendication 1 , en présence soit d'un agent de couplage soit du réactif de Mukayiama, en présence d'une base tertiaire, dans un solvant organique inerte,

pour donner l'amide correspondante

21. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 et dans laquelle R 1 représente le radical -NH-C(Z)-NHR 1 , caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aniline de formule (II)

dans laquelle A, L, Y et n sont tels que définis à la revendication 1, avec un isocyanate ou un isothiocyanate de formule R 1 N=C=Z dans laquelle R 1 et Z sont tels que définis à la revendication 1, dans un solvant organique inerte à une température comprise entre la température ambiante et 60° C, pour donner l'urée ou la thiourée correspondante de formule (IV)

22. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 et dans laquelle R 1 représente le radical -N=C(NH 2 )R 1 , caractérisé en ce que l'on traite l'aniline de formule (II)

dans laquelle A, L, Y et n sont tels que définis à la revendication 1, par un thioimidate de formule NH=C(SMe)R' 1 dans laquelle R'i est tel que défini à la revendication 1, dans un solvant polaire, à une température comprise entre la température ambiante et 80° C pendant 2 à 24 heures, pour conduire à l'amidine de formule (V)

23. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 et dans laquelle R 1 représente le radical -NH-S(O) 2 -R' l5 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aniline de formule (II)

dans laquelle A, L, Y et n sont tels que définis à la revendication 1 , avec un chlorure de sulfonyle de formule R 1 J iS(O) 2 Cl dans laquelle R^ est tel que défini à la revendication 1, dans un solvant organique aprotique en présence d'une base tertiaire, à une température de 0 à 60° C pendant 1 à 24 heures, pour donner la sulfonamide correspondante (VI)

24. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un produit de formule I telle que définie à l'une des revendications 1 à 16, ou un sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule I, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.

25. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 19, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres de prolifération cellulaire, et de préférence du cancer.

26. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 19, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres immunitaires, de l'inflammation, de la douleur, de l'ostéoporose, de la fibrose, des désordres gastro-intestinaux, des maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, de la maladie de Parkinson.

Description:

Dérivés phényliques et leur utilisation comme médicament

La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés phényliques. Ces produits ont une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.

Les cannabinoides sont des composants psychoactifs présents dans le cannabis Indien (Cannabis sativa) incluant près de 6 molécules différentes, dont la plus représentée est le delta-9-tétrahydrocannabinol. La connaissance de l'activité thérapeutique du cannabis remonte aux anciennes dynasties chinoises dans lesquelles, il y a 5000 ans, le cannabis était utilisé pour le traitement de l'asthme, des migraines et de désordres gynécologiques. C'est en 1850 que les extraits de cannabis sont reconnus et inclus dans la pharmacopée américaine.

Les cannabinoides sont connus pour avoir différents effets sur de nombreuses fonctions et organes, les plus importantes étant sur le système nerveux central et sur le système cardiovasculaire. Ces effets incluent des altérations de la mémoire, de l'euphorie et de la sédation. Les cannabinoides augmentent également le pouls et modifient la pression artérielle systémique. Les effets périphériques reliés à la constriction bronchique, l'immunomodulation et l'inflammation ont également été observés. Plus récemment, il a été montré que les cannabinoides modulaient les réponses immunitaires cellulaires et humorales et possédaient des propriétés anti-inflammatoires. En dépit de l'ensemble de ces propriétés, l'utilisation thérapeutique des cannabinoides est controversée pour ses effets psychoactifs (cause de dépendance) mais également pour ses effets secondaires multiples non encore complètement caractérisés. Bien que de nombreux travaux aient été réalisés dans ce domaine depuis les années 1940, peu d'informations existaient sur la caractérisation de récepteurs aux cannabinoides, sur l'existence de ligands endogènes et jusqu'il y a peu de temps sur des produits sélectifs d'un sous-type de récepteur particulier.

Deux récepteurs aux cannabinoides ont été identifiés et clones, CBl et CB2. CBl est exprimé de façon prédominante dans le système nerveux central alors que CB2 est

exprimé dans les tissus périphériques, principalement au niveau du système immunitaire. Ces deux récepteurs sont des membres de la famille des récepteurs couplés aux protéines G et leur inhibition est liée à l'activité de l'adénylate cyclase.

Sur la base de toutes ces informations, il existe un besoin pour des composés capables de moduler sélectivement les récepteurs aux cannabinoides et donc les pathologies associées à de tels récepteurs. Ainsi, des modulateurs CB2 offrent une approche unique de pharmacothérapie contre les désordres immunitaires, l'inflammation, l'ostéoporose, l'ischémie rénale et d'autres états pathologiques. Il y a un intérêt considérable de développer des analogues de cannabinoides possédant une forte affinité pour le récepteur CB2. Des analogues de cannabinoides qui modulent spécifiquement le récepteur CB2, directement ou indirectement peuvent produire des effets cliniquement utiles sans affecter le système nerveux central fournissant ainsi une approche thérapeutique rationnelle pour une grande variété d'états pathologiques.

Les nouveaux composés de cette invention modulent l'activité de CB2 et sont par conséquent utiles pour le traitement et la prévention des états pathologiques et des maladies associées à l'activité des récepteurs cannabinoides comme, mais de manière non limitative, les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires, l'inflammation, la douleur, l'ostéoporose, l'athérosclérose, l'épilepsie, la nausée associée aux traitements en chimiothérapie, la fibrose, les désordres gastro- intestinaux, les maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson, la chorée d'Huntington, la maladie d'Alzheimer mais aussi pour prévenir ou guérir les maladies associées avec la fonction motrice comme le syndrome de Tourette, de fournir une neuroprotection.

L'invention a donc pour objet des composés de formule générale (I)

sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle

A représente le radical Ai ou A 2 ci-dessous

(Ai) (A 2 )

Xi, X 2 , X 3 et X 4 représentent, indépendamment, un atome d'oxygène ou de soufre, ou un radical de formule -NR N - OU -C(R 4 R 5 )- (étant entendu que la chaîne -(Xi) m -X 2 -X 3 -X 4 - ne comprend pas d'hétéroatome adjacent) ;

m représente 0 ou 1 ;

R 4 et R 5 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C 6 )alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halo identiques ou différents, ou bien forment ensemble le radical oxo ;

R N représente l'atome d'hydrogène, un radical (Q-C^alkyle ou (Ci-C 6 )alkyl-carbonyle ;

R 2 représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C 6 )alkyle ;

R 3 , R" 3 et R'" 3 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène, un radical hydroxy, (C]-C 6 )alkyle ou (d-C 4 )alkoxy ;

L représente soit -C(O)-O- ou un radical correspondant au cycle oxadiazole, oxazole ou thiadiazole si A représente le radical (Ai), soit un radical correspondant au cycle oxadiazole, oxazole ou thiadiazole si A représente le radical (A 2 ) ;

Y représente une liaison covalente ou le radical -NH- ;

n représente 1 , 2 ou 3 ;

Ri représente le radical -NR' N -C(O)-R'i ; -NR' N -S(O) 2 -R'i ; -NR' N -C(Z)-NHR'i ; -C(O)- NH-R'i ou -N=C(NH 2 )R 1 I ;

R'N représente l'atome d'hydrogène ou un radical (CrC^alkyle ;

Z représente l'atome de soufre ou d'oxygène ;

R 1 représente un radical (Cj-C 8 )alkyle, (C 2 -C 6 )alkényle, (Ci-Cs)hydroxyalkyle,

(C 3 -C 7 )cycloalkyle, spiro-cycloalkyle, (C 3 -C 7 )hétérocycloalkyle, hétéroaryle, (C ! -C 8 )alkoxy, (C 1 -Cs)alkoxy-(C 1 -C 8 )alkyle, ou bien un radical (CH 2 ) P -R' 2 , tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (Ci-C 6 )haloalkyle ;

p représente 1, 2 ou 3 ;

R 2 représente un radical (C 3 -C 7 )cycloalkyle, (C 3 -C 7 )hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, (C]-C 6 )alkyle, (Ci-C 4 )alkoxy et (d-C 6 )haloalkyle ;

étant entendu que

i) lorsque L représente -C(O)-O-, alors Y représente une liaison covalente ;

ii) au moins un des radicaux R 3 , R" 3 ou R'" 3 est différent de l'atome d'hydrogène ;

iii) lorsque R 1 " 3 représente un radical hydroxy ou (C)-C 4 )alkoxy, alors Ri représente le radical -NR 1 N-C(O)-R 1 ; -NR N -S(O) 2 -R 1 I OU -NR' N -C(Z)-NHR' I ;

ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers.

Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression (Ci-C 8 )alkyle (lorsqu'il n'est pas donné plus de précision), représente de préférence un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, neopentyle, hexyle ou isohexyle, heptyle ou octyle. L'expression (C 1 -C 6 )alkyle représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que défini ci-dessus. L'expression (Ci-C 4 )alkyle représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que défini ci-dessus.

Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comptant de 2 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison), comme par exemple vinyle, allyle, propényle, butènyle ou pentènyle.

Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome d'halogène (halo) comme par exemple trifluorométhyle. Le terme hydroxyalkyle désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus et dont au moins un atome de carbone est substitué par un radical hydroxy comme par exemple hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, 2-hydroxy-butyle. Le terme alkyl-carbonyle (ou alkyl-C(O)-) désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus par exemple méthylcarbonyle, éthylcarbonyle, butylecarbonyle.

Le terme alkoxy désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentyloxy. Par (Cj-C 8 )alkoxy-(C 1 -C 8 )alkyle, on entend un radical dans lequel les radicaux alkoxy et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple méthoxy-éthyle, méthoxy- méthyle, éthoxy-éthyle.

Le terme (C 3 -C 7 )cycloalkyle désigne un système monocyclique carboné saturé comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, à savoir les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. L'expression (C 3 -C 7 )hétérocycloalkyle désigne un système saturé monocyclique ou bicyclique condensé contenant de 3 à 7 atomes de carbone et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemple d'hétérocycloalkyle, on peut citer les cycles suivants : azétidine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, azépane (azacycloheptane), tétrahydrofurane (radical tétrahydrofuryle), tétrahydropyrane, dioxane, dioxolane ou tétrahydrothiophène (radical tétrahydrothiényle).

Le terme spiro-cycloalkyle désigne un système hydrocarboné saturé spirocyclique contenant de 5 à 10 atomes de carbone. Comme exemple de spiro-cycloalkyle, on peut citer spiro[2.2]pentane, spiro[2.3]hexane, spiroheptane (spiro[2.4]heptane ou spiro[3.3]heptane), spirooctane (spiro[2.5]octane ou spiro[3.4]octane), spirononane (spirono[2.6]nane, spirono[3.5]nane, spiro[4.4]nonane) ou spirodécane (spiro[2.7]décane, spiro[3.6]décane, spiro[4.5]décane).

L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle, fluorényle ou anthryle. L'expression hétéroaryle désigne un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, avec au moins un cycle contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène. Comme exemple de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux suivants : pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pyridazinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, indolyle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxadiazoyle, carbazolyle, phénoxazinyle, thiéno-pyridinyle (thiéno[2,3-b]pyridine, thiéno[3,2-b]pyridine, thiéno[2,3-c]pyridine, thiéno[3,2-c]pyridine, thiéno[3,4-b]pyridine, thiéno[3,4-c]pyridine), thiéno-pyrazinyle (thiéno[2,3-b]pyrazine, thiéno[3,4-b]pyrazine), thiényle, benzothiényle, furyle, benzofuryle, dihydrobenzofuryle, thioxanthènyle, pyranyle, benzopyranyle, dibenzopyrazinyle, acridinyle.

La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que A représente le radical (Ai).

La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que

X 1 , X 2 , X 3 et X 4 représentent, indépendamment, un atome d'oxygène, ou un radical de formule -NR N - OU -C(R 4 R 5 )- ;

R N représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C 6 )alkyle ;

R 4 et R 5 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (C 1 -C 6 )alkyle, ou bien forment ensemble le radical oxo ; et m représente 0 ou 1 ;

et de manière préférentielle

X 1 représente un atome d'oxygène ou un radical de formule -NR N - OU -C(R 4 R 5 )- ;

X 2 et X 3 représentent, indépendamment, l'atome d'oxygène ou un radical de formule - C(R 4 R 5 )- ;

X 4 représente un atome d'oxygène ou -C(R 4 R 5 )- ; et m représente 0 ou 1.

De manière très préférentielle, la présente invention a pour objet des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que

X 1 représente un radical de formule -NR N - OU -C(R 4 R 5 )- ;

X 2 et X 3 représentent, indépendamment, un radical de formule -C(R 4 R 5 )- ;

X 4 représente un atome d'oxygène ou -C(R 4 R 5 )- ;

R 4 et R 5 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle ;

RN représente l'atome d'hydrogène ou le radical méthyle; m représente 0 ou 1 ;

La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que A représente le radical (A 2 ).

De manière préférentielle, la présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que R' 3 , R" 3 et R'" 3 représentent, indépendamment, l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C 6 )alkyle ;

et de manière très préférentielle

R' 3 et R" 3 représentent, indépendamment, le radical tert-butyle, et R'" 3 représente l'atome d'hydrogène.

La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que n représente 1 ou 2.

La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que L représente -C(O)-O-.

La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que L représente le radical correspondant au cycle oxadiazole.

La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que L représente le radical correspondant au cycle oxazole.

La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que L représente le radical correspondant au cycle thiadiazole.

La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que Y représente une liaison covalente et n représente 2.

La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que

R 1 représente le radical -NR 1 N -C(O)-R 1 ! ; -NR N -S(O) 2 -R 1 ; -NR 1 N -C(Z)-NHR 1 ! ; -C(O)-NH-R 1 ou -N=C(NH 2 )Ri ;

R' N représente l'atome d'hydrogène ;

Z représente l'atome de soufre ou d'oxygène ;

R 1 représente un radical (Ci-C 8 )alkyle, (C 2 -C 6 )alkényle, (C 3 -C 7 )cycloalkyle, spiro- cycloalkyle, (C 3 -C 7 )hétérocycloalkyle, hétéroaryle, (C 1 -C 8 )alkoxy-(C 1 -C 8 )alkyle, ou bien un radical (CH 2 ) P -R' 2 , tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants (C ! -C 6 )alkyle identiques ou différents ;

R 2 représente un radical (C 3 -C 7 )cycloalkyle, (C 3 -C 7 )hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ;

et de préférence R 1 représente le radical -NR 1 N-C(O)-R 1 ; -NR N -S(O) 2 -R 1 et -NR N - C(Z)-NHR 1 J ; et R' N représente l'atome d'hydrogène.

De manière préférentielle également

R 1 représente le radical -NR 1 N -C(O)-R 1 ou -NR N -C(Z)-NHR 1 ; et R N représente l'atome d'hydrogène ;

Z représente l'atome d'oxygène ;

R 1 représente un radical (C 1 -C 8 )alkyle, (C 2 -C 6 )alkényle, (C 3 -C 7 )cycloalkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants (C 1 -C 6 )alkyle identiques ou différents, spiro-cycloalkyle, ou bien un radical (CH 2 ) P -R' 2 avec p qui représente 1 ;

R' 2 représente un radical (C 3 -C 7 )cycloalkyle ou hétéroaryle.

De manière très préférentielle, la présente invention a pour objet des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que

R 1 représente le radical -NR 1 N -C(O)-R' j ; et R' N représente l'atome d'hydrogène ;

R 1 représente un radical (Ci-C 6 )alkyle, (C 2 -C 6 )alkényle; ou (C 3 -C 7 )cycloalkyle choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle et cyclopentyle et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants (Ci-C 6 )alkyle identiques ou différents; spiro[2:3]hexane ; ou bien un radical (CH 2 ) P -R' 2 avec p qui représente 1 ;

R 2 représente un radical (C 3 -C 7 )cycloalkyle choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle et cyclopentyle.

De manière très préférentielle également, la présente invention a pour objet des composés de formule I telle que définie ci-dessus et caractérisés en ce que

Ri représente le radical -NR 1 N -C(Z)-NHR 1 ; R' N représente l'atome d'hydrogène ; et Z représente l'atome d'oxygène ;

R 1 représente un radical (Q-C 6 )alkyle ou (C 2 -C 6 )alkényle.

Dans la présente demande, le symbole -> * correspond au point de rattachement du radical. Lorsque le site de rattachement n'est pas précisé sur le radical, cela signifie que le rattachement s'effectue sur un des sites disponibles de ce radical pour un tel rattachement.

Suivant les définitions des groupes variables A, L, Y et R 1 , les composés selon l'invention peuvent être préparés selon les procédures A aN décrites ci-dessous :

Préparation selon le schéma réactionnel A

Comme décrit dans le schéma A, le dérivé aniline (1) peut être couplé à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C pour donner l'amide correspondante (2). L'alcool (2) peut ensuite être soit couplé à un chlorure d'acide (3), en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la disopropyléthylamine à température ambiante, soit couplé à un acide (4) en présence d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour conduire à l'ester correspondant (5).

Exemple Al : 2-{4-[(cyclobutylcarbonyl)amino]phényl}éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate

Etape 1 : iV-[4-(2-hydroxyéthyl)phényl]cyclobutanecarboxamide

A une solution refroidie à 0° C de 2-(4-aminophényl)éthanol (2 g) dans le dichlorométhane anhydre (20 mL), sont successivement additionnés la triéthylamine (2,4 mL) et le chlorure de cyclobutane carbonyle (1,7 g). Après 2 heures d'agitation à 0° C, le mélange est additionné d'eau et de dichlorométhane. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 et concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane / acétate d'éthyle 1 :1) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche (1,9 g ; 61 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 219,3 ; m/z = 220,2 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-cfc) : δ 1,80 (m, IH), 1,91 (m, IH), 2,08 (m, 2H), 2,21 (m,

2H), 2,64 (t, 2H), 3,19 (m, IH), 3,55 (m, 2H), 4,57 (t, IH), 7,10 (AB, IH), 7,47 (AB, IH), 9,59 (s, IH).

Etape 2 : 2-{4-[(cyclobutylcarbonyl)amino]phényl}éthyl-5,5,8,8-tétr améthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate

A une solution de iV-[4-(2-hydroxyéthyl)phényl]cyclobutanecarboxamide (22 mg) dans le dichlorométhane anhydre (2 mL) sont successivement additionnés la triéthylamine (45 μL, 3 eq), l'acide 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylique (20 mg, 1,05 eq), le réactif de Mukaiyama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) supporté sur résine polystyrène (charge :1,24 mmol/g ; 161 mg, 2 eq) puis la 4-DMAP supporté sur résine (charge : 1,65 mmol/g ; 12 mg, 0,2 eq). Le mélange est agité 3 heures à température ambiante puis filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite puis purifié par cliromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane / acétate d'éthyle 7 :3) pour donner le composé attendu sous forme de poudre blanche (20 mg ; 55 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 377,5 ; m/z = 378,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-^) : δ 1,72 (s, 4H), 1,80 (m, IH), 1,91 (m, IH), 2,08 (m,

2H), 2,20 (m, 2H), 2,75 (s, 4H), 2,94 (t, 2H), 3,17 (m, IH), 4,39 (t, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,52 (AB, 2H), 7,60 (m, 2H), 9,62 (s, IH).

De façon analogue à la procédure décrite pour le 2-{4-[(cyclobutylcarbonyl)amino] phényl} éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carb oxylate, les composés suivants ont été préparés :

dans lesquels A 1 représente l'un des radicaux ci-après :

Préparation selon le schéma réactionnel B

Comme décrit dans le schéma B, l'alcool (1') peut être soit couplé à un chlorure d'acide (3) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la disopropyléthylamine à température ambiante, soit couplé à un acide (4) en présence

d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC) 5 le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour conduire à l'ester correspondant (6). La fonction nitro du composé (6) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydraté dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que le méthanol, éthanol, acétate d'éthyle ou un mélange de ces solvants, à une température de 18-25° C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (7). L'aniline (7) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplée à un acide en présence d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (8). L'aniline (7) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à une température de 20 à 60° C pour donner respectivement l'urée (9) et la thiourée (10). L'aniline (7) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel

que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (11) correspondante.

Exemple Bl : 2-{4-[(cyclobutylcarbonyl)amino]phényl}éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate

Etape 1 : 2-(4-nitrophényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène- 2-carboxylate

A une solution de 2-(4-nitrophényl)éthanol (400 mg) dans le dichlorométhane anhydre (5 ml) sont successivement additionnés la triéthylamine (400 μL) et le chlorure de 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carb onyle (730 mg). Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est additionné d'eau et de dichlorométhane. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 et concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane / acétate d'éthyle 7 :3) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche (515 mg ; 57 % rendement).

RMN ( 1 H, 400 MHz, OMSO-d 6 ) : S 1,20 (s, 6H) 5 1,23 (s, 6H), 1,64 (s, 4H), 3,19 (t, 2H), 4,51 (t, 2H), 7,43 (AB, IH), 7,59 (m, 3H), 7,75 (s, IH), 8,17 (AB, 2H).

Etape 2 : 2-(4-aminophényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène- 2-carboxylate

Dans un autoclave sont additionnés le 2-(4-nitrophényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate (510 mg) en solution dans un mélange acétate d'éthyle/méthanol (1 :1 ; 2O mL) et le palladium sur charbon 10 % (50 mg). Après 5 heures d'agitation sous atmosphère d'hydrogène (4 bars) à une température d'environ 20° C, le catalyseur est éliminé par filtration sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie éclair sur gel de silice

(éluant : heptane 100 % à heptane / acétate d'éthyle 7 :3) pour donner le composé attendu sous forme d'une huile incolore (250 mg ; 53 % rendement).

SM/CL : MM calculée - 351,5 ; m/z = 352,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, OMSO-d 6 ) : δ 1,25 (s, 12H), 1,66 (s, 4H), 2,80 (t, 2H), 4,32 (t, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,48 (AB, 2H), 6,94 (AB, 2H), 7,46 (AB, IH), 7,63 (AB, IH), 7,85 (s, IH).

Etape 3 : 2-{4-[(cyclobutylcarbonyl)amino]phényl}éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate

A une solution de 2-(4-aminophényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate (300 mg) dans le THF (8 mL) sont successivement additionnés la triéthylamine (230 μL, 1,2 eq) et le chlorure de cyclobutylcarbonyle (425 mg, 1,2 eq). Le mélange est agité 2 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées deux fois par de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 7:3) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche (460 mg ; 77 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 433,6 ; m/z = 434,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-rf<y) : 51,23 (s, 12H), 1,64 (s, 4H), 1,80 (m, IH), 1,92 (m,

IH), 2,07 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,19 (m, IH), 4,40 (t, 2H), 7,21 (AB, 2H), 7,44 (AB, IH), 7,51 (AB, 2H), 7,61 (AB, IH), 7,82 (AB, IH), 9,63 (s, IH).

Exemple B2 : 2-(4-{[(propylamino)carbonyl]amino}phényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate

A une solution de 2-(4-aminophényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8- tétrahydronaphthalène-2-carboxylate (100 mg) dans le THF (1 mL) est additionné le 1-isocyanatopropane (36 mg, 1,5 eq). Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 6:4) pour donner le composé attendu sous forme de poudre blanche (105 mg ; 86 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 436,6 ; m/z = 437,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-J 6 ) : S 0,85 (t, 3H), 1,23 (s, 12H), 1, 41 (q, 2H), 1,65 (s, 4H), 2,92 (t, 2H), 3,02 (q, IH), 4,39 (t, 2H), 6,05 (t, IH), 7,14 (AB, 2H), 7,30 (AB, 2H), 7,45 (AB, IH), 7,62 (AB, IH), 7,85 (s, IH), 8,29 (s, IH).

Exemple B3 : 2-(4-{[(éthylamino)carbonothioyl]amino}phényl)éthyl

5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-c arboxylate

A une solution de 2-(4-aminophényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate (35 mg) dans le THF (1 mL) est additiomié l'isothiocyanatoéthane (13 mg, 1,5 eq). Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 1 :1) pour donner le composé attendu sous forme de poudre blanche (36 mg ; 82 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 438,2; m/z = 439,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz 5 OMSO-d 6 ) : δ 1,09 (t, 3H), 1,24 (s, 12H), 1,65 (s, 4H), 2,98 (t,

2H), 3,36 (m, 2H), 4,42 (t, 2H), 7,26 (AB, 2H), 7,31 (AB, 2H), 7,46 (AB, IH), 7,63 (m, 2H), 7,85 (s, IH), 9,34 (s, IH).

De façon analogue à la procédure décrite pour le 2-(4-{[(propylammo)carbonyl]amino} phényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carb oxylate, le 2-{4-[(cyclobutylcarbonyl)amino]phényl}éthyl-5,5,8,8-tétr améthyl-5,6,7,8-tétrahydro naphthalène-2-carboxylate et le 2-(4-{[(éthylamino)carbonothioyl]amino} phényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carb oxylate, les composés suivants ont été préparés :

dans lesquels R 1 représente l'un des radicaux ci-après :

Préparation selon le schéma réactionnel C

Comme décrit dans le schéma C, l'acide (12) peut être couplé à une aminé en présence d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour conduire à l'amide correspondante (13). L'alcool (13) est ensuite soit couplé à un chlorure d'acide (3) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la disopropyléthylamine à température ambiante, soit couplé à un acide (4) en présence

d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour conduire à l'ester correspondant (14).

Exemple Cl : 4-[(cyclobutylamino)carbonyl]benzyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate

Etape 1 : iV-cyclobutyl-4-(hydroxyméthyl)benzamide

A l'acide 4-(hydroxyméthyl)benzoique (1 g, 1 eq) en solution dans le THF anhydre (30 ml) sont successivement additionnés le 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (888 mg, 1 eq) et le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) (1,26 g, 1 eq) en solution dans le chloroforme (40 ml) puis la cyclobutylamine (470 mg). Après 5 heures d'agitation à une température d'environ 20° C, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite à 40° C. Le résidu est repris par du dichlorométhane (100 ml) et de l'eau (60 ml). Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées à l'eau puis avec de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 et concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromato graphie éclair sur gel de silice (éluant : heptane/ acétate d'éthyle 40:60 à heptane/ acétate d'éthyle 25:75) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche (1,3 g ; 67 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 205,5 ; m/z = 206,2 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-J 6 ) : δ 1,66 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 4,40 (m, IH), 4,54 (d, 2H), 5,26 (t, IH), 7,36 (AB, 2H), 2,01 (AB, 2H), 8,52 (d, IH).

Etape 2 : 4-[(cyclobutylamino)carbonyl]benzyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate

A une solution de N-cyclobutyl-4-(hydroxyméthyl)benzamide (20 mg) dans le dichlorométhane anhydre (2 mL) sont successivement additionnés la triéthylamine (20 μL) et le chlorure de 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carb onyle (30 mg). Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est additionné d'eau et de dichlorométhane. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 et concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/ acétate d'éthyle 70:30) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche (25 mg, ; 62 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 419,6 ; m/z = 420,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-^) : δ. 1, 26 (s, 12H), 1,66 (m, 2H), 2,05 (m, 2H),

2,20 (m, 2H), 4,40 (m, IH), 4,54 (d, 2H), 5,26 (t, IH), 7,36 (AB, 2H), 2,01 (AB, 2H), 8,52 (d, IH).

Préparation selon le schéma réactionnel D

Comme décrit dans le schéma D, le chlorure d'acide (3) ou l'acide (4) peut être couplé à un hydrazide (16) (soit commercial, soit préparé par traitement de l'ester correspondant (15) avec de l'hydrazine dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol à température ambiante pendant 5 à 24 heures) en présence d'un agent de déshydratation tel que le chlorure de thionyle, l'acide polyphosphorique ou sulfurique ou bien l'oxychlorure de phosphore utilisé comme solvant, ou en présence du réactif de Burgess (méthyl N(triéthylammonium-sulfonyl)carbamate), dans un solvant apolaire tel que le tétrahydrofuranne, à une température de 70 à 120° C ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 100 a 150° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour conduire à l'oxadiazole (17). La fonction nitro du composé (17) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydraté dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C pendant 15 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation

catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température de 18-25° C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (18). L'aniline (18) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplé à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1 -hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l -méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (19). L'aniline (18) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner respectivement l'urée (20) et la thiourée (21). L'aniline (18) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (22) correspondante.

Exemple Dl : N-(4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtha len-2-yl)- l,3,4-oxadiazol-2-yl]éthyl}phényl)cyclobutanecarboxamide

Etape 1 : 2-[2-(4-nitroρhényl)éthyl]-5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7 ,8-tétrahydro naphthalèn-2-yl)- 1 ,3 ,4-oxadiazole

Préparation du 3-(4-nitrophényl)propanohydrazide : A une solution refroidie à 0° C de l'acide 3-(4-nitrophényl)propanoique (2,5 g) dans le méthanol (15 mL) est additionnée goutte à goutte une solution de triméthylsilyldiazométhane (2M dans l'hexane) jusqu'à persistance de la coloration jaune. Le mélange est ramené à température ambiante et

concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/ acétate d'éthyle 70:30) pour donner le composé attendu sous forme de poudre blanche (2,5g ; 93 % rendement).

Au méthyle 3-(4-nitrophényl)propanoate ainsi obtenu (2,5 g) en solution dans l'éthanol (3O mL) est additionné l'hydrazine monohydratée (15 mL). Le mélange est agité

18 heures à température ambiante, concentré sous pression réduite puis additionné d'eau et d'acétate d'éthyle. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées deux fois par de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le solide obtenu est lavé à l'éther diéthylique pour donner l'hydrazide attendu sous forme d'une poudre blanche (2 g ; 80 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 209,2 ; m/z = 210,2 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-^y) : δ 2,37 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 4,14 (s, 2H), 7,47 (AB, 2H), 8,13 (AB, 2H), 8,97 (s, IH).

A une solution de chlorure de 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène- 2-carbonyle (750 mg) dans le POCl 3 (12 mL) dans un tube réactionnel "Biotage ® ", est additionné le 3-(4-nitrophényl)propanohydrazide (627 mg). Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage ® " et chauffé sous agitation magnétique à 150° C pendant 1 heure. Le mélange est concentré sous pression réduite puis additionné de dichlorométhane, d'eau et de bicarbonate de sodium jusqu'à pH basique. Après décantation et extraction, les phases organiques sont lavées à la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 7:3) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche (430 mg, 35 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 405,5 ; m/z = 406,2 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-^ 6 ) : δ 1,23;1.25 (2s, 12H), 1,63 (s, 4H), 3,26 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 7,50 (AB, IH), 7,60 (AB, 2H), 7,67 (AB, IH), 7,75 (s, IH), 8,15 (AB, 2H).

Etape 2 : (4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétraliydronaplitha lèn-2-yl)- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl]éthyl}phényl)amine

Dans un autoclave sont additionnés le 2-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-5-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-l,3,4-oxadiazole (430 mg) en solution dans l'acétate d'éthyle (20 ml) et le palladium sur charbon 10 % (50 mg). Après 5 heures d'agitation sous atmosphère d'hydrogène (3 bars) à une température d'environ 20° C, le catalyseur est éliminé par filtration sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite à 40° C pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (372 mg, 93 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 375,5 ; m/z = 376,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-J 6 ) : δ 1,27 (2s, 12H), 1,67 (s, 4H), 2,91 (t, 2H), 3,13 (t,

2H) 5 4,85 (s, 2H), 6,46 (AB, IH), 6,89 (AB, 2H), 7,53 (AB, IH), 7,68 (AB, IH), 7,84 (s, IH).

Etape 3 : iV-(4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphth alen-2-yl)- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl]éthyl}phényl)cyclobutanecarboxamide

A une solution de (4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthal n-2-yl)- l,3,4-oxadiazol-2-yl]éthyl}phényl)amine (80 mg) dans le THF (I mL) sont successivement additionnés la triéthylamine (60 μL, 2 eq) et le chlorure de cyclobutane carbonyle (38 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 1 heure à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées deux fois par de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 6:4) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche (75 mg ; 77 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 457,6 ; m/z = 458,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-^) : δ 1,27 (s, 12H), 1,77 (s, 4H), 1,78 (m, IH), 1,92 (m,

IH), 2,08 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,20 (m, 3H), 7,17 (AB, 2H), 7,51 (m, 3H) 5 7,66 (AB, IH) 5 7,78 (s, IH), 9,62 (s, IH).

Exemple D2 : N-allyl-N 1 -(4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthal èn- 2-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]éthyl}phényl)urée

A une solution de (4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaρhthal èn-2-yl)- l,3,4-oxadiazol-2-yl]éthyl}phényl)amine (80 mg) dans le THF (1 mL) est additionné le

3-isocyanatoprop-l-ène (26 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 6 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 1:1) donne le composé attendu sous forme d'une mousse blanche (77 mg ; 80 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 458,6 ; m/z = 459,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, OMSO-d 6 ) : S 1,27 (s, 12H), 1,67 (s, 4H), 3,00 (t, 2H), 3,22 (t,

2H), 3,70 (m, 2H), 5,06 (d, IH), 5,17 (d, IH), 5,84 (m, IH), 6,18 (t, IH), 7,10 (AB, 2H) 5 7,28 (AB, 2H), 7,52 (AB, IH), 7,68 (AB, IH), 7,81 (s, IH), 8,38 (s, IH).

Exemple D3 : chlorhydrate de #-(4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-

5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-l,3,4-oxadiazol~ 2-yl] éthyl } phényl)thiophene-2-carboximidamide

A une solution de (4-{2-[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthal n-2-yl)- l,3,4-oxadiazol-2-yl]éthyl}phényl)amine (56 mg) dans un mélange isopropanol/THF (1:1 ; 0,8 mL) est additionné l'iodure de méthyle thiophène-2-carbimidothioate (64 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 18 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'une solution d'eau

saturée en hydrogénocarbonate. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées par de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification du solide par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 4:6) donne le composé attendu sous forme d'une poudre blanche. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HCl IN dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (39 mg, 50 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 484,6 ; m/z = 485,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, OMSO-d 6 ) : δ 1,25 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,67 (s, 4H), 3,19 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 7,3-8,2 (m, 10H), 8,91 (s, IH), 9,80 (s, IH), 11,43 (s, IH).

Préparation selon le schéma réactionnel E

réduction

Comme décrit dans le schéma E, l'hydrazide (24) (préparé par traitement de l'ester correspondant (23) avec de l'hydrazine dans un solvant polaire tel que méthanol ou éthanol à température ambiante pendant 5 à 24 heures) peut être couplé à un isothiocyanate (26) (préparé par traitement de l'aminé correspondante (25) avec du thiophosgène dans un solvant inerte tel que dichlorométhane ou tétrahydrofuranne à une température de 0° C pendant 0,2 h à 2 h) en présence d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-émylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI) dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, à une température de 70 à 120° C pendant 2 heures à 24 heures ou alternativement l'oxyde de mercure, dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température de 70 à 80° C ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 45 minutes, pour conduire à l'amino-oxadiazole (27). La fonction nitro du composé (27) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydrate dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C pendant 15 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température de 18-25° C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (28). L'aniline (28) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplé à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous microondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (29). L'aniline (28) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner

respectivement l'urée (30) et la thiourée (31). L'aniline (28) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (32) correspondante.

Exemple El : N-[4-({[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthal èn-2-yl)-

1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl] amino } méthyl)phényl] cyclobutanecarboxamide

Préparation du 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6, 7,8-tétrahydronaphthalène-2-carbohydrazide :

A une suspension refroidie à 0° C de l'acide 5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétraliydronaphthalène-2-carboxylique (2 g) dans le méthanol (40 mL) est additionnée goutte à goutte une solution de triméthylsilyldiazométhane (2M dans l'hexane) jusqu'à persistance de la coloration jaune. Le mélange est ramené à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/ acétate d'éthyle 85:15) pour donner le composé attendu sous forme de poudre blanche (1,55 g ;

73 % rendement).

Au méthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carb oxylate ainsi obtenu (1,5 g) en solution dans l'éthanol (30 mL) est additionnée l'hydrazine monohydratée (15 mL). Le mélange est agité 18 heures à température ambiante, concentré sous pression réduite puis additionné d'eau et d'éther éthylique. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées deux fois par de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à acétate d'éthyle 100 %) donne le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (1,3 g ; 87 % rendement).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-^) : S 1,24 (2s, 12H), 1,64 (s, 4H), 4,42 (s, 2H), 7,36 (AB, IH), 7,55 (AB, IH), 7,77 (s, IH), 9,67 (s, IH).

Etape 1 ; N-(4-nitrobenzyl)-5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahyd ronaphthalèn-2-yl)- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-amine

A une solution de 5,5 5 8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carbo]iy drazide

(500 mg) dans l'éthanol (1O mL) dans un tube réactionnel "Biotage ® ", sont successivement additionnés le l-(isothiocyanatométhyl)-4-nitrobenzene (434 mg,

1.1 eq) et l'oxyde de mercure (700 mg, 2 eq). Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage ® " et chauffé sous agitation magnétique à 110° C pendant

45 minutes. Le mélange est ensuite filtré sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite. La purification du résidu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 1 :1) donne le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (540 mg ; 66 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 406,5 ; m/z = 407,2 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO- d 6 ) : 1,25 (s, 12H), 1,66 (s, 4H), 4,58 (d, 2H), 7,47 (AB, IH), 7,53 (AB, IH), 7,66 (m, 3H), 8,21 (AB, 2H), 8,46 (t, IH).

Etape 2 : N-(4-aminobenzyl)-5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahyd ronaphthalèn- 2-yl)- 1 ,3 ,4-oxadiazol-2-amine

Dans un autoclave sont additionnés le iV-(4-nitrobenzyl)-5-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn-2-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-amine (535 mg) en solution dans l'acétate d'éthyle (20 ml) et le palladium sur charbon 10 % (55 mg). Après 4 heures d'agitation sous atmosphère d'hydrogène (3 bars) à une température d'environ 20° C, le catalyseur est éliminé par filtration sur célite et le filtrat est concentré sous pression réduite à 40° C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 45 :55) donne le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (350 mg ; 71 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 376,5 ; m/z = 377,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-J 5 ) : δ 1,26 (2s, 12H), 1,66 (s, 4H), 4,22 (d, 2H), 4,98 (s,

2H), 6,51 (AB, IH), 7,03 (AB, 2H), 7,46 (AB, IH), 7,52 (AB, IH), 7,69 (s, IH), 8,03 (t, IH).

Etape 3 : iV-[4-({[5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtha lèn-2-yl)-

1 ,3 ,4-oxadiazol-2-yl] amino } méthyl)phényl] cyclobutanecarboxamide

A une solution de N-(4-aminobenzyl)-5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8- tétrahydronaphthalèn-2-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-amine (57 mg) dans le THF (0,8 mL) sont successivement additionnés la triéthylamine (42 μL, 2 eq) et le chlorure de cyclobutane carbonyle (20 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 1 heure à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées deux fois par de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le solide obtenu est lavé à l'éther diéthylique pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (55 mg ; 80 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 458,6 ; m/z = 459,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-^) : δ 1,26 (s, 12H), 1,66 (s, 4H), 1,78 (m, IH), 1,91 (m,

IH), 2,10 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,07 (m, IH), 4,36 (d, 2H), 7,28 (AB, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,68 (s, IH), 8,20 (t, IH), 9,69 (s, IH).

Exemple E2 : JV-proρyl-JV-[4-({ [5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn- 2-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-yl]amino}méthyl)phényl]urée

A une solution de iV-(4-aminobenzyl)-5-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8- tétrahydronaphthalèn-2-yl)-l,3,4-oxadiazol-2-amine (57 mg) dans le THF (0,8 mL) est additionné le 3-isocyanatoprop-l-ène (26 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 6 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est lavé avec un mélange dichlorométhane/éther diéthylique pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (51 mg ; 75 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 459,6 ; m/z = 459,3 (MH+).

RMN ( 1 H 5 400 MHz, OMSO-d 6 ) : δ 1,25 (s, 6H), 1,26 (s, 6H), 1,66 (s, 4H), 3,71 (t,

2H), 4,33 (d, 2H), 5,06 (d, IH), 5,14 (d, IH), 5,81 (m, IH), 6,20 (t,lH), 7,23 (AB, 2H), 7,34 (AB, 2H), 7,46 (AB, IH), 7,53 (AB, IH), 7,70 (s, IH), 8,17 (t, IH), 8,46 (s, IH).

Préparation selon le schéma réactionnel F

V o

Comme décrit dans le schéma F, le chlorure d'acide (3) peut être couplé à l'amidoxime (33) (commerciale ou préparée à partir du dérivé nitrile correspondant par traitement avec de l'hydroxylamine en présence d'une base inorganique telle que le carbonate de potassium dans un solvant polaire tel que l'éthanol, à une température de 60 à 80° C pendant 1 à 24 heures) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, ou bien l'acide (4) peut être couplé à l'amidoxime (33) en présence d'un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC), le carbonyldiimidazole (CDI), le

1-hydroxybenzotriazole (HOBt), le O-benzotriazol-1-yl-λζλζN'iV-tétramétliyluronium térafluoroborate (TBTU) ou le (9-benzotriazol-l-yl-λζλζN',iV'-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU), dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température de 60 à 90° C pendant 8 à 72 h. Alternativement, le mélange peut-être chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 150° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 30 minutes à 2 heures, pour donner l'amino-oxadiazole correspondante (35). La fonction nitro du composé (35) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydraté dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C pendant 15 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température de 18-25° C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (36). L'aniline (36) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplé à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (37). L'aniline (36) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner respectivement l'urée (38) et la thiourée (39). L'aniline (36) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (40) correspondante.

Exemple Fl : iV-(4-{[5-(3,5-di-tert-butylphényl)-l,2,4-oxadiazol- 3-yl]méthyl}phényl) cyclobutanecarboxamide

Etape 1 : l-iV-[(3,5-di-tert-butylbenzoyl)oxy]-2-(4-nitrophényl)étha nimidamide

A une solution de l'acide 3,5-di-fert-butyl benzoïque (1,85 g) dans l'acétonitrile (25 mL) sont successivement additionnés la l-N'-hydroxy-2-(4-nitrophényl) éthanimidamide (972 mg, 1 eq), le O-benzotriazol-l-yl-iV,N,N',N'-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU) (1,7 g, 1 eq) et la diisopropyléthylamine (2,2 mL, 3 eq). Le mélange est agité 3 heures à température ambiante puis le précipité formé est lavé à l'éther diéthylique pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (1,3 g, 70 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 411,5 ; m/z = 412,3 (MH+).

RMν ( 1 H, 400 MHz, DMSO-4) : 1,31 (s, 18H), 3,62 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,81 (s, 2H), 8,21 (AB, 2H).

Etape 2 : 5-(3,5-di-tert-butylphényl)-3-(4-nitrobenzyl)-l,2,4-oxadiaz ole

Un mélange de l-N l -[(3,5-di-fert-butylbenzoyl)oxy]-2-(4-nitrophényl)éthanimi damide (1,3 g) dans l'acétonitrile (15 mL) est placé dans un tube réactionnel "Biotage ® ". Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage ® " et chauffé sous agitation magnétique à 140° C pendant 2 heures. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 85 :15) pour donner le composé attendu sous forme d'une huile (760 mg ; 61 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 393,5 ; m/z = 394,2 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-4) : 1,32 (s, 18H), 4,38 (s, 2H), 7,63 (AB, 2H), 7,73 (s, IH), 7,86 (s, 2H), 8,20 (AB, 2H).

Etape 3 : 4-{[5-(3,5-di-te7t-butylphényl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]méthy l}phényl)amine

Un mélange de 5-(3,5-di-tert-butylphényl)-3-(4-nitrobenzyl)-l,2,4-oxadiaz ole (700 mg) et chlorure d'étain dihydraté (2 g, 5 eq) dans l'acétate d'éthyle (10 mL) est placé dans un tube réactionnel "Biotage ® ". Le tube est scellé par une capsule, placé dans le microonde "Biotage ® " et chauffé sous agitation magnétique à 100° C pendant 20 minutes puis additionné d'acétate d'éthyle et d'eau saturée en hydrogénocarbonate. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées par de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 75 :25) pour donner le composé attendu sous forme d'un solide blanc (540 mg ; 83 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 363,5 ; m/z = 364,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-4) : 1,32 (s, 18H), 3,93 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,50 (AB, 2H), 6,96 (AB, 2H), 7,70 (s, IH), 7,86 (s, IH).

Etape 4 : N-(4-{[5-(3,5-di-tert-butylphényl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl] méthyl}phényl) cyclobutanecarboxamide

A une solution de 4-{[5-(3,5-di-tert-butylphényl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl] méthyl}phényl)amine (55 mg) dans le THF (0,8 mL) sont successivement additionnés la triéthylamine (42 μL, 2 eq) et le chlorure de cyclobutane carbonyle (27 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 3 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées deux fois par de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le solide obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 6 :4) pour donner le composé attendu sous forme d'un solide blanc (56 mg ; 85 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 445,6 ; m/z = 446,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-4) : 1,32 (s, 18H), 1,80 (m, IH), 1,92 (m, IH), 2,09 (m,

2H), 2,20 (m, 2H), 3,19 (m, IH), 4,10 (s, 2H), 7,23 (AB, 2H), 7,55 (AB, 2H), 7,72 (s, IH), 7,85 (s, 2H) 5 9,68 (s, IH).

Exemple F2 : N-(4-{[5-(3,5-di-tert-butylphényl)-l,2,4-oxadiazol- 3 -yl]méthyl } phényl)-iV-propylurée

A une solution de 4-{[5-(3,5-di-ter/-butylphényl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl] méthyl}phényl)amine (55 mg) dans le THF (0,8 mL) est additionné le 3-isocyanatopropane (20 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 18 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est lavé avec un mélange dichlorométhane/éther diéthylique pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (45 mg ; 68 % rendement).

SM/CL : MM calculée - 448,6 ; m/z = 449,4 (MH+).

RMν ( 1 H, 400 MHz, DMSO-4) : 0,85 (t, 3H), 1,33 (s, 18H), 1,42 (q, 2H), 4,06 (s, 2H), 6,08 (t, IH), 7,16 (AB, 2H), 7,33 (AB, 2H), 7,72 (s, IH), 7,85 (s, 2H), 8,35 (s, IH).

Préparation selon le schéma réactionnel G

réduction

Comme décrit dans le schéma G, l'amide (41) peut être couplé à une α-bromocétone (42) dans un solvant aprotique tel que THF ou DMF à une température de 80 à 120° C pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 120° C à 150° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 45 minutes, pour conduire à l'oxazole (43). La fonction nitro du composé (43) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydraté dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C pendant 15 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température de 18-25 0 C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (44). L'aniline (44) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine

de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplé à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (45). L'aniline (44) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner respectivement l'urée (46) et la thiourée (47). L'aniline (44) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (48) correspondante.

Préparation selon le schéma réactionnel H

Les modes opératoires pour le schéma H sont analogues à ceux décrits pour le schéma G.

Exemple Hl : N-(4-{2-[4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtha lèn-2-yl)- 1 ,3 -oxazol-2-yl] éthyl } phényl)cyclobutanecarboxamide

Etape 1 : 2-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-4-(5,5,8,8-tétraméthyl- 5,6,7,8-tétrahydronaphthalèn -2-yl)-l ,3-oxazole

A une solution de 2-bromo-l-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthal èn- 2-yl)éthanone (500 mg) dans le DMF dans un tube réactionnel "Biotage ® ", est additionné le 3-(4-nitrophényl)propanamide (470 mg, 1,5 eq). Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage ® " et chauffé sous agitation magnétique à 150° C pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 9 :1) pour donner le composé attendu (260 mg ; 40 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 404,2 ; m/z = 405,2 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, OM$O-d 6 ) : δ 1,23-1,25 (s, 12H), 1,64 (s, 4H), 3,18 (m, 4H), 7,33 (AB, IH), 7,44 (AB, IH), 7,57 (AB, 2H), 7,64 (s, IH), 8,14 (AB, 2H), 8,43 (s, IH).

Etape 2 : (4-{2-[4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaρhthal èn-2-yl)-l,3-oxazol- 2-yl]éthyl}phényl)amine

Un mélange de 2-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7, 8- tétrahydronaphthalen-2-yl)-l,3-oxazole (250 mg) et de chlorure d'étain dihydrate (700 mg, 5 eq) dans l'acétate d'éthyle (5 mL) est placé dans un tube réactionnel

"Biotage ® ". Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage ® " et chauffé sous agitation magnétique à 120° C pendant 30 minutes puis additionné d'acétate d'éthyle et d'eau saturée en hydrogénocarbonate. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées par de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 85 :15) pour donner le composé attendu (185 mg ; 80 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 374,2 ; m/z = 375,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-^) : δ 1,23-1,26 (2s, 12H), 1,64 (s, 4H) 5 2,84 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,45 (AB, 2H), 6,87 (AB, 2H) 5 7,33 (AB, IH), 7,45 (AB, IH), 7,65(s, IH), 8,43 (s, IH).

Etape 3 : N-(4-{2-[4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphtha lèn-2-yl)- 1 ,3 -oxazol-2-yl] éthyl } phényl)cyclobutanecarboxamide

A une solution de (4-{2-[4-(5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaphthal n-2-yl)- l,3-oxazol-2-yl]éthyl}phényl)amine (43 mg) dans le THF (0,5 mL) sont successivement additionnés la triéthy lamine (32 μL, 2 eq) et le chlorure de cyclobutane carbonyle

(20 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 3 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées deux fois par de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le solide obtenu est lavé avec un mélange dichlorométhane/éther diéthylique pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (39 mg ; 75 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 456,3 ; m/z = 457,4 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-^y) : δ 1,24-1,26 (2s, 12H), 1,64 (s, 4H), 1,79 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,07 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,20 (m, IH), 7,15 (AB, 2H), 7,33 (AB, IH), 7,44 (AB, IH), 7,46 (AB, 2H), 7,65(s, IH), 8,41 (s, IH), 9,60 (s, IH).

Préparation selon le schéma réactionnel J

réduction

Comme décrit dans le schéma J, le chlorure d'acide (3) ou l'acide (4) peut être couplé à un hydrazide (15) (soit commercial, soit préparé par traitement de l'ester correspondant (15) avec de l'hydrazine dans un solvant polaire tel que méthanol ou éthanol à température ambiante pendant 5 à 24 heures) pour conduire à la λζN-diacyl-hydrazine (57). La cyclisation en thiadiazole (58) est réalisée par traitement avec du phosphorus (V) sulfide dans un solvant inerte, tel que tétrahydrofuranne ou acétonitrile, à une température de 18 à 80° C, pendant 2 à 15 heures. La fonction nitro du

composé (58) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydrate dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C pendant 15 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température de 18-25° C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (59). L'aniline (59) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplée à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (60). L'aniline (59) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner respectivement l'urée (61) et la thiourée (62). L'aniline (59) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (63) correspondante.

Exemple Jl : iV-(4-{2-[5-(3,5-di-tert-butylphényl)-l,3,4-thiadiazol-

2-yl]éthyl}phényi)-JV-propylurée

Etape 1 : 3,5-di-tert-butyl-N l -[3-(4-nitrophényl)propanoyl]benzohydrazide

A l'acide 3,5-di-tert-butylbenzoique (750 mg) dans le THF (15 mL) sont successivement additionnés le HBTU (1,2 g, 1 eq), la diisopropyléthylamine (1,6 mL,

1 eq) et la 3-(4-nitrophényl)propanohydrazide (680 mg, 1 eq). Le mélange est agité à température ambiante pendant 6 heures puis concentré sous pression réduite. Le solide est dissout dans le dichlorométhane (300 mL) puis de l'eau est additionnée (100 mL).

Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le solide obtenu est lavé avec un mélange dichlorométhane/éther diéthylique pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (1,1g ; 75 % rendement).

SM/CL : MM calculée - 425,2 ; m/z = 426,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-^) : δ 1,30 (s, 18H), 2,59 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 7,49 (AB, 2H), 7,50 (s, IH), 7,69 (s, 2H), 8,16 (AB, 2H), 9,92 (s, IH), 10,3 (s, IH).

Etape 2 : 2-(3,5-di-tert-butylphényl)-5-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-l, 3,4-thiadiazole

A une solution de 3,5-di-tert-butyl-N'-[3-(4-nitrophényl)propanoyl]benzohydra zide (615 mg) dans le THF anhydre est additionné le phosphorus (V) sulfide (640 mg, 2 eq). Le mélange est agité 7 heures à température ambiante puis additionné d'acétate d'éthyle et d'une solution saturée en hydrogénocarbonate. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées par de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le solide obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 7 :3) pour donner le composé attendu (430 mg ; 70 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 423,6 ; m/z = 424,2 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-4) : δ 1,32 (s, 18H), 3,27 (t, 2H), 3,52 (t, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,67 (s, 2H), 8,15 (AB, 2H).

Etape 3 : (4-{2-[5-(3,5-di-fert-butylphényl)-l ,3,4-thiadiazol-2-yl]éthyl}phényl)amine

Un mélange de 2-(3,5-di-tert-butylphényl)-5-[2-(4-nitrophényl)éthyl]-l, 3,4-thiadiazole (425 mg) et de chlorure d'étain dihydrate (1,1 g, 5 eq) dans l'acétate d'éthyle (5 mL) est

placé dans un tube réactionnel "Biotage ® ". Le tube est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage ® " et chauffé sous agitation magnétique à 120° C pendant 30 minutes puis additionné d'acétate d'éthyle et d'eau saturée en hydrogénocarbonate. Après décantation et extraction, les phases organiques sont réunies, lavées par de la saumure, séchées sur Na 2 SO 4 puis concentrées sous pression réduite à 40° C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 7 :3) pour donner le composé attendu (330 mg ; 84 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 393,2 ; m/z = 394,2 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, OMSO-d 6 ) : δ 1,33 (s, 18H), 3,90 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,47 (AB, 2H), 6,91 (AB, 2H), 7,58 (s, IH), 7,67 (s, 2H).

Etape 4 : N-(4-{2-[5-(3,5-di-fert-butylphényl)-l,3,4-thiadiazol-2-yl] éthyl}phényl)-N I - propylurée

A une solution de (4-{2-[5-(3,5-di-tert-butylphényl)-l,3,4-thiadiazol-2-yl]é thyl} phényl)amine (78 mg) dans le THF (1 mL) est additionné le 3-isocyanatopropane (26 mg, 1,5 eq). Le mélange est agité 18 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le solide obtenu est lavé avec de l'éther diéthylique pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (51 mg ; 75 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 478,3 ; m/z = 479,3 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSOd 6 ) : δ 0,85 (t, 3H), 1,33 (s, 18H), 1,40 (t, 2H), 3,00 (m,

4H), 3,37 (t, 2H), 6,06 (s, IH), 7,11 (AB, 2H), 7,28 (AB, 2H), 7,58 (s, IH), 7,67 (s, 2H), 8,29 (s, IH).

Préparation selon le schéma réactionnel K

réduction

Comme décrit dans le schéma K, l'hydrazide (24) (préparé par traitement de l'ester correspondant (23) avec de l'hydrazine dans un solvant polaire tel que méthanol ou éthanol à température ambiante pendant 5 à 24 heures) peut être couplé à un isothiocyanate (26) (préparé par traitement de l'aminé correspondante (25) avec du thiophosgène dans un solvant inerte tel que dichlorométhane ou tétrahydrofuranne à une température de 0° C pendant 0,2 h à 2 heures) dans un solvant polaire tel que le méthanol, l'éthanol, le diméthylacétamide, en présence ou non d'un acide organique tel que l'acide acétique ou inorganique tel que l'acide phosphorique à une température de 70 à 120° C pendant 2 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 45 minutes, pour conduire à l'amino-thiadiazole (64). La fonction nitro du composé (64) est réduite par traitement avec du chlorure d'étain dihydraté dans un solvant inerte tel

que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C pendant 15 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température de 18-25° C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (65). L'aniline (65) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplée à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-dimethylaminopropyl)- 3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (66). L'aniline (65) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner respectivement l'urée (67) et la thiourée (68). L'aniline (65) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (69) correspondante.

Préparation selon le schéma réactionnel L

75

Comme décrit dans le schéma L, l'urée (70) (préparée à partir de l'aminé correspondante (25), par traitement par de l'urée dans l'acide chlorhydrique aqueux à une température de 20-110° C pendant 2 à 24 heures) peut être couplé à une α-bromocétone (49) dans un solvant protique tel que l'eau en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique à une température de 20 à 110 0 C pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 120° C à 150° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 45 minutes, pour conduire à l'amino-oxazole (71). La fonction nitro du composé (71) est réduite par traitement avec

du chlorure d'étain dihydrate dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le diméthylformamide à une température de 60-80° C pendant 3 à 15 heures ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 120° C pendant 15 à 30 minutes, ou alternativement par hydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon 10 % dans un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, à une température de 18-25° C, pendant 2 à 8 heures pour conduire à l'aniline (72). L'aniline (72) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplé à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous microondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (73). L'aniline (72) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner respectivement l'urée (74) et la thiourée (75). L'aniline (72) peut également être traitée par un thioimidate dans un solvant polaire tel que le méthanol ou l'éthanol ou bien le DMF à une température de 20 à 80° C pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'amidine (76) correspondante.

Préparation selon le schéma réactionnel M

77 78

Comme décrit dans le schéma M, l'aniline (77) peut réagir avec un chlorure de sulfonyle, dans un solvant organique aprotique tel que le dichlorométhane ou le THF, en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine, à une température de 0 à 60° C, pendant 1 à 24 heures, pour donner la sulfonamide correspondante (78).

Exemple Ml : 2-{4-[(méthylsulfonyl)amino]phényl}éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl- 5 5 6,7,8-tétrahydronaphthalène-2-carboxylate

A une solution de 2-(4-aminophényl)éthyl 5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8- tétrahydronaphthalène-2-carboxylate (préparé selon exemple Bl) (35 mg) dans le dichlorométhane anhydre (1 mL) sont successivement additionnés la triéthylamine

(12 mg) et le chlorure de méthyle sulfonyle (14 mg ; 1,2 eq). Le mélange est agité

4 heures à température ambiante puis lavé à l'eau et à la saumure. La phase organique est séchée sur Na 2 SO 4 puis concentrée sous pression réduite à 40° C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 5 :5) pour donner le composé attendu (34 mg ; 80 % rendement).

SM/CL : MM calculée = 429,2 ; m/z = 430,1 (MH+).

RMN ( 1 H, 400 MHz, DMSO-^) : £ 1,23-1,24 (2s, 12H), 1,65 (s, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,97 (t, 2H), 4,41 (t. 2H), 7,14 (AB, 2H), 7,28 (AB, 2H), 7,45 (AB, IH), 7,63 (AB, IH), 7,82 (s, IH), 9,62 (s, IH).

De manière analogue à la procédure décrite pour le 2-{4-[(méthylsulfonyl)amino] phényl}éthyl-5,5,8,8-tétraméthyl-5,6,7,8-tétrahydronaph thalène-2-carboxylate, les composés suivant ont été préparés :

dans lesquels Ri représente l'un des radicaux ci-après :

Préparation selon le schéma réactionnel N

81

Comme décrit dans le schéma N, l'aniline de formule générale (II) peut réagir avec un dérivé brome ou iodé, en présence d'une base organique ou inorganique, à une température de 18 à 150° C pour donner l'aniline alkylée (79). L'aniline (79) peut être ensuite soit couplée à un chlorure d'acide en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine à une température voisine de 0° C à 25° C pendant 30 min à 3 heures, soit couplé à un acide en présence d'un agent de couplage telle que tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de l-(3-dimethylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-l-méthyl-pyridinium) en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformarnide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120° C (équipement Biotage ® ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner l'amide correspondante (80). L'aniline (79) peut réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate dans un solvant

organique inerte tel que du chlorure de méthylène ou tétrahydrofuranne à température ambiante pour donner respectivement l'urée (81) et la thiourée (82). L'aniline (79) peut également réagir avec un chlorure de sulfonyle, dans un solvant organique aprotique tel que le dichlorométhane ou le THF, en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine, à une température de 0 à 60° C, pendant 1 à 24 heures, pour donner la sulfonamide correspondante (83).

L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que définie ci-dessus et dans laquelle R 1 représente le radical -NH-C(O)- R'i, caractérisé en ce que l'aniline de formule (II)

dans laquelle A, L, Y et n sont tels que définis ci-dessus, est couplée

soit à un chlorure d'acide de formule R'iCOCl dans laquelle R 1 est tel que défini' ci-dessus, en présence d'une base tertiaire, dans un solvant organique inerte , à une température comprise entre 0° C et la température ambiante pendant 30 min à 3 heures,

soit à un acide de formule R 1 COOH dans laquelle R'i est tel que défini ci-dessus, en présence soit d'un agent de couplage soit du réactif de Mukayiama, en présence d'une base tertiaire, dans un solvant organique inerte,

pour donner l'amide correspondante

L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et dans laquelle Rj représente le radical -NH-C(Z)- NHR' i, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aniline de formule (II)

dans laquelle A, L, Y et n sont tels que définis ci-dessus, avec un isocyanate ou un

isothiocyanate de formule R 1 I N=C=Z dans laquelle R 1 et Z sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant organique inerte à une température comprise entre la température ambiante et 60° C, pour donner l'urée ou la thiourée correspondante de formule (IV)

L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et dans laquelle R 1 représente le radical -N=C(NH 2 )R 1 I , caractérisé en ce que l'on traite l'aniline de formule (II)

dans laquelle A, L, Y et n sont tels que définis ci-dessus, par un thioimidate de formule NH=C(SMe)R' i dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant polaire, à une température comprise entre la température ambiante et 80° C pendant 2 à 24 heures, pour conduire à l'amidine de formule (V)

L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et dans laquelle R 1 représente le radical -NH-S(O) 2 - R'i, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aniline de formule (II)

dans laquelle A, L 5 Y et n sont tels que définis ci-dessus,avec un chlorure de sulfonyle de formule R 1 S(O) 2 Cl dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant organique aprotique en présence d'une base tertiaire, à une température de 0 à 60° C pendant 1 à 24 heures, pour donner la sulfonamide correspondante (VI)

Les composés de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que l'on a découvert que les composés de la présente invention possèdent une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués.

Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques. Ils peuvent avantageusement être utilisés pour le traitement et la prévention des états pathologiques et des maladies associées à l'activité des récepteurs cannabinoides comme les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires, rinflammation, la douleur, l'ostéoporose, l'athérosclérose, l'épilepsie, la nausée associée aux traitements en chimiothérapie, la fibrose, les désordres gastro-intestinaux, les maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson, la chorée d'Huntington, la maladie d'Alzheimer. Ils peuvent également être utilisés pour prévenir ou guérir les maladies associées avec la fonction motrice comme le syndrome de Tourette, ou pour fournir une neuroprotection. Les composés selon la présente invention peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec d'autres agents reliés aux traitements des symptômes ou de la cause de la maladie ou de l'état pathologique tels que mentionné ci-dessus. On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés pharmacologiques des composés de l'invention.

La présente demande a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un produit de formule I telle que définie ci-dessus, ou un sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule I, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.

La présente demande a également pour objet l'utilisation des composés selon la présente invention, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres de prolifération cellulaire et de préférence pour le traitement du cancer.

La présente demande a également pour objet l'utilisation des composés selon la présente invention, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres immunitaires, de l'inflammation, de la douleur, de l'ostéoporose, de la fibrose, des désordres gastro-intestinaux, des maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, de la maladie de Parkinson.

La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.

Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent être utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrées par intraveineuse.

Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la signification connue de l'homme de l'art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence.

Partie expérimentale :

Les composés selon l'invention obtenus selon les procédures précédemment décrites, sont rassemblés dans le tableau ci-dessous.

Les composés sont caractérisés par leur temps de rétention (tr) et leur pic moléculaire déterminé par spectrométrie de masse (MH+).

Pour la spectrométrie de masse, un spectromètre de masse simple quadripôle

(Micromass, modèle Platform) équipé d'une source electrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 Da à 50 % de vallée. Un calibrage est effectué mensuellement entre les

masses 80 et 1000 Da à l'aide d'un mélange calibrant d'iodure de sodium et d'iodure de rubidium en solution dans un mélange isopropanol/eau (1/1 Vol.).

Pour la chromatographie liquide, un système Waters incluant un dégazeur en ligne, une pompe quaternaire Waters 600, un injecteur plaque Gilson 233 et un détecteur UV Waters PAD 996, est utilisé.

Les conditions d'élution employées sont les suivantes :

Eluant : A eau + 0,02 % acide trifluoroacétique ; B acétonitrile

Débit : 1 ml/min ; Injection : 10 μl ; Colonne : Uptisphere ODS 3 μm 75*4,6 mm i.d.

Ces exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.

Etude pharmacologique

L'affinité des composés de la présente invention pour les différents sous-types de récepteurs des cannabinoides a été mesurée selon les procédures analogues à celles décrites ci-après pour le récepteur humain CB2.

Etude de l'affinité des composés pour les récepteurs humains CB2 des cannabinoides

L'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs humains CB2 est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison du [ 3 H]-CP55940 à des préparations membranaires de cellules CHO-Kl transfectées.

Les cellules CHO-Kl exprimant de façon stable les récepteurs CB2 humains sont cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10 % de sérum fœtal de veau, 2 mM de glutamine, 100 U/ml de pénicilline, 0,1 mg/ml de streptomycine et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont collectées avec 0,5 mM d'EDTA et centrifugées à 500 g pendant 5 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans un milieu salin avec tampon phosphate (PBS) et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans un milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4° C. Les cellules sont lysées par sonication et centrifugées à 39 000 g pendant 10 min à 4° C. Le culot est re-suspendu dans le milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 50 000 g pendant 10 min à 4° C. Les membranes obtenues dans ce dernier culot sont stockées à -80° C.

La mesure de l'inhibition compétitive de la liaison du [ 3 H]-CP55940 sur les récepteurs CB2 est effectuée en duplicats à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires (10 μg de protéines/puits) sont incubées avec le [ 3 H]-CP55940 (1 nM) pendant 60 min à 25° C dans un milieu tampon Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, comprenant 0,1 % d'albumine bovine de sérum (BSA), 5 mM de MgCl 2 , et 50 μg/ml de bacitracine.

La [ 3 H]-CP55940 lié est séparée de [ 3 H]-CP55940 libre par filtration à travers des plaques de filtres en fibre de verre GF/C (Unifilter, Packard) pré-imprégné avec 0,1 % de polyéthylènimine (P.E.I.), en utilisant un Filtermate 196 (Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 à 0-4° C et la radioactivité présente est déterminée à l'aide d'un compteur (Packard Top Count).

La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique (déterminée en présence de 0,1 μM de WIN55212-2 de la liaison totale). Les données sont analysées par régression non-linéaire assistée par ordinateur (MDL). Pour chaque test, une correction Cheng-Prusoff est apportée pour convertir l'IC50 en constante d'inhibition Ki.

Ainsi,

Ki = IC50

1 + [L]ZKd

où [L] est la concentration du radioligand utilisé dans l'essai et le Kd est la constante de dissociation du radioligand à l'équilibre.

Les fourchettes de valeur de la constante d'inhibition ainsi mesurée sont présentées dans le tableau ci-dessous (l'existence d'une constante Ki inférieure à 5 μM ou à 0,5 μM est représentée par la présence de "x").

L'activité agoniste ou antagoniste des récepteurs CB2 des composés de la présente invention a été déterminée en mesurant la production d'AMP cyclique par les cellules CHO-Kl transfectées par le récepteur CB2.

Mesure de la production d'AMP cyclique intracellulaire via les récepteurs CB2 :

Les cellules CHO-Kl exprimant les récepteurs CB2 des cannabinoides sont cultivées dans des plaques à 384 puits dans un milieu RPMI 1640 avec 10 % de sérum fœtal de veau et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont lavées 2 fois avec 50 μl de milieu RPMI comprenant 0,2 % BSA et 0,5 raM de 3-isobutyl-l-méthylxanthine (IBMX).

Pour mesurer l'effet agoniste d'un composé, les cellules sont incubées pendant 5 min à 37° C en présence de 0,5 mM d'IBMX, puis la stimulation de la production d'AMP cyclique est obtenue en ajoutant 5 μM de Forskolin puis l'inhibition est mesurée par addition du composé à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 μM en duplicats pendant 20 min à 37° C. L'effet antagoniste d'un composé est mesuré en inhibant l'inhibition de la production d'AMP cyclique induite par le WIN55212-2 en présence de 5 μM de Forskolin, à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 μM, en présence du composé à tester, à des concentrations comprises entre 1 nM et 10 μM, en duplicats pendant 20 min à 37° C.

Le milieu réactionnel est éliminé et 80 μl de tampon de lyse sont ajoutés. Le taux d'AMP cyclique intracellulaire est mesuré par un test de compétition avec de l'AMP cyclique fluorescent (CatchPoint, Molecular Devices).